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Chronische Myeloische Leukämie (CML)

Die auf der ASH-Jahrestagung nun veröffentlichte 6-Jahres-Verlaufskontrollenanalyse der Patienten in der IRIS-Studie zeigt, dass kontinuierliche Behandlung von CML in chronischer Phase mit Imatinib bei einem hohen Prozentsatz an Patienten dauerhaftes Ansprechen mit einer abnehmenden Rückfallsrate und positivem Langzeit-Sicherheitsprofil hervorruft.

Die International Randomized study of Interferon versus STI571-Studie (IRIS) zeigte, dass Imatinib höhere Sicherheit und Wirksamkeit bezüglich Interferon-Alpha plus Cytarabin (IFN+ara-C) aufweist. Patienten auf dem Imatinib-Arm erzielten ein geschätztes 5-Jahres-Gesamtüberleben von 89 %. Um das Langzeit-Ansprechen von Patienten auf Imatinib aufzuzeichnen, wird die 6-Jahres Verlaufskontrolle der IRIS-Patientenpopulation zusammengefasst. 

Verfahren: 1106 Patienten wurden nach dem Zufallsverfahren entweder Imatinib oder IFN+ara-C zugeordnet und auf hämatologisches und zytogenetisches Ansprechen, ereignisfreies Überleben, Progression auf akzelerierte Phase (AP) oder Blastenkrise (BC), Overall Survival (OS) sowie Häufigkeit von Nebenwirkungen und Abbrüche bewertet. 

Ergebnisse: Der Abwärtstrend bei dem Risiko des Erkrankungsfortschritts mit Imatinib setzte sich mit einer Ereignisrate von 0,4 % (einschließlich eines Verlustes des Ansprechens) fort. Kein einziger Patient erlebte in Jahr 5 eine Transformation zur akzelerierten Phase oder Blastenkrise.. Von den 553 Personen, die im Imatinib-Arm behandelt wurden, verbleiben 364 (65,8 %) weiterhin auf dem Studien-Arzneistoff bei 6 Jahren: 14 (2,5 %) wechselten auf den IFN-Arm über und 175 (31,6 %) Patienten brachen die Imatinib-Studien-Therapie aus irgendeinem Grund ab. 

Die folgenden Gründe wurden aus der IRIS-Studie für einen Abbruch genannt: Nebenwirkungen, 23 Patienten (4,2 %); unbefriedigende therapeutische Wirkung, 66 Patienten (11,9 %); Protokollbruch, 15 Patienten (2,7 %); Entzug der Zustimmung, 32 Patienten (5,8 %); administrative Probleme, 6 Patienten (1,1 %) und 16 Patienten (2,9 %) wurden ausgewählt, um sich einer Stammzell-Transplantation (SCT) zu unterziehen. Tod war der Grund für einen Abbruch von 10 (1,8 %) Patienten und 7 Patienten (1,3 %) waren für die Verlaufskontrolle nicht mehr erreichbar. 

Die beste beobachtete vollständige hämatologische Ansprechrate unter Patienten, die Imatinib als erste Wahl erhielten, betrug 97 %. Die besten beobachteten Raten für weitgehendes zytogenetisches Ansprechen (MCyR) und vollständiges zytogenetisches Ansprechen (CCyR) betrugen 89 % bzw. 83 % mit zwei zusätzlichen Patienten mit erreichter kompletter zytogenetischer Remission seit der vorausgehenden 5-Jahresanalyse. Bei der derzeitigen 6-Jahres-Verlaufskontrolle befinden sich 325 Patienten immer noch in kompletter zytogenetischer Remission, weitere 24 hatten die komplette zytogenetische Remission verloren, aber wiedererlangt, 6 Patienten verloren die komplette zytogenetische Remission, verbleiben aber in weitgehender Remission (MCyR) und die restlichen 9 Patienten wiesen niemals eine dokumentierte CCyR auf. Alles mn allem waren geschätzte 83 % der Patienten ereignisfrei und 93 % waren progressionsfrei auf akzelerierte Phase oder Blastenkrise bei einer 6-jährigen Imatinib-Studien-Behandlung, da die Patienten nach einem Abbruch nur in Hinsicht auf Gesamtüberleben weiter beobachtet wurden. 

Nach dem zweiten Jahr auf Imatinib sank die jährliche Ereignisrate mit jedem Jahr ebenso wie die jährliche Rückfallsrate. Basierend auf der derzeitigen Verlaufskontrolle sind insgesamt 66 (12 %) der Patienten gestorben (19 nach der Stammzelltransplantation, 27 nicht aufgrund von CML). Die geschätzte 6-Jahres-Überlebensrate für alle Patienten, die Imatinib als Anfangstherapie erhielten, betrug 88 %. Wird das Überleben zum Zeitpunkt der Stammzelltransplantation für Patienten geprüft, die dann mit einer Transplantation fortfuhren, beträgt das geschätzte Gesamtüberleben bei 6 Jahren 91 %. 

Bei einer Analyse schwerwiegender Nebenwirkungen, wurden keine neuen Sicherheitsaspekte zwischen dem 5-Jahresbericht und dieser Analyse ermittelt.

Quelle: ASH-Abstract #25 von Andreas Hochhaus, Brian J. Druker, Richard A. Larson, Stephen G. O'Brien, Insa Gathmann, Francois Guilhot. Übersetzung durch Jan/Alice. ASH-Abstract #25 erschienen in Blood, Ausgabe 110, Band 11 am 16. November 2007


Weiterführende Informationen:
Langzeit-Ergebnisse für Imatinib für Patienten mit CML in chronischer Phase sind nicht von der Geschwindigkeit abhängig, in der nach Therapiebeginn eine komplette zytogenetische Remission erreicht wird. Das Erzielen einer "späten" zytogenetischen Vollremission erhöht das Progressionsrisiko nicht und weist auch nicht auf ein schlechteres Gesamtüberleben für mit Imatinib behandelte Patienten hin. Hingegen ist das grundsätzliche Erreichen einer kompletten zytogenetischen Remission prognostisch sehr wichtig.

Hintergrund

Ergebnisse aus der International Randomized Study of Interferon and STI571-(IRIS)-Studie zeigten, dass das Erzielen einer kompletten zytogenetischen Remission (CcyR) für das Langzeit-Überleben bei Patienten mit CML in chronischer Phase (CML-CP) prognostisch relevant ist. Mit der Einführung von Tyrosinkinase-Hemmern (TKIs) der nächsten Generation ist es notwendig, die Faktoren zu verstehen, die die Langzeit-Ergebnisse beeinflussen könnten. Die Forschergruppe um Dr. Guilhot untersuchte daher, ob die Zeitdauer bis zum Erzielen einer kompletten zytogenetischen Remission (CCyR) die Langzeit-Ergebnisse beeinflusst. 

Ergebnisse:

Bei den 447 Patienten, die mindestens 1 Jahr lang behandelt wurden und eine CCyR (< 1 % Ph+) während der Therapie erzielten, unterschied sich die Dauer des weitgehenden zytogenetischen Ansprechens (1 % - 35 % Ph+) nicht wesentlich, egal wann eine CCyR erzielt wurde (P = 0,76). Für die Gesamtpopulation betrugen die geschätzten 6-Jahresraten 88 % Gesamtüberleben, 83 % für ereignisfreies Überleben und 93 % für Freiheit von Progression in akzelerierte Phase oder Blastenkrise. Zwischen den Arten des Ansprechens wurde kein statistisch bedeutender Unterschied beobachtet. Allerdings waren die Ergebnisse der Patienten, die keine CCyR erzielten, wesentlich schlechter als die derjenigen, die eine CCyR erzielten (P < 0,001). 

Die geschätzten 6-Jahres-Überlebensraten betrugen 94 %, 95 %, 91 % und 98 % für Patienten, die erstmals eine CCyR innerhalb von 6, 12, 18 Monaten bzw. nach 18 Monaten erzielten, im Vergleich zu 63 % für Patienten ohne CCyR während der Imatinib-Therapie. Die geschätzten Raten des ereignisfreien Überlebens bei 6 Jahren betrugen 93 %, 90 %, 87 % and 89 bzw. 33 % für Patienten, die keine CCyR erzielen. Bei 6 Jahren betrugen die geschätzten Progressionsfreiheitsraten auf akzelerierte Phase/Blastenkrise 97 %, 97 %, 97 % bzw. 98%, aber nur 63 % für Patienten, die kein CCyR erzielen. 

Quelle: ASH-Abstract Nr. 27 von Francois Guilhot, Richard A. Larson, Stephen G. O'Brien, Insa Gathmann, Brian J. Druker... Abstract #27 erscheint in Blood, Ausgabe 110, Band 11, 16. November 2007. Übersetzt durch Jan/Alice.
400 mg Imatinib pro Tag ist die Standarddosis bei neu diagnostizierter chronischer myeloischer Leukämie. Eine Dosissteigerung von Imatinib auf 600 und/oder 800 mg ermöglicht es Patienten, die schlecht ansprechen, ein klinisch bedeutsames dauerhaftes Ansprechen zu erzielen oder ein Ansprechen wiederzuerlangen. Diesen langsamer ansprechenden oder progressierenden Patienten kam eine Imatinib-Dosissteigerung zugute und somit unterstützen die Daten eine Dosissteigerung bei diesen Patienten.

Eine Dosissteigerung auf 600 oder 800 mg Imatinib erwies sich bei Patienten mit entweder mangelhaftem Ansprechen oder einer Krankheitsprogression von Vorteil, während sie sich in der Standardtherapie befanden (Kantarjian et al. Blood 2003). In der IRIS-Studie wurde eine Dosissteigerung für Patienten erlaubt, die kein vollständiges hämatologisches Ansprechen (CHR) innerhalb von 3 Monaten oder ein geringes zytogenetisches Ansprechen (minCyR) innerhalb von 12 Monaten erzielten, ein weitgehendes zytogenetisches Ansprechen (MCyR) irgendwann verloren oder eine Progression (einschließlich einer Steigerung der Anzahl der weißen Blutkörperchen) erlitten; es wurde keine Dosissteigerung in den Fällen beschrieben, wenn ein vollständiges zytogenetisches Ansprechen (CCyR) verloren wurde. Der Einfluss der Imatinib-Dosissteigerung für Patienten in der IRIS-Studie ist in der zu diesem Zwecke angefertigten Analyse dargestellt. 

Von 551 Patienten, die Imatinib als Mittel erster Wahl erhielten, wurde bei 106 Patienten (19 %) die Dosis auf 600 – 800 mg/Tag erhöht. Durchschnittlich betrug die Zeitdauer der Dosissteigerung 22 Monate. Nach der Dosissteigerung betrug die durchschnittlich verabreichte Imatinib-Dosis 604 mg/Tag (zwischen 294 – 800 mg/Tag) und verblieb für durchschnittlich 19,4 Monate in Behandlung, basierend auf der derzeitigen Verlaufskontrolle. Die letzte belegte Dosis betrug mindestens 600mg/Tag bei 85 % dieser Patienten. 

Das Ansprechen bei diesen Patienten beinhaltete: 6 von 7 Patienten, die innerhalb von 3 Monaten kein vollständiges hämatologisches Ansprechen (CHR) erzielt hatten, erzielten ein CHR mit der Dosissteigerung, 2 dieser Patienten erzielten anschließend ein vollständiges zytogenetisches Ansprechen (CCyR). Von 8 Patienten, die innerhalb von 12 Monaten kein geringes zytogenetisches Ansprechen (minCyR) erzielt hatten, verbesserten sich 4 auf ein CCyR und von 18 Patienten, die ihr weitgehendes zytogenetisches Ansprechen (MCyR) verloren, erlangten 9 anschließend innerhalb von 12,5 Monaten nach der Dosissteigerung wieder ein MCyR, wovon 3 innerhalb von 30 Monaten nach der Dosissteigerung auch ein CCyR erreichten. Die 6 Patienten, die Dosissteigerungen auf eine Progression hin erhielten, wiesen 2 Jahre nach der Dosissteigerung ein Gesamtüberleben von 83 % auf. 36 Monate nach der Dosissteigerung erreichten die 39 Patienten, deren Dosis erhöht wurde, ein geschätztes progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben von 81 %. Weitere 36 Monate nach der Dosissteigerung erreichten diese 48 Patienten 90 % progressionsfreies Überleben und 89 % Gesamtüberleben. Für die gesamte Gruppe von 106 Patienten, deren Dosen erhöht wurden, betrug das geschätzte progressionsfreie Überleben 89 % und das Gesamtüberleben betrug 36 Monate nach der Dosissteigerung 84 %. 

Quelle: ASH-Abstract #1047 von Hagop M. Kantarjian, Brian J. Druker, Francois Guilhot, Jorge Cortes, Stephen G. O'Brien, Tillmann Krahnke, Richard A. Larson, ...
ASH-Abstract #1047 erscheint in Blood, Ausgabe 110, Band 11, 16. November 2007. Übersetzt von Alice/Jan.
Nilotinib und Imatinib haben zwar einige molekulare Gemeinsamkeiten, aber es tritt in geringem Maße eine Kreuzunverträglichkeit (gleiche Nebenwirkungen bei einem Patient bei beiden Medikamenten) auf. Mangel an Blutplättchen (Thrombozytopenie) scheint die einzige nicht hinnehmbare Nebenwirkung zu sein, die mit Nilotinib erneut auftritt. Diese Ergebnisse unterstützen die gute Verträglichkeit von Nilotinib und zeigen an, dass es sowohl bei Patienten mit CML in chronischer Phase als auch in akzelerierter Phase, die Imatinib nicht vertragen, wirksam eingesetzt werden kann.


Von 320 Patienten mit CML in chronischer Phase waren 94 (29,4 %) für eine Unverträglichkeit auf Imatinib entweder aufgrund von nicht hämatologischen und/oder hämatologischen Nebenwirkungen registriert, wobei 71 (76 %) von ihnen Nebenwirkungen 3/4 Grades bei Eintritt in die Studie aufwiesen. 

Von 127 Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie in akzelerierter Phase waren 24 (18,9 %) für eine nicht hämatologische und/oder hämatologische Unverträglichkeit auf Imatinib registriert, wobei 16 (67 %) von ihnen Nebenwirkungen 3/4 Grades bei Eintritt in die Studie aufwiesen. Einige Patienten wiesen mehr als eine Nebenwirkung auf, die die Kriterien für eine Unverträglichkeit erfüllte. Lediglich 2/71 (3 %) Patienten mit nicht hämatologischer Unverträglichkeit auf Imatinib erlitten während der Therapie mit Nilotinib ein erneutes Auftreten derselben Nebenwirkungen 3./4. Grades. Von 37 Patienten mit hämatologischer Unverträglichkeit auf Imatinib entwickelten 19/37 (51 %) während der Therapie mit Nilotinib keine Ereignisse 3/4 Grades oder gleiche Ereignisse. Die Patienten waren Nilotinib durchschnittlich 350,5 Tage bei CML in chronischer Phase und 141,5 Tage bei CML in akzelerierter Phase ausgesetzt, wobei die durchschnittlichen Dosisstärken 725,8 mg/Tag bzw. 768,8 mg/Tag betrugen. Lediglich bei einem Patienten (mit chronischer myeloischer Leukämie in akzelerierter Phase) war eine Dosissteigerung auf zweimal täglich 600 mg nötig. 

Diese Ergebnisse lassen ebenfalls vermuten, dass es wichtige Unterschiede in den Sicherheitsprofilen zwischen Imatinib und Nilotinib gibt. 

Quelle: ASH-Abstract #1040 von Jorge Cortes, Elias Jabbour, Andreas Hochhaus, Philipp le Coutre, Michele Baccarani, Kapil N. Bhalla und anderen. ASH-Abstract #1040 erscheint in Blood, Ausgabe 110, Band 11, 16. November 2007. Übersetzt von Alice/Jan.

Weiterführende Informationen:
Geringe Überschneidungen bei Unverträglichkeit von Imatinib und Nilotinib, Leukämie-Online 02.06.2007
Nilotinib kann eine wirksame therapeutische Alternative bei Patienten mit CML in chronischer Phase sein, die auf Imatinib resistent sind oder es nicht vertragen, und es weist annehmbare Sicherheits- und Verträglichkeitsprofile auf. Bei einer längeren Verlaufskontrolle steigt das zytogenetische Ansprechen weiter an und während der Nilotinib-Therapie wurde keine Änderung des Sicherheitsprofils beobachtet.

Nilotinib (Tasigna, AMN107) ist ein neuartiger, selektiver BCR-ABL-Hemmer. Er ist wirksamer gegen Wild-Typ BCR-ABLs als Imatinib und gegen 32/33 Imatinib-resistente BCR-ABL-Mutationen wirksam. 
Diese Analyse umfasst die Daten von 320 Patienten, die mindestens 6 Monate lang einer Nilotinib-Therapie unterzogen wurden (70,6 % mit Imatinibresistenz; 29,4 % mit Unverträglichkeit auf Imatinib). Das Durchschnittsalter lag bei 58 Jahren, die durchschnittliche Erkrankungsdauer an chronischer myeloischer Leukämie betrug 57,3 Monate und 50,3 % der Personen waren männlich. Bei 188 Patienten (58,8 %) wird die Behandlung mit Nilotinib fortgesetzt und 132 Patienten (41,3 %) brachen die Behandlung ab, 51 (15,9 %) aufgrund von Krankheitsprogression, 51 (15,9 %) aufgrund von Nebenwirkungen (AE). Die Patienten waren durchschnittlich 341(1 – 624) Tage Nilotinib ausgesetzt und die mittlere durchschnittliche Dosenstärke betrug 792,1 mg/Tag (47,9 – 1111,6 mg/Tag). Die Dosis wurde nur bei 51 Patienten (15,9 %) auf zweimal täglich 600 mg erhöht. 

Vollständige hämatologische Remission (CHR) an der Nulllinie wurde bei 114 Patienten berichtet. Von den verbleibenden 206 Patienten erreichten 157 (76,2 %) innerhalb eines Monats vollständige hämatologische Remission. Weitgehendes zytogenetisches Ansprechen (MCyR) wurde bei 180 Patienten (56,3 %) beobachtet: 128/320 Patienten (40,0 %) wiesen ein vollständiges zytogenetisches Ansprechen (CCyR) auf. Die durchschnittliche Zeit zur vollständigen hämatologischen Remission CHR und zum ersten weitgehenden zytogenetischen Ansprechen MCyR betrug 1,0 bzw. 2,8 Monate. Die Durchschnittsdauer von MCyR wurde nicht erreicht. Geringes und minimales zytogenetisches Ansprechen wurde bei 22 (6,9 %) bzw. 42 (13,1 %) Patienten beobachtet. Die häufigsten hämatologischen Laborabweichungen 3/4 Grades beinhalteten Mangel an Blutplättchen (27 %), Verminderung der Anzahl neutrophiler Granulozyten im Blut (30 %), Anämie (9 %) und asymptomatische Erhöhung der Serumlipase (15 %). 

Quelle: ASH-Abstract #735 von Hagop M. Kantarjian, Andreas Hochhaus, Jorge Cortes, Giovanni Martinelli, Kapil N. Bhalla, Francis J. Giles und anderen. ASH-Abstract #735 erscheint in Blood, Ausgabe 110, Band 11, 16. November 2007. Übersetzung durch Alice/Jan.

Weiterführende Informationen:

Die Ergebnisse einer Untersuchung der Imatinib-Blutspiegel legen nahe, dass das Erreichen eines geeigneten Plasmaspiegels für ein gutes klinisches Ansprechen wichtig ist. Das Überwachen der Imatinib-Plasmakonzentrationen sollte daher bei Patienten bei anhaltend schlechtem Ansprechen angeregt werden.

Das Forschungsteam analysierte die pharmakokinetische Imatinib-Exposition und bewertete ihre Auswirkung auf Wirksamkeit und Sicherheitsparameter. Es wurde eine multivariate Analyse durchgeführt, um zu untersuchen, ob Imatinib-Plasmaspiegel prognostisch für die Aussicht sind, eine komplette zytogenetische Remission unabhängig von Sokal-Risiko-Gruppe, Demographie (Alter, Geschlecht) und Labordaten zu erzielen. 

Ergebnisse: Von 351 Patienten brachen 105 (30 %) die Imatinib-Therapie ab: 41 % der Patienten mit niedrigen Imatinib-Talspiegeln (Q1) und 23 % mit hohen Spiegeln (Q4). „Unbefriedigende therapeutische Wirkung“ war die am häufigsten genannte Ursache für einen Abbruch. Wasseransammlung, Hautausschlag, Muskelschmerz und Anämie waren häufigere relevante Nebenwirkungen jeden Grades bei Patienten mit hohen Talspiegeln, aber diese Ereignisse übertrugen sich nicht auf höhere Abbruchraten aufgrund von Nebenwirkungen. Muskelkrämpfe, Durchfall, Bauchschmerzen, Kopfschmerzen und Blutungen traten bei Patienten mit höchsten Imatinib-Talspiegeln gegenüber denjenigen mit den niedrigsten Spiegeln weniger häufig auf, was vermuten lässt, dass einige Nebenwirkungen vielleicht in Verbindung mit der Erkrankung stehen. Alles in allem betrugen die CCyR-Raten 76 % bei Patienten mit niedrigsten Imatinib-Talspiegeln (Q1), 85 % bei Patienten mit mittleren Spiegeln (Q2 – Q3) und 92 % bei Patienten mit den höchsten Talspiegeln (Q4). 

Von allen bewerteten prognostischen Größen waren nur die Sokal-Risiko- und die Imatinib-Plasmaspiegel prognostisch für die Aussicht, eine komplette zytogenetische Remission zu erzielen. 

Quelle: ASH-Abstract #1935 von Richard A. Larson, Brian J. Druker, Francois Guilhot, Stephen G. O'Brien, Tillman Krahnke, Insa Gathmann, Yanfeng Wang... Abstract #1935 erscheint in Blood, Ausgabe 110, Band 11, 16. November 2007. Übersetzt und zusammengefaßt von Jan/Alice.
Imatinib verursacht unabhängig von der Dosis eine zu geringe oder eine zu starke Pigmentierung der Haut (Hypo- bzw. Hyperpigmentierung) bei einer beträchtlichen Anzahl indischer Patienten mit Ph+ CML, so die Ergebnisse einer auf ASH vorgestellten Studie. Dies erfolgt offensichtlich aufgrund eines veränderten Melanin-Stoffwechsels durch den Tyrosinweg. Einige dieser Veränderungen (Überpigmentierung und extreme Verdünnung der Haut) sind aus kosmetischer Sicht störend.
Die Forscher haben über die von Imatinib (IM) hervorgerufenen Hautveränderungen (verallgemeinerte Unterpigmentierung) bei Patienten mit Philadelphia-Chromosom positiver chronischer myeloischer Leukämie (Ph+ CML) oder mit gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) bereits früher berichtet. 

Anschließende Berichte des M.D. Anderson Krebszentrums in Texas bestätigten solche Forschungsergebnisse. Derartige Veränderungen könnten bei der braunhäutigen Bevölkerung Indiens anders und schwerer sein. 

Eine Gruppe von 200 Patienten mit Philadelphia-Chromosom positiver chronischer myeloischer Leukämie (Ph+ CML) in verschiedenen Krankheitsstadien, die Imatinib in einer Tagesdosis von 300 mg bis 800 mg (Kinder 200 mg täglich) erhielten, wurden für eine durchschnittliche Dauer von 14 Monaten (zwischen 5 und 72 Monaten) untersucht. Hautveränderungen jeglicher Art oder Schwere der Symptome wurde bei 120 (60 %) Patienten beobachtet. Unterpigmentierung allein (üblicherweise verallgemeinert) wurde bei 75 Patienten (32,5 %) beobachtet, kombinierte Unterpigmentierung und Überpigmentierung bei 39 (19,5 %) Patienten, Unterpigmentierung + extreme Verdünnung der Haut bei 3 (1,5 %) Patienten und der klassische Hautausschlag 3/4 Grades bei 2 (1 %) Patienten. Hautveränderungen traten bei allen Dosisstärken auf. 

Typischerweise waren die zu stark pigmentierten Flecken örtlich auf den Gesichtsbereich über die Stirn und/oder in einem Schmetterlingsmuster über die Bereiche der Wangen und den Nasenrücken begrenzt. Die Imatinib-Dosis wurde bei Patienten, bei denen nur Pigmentveränderungen auftraten, nicht verändert.

Quelle: Tapan Saikia et al., Mumbai, Maharashtra, Indien. ASH-Abstract Nr #2963. Übersetzung und Zusammenfassung durch Alice/Jan.
Die empfohlene Erstlinientherapie bei Patienten mit CML in chronischer Phase ist Imatinib (IM). Imatinib löst zwar vollständiges zytogenetisches Ansprechen (CCyR) bei den meisten Patienten aus, aber die Krankheit bleibt oftmals nachweisbar, was wahrscheinlich den Fortbestand der Stammzellen widerspiegelt. Allogene Stammzelltransplantation ist weiterhin die einzige Option auf Heilung und bei einer dosisreduzierten Konditionierung (RISCT) ist diese Methode weniger toxisch und kann einer breiteren Patientengruppe angeboten werden. In einem neuartigen Ansatz der Forscher um Dr. Holyoake aus Großbritannien wurde Imatinib eingesetzt, um eine CML in chronischer Phase vor einer dosisreduzierten Konditionierung (RISCT) (Fludarabin/Melphalan/MabCampath) in eine komplette zytogenetische Remission zu bringen. Eine prophylaktische dosissteigernde Gabe von Spenderlymphozyten wurde danach bei Vorhandensein einer Resterkrankung verabreicht. 18 Patienten wurden in 4 Zentren zwischen 2001 und 2006 aufgenommen. 

Dr. Holyoake aus Großbritannien stellt Daten von 15 Patienten vor, die ein vollständiges zytogenetisches Ansprechen (CCyR) mit Imatinib erreichten und dann unter Anwendung einer Stammzelltransplantation mit dosisreduzierten Konditionierung ("Mini-Transplantation") mit verwandten Spendern erhielten. 53 % der Patienten erlitten Infektionsschübe und einige entwickelten eine Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion (GVHD). Die Verlaufskontrolle betrug 31 Monate, wonach 8 Patienten weiterhin PCR-negativ waren. 87 % mussten Spenderlymphozyten nach der Transplantation verabreicht werden, um dann eine PCR-Negativität zu erreichen. 50 % der Spenderlymphozyten erhaltenden Patienten entwickelten eine Transplantat-Wirt-Reaktion (GVHD). 1 Patient aus der Gruppe starb aufgrund der Transplantation.

Bei dieser Studie befanden sich die Patienten, die eine dosisreduzierte Konditionierung (RISCT) empfingen, in einer frühen chronischen Phase mit vollständigem zytogenetischem Ansprechen auf Imatinib. Es ist wahrscheinlich, dass die meisten ein vollständiges zytogenetisches Ansprechen (CCR) unter Imatinib aufrechterhalten hätten, wenn ihnen keine Transplantation angeboten worden wäre. Die Anzahl an Patienten, die allerdings im Anschluss an eine dosisreduzierte Konditionierung (RISCT) und Gabe von Spenderlymphozyten (DLI) nicht nachweisbare BCR-ABLs erzielten, kann positiv mit dem Ansprechen verglichen werden, das mit einer alleinigen Gabe von Imatinib erwartet wird. Die Patienten vertrugen das Transplantationsverfahren gut und müssen derzeit nicht mehr wegen CML behandelt werden. Eine regelmäßige Überwachung bleibt notwendig, sollte es jedoch zu einem Rückfall kommen, sollten die Patienten auf eine Gabe von Spenderlymphozyten ansprechen. 

Imatinib ist die derzeit allgemein anerkannte Erstlinientherapie bei den meisten Patienten, die Forscher würden jedoch die Wichtigkeit einer dosisreduzierten Konditionierung bei ausgewählten Gruppen hervorheben und glauben, dass der vorgestellte Ansatz wirksam und gut verträglich ist.

Quelle: ASH-Abstract #1097 von Tessa L. Holyoake et al., Großbritannien. ASH-Abstract #1097 erscheint in Blood, Ausgabe 110, Band 11, 16. November 2007. Übersetzung und Zusammenfassung durch Alice/Jan.

Imatinib-Gabe vor einer Stammzelltransplantation ist sicher


Imatinib (Glivec) hat eine allogene blutbildende Stammzellentransplantation als Erstlinientherapie bei CML weitgehend verdrängt. Dennoch unterziehen sich viele Personen mit CML schließlich einer blutbildenden Stammzellentransplantation, was die Frage aufwirft, ob eine vorausgehende Imatinib-Therapie das Ergebnis der blutbildenden Stammzellentransplantation beeinflusst. 

Eine Studie zeigte nun, dass eine Behandlung mit Imatinib vor einer blutbildenden Stammzellentransplantation, während sich der Patient in chronischer Phase befindet, mit einem höherem Überleben und Tendenzen zu einer geringeren transplantationsassoziierten Sterblichkeitsrate (TRM) und mehr hämatologischen Rückfällen nach der Transplantation in Verbindung gebracht wird. Bei Individuen jenseits der frühen chronischen Phase wurde eine vorausgehende Behandlung mit Imatinib mit ähnlichen Ergebnissen in Verbindung gebracht, wie sie bei Patienten beobachtet wurden, die vor der blutbildenden Stammzellentransplantation nicht mit Imatinib behandelt wurden. Diese Ergebnisse sollten den Patienten Mut machen, die Imatinib erhalten oder Patienten in früher chronischer Phase, die eine Imatinib-Studie vor einer blutbildenden Stammzellentransplantation in Erwägung ziehen.

Unter Verwendung von Daten des Center for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR) an 409 Patienten, die vor einer Transplantation mit Imatinib behandelt wurden (IM+) und 900 Patienten, die nicht vorab mit Imatinib behandelt wurden (IM-), bewerteten wir die transplantationsassoziierte Sterblichkeitsrate, akute Transplantat-gegen-Wirt-Erkrankung (GVHD), Leukämierückfall (als hämatologisch definiert), leukämiefreies Überleben (LFS) und Überleben. Die Transplantationen wurden von 1999 bis 2003 durchgeführt. Um eine potentielle Verzerrung der Statistik zu minimieren, wurden nur Daten von Zentren aufgenommen, die Daten über mindestens 80 % der mit Imatinib behandelten Patienten berichteten und gleichzeitig auch nicht mit Imatinib behandelte Individuen behandelten.

Quelle: ASH-Abstract #738 von Stephanie Lee und anderen. ASH-Abstract #738 erscheint in Blood, Band 110, Ausgabe 11, 16. November 2007. Übersetzung und Zusammenfassung von Alice/Jan.
Auf ASH neu vorgestellte Daten für Patienten mit CML in chronischer Phase zeigen, dass die Entwicklung einer Resistenz oder Unverträglichkeit auf Imatinib sowie ein spätes Eingreifen nach einer Progression in die akzelerierte Phase beide mit schlechten klinischen Ergebnissen einhergehen. Die Ergebnisse einer neuen Studie bestätigen frühere Beobachtungen, heben die Wichtigkeit einer engen Überwachung darüber hervor, wie die Patienten auf die Behandlung mit Imatinib ansprechen, und sprechen für ein frühes Eingreifen im Falle einer Resistenz auf Imatinib. Ein spätes Eingreifen, d. h. darauf zu warten, dass die Patienten ihr hämatologisches Ansprechen verlieren, scheint die Wirksamkeit von Dasatinib beträchtlich zu senken.

Die Ergebnisse zeigen, dass ein Eingreifen mit einem Tyrokinase-Hemmer der zweiten Generation für Patienten mit CML in chronischer Phase wirksamer ist, als bei denjenigen, die sich in einer fortgeschrittenen Phase der Krankheit befinden. Interessant ist, dass die Entwicklung einer hämatologischen Resistenz (Verlust eines vollständigen hämatologischen Ansprechens [CHR]) als unabhängiger prognostischer Faktor mit einer 3-jährigen Überlebensrate von 57 % festgelegt wird (verglichen mit 92 % für Patienten, die eine zytogenetische Resistenz erfuhren [Verlust eines weitgehenden zytogenetischen Ansprechens (MCyR)]). 

Das Ziel der derzeitigen Datenanalyse war es, abzuschätzen, ob die Entwicklung einer hämatologischen Resistenz auf Imatinib ein Anzeichen für ein schlechtes Ansprechen auf Dasatinib (Sprycel) in Bezug auf die Entwicklung einer zytogenetischen Resistenz wäre. Die Daten aus drei Phase II/III klinischen Dasatinib-Studien (CA180-013 [zweimal täglich 70 mg], CA180-017 [zweimal täglich 70 mg] und CA180-034 [100 mg täglich / zweimal täglich 50 mg / 140 mg täglich, zweimal täglich 70 mg]) bei Patienten mit CML in chronischer Phase und Resistenz auf vorab verabreichtes Imatinib wurden bewertet. 

In Übereinstimmung mit unseren früheren Forschungsergebnissen wurden bedeutend höhere Raten für ein vollständiges zytogenetisches Ansprechen (CCyR) bei Patienten berichtet, die eine sekundäre oder erworbene zytogenetische Resistenz auf vorab verabreichtes Imatinib entwickelt hatten, als bei denjenigen mit einer hämatologischen Resistenz. Die verbesserten Raten für ein vollständiges zytogenetisches Ansprechen (CCyR) bei Patienten mit einer zytogenetischen Resistenz auf Imatinib wurden mit einer Verlängerung des progressionsfreien Überlebens im Vergleich zu Patienten mit hämatologischer Resistenz in Verbindung gebracht, wobei die Wichtigkeit eines frühen Eingreifens im Falle einer Resistenz auf Imatinib und die Bedeutsamkeit, ein vollständiges zytogenetisches Ansprechen (CCyR) mit Dasatinib zu erreichen, bestätigt wird.

Quelle: ASH-Abstract #1036 von Hagop M. Kantarjian und anderen, M.D. Anderson Krebszentrum, Houston, Texas, USA. ASH-Abstract #1036 erscheint in Blood, Ausgabe 110, Band 11, 16. November 2007. Übersetzung und Zusammenfassung durch Alice/Jan
Letztes Jahr stand die Streitfrage, ob Imatinibmesylat herzschädigend ist, im Mittelpunkt. Jüngste Daten scheinen ein erhöhtes Risiko von Herzvorfällen bei mit Imatinibmesylat behandelten Patienten zu widerlegen.

B-Typ natriuretisches Peptid (BNP) wird vom Herzen in Antwort auf eine Anspannung des Herzmuskels freigesetzt und wird als genauer Test zur Diagnose auf Herzversagen angesehen. Die Messung von B-Typ natriuretischem Peptid im Serum ist, auch bei Patienten die keine Symptome zeigen, ein schnelles und einfaches Hilfsmittel zur Bewertung der Kammerfunktion. 

Die Forscher um Mario Tiribelli haben den Spiegel des B-Typ natriuretischen Peptids bei 50 Patienten (33 männlich und 17 weiblich), die bei CML in chronischer Phase mit Imatinib behandelt werden, gemessen. Die Imatinib-Therapie ruft letztlich keine Erhöhung der Spiegel des B-Typ natriuretischen Peptids hervor. Dies bestätigt indirekt das das Herz betreffende Sicherheitsprofil des Arzneistoffes, wie ebenfalls durch fehlende größere Herzschädigungen unserer Patienten angezeigt. Die Spiegel des B-Typ natriuretischen Peptids wurden durch Bluthochdruck und durch fortgeschrittenes Alter beeinflusst, aber Letztere könnten eine Verzerrung der Statistik sein, da Bluthochdruck bei der älteren Probandengruppe öfter auftritt.

Quelle: ASH-Abstract #2948 von Mario Tiribelli et al., Universität Udine, Italien. ASH-Abstract #2948 erscheint in Blood, Ausgabe 110, Band 11, November 16, 2007. Übersetzung und Zusammenfassung durch Alice/Jan.

Weitere Informationen:

Diskussion im Forum:
Dasatinib (Handelsname Sprycel) besitzt im Reagenzglas eine höhere Wirksamkeit gegen BCR-ABL als Imatinib und bindet an BCR-ABL sowohl in der inaktiven als auch in der aktiven Form. Dasatinib stellte sich als wirksame Behandlungsalternative bei Patienten mit CML in chronischer Phase (CP-CML) heraus, die auf Imatinib resistent sind oder es nicht vertragen. Auf der ASH-Jahreskonferenz wird über die erweiterte Verlaufskontrolle von START-C, einer internationalen Studie über Dasatinib mit 75 Zentren an 387 Patienten mit CML in chronischer Phase mit Resistenz (288 Patienten) oder Unverträglichkeit (99 Patienten) auf Imatinib, berichtet.

Die Studienaufnahme fand von Februar bis Juli 2005 statt. Dasatinib wurde zweimal täglich als 70mg-Dosis verabreicht; eine Dosissteigerung (zweimal täglich 90 mg) oder –senkung (zweimal täglich 50 oder 40 mg) wurde bei fehlendem Ansprechen bzw. Nebenwirkungen erlaubt. Die mittlere Zeitspanne von der Diagnose einer chronischen myeloischen Leukämie betrug 61 Monate (zwischen 32-50). Vorausgehende Therapiemethoden beinhalteten Interferon bei 65 % der Patienten und Stammzelltransplantation bei 10 %; 55 % hatten vorher Imatinib-Dosen höher als 600 mg erhalten und 53 % eine Behandlung mit Imatinib für mehr als 3 Jahre. Das beste Ansprechen bei einer vorausgehenden Imatinib-Therapie war ein vollständiges hämatologisches Ansprechen (CHR) bei 82 %, und vollständiges (CCyR) und teilweises zytogenetisches Ansprechen (PCyR) bei 19 % bzw. 18 %. Bei einer mittleren Verlaufskontrolle von 15,2 Monaten wurde ein vollständiges hämatologisches Ansprechen (CHR) bei 91 % der Patienten (95 % CI 87 – 93 %), weitgehendes zytogenetisches Ansprechen (MCyR) bei 59 % (95 % CI 54 – 64 %) (52 % mit Resistenz auf Imatinib, 80 % mit Unverträglichkeit auf Imatinib) und vollständiges zytogenetisches Ansprechen (CCyR) bei 49 % (40 % mit Resistenz auf Imatinib, 75 % mit Unverträglichkeit auf Imatinib) erreicht. 

Bei Patienten ohne vorhergehendes weitgehendes zytogenetisches Ansprechen auf Imatinib erzielten 42 % ein weitgehendes zytogenetisches Ansprechen mit Dasatinib. Eine Rate für weitgehendes zytogenetisches Ansprechen von 59 % wurde für Patienten mit Basis-BCR-ABL-Mutationen verzeichnet; ein Ansprechen wurde bei allen Mutationen mit Ausnahme von T315I beobachtet. Das weitgehende zytogenetische Ansprechen war dauerhaft und nur 7 von 230 Patienten, die ein weitgehendes zytogenetisches Ansprechen mit Dasatinib erreicht hatten, verloren dieses Ansprechen. 

Die Rate für weitgehendes molekulares Ansprechen (d. h. ein BCR-ABL/ABL-Verhältnis von weniger als 0,1 % gemäß der internationalen Skala der Real-time quantitativen Polymerasekettenreaktion [RQ-PCR]) bei 12 Monaten betrug 25 %. Das progressionsfreie Überleben bei 15 Monaten lag bei 90 %, während das Gesamtüberleben 96 % betrug. Dosisunterbrechungen waren bei 87 % der Patienten nötig und eine Dosissenkung bei 73 %; die durchschnittlich verabreichte Tagesdosis betrug 101 mg (zwischen 11 – 171). Berichte über einen Mangel an Blutplättchen (Thrombozytopenie) 3/4 Grades und eine Verminderung der Anzahl neutrophiler Granulozyten im Blut (Neutropenie) wurden bei 48 % bzw. 49 % der Patienten verzeichnet. Nicht hämatologische Schädigungen bestanden hauptsächlich aus Durchfall (37 %), Kopfschmerzen (32 %), Müdigkeit (31 %) und Atemnot (30 %). 27 % der Patienten erlitten einen Pleuraerguss (abnorme Flüssigkeitsansammlung in der Pleurahöhle); was als Grad 1 – 2 bei 21 % und Grad 3 – 4 bei 6 % der Patienten eingestuft wurde. 

Durch Dasatinib eingeleitetes zytogenetisches Ansprechen bleibt bei Patienten mit CML in chronischer Phase (CP-CML), die auf Imatinib resistent sind oder es nicht vertragen, dauerhaft. 

Quelle: ASH-Abstract #734 von Richard M. Stone, Hagop M. Kantarjian, Michele Baccarani, Jeffrey H. Lipton, Timothy Hughes, Rana Ezzeddine, Eric Bleickardt, Andreas Hochhaus. ASH-Abstract #734 erscheint in Blood, Band 110, Ausgabe 11, 16. November 2007. Übersetzung und Zusammenfassung durch Alice/Jan.
Imatinib (IM) und Interferon (IFN) sind wirksam bei der Behandlung von Patienten mit CML; Synergieeffekte beider Arzneistoffe wurden in Laborstudien nachgewiesen. Um Wirksamkeit und Verträglichkeit einer Kombinationstherapie mit Imatinib und pegyliertem Interferon-2a (PEG-IFN) zu definieren, wurde eine Phase II-Studie mit 40 neu diagnostizierten Philadelphia-Chromosom-positiven Patienten mit CML in chronischer Phase durchgeführt. Die Ergebnisse werden auf der ASH-Jahrestagung vorgestellt.

Die Kombinationsbehandlung mit Imatinib und pegyliertem Interferon-2a wurde gut vertragen und führte zu einer hohen Rate an vollständiger zytogenetischer Remission (CCyR) und weitgehendem molekularem Ansprechen (MMR). Imatinib kann allerdings die Wirkung der Immuntherapie mit pegyliertem Interferon-2a verändern, beispielsweise durch Hemmung der Autoantigen-Expression, die letztlich zur durch Interferon ausgelösten Immunantwort gegen CML-Zellen führt. Aufeinanderfolgende Behandlungsabläufe (erst das eine Medikament, dann das andere, im regelmäßigen Zyklus) können gegenüber einer gleichzeitigen Behandlung, die Wirksamkeit von Kombinationstherapien mit Imatinib/pegyliertem Interferon-2a beeinflussen.

Hintergrund: Die Behandlung wurde im Mittel 0,7 Monate (0,1 – 2,5) nach der Diagnose begonnen. 18 Patienten (45 %) wiesen ein niedriges, 21 Patienten (53 %) ein mittleres und 1 Patient (2 %) ein hohes Risiko nach Hasford auf. Die Ziele dieser Studie waren, Wirksamkeit und Sicherheit von pegyliertem Interferon-2a, das in verschiedenen Kombinationsschemata mit Imatinib verabreicht wurde, zu bestimmen und die Myeloblastin-Expression (Proteinase 3, PR3) und ihren Zusammenhang mit PR3-spezifischen T-Zellen (PR3-CTL) als einem mutmaßlichem Ersatzmarker für ein Ansprechen auf Interferon-2a zu untersuchen. 

Nach einer anfänglichen Zellverringerung mit Hydroxyharnstoff/Hyrodxyurea, wurden die Patienten in Gruppe I (n = 20) einer Monotherapie mit pegyliertem Interferon-2a (6 Wochen), dann einer Imatinib-Monotherapie (6 Wochen), gefolgt von der Kombinationstherapie mit beiden Wirkstoffen unterzogen. Patienten der Gruppe II (n = 20) begannen mit einer Imatinib-Monotherapie (6 Wochen), gefolgt von der Kombinationstherapie. Die Imatinib-Zieldosis betrug 400 mg/Tag, für pegyliertes Interferon-2a 180 g/Woche während der Monotherapie und 135 g/Woche während der Kombinationstherapie. Dosis und Ablauf wurden gemäß den hämatologischen und nicht-hämatologischen Nebenwirkungen angepasst. 

Nach 48 und 96 Wochen erzielten 28 (70 %) und 35 Patienten (88 %) eine vollständige (CCyR), 6 bzw. 1 Patient eine teilweise zytogenetische Remission. Bei 5 Patienten wurde die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen (4 Patienten) oder mangelnde Wirksamkeit (1 Patient) beendet. Somit erreichten effektiv 33/40 Patienten (83 %) eine vollständige zytogenetische Remission (CCyR) in 96 Wochen. Weitgehendes molekulares Ansprechen (MMR; BCR-ABL-Verhältnis von 0,1 % gemäß der internationalen Skala) wurde bei 21 (53 %) und 26 Patienten (65 %) nach 48 bzw. 96 Wochen erreicht.

Nicht hämatologische Nebenwirkungen 3. Grades umfassten Hautausschläge (4 Patienten), erhöhte Anzahl an Transaminasen (3 Patienten), grippeähnliche Symptome (1 Patient) und Depression (1 Patient). 10 Patienten erlitten eine Leukozytopenie (Mangel an Leukozyten im Blut) 3. Grades, 5 bzw 1 Patient erlitten eine Thrombozytopenie (Mangel an Blutplättchen) 3/4 Grades. Alles in allem wurde den Patienten 42 % der geplanten Interferon-2a- und 87 % der Imatinib-Dosen verabreicht. 

Die durch Interferon ausgelöste Immunreaktion wurde im Rahmen der Studie untersucht. Die Expressionsspiegel von PR3-mRNA wurden bei 264 Proben von 19 Patienten mittels eines quantitativen Polymerase-Kettenreaktions-Assays (PCR) bestimmt. Die PR3-Expression war mit Imatinib beträchtlich gesenkt, nicht aber mit vorab verabreichtem pegyliertem Interferon-2a (PEG-IFN). Autoreaktive PR3-spezifische T-Zellen (PR3-CTL) wurden zu Beginn der Therapie bei 2 von 14 Patienten nachgewiesen, nach einer pegylierten Interferon-2a-Monotherapie bei 3 von 6 und während der Kombinationstherapie bei 7 von 16. Die PR3-spezifischen T-Zellen stiegen nach einer anfänglichen Gabe von pegyliertem Interferon-2a an, sanken nach dem Beginn der Imatinib-Gabe ab und wurden mit einer höheren PR3-Antigenbeladung in Verbindung gebracht. 

Quelle: ASH-Abstract 1027 von Andreas Hochhaus und anderen. ASH-Abstract #1027 erscheint in Blood, Band 110, Ausgabe 11, 16. November 2007. Übersetzung und Zusammenfassung von Alice/Jan.
Nahrung kann die Bioverfügbarkeit eines Arzneistoffes verändern. Dies kann klinisch bedeutsame Auswirkungen haben kann. Eine auf nun auf der ASH-Tagung vorgestellte Studie wurde durchgeführt, um die Wirkung von Nahrung auf die orale Bioverfügbarkeit von Dasatinib (Handelsname Sprycel) bei gesunden erwachsenen Individuen zu untersuchen. Die Ergebnisse zeigen, dass Dasatinib unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden kann. Der Arzneistoff war im Allgemeinen sicher und wurde gut vertragen, egal ob er nach einer Nahrungsaufnahme oder nüchtern eingenommen wurde.

Verfahren: 54 gesunden erwachsenen Individuen wurde eine Einmaldosis von 100 mg Dasatinib als Filmtabletten zu 2 x 50 mg nach einer Fastenzeit über Nacht und innerhalb von 10 Minuten nach einem fettarmen Essen (315 kcal [20 % Fett, 68 % Kohlehydrate und 12 % Eiweiß]) und einem fettreichem Essen (985 kcal [52 % Fett, 34 % Kohlehydrate und 14 % Eiweiß]) in einer nach dem Zufallsprinzip ausgewählten Abfolge verabreicht. 

Die einzelnen Behandlungen wurden durch eine mindestens 7-tägige medikamentlose Zeit (Auswaschperiode) getrennt. Aufeinanderfolgende Blutproben wurden 24 Stunden lang nach jeder Behandlung entnommen, um die Dasatinib-Konzentrationen im Blutplasma sowie die pharmakokinetischen Parameter des Medikaments zu bestimmen bestimmt. Die Sicherheit wurde während der gesamten Studie überwacht. 

Von den 54 gesunden erwachsenen Individuen (85 % männlich, Durchschnittsalter 32 Jahre und Gewicht 80 kg) schlossen 48 die Studie ab. Es traten keine schwerwiegenden Nebenwirkungen auf. Die Nebenwirkungen und Laborabweichungen waren im Allgemeinen typisch für diejenigen, die bei einer Verabreichung von Dasatinib beobachtet werden. Im Vergleich zum nüchternen Zustand senkte ein fettarmes Essen die maximale Blutkonzentration des Wirkstoffs (Cmax) und die Fläche unter der Spiegelkurve (AUC) von Dasatinib um 21 %; ein fettreiches Essen senkte Cmax um 24 % und erhöhte die Fläche unter der Kurve (AUC) um 14 %. 

Quelle: ASH-Abstract #4569 von Sanjeev Kaul und anderen. ASH-Abstract #4569 erscheint in Blood, Band 110, Ausgabe 11, 16. November 2007. Übersetzung und Zusammenfassung von Alice/Jan.
Eine multizentrische Phase-III-Pilotstudie wurde durchgeführt, um die Sicherheit und Wirksamkeit einer Gabe von Imatinib in Phasen sowie die Kombination von Granulozyten-Koloniestimulierendem Faktor (G-CSF) mit Imatinib bei Patienten mit CML in chronischer Phase nach Erreichen eines vollständigen zytogenetischen Ansprechens unter Imatinib zu bestimmen. 

45 Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip gleich auf 3 Arme verteilt: konstante Imatinib-Gabe; phasenweise Imatinib-Gabe (= 3 Wochen lang Imatinib und 1 Woche lang kein Arzneistoff); und phasenweise Imatinib und G-CSF (= Wochen lang Imatinib und 1 Woche lang G-CSF). Die verabreichte Imatinib-Dosis war die Dosis, bei der der Patient zuvor ein vollständiges zytogenetisches Ansprechen (CCR) erreicht hatte. 

Beide Versuchsarme stellten sich schließlich als sicher und gut verträglich heraus. Bei dieser Pilotstudie gab es keinen eindeutigen Unterschied bei der Wirksamkeit, wenn entweder phasenweise Imatinib-Gabe (pIM) oder phasenweise Imatinib- und G-CSF-Gabe (pIM-G) mit konstanter Imatinib-Gabe (cIM) verglichen wurde, trotz der 25 % Senkung der wirksamen Imatinib-Dosis in den Versuchsarmen. Da es keinen klaren Nutzen gibt, bedeutet dies, dass dieser Ansatz nicht als eine Alternative zu einer Standarddosierung von Imatinib empfohlen werden kann, er kann jedoch auf eine ausgewählte Patientengruppe, die eine tägliche Standarddosierung nicht verträgt, angewendet werden.

Quelle: ASH-Abstract 1033 von Nicholas Heaney, Mark Drummond, Jaspal Kaeda, Franck Nicolini, Richard Clark, George Wilson, Pat Shepherd, Jane Tighe, Lorna McLintock, Timothy Hughes, Tessa L. Holyoake. Übersetzung und Zusammenfassung durch Alice/Jan.
Kürzlich vermutete man, dass sich bei mit Imatinib behandelten Patienten als Folge der Unterdrückung des Knochenumsatzes und der Phosphatausscheidung in der Niere ein Phosphatmangel ausbilden kann. Die neuesten Daten von 17 Patienten mit CML in Imatinib-Therapie für durchschnittlich 50 Monate sowie von 17 gesunden Freiwilligen zeigt, dass Imatinib die Mineraldichte des kortikalen Knochens erhöht und schließt klar die frühere Sorge aus, dass Imatinib Knochenerweichung (Osteomalazie) auslöst. 

Es wurde gemutmaßt, dass Tyrokinase-Hemmer neuartige knochenaufbauende Mittel bei Skeletterkrankungen wie Osteoporose, Myelomatose (zahlreiches Auftreten bösartiger Myelome) und metastasenbildenden Erkrankungen des Knochenmarks sein könnten. Frühere Tierstudien hatten tatsächlich gezeigt, dass Imatinib die Bildung und Entwicklung von Osteoklasten sowie deren Aktivität verringert. Die Ergebnisse der Studie könnte diese Sorge jedoch entkräften.

Quelle: ASH-Abstract #2940 von Sofia Jonsson et al., Gothenburg, Schweden. ASH-Abstract #2940 erscheint in Blood, Ausgabe 110, Band 11, November 16, 2007. . Übersetzung und Zusammenfassung durch Alice/Jan. 

Weiterführende Informationen:
Tyrokinase-Hemmer (TKIs) der zweiten Generation wie Dasatinib, Nilotinib und INNO-406 (früher NS-187) wurden entwickelt, um Mechanismen der Resistenz gegen Imatinib außer Kraft zu setzen. Wir haben die wachstumshemmenden Wirkungen bei Imatinib-empfindlichen und –resistenten Zelllinien von CML und dem hemmenden Profil für SRC-Familien-Kinasen unter ABL-Tyrokinase-Hemmern direkt verglichen. 

Dasatinib zeigte schließlich die größte Wirksamkeit gegen BCR-ABL mit einer geringeren Selektivität über SRC-Familienkinasen. Nilotinib zeigte im Vergleich zu den anderen Verbindungen eine geringere Affinität für SRC-Familienkinasen, war aber hoch spezifisch für ABL und könnte für eine P-Glykoprotein-Überexprimierung leukämischer Zellen nützlich sein. INNO-406 wies eine mittlere Affinität zwischen Dasatinib und Nilotinib auf und hemmte LCK und LYN zusätzlich zu ABL. Sowohl Nilotinib als auch INNO-406 waren wirksame Hemmer der auf Dasatinib resistenten BCR-ABL-Mutationen T315A, F317L und F317V. Diese Forschungsergebnisse sollten für die Behandlung von Patienten mit Imatinib-Resistenz mit ABL Tyrokinase-Hemmern der zweiten Generation nützlich sein. 

Quelle: Shinya Kimura und andere. ASH-Abstract Nr #2952. Übersetzung und Zusammenfassung durch Alice/Jan.

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