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Chronische Myeloische Leukämie (CML)

Bosutinib (SKI-606) ist ein oraler bioverfügbarer dualer Src/Abl Hemmer, der Hemmaktivität gegenüber BCR-ABL-Phosphorylierung zeigt, und der im Labor 200mal wirkungsvoller als Imatinib (IM) ist, allerdings mit minimaler Hemmung des von Blutplättchen abgeleiteten Wachstumsfaktor-Rezeptors (PDGFR) oder c-Kit. Die Phase II Studie, die die Wirksamkeit und Sicherheit von Bosutinib bei Patienten mit Ph+ CML in chronischer Phase (CP) untersuchte, bei denen Imatinib in der Therapie nicht angeschlagen hatte, läuft immer noch und liefert vorläufige Daten.

283 behandelte Patienten wurden zusätzlich zu Imatinb (IM) mit Interferon (91 Patienten), Dasatinib (71 Patienten), Nilotinib (7 Patienten) und einem Stammzellen-Transplantat (13 Patienten) behandelt.

Von 84 auf Imatinib resistenten Patienten, die auswertbar waren bzgl. des zytogenetischen Ansprechens, erzielten 34 (40 %) ein weitgehendes zytogenetisches Ansprechen (MCyR) und 24 (29 %) davon ein komplettes zytogenetisches Ansprechen (CCyR). Von den 34 Patienten mit einem weitgehenden zytogenetischen Ansprechen (MCyR) haben 31 ihr Ansprechen bis heute aufrecht erhalten. Von den 60 auswertbaren auf Imatinib resistenten Patienten erzielten 20 (33 %) ein weitgehendes molekulares Ansprechen (MMR), bei 10 (17 %) der Patienten war das Ansprechen vollständig.

Unter den Patienten, die Imatinib nicht vertragen, erreichten 22 (76 %) der 29 auswertbaren Patienten ein komplettes hämatologisches Ansprechen (CHR) und 13 der 22 (59 %) auswertbaren Patienten erreichten ein weitgehendes zytogenetisches Ansprechen (MCyR), 11 (50 %) davon ein komplettes zytogenetisches Ansprechen (CCyR). Von 25 auswertbaren Patienten, die Imatinib nicht vertragen, erzielten 7 (28 %) ein weitgehendes molekulares Ansprechen, 5 (20 %) davon ein vollständiges Ansprechen.

Die Behandlung wurde im Allgemeinen gut vertragen. Die am häufigsten auftretenden unerwünschten Ereignisse bei den behandelten Patienten (n = 283) waren im Magen-Darm Bereich (Übelkeit, Erbrechen, Durchfall), normalerweise im Grad 1-2 Bereich, handhabbar und vorübergehend, in der Häufigkeit und Schwere nach den ersten 3 – 4 Wochen der Behandlung abnehmend. Grad 3 – 4 nicht-hämatologische Toxizität, die bei ≥ 5 % der Patienten auftraten, waren Durchfall (8 %), Ausschlag (8 %) und erhöhte Alanin-Aminotransferase-Werte (5 %). 27 Patienten (10 %) berichteten über Grad 1-2 unerwünschte Ereignisse hinsichtlich Wasseransammlung, einschließlich 21 Patienten mit Ödemen, und 6 Patienten mit Effusionen: 4 pleural, 1 perikardial und 1 pleural und perikardial. Ein einziger Patient erlitt einen Grad 3 Pleuraerguss, der möglicherweise der Behandlung mit Bosutinib zuzuschreiben ist, mit begleitender Lungenentzündung und einer Vorgeschichte von wiederkehrenden Pleuraergüssen. Grad 3 – 4 hämatologische Laboranomalien waren u.a. Blutplättchenmangel (Thrombozytopenie) bei 65 Patienten (23 %), Neutropenie bei 37 Patienten (13 %) und Anämie bei 17 Patienten (6 %). Bei 124 Patienten (44 %) wurde mindestens 1x die Behandlung kurzfristig unterbrochen und bei 85 Patienten (30 %) wurde aus Gründen der Toxizität mindestens 1x die Dosis gesenkt. 37 Patienten (13 %) haben aufgrund von unerwünschten Ereignissen die Behandlung dauerhaft unterbrochen.

Bosutinib ist wirksam bei Patienten mit CML in chronischer Phase, die eine Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber einer Vielzahl von Mutationen von Imatinib aufweisen. Anders als andere Tyrosinkinasehemmer hat Bosutinib keine wesentlichen Hemmfunktionen gegenüber PDGFR oder c-Kit. Dies kann als Grund für das relativ niedrige Toxizität-Profil verantwortlich sein, wobei nur ein paar Patienten hämatologische Toxizität oder Wasseransammlung erlitten.

Quelle: Abstract Nr. 1098, Efficacy and Safety of Bosutinib (SKI-606) in Patients with Chronic Phase (CP) Ph+ Chronic Myelogenous Leukemia (CML) with Resistance or Intolerance to Imatinib - Cortes, Kantarjian, Brümmendorf et al. Übersetzung und Zusammenfassung durch Alice/Jan, ohne Gewähr.

Weitere Berichte zu SKI-606


Weitere Berichte von der ASH-Jahrestagung 2008

Wirkstoffe wie Imatinib, Nilotinib oder Dasatinib können die Aktivität von Immuneffektor-Zellen, wie z. B. "natürliche Killerzellen" (NK-Zellen) und T-Zellen, beeinträchtigen. Nachdem onkogene Ereignisse ausgelöst wurden, hängt die Entwicklung und Progression von klinisch auffälliger Bösartigkeit von der Art und Weise, wie die Tumorzellen die Immunüberwachung umgehen, ab. In Anbetracht der wichtigen Rolle der NK-Zell-Reaktivität gegen Leukämie wird der Einfluss von Imatinib, Nilotinib und Dasatinib auf die Reaktivität von sowohl ruhenden als auch IL-2 aktivierten NK-Zellen mit CML-Zellen verglichen, um die Verbindung mit den schwächsten Nebenwirkungen auf das Immunsystem zu bestimmen.

Zuerst wurden die Wirkungen der Verbindungen auf die NK-Zell-Reaktivität in Konzentrationen, die den höhsten Plasmaspiegeln entsprachen, untersucht. Dasatinib baute die Aktivierung des NK-Zellgranulats, die Zytotoxizität und die IFN-γ Produktion vollständig ab, wohingegen keine erkennbare Hemmung im Falle von Imatinib und Nilotinib beobachtet wurde.

Das Vorhandensein der Verbindungen in IC50-Konzentrationen offenbarte keinen Einfluss von Imatinib und Nilotinib, während Dasatinib die NK-Zell-Zytotoxizität und die IFN-γ Produktion immer noch wesentlich bis zu 60 % senkte. Dasatinib, hemmt, zusätzlich zu BCR-ABL, SRC-Kinasen stark, die bei der Aktivierung von MAP-Kinase-Wegen auftreten, und somit äußerst wichtig für die NK-Zell-Zytotoxizität sind.

Zusätzlich bestimmten wir den Einfluss der Verbindungen auf die ERK-Phosphorylierung. Während keine Hemmwirkung bei der Verwendung von Imatinib und Nilotinib erkannt wurde, senkte Dasatinib die ERK-Phosphorylierung in NK-Zellen merklich.

SCHLUSSFOLGERUNG:

Die Daten zeigen, dass eine Anti-Tumor-Reaktivität der NK-Zellen durch klinisch relevante Konzentrationen von Imatinib nicht gehemmt wird. Während Nilotinib eine geringe Wirkung herbeiführen kann, beeinträchtigt Dasatinib die NK-Zell-Reaktivität wesentlich, indem es Wege meldet, die für Funktionen der NK-Effektorzellen entscheidend sind. Bei den Patienten kann es daher notwendig sein, die Wahl und Dosis des am geeignetsten BCR-ABL-Hemmers auf seinen Einfluss auf das Immunsystem, insbesondere hinsichtlich der wichtigen Rolle der NK-Zellen bei der Immunüberwachung der Restleukämie, zu prüfen.

Quelle: ASH-Abstract Nr. 3200, Differential Effects of the BCR-ABL-Inhibitors Imatinib, Nilotinib and Dasatinib on NK Cell Reactivity against CML, Krusch et al, Tübingen, Germany

Weitere Berichte von der ASH-Jahrestagung 2008

Nach 5-jähriger Behandlung mit Imatinib erzielen 40-50 % der Patienten mit CML stabile, nicht nachweisbare BCR-ABL mittels Echtzeit-RT-PCR ("komplettes molekulares Ansprechen"). Viele Patienten, die die Behandlung mit Imatinib in der Phase des kompletten molekularen Ansprechens unterbrechen, werden einen Rückfall erleiden, allerdings wurde bei einer geringen Anzahl nach dem Absetzen von Imatinib ein anhaltendes komplettes molekulares Ansprechen beobachtet. Eine Gruppe australischer Ärzte initiierte eine nicht-randomisierte und aussichtsreiche Phase 2 Studie bezüglich des Absetzens von Imatinib bei erwachsenen Patienten mit CML in chronischer Phase, die seit mehr als 2 Jahren ein komplettes molekulares Ansprechen erzielen.

Die Patienten wurden in mehreren Zentren in Australien behandelt und eine RQ-PCR (Real-time quantitative Polymerasekettenreaktion) für BCR-ABL wurde zentral durchgeführt: monatlich im 1. Jahr nach dem Absetzen von Imatinib (IM), und zweimonatlich im 2. Jahr. Ein molekularer Rückfall wurde als ein einzelnes PCR-Ergebnis überhalb des Levels des weitgehenden molekularen Ansprechens (MMR) oder jegliche zwei aufeinanderfolgende positive Ergebnisse definiert. Molekulare Rückfalle wurden mit Imatinib (IM) behandelt und die Patienten wurden 12 Monate lang jeden Monat überwacht, um das Ansprechen auf die erneute Behandlung auszuwerten. Die Patienten wurden zwei Gruppen zugeteilt: Imatinib de novo (IM alleine, 5 Patienten) und Imatinib nach vorheriger Interferon-Therapie (IFN-IM, 13 Patienten). Die Durchschnittsdauer der Interferon-Therapie (IFN) im Vorfeld betrug 39 Monate. Beide Gruppen werden ständig erweitert.

Zehn der 13 IFN-IM Patienten (77 %) erhalten ein komplettes molekulares Ansprechen (CMR) aufrecht und 7 von ihnen haben mindestens 12 Monate lang ohne Behandlung (maximal 23 Monate) ein komplettes molekulares Ansprechen (CMR) aufrechterhalten. Die durchschnittliche Nachsorgezeit bei den Patienten, die nur mit Imatinib (IM) behandelt wurden, beträgt derzeit 7 Monate (R1-15) und 3 von 5 Patienten erhalten das komplette molekulare Ansprechen (CMR) aufrecht.

Alle molekularen Rückfälle traten in beiden Gruppen innerhalb von 5 Monaten nach Abbruch der Behandlung mit Imatinib (IM) auf. Die Durchschnittsdauer der vormaligen Behandlung mit Imatinib (IM) unterschied sich bei den 5 Patienten mit Verlust des kompletten molekularen Ansprechens (CMR) (76 Monate) nicht von denjenigen mit einem stabilen kompletten molekularen Ansprechen (CMR) (60 Monate). Unter den 5 Patienten mit einem Verlust des kompletten molekularen Ansprechens (CMR) betrug die Dauer bis zum molekularen Rückfall durchschnittlich 3 Monate (zwischen 2 und 5 Monaten). Zwei der rückfälligen Patienten verloren das weitgehende molekulare Ansprechen (MMR) und 3 hatten nachweisbare BCR-ABL mRNA unterhalb dieses Spiegels. Kein Patient erlitt einen hämatologischen Rückfall oder entwickelte eine Kinase-Domain-Mutation. Bei der letzten Nachsorge hatten alle 5 rückfälligen Patienten nach durchschnittlich 5 Monaten, nachdem die Behandlung mit Imatinib (IM) wieder aufgenommen wurde, wieder ein komplettes molekulares Ansprechen (CMR) erzielt.

Als Schlussfolgerung scheint ein Absetzen von Imatinib bei Patienten mit stabilem komplettem molekularem Ansprechen (CMR) unter engmaschiger molekularer Kontrolle gefahrlos zu sein: derzeit befinden sich alle Patienten außerhalb der Behandlung entweder in einem stabilen Zustand des kompletten molekularen Ansprechens (CMR) oder erzielten nach erneuter Behandlung nochmals ein komplettes molekulares Ansprechen (CMR). Ein Absetzen der wirksamen Behandlung außerhalb des Rahmens einer klinischen Studie ist nicht empfehlenswert. Noch können klinische oder labortechnische Faktoren (z. B. IFN-Behandlung im Vorfeld), die die Wahrscheinlichkeit eines anhaltenden kompletten molekularen Ansprechens (CMR) ohne Behandlung eventuell beeinflussen, nicht benannt werden.

Ergänzung durch Jan: Obiges ist die Übersetzung der vor einigen Monaten eingereichten ASH-Zusammenfassung. Auf ASH wurde auf einem Poster ein Update präsentiert. Dabei wurde ersichtlich, dass ein Patient 14 Monate nach Therapiestopp einen Rückfall erlitt. Als ich Dr Ross auf ASH ansprach, meinte er, dass die Schlussfolgerung der früh auftretenden Rezidive nach Therapiestopp zwar noch vermutet würde, aber aufgrund des einen späten Rezidivs (bei der kleinen Fallzahl) sicherlich nicht mehr generell so gelte. ("Alle molekularen Rückfälle traten ... innerhalb von 5 Monaten nach Abbruch auf").

Quelle: ASH-Abstract Nr 1102, The Majority of Chronic Myeloid Leukaemia Patients Who Cease Imatinib after Achieving a Sustained Complete Molecular Response (CMR) Remain in CMR, and Any Relapses Occur Early, Ross, Branford, Hughes et al, Australia. Übersetzung durch Jan und Alice, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit.

Weiterführende Informationen zum Thema Therapiestopp

 

Weitere Berichte von der ASH-Jahrestagung 2008

Vom 27. bis 29. Juni 2008 fand in Baveno/Italien die 6. Internationale Konferenz "Neue Horizonte in der Krebsbehandlung" für CML- und GIST-Patientenvertreter statt. Im Rahmen dieser Veranstaltung hielt u.a. Carolyn Blasdel (Krebskrankenschwester bei Dr. Brian Druker, einem der führenden CML-Experten an der Oregon Health & Science University in Portland, USA) einen umfassenden Vortrag zu den neuen bei der CML eingesetzten Medikamenten Imatinib [Glivec], Dasatinib [Sprycel] und Nilotinib [Tasigna].

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Der Immunbotenstoff Interferon-Alpha erweckt schlafende Blutstammzellen im Knochenmark zur Aktivität und macht sie dadurch für die Wirkung vieler Medikamente angreifbar. Dies veröffentlichten Wissenschaftler aus dem Deutschen Krebsforschungszentrum gemeinsam mit Kollegen aus Lausanne in der Zeitschrift Nature. Auch Tumorstammzellen, so vermuten die Forscher, lassen sich so zur Teilung anregen und damit für die Behandlung mit Krebsmedikamenten sensibilisieren.

Nach Verletzungen mit Blutverlust muss der Körper das lebensnotwendige Blutvolumen schnell wiederherstellen. Dafür sorgt eine bestimmte Gruppe von Stammzellen im Knochenmark. Diese Blutstammzellen verbringen ihr gesamtes Leben in einer Art Schlafzustand, aus dem sie erst durch Verletzung und Blutverlust zur Aktivität geweckt werden. Unverzüglich beginnen sie, sich zu teilen, bis der Verlust an Blutzellen wieder ausgeglichen ist. Dies zeigten kürzlich Wissenschaftler um Professor Andreas Trumpp aus dem Deutschen Krebsforschungszentrum.

Der Dauerschlaf ist ein wichtiger Schutzmechanismus der Stammzellen: Erstens bewahren sie so ihr Erbgut vor Genveränderungen, die sich vor allem während einer Zellteilung ereignen. Darüber hinaus entgehen sie im Schlaf auch der Attacke vieler Zellgifte, die nur auf sich teilende Zellen wirken.

Bislang war unbekannt, welche Signalmoleküle die Stammzellen tatsächlich aus ihrem Schlummer wecken. Andreas Trumpp und Marieke Essers aus seinem Team veröffentlichten nun in der Zeitschrift Nature, dass Interferon alpha, ein Botenstoff des Immunsystems, wie ein Wecker auf Blutstammzellen wirkt. Die Wissenschaftler zeigten damit zum ersten Mal, dass Interferon alpha die Funktion von Stammzellen direkt beeinflussen kann.

Interferon alpha wird von Immunzellen ausgeschüttet, wenn der Organismus von Bakterien oder Viren bedroht wird. Die Wissenschaftler lösten die Interferonproduktion in Mäusen aus, indem sie ihnen eine Substanz verabreichten, die den Tieren eine Virusinfektion vorgaukelt. Daraufhin kam es zu einem starken Anstieg der Teilungsrate der Blutstammzellen. In Kontrolltieren dagegen, die das Interferonsignal nicht verarbeiten können, führte die Substanz nicht zum Aufwachen der Stammzellen.

Einen weiteren Beweis für die Wirkung des Interfon alpha erzielten die Forscher mit dem Medikament 5-Fluorouracil, einem Zellgift, das häufig bei Brust- und Darmkrebs eingesetzt wird: Schlafende Stammzellen sind resistent gegen das Medikament, das seine Wirkung nur während der Teilung entfaltet. Erhalten die Tiere jedoch vor der 5-Fluorouracil-Behandlung Interferon alpha, so versterben sie nach kurzer Zeit an Blutarmut. Der Grund dafür: Durch die Interferon-Vorbehandlung wurden die ruhenden Stammzellen in die Zellteilung gezwungen und damit für die 5-FU-Wirkung sensibilisiert und abgetötet. Daher stehen nach kurzer Zeit keine Stammzellen mehr zur Verfügung, die Nachschub an kurzlebigen reifen Blutzellen wie Erythrozyten und Blutplättchen liefern.

Die Forscher begeistert an diesem Ergebnis besonders die Aussicht, dass der neu entdeckte Wirkmechanismus möglicherweise die Krebsbehandlung verbessern kann: "Eventuell können wir mit Interferon alpha nicht nur Blutstammzellen, sondern ebenso Tumorstammzellen aus dem Schlafzustand wecken und damit ihre oft beobachtete Resistenz gegen viele Krebsmedikamente brechen", vermutet Andreas Trumpp.

Eine klinische Beobachtung weist bereits darauf hin, dass diese Vermutung mehr ist als reines Wunschdenken: Patienten, die an dem Blutkrebs chronisch myeloische Leukämie (CML) leiden und mit dem Medikament Glivec behandelt werden, erleiden nach Absetzen des Medikaments fast immer Rückfälle. Einigen Erkrankten wurde jedoch vor der Imatinib-Therapie Interferon alpha verabreicht. Diese Patienten erlebten überraschenderweise lange rückfallfreie Phasen ohne jegliche Medikation. "Wir gehen davon aus", erklärt Andreas Trumpp, "dass die Leukämie-Stammzellen durch die Interferongabe geweckt und damit für die Eliminierung durch das Imatinib sensibilisiert wurden."

Quellen:
Studien haben gezeigt, dass Imatinib eine wirksame und relativ nebenwirkungsarme Therapie zur Behandlung von CML ist. Eine ununterbrochenene und ausreichend hohe Dosierung ist jedoch für optimale Ergebnisse sehr wichtig, insbesondere aufgrund der vermutlich lebenslangen Einnahme. Die ADAGIO-Studie untersuchte nun über einen 90-Tage-Zeitraum Häufigkeit und Einflussfaktoren mangelnder Therapietreue bei CML-Patienten. Dabei wurde gezeigt, dass nur jeder siebte Patient seine Medikation genau wie verschrieben lückenlos einnimmt, und nur jeder Dritte als therapietreu gilt. Außerdem wurde ein direkter Zusammenhang zwischen Therapietreue und Therapieerfolg nachgewiesen.

Insgesamt wurden 202 Patienten in 34 Kliniken in Belgien in die Studie aufgenommen, und 169 Fälle sind auswertbar. Ein Drittel der Patienten war der Studie nach nicht therapietreu. Nur 14.2% der Patienten nahmen die Dosis exakt (100%) wie verschrieben ein. Im Durchschnitt hatten Patienten, die suboptimales Ansprechen zeigten, einen signifikant höheren Anteil nicht genommener Tabletten (23.2%) als diejenigen mit sehr gutem Ansprechen (7%). 

Die Autoren schließen, dass mangelnde Therapietreue häufiger der Fall ist als Patienten, Ärzte und Familienmitglieder annehmen. Daher sollte die Therapietreue regelmäßig überprüft werden. Es sei ein klarer Zusammenhang mit schlechterem Ansprechen auf Imatinib bei CML erkennbar. Verschiedene Faktoren könnten als Warnsignale dienen, davon seien manche klinisch beeinflussbar.

Quelle: Prevalence, Determinants, and Outcomes of Nonadherence to Imatinib Therapy in Patients With Chronic Myeloid Leukemia: The ADAGIO Study. Blood vom 6. April 2009; L Noens et al 

Übersetzung aus dem Englischen von Jan, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit
Das Zytokin Interferon-alpha stimuliert Umsatz und Vermehrung von hämatopoetischen Stammzellen im menschlichen Körper. Neue Untersuchungen ergeben Hinweise auf eine neue Strategie zur Behandlungen von Krebserkrankungen des blutbildenden Systems, unter anderem auch bei CML im Zusammenhang mit von anderen Therapien nicht erreichten schlafenden Stammzellen. Dies berichtet ein aktueller Artikel in "Nature Magazine".

Im Gleichgewicht unterhalten komplexe Regelungsmechanismen die laufende Produktion aller Blutzellarten. Während dieses Prozesses teilen sich sehr wenige blutbildende Stammzellen aktiv, während die meisten schlafend im Knochenmark bleiben. Als Antwort auf eine Verletzung des blutbildenden Systems, z.B. durch Bestrahlung oder Chemotherapie, können Blutstammzellen zeitweilig aus ihrem ruhenden Zustand aufwachen und einen grösseren Vorrat von Vorläuferzellen erzeugen. Auf diese Weise wird die Produktion der benötigten reifen Blutzellen erhöht. Einige der Proteine, die die Auswahl zwischen Ruhen und Proliferation regulieren, sind bereits identifiziert worden.

Zwei kürzlich veröffentliche Studien, eine in "Nature" und die andere in dieser Ausgabe von "Nature Medicine", verlängern jetzt diese kurze Liste von aktive beteiligten Proteinen. Die Untersuchungen zeigen, dass das Zytokin Interferon alpha den Umsatz und die Vermehrung von Blutstammzellen im Körper stimuliert. IFN-alpha ist ein bedeutenden Immunmodulator, dessen Einfluss auf die Funktion von Blutstammzellen bisher nicht bekannt war. Dieser Rückkopplungsmechanismus zwischen Immunsystem und der Spitze der Hierarchie der Blutzellen könnte zu einer neuen Strategie für das Leukämiemanagement führen.

Typ-I-Interferone (IFN-alpha und IFN-beta) werden von einer Reihe von Immun- und Nicht-Immunzellen als Antwort auf mikrobielle Infektionen oder die Erkennung von Tumorzellen produziert. Durch Kopplung an ihre Rezeptoren induzieren Typ-I Interferone einen Satz von Genen, der die virale Vervielfältigung hemmt und von infizierten Zellen reinigt. Rekombinante Typ-I-Interferone wurden wegen ihrer Fähigkeit klinisch verwendet, um virale Infektionen, Tumoren, myeloproliferative Erkrankungen, hämatopoetische Neoplasien und Autoimmunerkrankungen wie Multiple Sklerose zu behandeln. Für die meisten dieser Erkrankungen sind die Wirkmechanismen und die genauen zellulären Ziele noch weitgehend unbekannt, aber die IFN-alpha-Behandlung von Tumorzellen ergibt üblicherweise einen Wachstumsstop durch die Aktivierung negativer Proliferationsregulatoren wie p53.

Jetzt berichten Essers et al. und Sato et al. über eine neue Rolle für IFN-Signale in den einfachsten Zellen des blutbildenden Systems. Beide Gruppen kommen ausgehen von sehr unterschiedlichen Beobachtungen zu ähnlichen Schlussfolgerungen. Im Verlauf der Benutzung eines für die Untersuchung von Blutstammzell-Funktionen üblichen Mausmodelles haben Essers et al. gefunden, dass hohe IFN-alpha-Spiegel die Blutstammzell-Proliferation auslösen. Sato et al. haben Immunmodulierende Effekte von IFN-alpha und anderer Zytokine auf Immunhelferzellen untersucht und dabei entdeckt, dass Mäuse, denen eine Komponente des IFN-Signalwegs fehlt, ein unerwartetes Ungleichgewicht in der Vermehrung innerhalb des Blutstammzellen-Vorrates zeigen. Beide Gruppen haben ihre Beobachtungen auf einen direkten Effekt von IFN-alpha auf den Vermehrungsstatus von Blutstammzellen zurückgeführt.

Sato et al. haben Mäuse untersucht, denen genetisch ein negativer Regulator für Typ1 Interferon-Signalwege fehlt, Interferon Response Factor 2 (IRF2). Die Forscher entdeckten, dass diese Mäuse höhere Anteile von Blutstammzellen aufwiesen, die proliferativ waren anstatt zu schlafen, wie das in normalen Mäusen gefunden würde. Chronische Proliferation (Vermehrung) kann bestimmte Funktionen der Stammzellen beeinträchtigen, wie z.B. die Fähigkeit, das Knochenmark nach Bestrahlung neu zu besiedeln. Sato et al. fanden, dass die Mäuse mit IRF2-Mangel ihr Knochenmark nach Bestrahlung nicht neu besiedeln konnten, was darau hinweist, dass diese Zellpopulation nicht vollständig funktional war. Wie auch immer, wenn der Typ-I-IFN-Signalweg in den Blutstammzellen unterbrochen wurde, konnte die Fähigkeit, das Knochenmark zu besiedeln, in Zellen mit IRF2-Mangel wieder hergestellt werden. Diese Beobachtung deutet darauf hin, dass IRF2 normalerweise den IFN-Signalweg in Wildtyp-Blutstammzellen unterdrückt und damit die Zellen überwiegend in einem schlafenden Zustand hält.

Beide Gruppen fanden, dass hohe IFN-alpha-Spiegel Wildtyp-Blutstammzellen direkt aus dem Ruhezustand herausführt und vorübergehend im Körper proliferieren lassen. Weil die meisten Zelltypen ihre Proliferation in Antwort auf IFN-alpha einstellen, muss dieser Signalweg sich in Blutstammzellen fundamental unterscheiden. Signalisierung durch Typ I IFNs aktiviert einen Komplex, den "Interferon Stimulierter GenFaktor 3" (ISGF3), der aus einem Signalgeber und Aktivator der Transskription-1 (STAT1), STAT2 und IRF9 besteht. IRF2 fehlt die Domäne, die für die Interaktion mit STAT-Proteinen nötig ist, und behindert so die IFN-Signale und die IRF9-vermittelte Transskription. Essers et al. fanden, dass STAT1 für den IFN-alpha vermittelten Ausstieg aus dem Schlaf erforderlich ist, was darauf hinweist, dass dieser ungewöhliche Effekt von einer kanonischen IFN-Signalkomponente vermittelt wird. Wie IFN-alpha-Signale in HSCs im Unterschied zu anderen Zelltypen interpretiert werden, muss noch ermittelt werden.

Ein verbleibendes Geheimnis ist, warum ein wichtiges antivirales Signal die Blutstammzell-Aktivität und die Blutbildung beeinflussen sollte. Die induzierte Proliferation der Blutstammzellen könnte ein Mittel sein, die Immunzellen, die bei der Beseitigung von Viren umgesetzt wurden, zu ersetzen. Allerdings zeigen beide Gruppen, dass ein Ergebnis der gesteigerten Blutstammzell-Proliferation die reduzierte Produktion reifer Zellen ist. Deshalb ist es unwahrscheinlich, dass dieser Rückkopplungsmechanismus nur die Zellen an der Spitze der hämatopoetischen Hierarchie verstärken soll. Ein von beiden Gruppen noch nicht untersuchter Aspekt ist, ob die proliferierenden Blutstammzellen mobilisiert sind oder anders als nichtinduzierte Blutstammzellen verkehren. Frühere Untersuchungen haben illustriert, dass bakterielle Produkte, die Infektionen vortäuschen, die Abwanderung von Blutstammzellen in periphere Gewebe verursachen, wo sie an der Immunregulierung durch Differenzierung in Immunhelferzellen teilnehmen. Deshalb kann die durch IFN ausgelöste Blutstammzell-Proliferation dazu dienen, Immunhelferzellen aus im Umlauf befindlichen Blutstammzellen zu generieren, um sie schnell gegen Infektionen oder Tumorzellen einzusetzen.

Im Gegensatz zur Bedeutung dieses Rückkopplungssystemes für das blutbildende System ist die potenzielle klinische Bedeutung recht klar. IFN-alpha wurde lange in der Therapie gegen Krebs, insbesondere bei CML, wegen seiner wachstumshemmenden und immunmodulierenden Wirkung, verwendet. Die Entdeckung des proliferativen Effektes von IFN-alpha auf schlafenden Stammzellen stellt eine aufregende neue Interpretation neuester humaner Daten dar. Auffälligerweise zeigten eine handvoll Patienten, die zunächst mit IFN-alpha und dann mit Imatinib (einer molekularen, direkt gegen BCR-ABL, dem für CML charakteristischen Fusionsprotein, gerichtete Therapie) behandelt wurden, andauernde Remissionen, und vielleicht sogar Heilung nach Absetzen der Medikamente. Im Gegensatz dazu hatten Patienten, die eine Remission unter Imatinib ohne IFN-alpha erreichten, oft Rückfälle nach Absetzen der Imatinib-Therapie. Resistente CML-auslösende Zellen oder CML-Stammzellen, die durch ihren Ruhestatus vor der Beseitigung durch Imatinib geschützt werden, sind vermutlich für das Wiederauftreten der Erkrankung verantwortlich.

Die sich herausstellende Erklärungsmöglichkeit, stabile Remissionen in Patienten, die vorher mit IFN-alpha behandelt wurden, könnte sein, dass die Einwirkung von IFN-alpha die Stammzellen aus dem Ruhezustand zur Teilung/Vermehrung bringt, und diese so durch Imatinib-Behandlung verwundbar werden, anstatt geschützt zu bleiben.

Quelle: IFN-alpha wakes up sleeping hematopoietic stem cells, Emmanuelle Passegue & Patricia Ernst, Volume 15, number 6, june 2009, nature medicine. Übersetzung durch Niko, ohne Anspruch auf Vollständigkeit und Richtigkeit.

Weiterführende Informationen

MK-0457 ist ein pan-Aurora Kinasehemmer mit Wirkung gegen Wildtyp- und mutiertes BCR-ABL, einschließlich der T315I-Form, FLT3 und JAK-2. Ein italienisches Forscherteam führte eine innovative klinische Phase I Studie mit sequentieller und gleichzeitiger Behandlung mit Dasatinib, vormals 3 Monate lang verabreicht, und MK-0457 durch. Diese kombinierte Aktivität legt nahe, dass MK-0457 in Verbindung mit Dasatinib das Auftreten von T315I und anderen beständigen Klonen unterdrückt, wobei die Rate des Ansprechens auf Dasatinib und die Beständigkeit des Ansprechens verbessert wird. 

Die Studie überprüfte zwei Therapiepläne: Patienten, die ein weitgehendes hämatologisches Ansprechen (MHR) nach 3 Monaten der Behandlung mit Dasatinib (70 mg zweimal täglich) erreichten und aufrecht erhielten, wurde zweimal die Woche eine 6-Stunden Infusion von MK-0457 bei 64 mg/m2/Std verabreicht, wohingegen Patienten, die kein weitgehendes hämatologisches Ansprechen (MHR) erzielten, alle 4 Wochen eine durchgängige 5-tägige Infusion von MK-0457 bei 10 mg/m2/Std verabreicht wurde.

Ergebnisse: Zwei Patienten mit Ph+ ALL und ein Patient mit CML in myeloischer Blastenkrise, der vormals erfolglos mit Imatinib behandelt wurde, wurden angemeldet. Die ersten beiden Patienten, die beide nach dreimonatiger Behandlung mit Dasatinib ein hämatologisches Ansprechen erfuhren, wurden anschließend auf den Plan mit 6-stündiger Infusion zweimal die Woche gesetzt, wobei sie ein hämatologisches Ansprechen aufrechterhielten. Es wurde keine hämatologische Toxizität beschrieben. Der dritte Patient, in Krankheitsprogression, erhielt den 5-Tagesplan von MK-0457. Sein peripheres Blutbild zeigte eine schwerwiegende Panzytopenie, und sein schlechter klinischer Zustand beinhaltete einen schwerwiegenden hämorrhagischen Pleuraerguss. Nach einem Zyklus von MK-0457 wurden eine vollständige Erholung der Lungenerkrankung und ein vollständiges hämatologisches Ansprechen erzielt.

Schlussfolgerungen: Die sequentielle und gleichzeitige Verabreichung von Dasatinib und MK-0457 stellt eine viel versprechende therapeutische Strategie hinsichtlich refraktärer Ph+ CML und ALL dar.

Quelle: ASCO Abstract 7080: Innovative phase I study of concomitant and consecutive treatment with dasatinib and MK-0457 in refractory Ph+ CML and ALL patients. C. Papayannidis, I. Iacobucci, S. Soverini, S. Paolini, D. Cilloni, F. Messa, F. Pane, E. Ottaviani, M. Baccarani, G. Martinelli.Übersetzung durch Alice-Christine Merenda (Sigma) und Jan, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit.
Empfehlungen für eine Grund- und vierteljährliche Messung des BCR-ABL-Fusionstranskripts, um bei Patienten mit CML ein Ansprechen auf Imatinib zu überwachen, wurden ausdrücklich im Oktober 2006 ausgesprochen und in national anerkannte Behandlungsrichtlinien aufgenommen. Um die Häufigkeit der BCR-ABL-Überwachung zu bewerten, wurde eine rückwirkende Gruppenanalyse durchgeführt, wobei eine Datenbank über die Krankenkassenleistungen, die aus integrierten pharmazeutischen und ärztlichen Einreichungen besteht, und mehr als 10 Millionen Mitglieder umfasst, verwendet wurde.

Die Studiengruppe wurde als Patienten mit einer vom 01. Juli 2006 bis 31. Dezember 2006 registrierten pharmazeutischen Reklamation mit Bezug auf Imatinib definiert, bei denen eine CML diagnostiziert war (ICD-9 205.1X; N = 504), und die eine mindestens 3-monatige durchgehende Fortschreibung des Schadenverlaufs (N = 465) aufwiesen. Über einen Zeitraum von bis zu 4 Quartalen ab dem registrierten Verschreibungsdatum von Imatinib, wurde der BCR-ABL Test jedes Quartal durch die Anwesenheit eines beliebigen Sets von 19 CPT-4 Kodes bewertet. Die BCR-ABL-Testraten in jedem einzelnen Quartal und in darauf folgenden Quartalen wurden gemessen.

Ergebnisse: Die gesamte Studiengruppe war zu 57 % männlich; das durchschnittliche (±SD) Alter betrug 52 ± 14 Jahre, wobei 26 % 19 - 44 Jahre alt waren, 57 % 45 - 64 Jahre alt waren und 15 % ?65 Jahre alt waren. Die mittlere Nachsorgezeit betrug 559 Tage (Interquartilbereich 302 - 628 Tage) und bei einer Gruppe von 359 Patienten betrug der Nachsorgezeitraum 4 Quartale. Mindestens ein BCR-ABL Test wurde bei 60 % der Patienten aufgezeichnet. Die Rate des BCR-ABL Tests im ersten Quartal lag bei 40 % und verblieb bei 42 % - 43 % in den Quartalen 2 bis 4. Darauf folgende vierteljährliche Testraten betrugen 24 % im zweiten Quartal, 18 % im dritten Quartal und 14 % im vierten Quartal.

Schlussfolgerungen: Bei dieser rückwirkenden Datenbankanalyse wurde nur bei 14 % einer großen Gruppe von Patienten mit CML, die mit Imatinib behandelt wurden, in jedem von 4 aufeinanderfolgenden Quartalen ein BCR-ABL-Test aufgezeichnet. Mangelhafte Compliance mit dem BCR-ABL-Test kann Behandlungsentscheidungen verzögern und kann mit einem schlechten klinischen Ergebnis assoziiert werden.

Quelle: Abstract No: 7077: Inadequate BCR-ABL monitoring in imatinib-treated patients with chronic myelogenous leukemia. E. Stanek, R. E. Aubert, C. Sanders, F. W. Frueh, J. Yao, R. S. Epstein. Übersetzung durch Alice-Christine Merenda (Sigma) und Jan, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit.

Weiterführende Artikel:

Der Einsatz der Tyrosinkinasehemmer (TKIs) Imatinib, Dasatinib und Nilotinib hat die Pflege von Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie (CML) revolutioniert. Wir verfügen nunmehr über Nachsorge-Daten der IRIS Studie von mehr als 6 Jahren, und die Erstlinien-Verwendung von Imatinib hat gezeigt, dass sie sowohl sehr wirsam als auch allgemein sehr gut verträglich ist. Die große Mehrheit an Patienten mit frisch diagnostizierter CML in chronischer Phase (CP) erzielten eine vollständige zytogenetische Remission (CCyR), und im Laufe der Zeit erzielen die meisten von ihnen schließlich ein weitgehendes molekulares Ansprechen (MMR) und sogar ein vollständiges molekulares Ansprechen (CMR). Jedoch wurde noch keine Heilung nachgewiesen, und eine lebenslange Therapie mit Imatinib ist weiterhin die einvernehmliche Empfehlung.

Nichtsdestotrotz gibt es Situationen, in denen die Absetzung oder temporäre Aussetzung einer Therapie mit Tyrokinasehemmern (TKIs) bei Patienten mit gutem klinischem Ansprechen wünschenswert wäre. Beispielsweise können selbst relativ geringe Nebenwirkungen des Grades 1 oder 2, wie z. B. Wasseransammlung, Ausschlag, Muskelkrämpfe oder leichte Ermüdungserscheinungen, über einen Zeitraum von vielen Monaten bis hin zu Jahren mehr als störend werden, und sie können manchmal sogar kräftezehrend sein im Falle von Patienten, die eine lebenslange Therapie benötigen. Eine kurzzeitige Medikamentenauszeit kann eine willkommene Pause bieten, aber dies wird oftmals gegen die Angst vor einem raschen Rückfall aufgewogen. Die Kosten einer kontinuierlichen Therapie können sich ebenfalls als Last erweisen. Schlussendlich gibt es Situationen, wie z. B. eine Schwangerschaft, freiwillige operative Eingriffe oder kurzzeitig auftretende Krankheiten, in denen das Unterbrechen der Behandlung für einen kurzen Zeitraum in Betracht gezogen werden kann. Der Artikel von Goh et al. in dieser Ausgabe von Leukemia and Lymphoma trägt zu der wachsenden Anzahl an Daten über die klinischen Ergebnisse von Patienten mit CML in Remission bei, die aus verschiedenen Gründen während der Remission die TKI-Therapie unterbrochen hatten.

Wir setzen diese neuen Ergebnisse in Kontext zu den prospektiven Studien zur Unterbrechung der Behandlung mit Imatinib, über die kürzlich von australischen und französischen Forschern berichtet wurde.

Goh et al. in Korea folgten den klinischen Ergebnissen von 26 Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver CML, die Imatinib nach Erreichen eines vollständigen zytogenetischen Ansprechens (CCyR) oder eines vollständigen molekularen Ansprechens (CMR) absetzten. Die Patienten dieser Studie stoppten die Behandlung mit Imatinib aus verschiedenen Gründen, einschließlich Toxizität, Schwangerschaft, Kosten oder anderen Patienten-spezifischen Faktoren. Im Gegensatz zu den unten beschriebenen Studien, beinhaltete die Auslegung der koreanischen Studie kein vorgeplantes Unterbrechungsschema. Eine heterogene Gruppe von 26 Patienten nahm an der Studie teil, einschließlich 11 Patienten, die vormals eine allogene Stammzellen-Transplantation erhalten hatten, und sieben Patienten, die sich zu der Zeit, in der die Behandlung mit Imatinib aufgenommen wurde, in der akzelerierten Phase befanden. 12 Patienten hatten vormals Interferon erhalten, und nur sieben hatten Imatinib als Ersttherapie für CML erhalten. Von den 26 Patienten stoppten 11 die Behandlung mit Imatinib nach Erreichen eines CCyR, und 15 beendeten die Behandlung nach Erreichen eines CMR. Wichtig ist anzumerken, dass die mittlere Remissionsdauer vor der Medikamentenunterbrechung für jede Gruppe nur 7 Monate betrug. Mehrere Patienten unterbrachen die Behandlung mit Imatinib innerhalb von 1 - 4 Monaten nach Erreichen eines Ansprechens. Die Patienten wurden jeden Monat auf einen hämatologischen Rückfall und alle 3 Monate auf einen zytogenetischen oder molekularen Rückfall überwacht. 24 Patienten erlitten einen Rückfall von ihrem tiefsten Remissionsstatus innerhalb von durchschnittlich 7 Monaten (zwischen 4 – 48 Monaten) nach dem Absetzen von Imatinib. Wenn die Behandlung mit Imatinib wieder aufgenommen wurde, erhielten 23 Patienten ihr bestes vormaliges Ansprechen, allerdings starb ein Patient, der vormals in CCyR war, aufgrund des Fortschritts von CML. Bis zu 28 Monate waren nach der Wiederaufnahme von Imatinib für einige Patienten notwendig, um ihr vormals bestes Ansprechen wieder zu erreichen, aber es wurden keinerlei zusätzliche Progressions-Ereignisse berichtet. Die durchschnittliche Nachsorgezeit nach der Wiederaufname der Therapie mit Imatinib lag bei 44 Monaten.

Im Gegensatz dazu führen australische Forscher einen prospektiven Versuch der Unterbrechung von Imatinib bei Patienten durch, die vormals ein CMR von mehr als 24 Monaten aufwiesen. Zwischenergebnisse, die im Rahmen der 2008 American Society of Hematology (ASH) Versammlung vorgestellt wurden, berichteten über 13 Patienten, die Imatinib nach Vorbehandlung mit Interferon erhalten hatten, und über fünf Patienten, die nur Imatinib erhalten hatten. Zehn der 13 Interferon/Imatinib Patienten und drei von fünf Patienten mit Imatinib Behandlung alleine verblieben bei der letzten Nachsorge in CMR. Alle fünf der molekularen Rückfälle geschahen innerhalb von 5 Monaten nach dem Unterbrechen der Behandlung, und alle fünf Patienten erreichten erneut ein CMR nach der Wiederaufnahme der Behandlung mit Imatinib. Kein Patient erlebte einen hämatologischen Rückfall und bei keinem Patienten wurde ein Erwerb einer ABL Kinase-Domain-Mutation festgestellt.

Die ausgereiftesten Daten wurden von der französischen Gruppe unter Leitung von Dr. F-X Mahon veröffentlich. Sie führte zuerst eine Pilotstudie durch, um die Umsetzbarkeit einer Absetzung von Imatinib bei Patienten abzuschätzen, deren CMR länger war als 24 Monate. Nach dem Absetzen von Imatinib wurden die Patienten die ersten 6 Monate lang jeden Monat mittels quantitativer RT-PCR (Q-PCR) und anschließend alle zwei Monate überwacht. Die Forscher nahmen 12 Patienten auf, die ein CMR nach durchschnittlich 32 Monaten nach einer Verabreichung von Imatinib über einen durchschnittlichen Zeitraum von 45 Monaten aufwiesen. Zehn von 12 Patienten waren vormals mit Interferon behandelt worden. Nach dem Absetzen von Imatinib erlebten sechs Patienten einen molekularen Rückfall; alle Ereignisse geschahen innerhalb von 5 Monaten nach dem Absetzen des Medikaments. Nach der Wiederaufnahme der Behandlung mit Imatinib erzielten zwei Patienten erneut ein CMR und die anderen vier zeigten zum Zeitpunkt der Veröffentlichung abnehmende Transkriptlevel. Sechs Patienten verblieben zum Berichtszeitpunkt in CMR mit einer durchschnittlichen Nachsorgezeit von 18 Monaten und manche bis zu 24 Monate.

Auf Grundlage dieser Ergebnisse initiierte die französische Gruppe im Juli 2007 eine multizentrische Stop-Imatinib-(STIM)-Studie. Die Voraussetzung zur Teilnahme an der Studie waren eine Behandlungsdauer mit Imatinib von mindestens 36 Monaten und mindestens 24 Monaten mit CMR, dokumentiert bei mehreren Gelegenheiten. An dieser Studie nahmen 50 Patienten teil, von denen 25 vormals Interferon erhalten hatten. Zum Zeitpunkt der Präsentation des Abstracts im Rahmen der 2008 ASH-Konferenz waren 34 Patienten länger als 6 Monate, nachdem die Behandlung mit Imatinib gestoppt worden war, beobachtet worden. Neunzehn Patienten (56 %) hatten bereits einen molekularen Rückfall erlitten, wobei alle Rückfälle bis auf einen innerhalb von 6 Monaten des Absetzens von Imatinib stattfanden. Fünfzehn Patienten (44 %) verblieben in CMR, wobei sie monatlich mittels Q-PCR überwacht werden. Allerdings wurden nur drei Patienten länger als 12 Monate beobachtet. Bemerkenswert ist, dass die beobachtete Rate der Rückfälle ähnlich bei Patienten war, die vormals Interferon erhalten hatten, verglichen mit denjenigen, die nur Imatinib verabreicht bekommen hatten. Somit legt eine kleine aber wachsende Menge an Beweisen nahe, dass eine Teilmenge der Patienten, die wegen CML in chronischer Phase behandelt werden und die in einer verlängerten CMR in Imatinib-Therapie sind, unter Umständen in der Lage sind, ihre TKI Therapie gesichert abzubrechen. Diese Strategie erfordert jedoch weitere Bestätigung und sehr viel längere Nachsorgezeiten. 

Bis jetzt scheint es keine Patienten oder Krankheitscharakteristika zu geben, die vorab diejenigen Patienten identifizieren, die ihre Imatinib-Behandlung gesichert abbrechen können. Daher sollten solche Patienten extrem genau und im Rahmen eines gut ausgelegten klinischen Versuchs beobachtet werden. Monatliche Überwachung mit einem genauen und zuverlässigen Q-PCR Verfahren sowie die Bereitschaft, bei einem ersten Anzeichen eines molekularen Rückfalls die Behandlung mit Imatinib wieder aufzunehmen, scheinen zwingend erforderlich zu sein. Glücklicherweise können die meisten Patienten nach dem Rückfall gerettet werden. Es bleibt zu bestimmen, ob Patienten, die vor der Behandlung mit Imatinib Interferon erhielten, niedrigere Rückfallraten haben, als diejenigen Patienten, die alleinig mit Imatinib behandelt werden. Weitere Studien können die Verwendung beider Wirkstoffe in Betracht ziehen, entweder nacheinander wie in der Vergangenheit, oder gleichzeitig, als Strategie zur CML Vernichtung mit dem Endziel, eine langfristige TKI Aussetzung zu verhindern.

Vorläufig sollte die klinische Praxis durch einen konservativen Ansatz geleitet werden. Durchgängige tägliche Imatinib-Therapie und das rechtzeitige Erreichen von therapeutischen Meilensteinen, wie z. B. frühzeitiges hämatologisches Ansprechen, vollständiges zytogenetisches Ansprechen (CCyR) und weitgehendes molekulares Ansprechen (MMR), sind entscheidend für die Zusicherung, dass sich die hervorragenden veröffentlichten Ergebnisse bei CML in der Praxis weitflächig wiederholen können. Kein Patient in einer verlängerten molekularen Remission, oder mit jeglicher Tiefe der Remission, sollte eigenverantwortlich versuchen, die Therapie zu beenden. Zusätzlich sollten behandelnde Krankenhausärzte diese frühen Ergebnisse nicht auf einzelne Patienten durch Abbruch einer wirksamen Therapie übertragen, bevor die Beweisgrundlage nicht größer und ausgereifter ist.

Quelle: Mattison, Ryan and Larson, Richard A.(2009): 'Discontinuing imatinib in chronic myeloid leukemia: don't try this at home', Leukemia and Lymphoma,50:6. DOI: 10.1080/10428190902934951. Übersetzung durch Alice-Christine Merenda (Sigma) und Jan, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit.

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Nilotinib ist ein wirksamer und sehr selektiver BCR-ABL Hemmer, der zur Behandlung von Ph+ CML Patienten in chronischer Phase oder akzelerierter Phase, die gegenüber einer vorherigen Therapie resistent sind oder sie nicht vertragen, zugelassen ist. Diese Studie bewertete die Wirksamkeit und Sicherheit von Nilotinib (400 mg zweimal täglich) bei CML-Patienten in chronischer Phase, die gegenüber Imatinib resistent sind oder es nicht vertragen.

Verfahren

Primärer Endpunkt der Studie war das weitgehende zytogenetische Ansprechen (MCyR). Sekundäre Endpunkte beinhalteten komplettes zytogenetisches Ansprechen (CCyR), komplettes hämatologisches Ansprechen (CHR), Dauer des weitgehenden zytogenetischen Ansprechens (MCyR), Gesamtüberleben (OS) und Sicherheit.

Ergebnisse

321 Patienten mit CML in chronischer Phase (70 % gegenüber Imatinib/IM resistent, 30 % mit einer Unverträglichkeit gegenüber Imatinib mit Resistenz) bei denen der Nachsorgezeitraum mindestens 19 Monate betrug, wurden bewertet; 72 % wurden vor der Teilnahme mit mindestens 600 mg Imatinib pro Tag behandelt. Die vorherige durchschnittliche Behandlungsdauer mit Imatinib betrug 32 (1 - 94) Monate. Die durchschnittliche Dosisintensität von Nilotinib (790 mg/Tag; zwischen 151 - 1,110 mg/Tag) kam der geplanten Dosis sehr nahe. 

Nilotinib führte zu einem schnellen und dauerhaften CHR und MCyR. Ein CHR wurde bei 94 % der Patienten beobachtet. 59 % erzielten ein MCyR (durchschnittlich 2,8 Monate bis zum Erreichen eines MCyR; 56 % bei gegenüber IM resistenten Patienten und 65 % bei Patienten mit Unverträglichkeit auf IMImatinib einschließlich 73 % der Patienten mit einem Ausgangs-CHR und 44 % erzielten ein CCyR (41 % bei gegenüber IM resistenten Patienten; 51 % bei Patienten mit Unverträglichkeit gegenüber IM). Das jeweilige Ansprechen war dauerhaft, wobei 78 % der Patienten ein MCyR 24 Monate lang aufrechterhielten. Die geschätzte OS-Rate betrug bei 24 Monaten 88 %. Das Sicherheitsprofil änderte sich bei einem längeren Nachsorgezeitraum nicht. Die häufigsten biochemischen Laboranomalien des Grades 3/4 waren erhöhte Lipasewerte (17 %), Hypophosphataemie (16 %), Hyperglykämie (12 %) und Gesamtbilirubin (8 %), die wieder abklangen und klinisch asymptomatisch waren. Grad 3/4 nicht hämatologische Nebenwirkungen waren selten: Hautausschlag, Kopfschmerzen und Durchfall traten bei 2 % der Patienten auf. Die häufigsten Grad 3/4 hämatologischen Laboranomalien waren Neutropenie (31 %), Thrombozytopenie (31 %) sowie Anämie (10 %). Kurze Dosisunterbrechungen waren erfolgreich, um die meisten Nebenwirkungen in den Griff zu bekommen. Pleura- oder Herzbeutelergüsse (Grad 3/4) traten nicht sehr häufig (seltener als 1%) auf.

Schlussfolgerungen

Diese Ergebnisse zeigen, dass Nilotinib sehr wirksam war und ein schnelles und dauerhaftes Ansprechen bei CML-Patienten in chronischer Phase zeigte, bei denen aufgrund von Resistenz oder Unverträglichkeit eine vorherige Therapie nicht anschlug. Nilotinib wurde mit einem günstigen Risiko/Nutzen-Verhältnis gut vertragen.

Quelle: ASCO Abstract 7029: Nilotinib in chronic myeloid leukemia patients in chronic phase (CML-CP) with imatinib (IM) resistance or intolerance: Longer follow-up results of a phase II study. H. Kantarjian, F. Giles, K. Bhalla, J. Pinilla, R. A. Larson, N. Gattermann, O. G. Ottmann, N. J. Gallagher, M. Baccarani, P. leCoutre et al. Übersetzung durch Alice/Jan, ohne Gewähr auf Richtigkeit

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ASH: Phase-II-Studie mit Nilotinib als Erstlinienbehandlung mit gutem Ansprechen, Leukämie-Online 10.12.2008
Imatinib 400 mg täglich ist die Erstlinien-Behandlung von CML in chronischer Phase, sie bietet jedoch lediglich 50 % weitgehendes molekulares Ansprechen (MMR) bei 18 Monaten. Französische Experten führen eine randomisierte multizentrische offene prospektive Phase-III-Studie durch, die Imatinib-Standardtherapie mit 3 experimentellen Armen vergleicht: Imatinib 600 mg/Tag, Imatinib 400 mg mit Cytarabin/Ara-C und Imatinib 400 mg/Tag mit Peg-Interferon. Auf der Krebskonferenz ASCO im Juni 2009 wurde ein Update der Studienergebnisse vorgestellt.

Die Medikation der Gruppen war wie folgt: Imatinib 400 mg/Tag (159 Patienten), Imatinib 600 mg/Tag (160 Patienten), Imatinib 400 mg/Tag + Cytarabin/Ara-C (20 mg/m2/Tag an Tag 15-28 von 28-tägigen Zyklen, 158 Patienten) und Imatinib 400 mg/Tag + Peg-IFN2a (90 µg/Woche, 159 Patienten).

Die Patienten wurden in einem 1.1.1.1 Verhältnis verteilt, wobei sie in Sokal-Risikogruppen eingeteilt wurden. Molekulare Abschätzungen wurden zentralisiert und verblindet. Eine vorläufige Analyse von 636 Patienten wurde geplant, basierend auf einem BCR-ABL/ABL-Verhältnis von weniger als 0,01 % nach internationaler Skala (optimales molekulares Ansprechen, OMR) 1 Jahr nach Therapiebeginn.

Ergebnisse: 636 Patienten wurden in der Zeit zwischen September 2003 und Oktober 2007 aufgenommen, ihr durchschnittliches Alter betrug 51 (18 - 78) Jahre, 62 % waren männlich und der durchschnittliche Nachsorgezeitraum betrug 36 (12 - 62) Monate. Nach 3 Monaten erzielten 88 % der Patienten ein komplettes hämatologisches Ansprechen. 

Die Raten des MMR bei 6 und 12 Monaten waren für Imatinib-PegIFN höher als im Vergleich zu Imatinib-400. Bei 18 Monaten betrugen die kumulativen Raten für optimales molekulares Ansprechen 22 % (Imatinib-400), 28 % (Imatinib-600), 25 % (Imatinib-Ara-c) sowie 43 % (Imatinib-PegIFN). 

Grad 3/4 Neutropenie und/oder Thrombozytopenie traten im ersten Jahr bei 8 % des Imatinib-400 Arms, 14 % des Imatinib-600 Arms, 41 % des Imatinib-Ara-C Arms bzw. 40 % des Imatinib-PegIFN Arms auf. Grad 3/4 nicht hämatologische Toxizitäten traten bei 19 % der Imatinib-400 (Ödeme, Muskelkrämpfe), 30 % der Imatinib-600, 27 % der Imatinib-Ara-C (Durchfall) und 31 % der Imatinib-PegIFN Patienten (Hautausschläge, Kraftlosigkeit) auf. Innerhalb der ersten 12 Monate brachen 8 % der Imatinib-600, 39 % der Imatinib-Ara-C und 45 % der Imatinib-PegIFN Patienten die experimentelle Behandlung ab.

Schlussfolgerungen: Obwohl eine erhebliche Anzahl an Patienten die PegIFN-Behandlung innerhalb des ersten Jahres verringerte oder stoppte, wurden bei den Raten des molekularen Ansprechens deutliche Verbesserungen bei dem Imatinib-PegIFN-Arm beobachtet.

Quelle:ASCO Abstract 7058: A phase III study exploring various doses of imatinib (IM) or IM in combination for newly diagnosed chronic phase (CP) chronic myeloid leukemia (CML) patients (pts): Results of an interim analysis of the SPIRIT trial of French CML group. E. Nicolini, F. X. Mahon, J. Guilhot et al. Übersetzung durch Alice/Jan, ohne Gewähr auf Richtigkeit/Vollständigkeit

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CML-Experten stellen sich in verschiedenen Studien die Frage, ob die heute für die Behandlung nach Imatinib-Resistenz oder -Unverträglichkeit zugelassenen CML-Medikamente bei einem Einsatz als Ersttherapie langfristig höhere oder bessere Ansprechraten erzeugen könnten, oder ob lediglich die Nebenwirkungen oder Kosten höher sind. Um die Wirksamkeit und die Sicherheit von Nilotinib 400 mg zweimal täglich bei nicht behandelten CML Patienten in früher chronischer Phase zu untersuchen, führt die GIMEMA-CML-Arbeitsgruppe eine multizentrische Phase II Studie (ClinicalTrials.gov NCT00481052) durch. Zwischen Juni 2007 und Februar 2008 hatten sich 73 Patienten für eine Teilnahme an der Studie angemeldet, erste Ergebnisse wurden auf der Krebskonferenz ASCO im Juni 2009 vorgestellt.

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Die empfohlene Therapie zur Dosierung von Dasatinib bei CML in chronischer Phase liegt heute bei 100 mg einmal täglich, früher bei 70 mg zweimal pro Tag, basierend auf den Erkenntnissen aus einer Phase-III-Studie zur Optimierung der Dosis (CA180-034). An dieser Studie nahmen Patienten mit CML in chronischer Phase teil, die eine Resistenz, Unverträglichkeit oder ein weniger gutes Ansprechen auf Imatinib zeigten. 

Verfahren: Die Patienten wurden unter Verwendung eines 2 x 2 Studienprotokolls per Zufallsverfahren auf einem der folgenden vier Behandlungsarmen angeordnet: 100 mg täglich (n = 167), 70 mg zweimal täglich (168 Patienten), 140 mg täglich (167 Patienten) oder 50 mg zweimal täglich (168 Patienten). Details bezüglich der Gestaltung der Studie und der Studienziele/Endpunkte wurden vorab beschrieben.

Ergebnisse: Nach mindestens 24 Monaten Beobachtung betrug das progressionsfreie Überleben mit 100 mg täglich 80 % (im Gegensatz zu 75 % - 76 % in anderen Armen) und die Gesamtüberlebensrate betrug 91 % (im Gegensatz zu 88 % - 94 %). In allen Armen wurden hohe Ansprechraten bei Patienten mit oder ohne anfängliche BCR-ABL-Mutation erzielt. Dasatinib 100 mg täglich wurde gut vertragen und der Anteil der Nebenwirkungen zeigte lediglich eine geringe Zunahme von 12 auf 24 Monate. 

Unter den vier Behandlungsarmen wurden bedeutende Unterschiede beim Auftreten von Arzneimittel-bedingtem Pleuraerguss (alle Grade) und Zytopenie (Grad 3/4) beobachtet, wobei die geringsten Häufigkeiten bei einer Dosierung von 100 mg täglich beobachtet wurden. Eine Behandlung mit 100 mg Dasatinib einmal täglich führte zu den geringsten Häufigkeiten bezüglich Behandlungsunterbrechung, Dosisverringerung und Therapieabbruch. Zusätzlich zur Bereitstellung einer 36-Monate-Beobachtung wird die Wahrscheinlichkeit gezeigt, längerfristige Endpunkte zu erzielen, die auf dem zytogenetischen Status bei 6, 12 und/oder 18 Monaten basieren.

Schlussfolgerungen: Dasatinib 100 mg einmal täglich bleibt das optimale Dosierungsschema für Patienten mit CML in chronischer Phase. 

Quelle: ASCO Abstract 7007: Dasatinib dose-optimization study in chronic phase chronic myeloid leukemia (CML-CP): Three-year follow-up with dasatinib 100 mg once daily and landmark analysis of cytogenetic response and progression-free survival (PFS). R. M. Stone, D. W. Kim, H. M. Kantarjian, P. Rousselot, A. Hochhaus et al.

Weiterführende Informationen

Dasatinib-Studie: 100mg/Tag bevorzugte Dosis, Leukämie-Online 01.06.2007
Aus aktuellem Anlass der Vogel- und Schweinegrippe wird von CML-Patienten vermehrt die Frage gestellt, ob die gleichzeitige Einnahme von Imatinib (Handelsname Glivec) und Oseltamivir (Handelsname Tamiflu) möglich sei. Ein Schweizer Team der Universitätsklinik Lausanne hat sich des Themas nun angenommen und den Wirkweg beider Medikamente untersucht. Eine gegenseitige Beeinflussung der Wirkspiegel der Medikamente scheint aufgrund ihrer Stoffwechseleigenschaften demnach unwahrscheinlich, Vorsicht sei aber aufgrund eventueller gemeinsamer Nebenwirkungen geboten.

Imatinib (Handelsname Glivec) wird über einen bestimmten Wirkstoffweg (Cytochrome P450/CYP, Isoenzypme 3A4 und 3A5) abgebaut. Der größte Teil von Imatinib wird in der Galle aufgenommen und mit dem Stuhl ausgeschieden. Oseltamivir (Tamiflu) wird im gastrointestinalen Trakt aufgenommen und weder der Wirkstoff, noch seine Metaboliten haben Wechselwirkungen mit P450 und anderen Enzymen, die im Abbau von Imatinib eine Rolle spielen.

Beide Medikamente haben daher verschiedene Mechanismen der Verstoffwechselung und des Abbaus. Pharmakologische Wechselwirkungen seien daher unwahrscheinlich, und die Wirkspiegel blieben bei Zuführung des jeweils anderen Medikaments unverändert.

Trotzdem, da bei Oseltamivir and Imatinib einige Nebenwirkungen gleich seien, beispielsweise Müdigkeit und Übelkeit, sollten diese sorgfältig überacht werden, und Oseltamivir sollte nicht bedenkenlos genommen werden, sondern nur nach Beratung durch den behandelnden Arzt und/oder Onkologen.

Zusätzlich sollte Vorsicht geboten sein, da die kombinierte Gabe von Imatinib und Oseltamivir zuvor nie untersucht wurde und daher unerwartete Nebenwirkungen auftreten könnten und daher nicht ausgeschlossen seien.

Quelle: Imatinib (Gleevec) and Oseltamivir (Tamiflu), Amina Haouala, Nicolas Widmer, Thierry Buclin, Serge Leyvraz, Michael Montemurro.Übersetzung durch Jan, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit.
Die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO) hat am 27.09.2009 eine neue Version der deutschen CML-Therapieleitlinien veröffentlicht. Das Team um Prof. Hochhaus, Prof. Brümmendorf und Prof. Le Coutre stellte damit eine deutschsprachige Zusammenfassung bereit, die auch Neues aus der IRIS-Studie, der deutschen CML-IV-Studie und anderer Studien einbezieht. Die Leitlinien sollten für Ärzte als Referenz für die Behandlung der CML dienen.

(Zusammenfassung und Vereinfachung in Auszügen - mehr Detail im Originalartikel, siehe unten)

Aktuelle Erfahrungen mit Imatinib

Das Dokument zitiert die 6-Jahres-Daten der Imatinib-Zulassungsstudie "IRIS", in der nahezu 9 von 10 Patienten (87%) innerhalb von 18 Monaten ein sehr gutes zytogenetisches Ansprechen auf die Imatinib-Therapie erreichten. 86% aller Patienten überlebten die ersten sieben Jahre der Imatinib-Therapie. Es sei davon auszugehen, dass die jährliche CML-bedingte Sterblichkeit lediglich ca. 1% betrage, und die Sterberate an CML-unabhängigen Ursachen ebenfalls 1% betrage.

Die häufigsten schweren (Grad 3 oder 4) Nebenwirkungen unter Imatinib-Therapie waren Neutropenie (14%), Thrombopenie (8%), Blutarmut/Anämie (3%) sowie eine erhöhte Aktivität der Leberwerte (5%) und traten am häufigsten in den ersten beiden Jahren unter der Imatinib-Therapie auf. Leichte Nebenwirkungen wie Muskelkrämpfe oder Flüssigkeitseinlagerungen/Ödemen sollten konsequent symptomatisch behandelt werden, um die Therapietreue langfristig zu erhalten.

Die Leitlinien gehen auch auf aktuelle Erkenntnisse aus anderen Studien ein. So wird berichtet, dass klinische Studien wie die französische STIM-Studie auch nach lange bestehender molekularer Remission von Rezidiven bei Absetzen der Medikation beobachteten. Man vermute daher das Bestehen von CML-betroffener Stammzellen unter Imatinib-Therapie bei nahezu allen Patienten. Ausserhalb klinischer Studien werde deshalb ein Absetzen der Medikation nicht empfohlen. 

Weiterhin wurde in Studien die Fragestellung der Wirksamkeit und Sicherheit der Imatinib-Therapie bei älteren CML-Patienten beleuchtet. Eine Studie aus dem Jahr 2003 zeigte, dass Imatinib bei CML in chronischer Phase in der Patienten-Altersgruppe über 60 Jahre vergleichbar effizient wirkt wie bei jüngeren Patienten. Die kompletten hämatologischen Remissionen waren in beiden Altersgruppen gleich (94% der Patienten), und eine komplette zytogenetische Remission trat bei 56% der älteren und 44% der jüngeren Patienten auf. Subanalysen laufender Studien der italienischen GIMEMA-Studie und der Deutschen CML Studiengruppe (CML-Studie IV) zeigen ein gutes Ansprechen bei guter Verträglichkeit auch bei älteren Patienten über 65 Jahre.

Therapieplanung

Bei BCR-ABL-positiver CML werde ein rascher Therapiebeginn mit 400mg Imatinib/Tag empfohlen. Bei suboptimalem Ansprechen auf Imatinib seien nach Ausschluss von Therapietreue-Problemen oder Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten die Fortsetzung der Therapie mit 400 mg/Tag, die Dosiserhöhung oder der Einsatz von Nilotinib oder Dasatinib möglich. Bei Therapieversagen erfolgt der Einsatz der Zweitgenerations-Medikament nach dem Ergebnis einer Mutationsanalyse und der klinischen Vorgeschichte des Patienten. Eine allogene Stammzelltransplantation sollte nach Versagen der Erstlinientherapie überdacht werden.

Zur frühen Identifizierung von Patienten mit suboptimalem Ansprechen und von Rückfällen wird eine konsequente hämatologische, zytogenetische und molekulare Überwachung empfohlen.

Zum Aufstellen eines klaren Therapieplans mit der Definition bestimmter Meilensteine wird vor Beginn der Therapie sowie in jährlichen Intervallen eine Vorstellung in einem hämatologischen Zentrum empfohlen. Eine optimale Therapie sei nur unter Nutzung der zytogenetischen und molekularen Überwachungsmaßnahmen möglich. Die Teilnahme an klinischen Studien ermögliche angesichts der raschen Entwicklung der medikamentösen Optionen eine Therapieoptimierung und Qualitätssicherung. 

Verlaufskontrolle

Optimale Therapieergebnisse könnten nur bei systematischer Kontrolle des Ansprechens auf die Therapie erreicht werden.

Vom Europäischen Leukämienetz (ELN) werde daher nach Therapiebeginn eine drei- bis sechsmonatliche zytogenetische Untersuchung des Knochenmarkes (durch Punktion) bis zur Erreichung einer kompletten zytogenetischen Remission empfohlen. Ist diese erreicht, sei eine Knochenmarkuntersuchung nur noch zur Beobachtung einer eventuell bestehenden Zytopenie (zu geringe Zellzahlen bei Leukos, Thrombos etc) sowie vor jedem Therapiewechsel erforderlich. 

Allerdings sollte eine dreimonatliche molekulare Verlaufskontrolle (quantitative PCR-Untersuchung) unter Angabe der Resterkrankung (BCR-ABL-Last) nach dem Internationalen Standard erfolgen.

Eine BCR-ABL-Mutationsanalyse wird bei deutlichem (größer als 5-fachem) Anstieg der BCR-ABL-Last unter gleichzeitigem Verlust der guten molekularen Remission (BCR-ABL/ABL größer 0,1%) empfohlen. Bei allen Patienten mit steigenden PCR-Werten sollte die Therapietreue überprüft bzw. die Neueinnahme von Medikamenten erfragt werden, die Wechselwirkungen mit dem Abbau von Imatinib im Körper haben könnten. Die BCR-ABL-Mutationsanalyse werde jedoch nur bei klinischem Verdacht auf Imatinib-Resistenz, nicht aber als Routineverfahren empfohlen. 

Eine Imatinib-Plasmatalspiegel-Messung bzw. eine daran orientierte individuelle Dosierung sei nicht immer sinnvoll, da der zelluläre Imatinib-Wirkspiegel zusätzlich von der Aktivität bestimmter Transporterproteine abhinge. Die Bestimmung der Imatinib-Spiegel sei jedoch sinnvoll bei ungeklärten Nebenwirkungen, der Einnahme Medikamente mit potentiellen Wechselwirkungen zu Imatinib, sowie zur Überprüfung der Therapietreue.

Resistenzmechanismen

Die häufigste Ursache der Imatinib-Resistenz sind BCR-ABL-Punktmutationen. Mehr als 60 verschiedene Mutationen seien heute bekannt , die die Wirksamkeit von Imatinib vermindern oder aufheben können. Sehr wichtig sei das rasche Absetzen von Imatinib beim Auftreten derjenigen Mutationen, die einen komplettem Wirkverlust bewirken, z.B. Y253F/H, E255K/V, oder T315I, da dies sonst zu einem Überlebensvorteil resistenter Zellen führen könne. Es gebe jedoch noch andere Resistenzursachen als Mutationenv (Amplifikation, Überexpression, Deletion).

Suboptimales Ansprechen und Therapieversagen

Von suboptimalem Ansprechen auf Imatinib wird gesprochen, wenn nach 3 Monaten kein zytogenetisches Ansprechen, nach 6 Monaten noch mehr als 35% Ph-positive Zellen im Knochenmark, nach 12 Monaten noch Ph-positive Zellen im Knochenmark, oder nach 18 noch eine PCR von über 0.1% BCR-ABL/ABL vorliegen. Ein suboptimales Ansprechen auf Imatinib könne auch durch BCR-ABL-unabhängige Faktoren oder Mangel an Therapietreue verursacht werden. Die Dosiserhöhung von Imatinib auf 600 oder 800 mg/Tag werde im Falle des suboptimalen Ansprechens empfohlen. 

Therapieversagen liege vor, wenn nach 3 Monaten noch keine Normalisierung des Blutbilds, nach 6 Monaten noch kein zytogenetisches Ansprechen, nach 12 Monaten noch mehr als 35% noch mehr als 35% Ph-positive Zellen im Knochenmark, nach 18 Monaten noch mindestens eine Ph-positive Zelle im Knochenmark vorliege, oder wenn eine einmal erreichte hämatologische oder zytogenetische Remission, eine Mutation mit Komplettverlust der Imatinib-Wirkung, oder eine klonale Evolution vorliege. Therapieoptionen für Patienten nach Versagen der Standardtherapie beinhalten Hochdosis-Imatinib (bei Verträglichkeit der Standarddosis und fehlenden resistenten Mutationen), den Einsatz der Zweitgenerations-Hemmer Nilotinib oder Dasatinib, den Einschluss des Patienten in eine klinische Studie, oder die Durchführung einer allogenen Stammzelltransplantation.

Hochdosis-Imatinib als Erstlinientherapie

400mg/Tag ist die Standarddosis für neudiagnostizierte CML-Patienten in chronischer Phase. Höhere Dosen als Ersttherapie werden in klinischen Studien aktuell geprüft. Im direkten Vergleich (TOPS-Studie) konnte ein schnelleres Ansprechen der Hochdosis nachgewiesen werden, nach 18 Monaten waren die kompletten zytogenetischen und guten molekularen Remissionsraten zwischen der Standardtherapie und der 800mg-Therapie jedoch nicht mehr verschieden. Die Nebenwirkungsrate war unter der 800mg/Tag deutlich höher. Mehrere nationale Studien, die Standard- und Hochdosis-Imatinib als Erstlinientherapie vergleichen, sind noch im Gange.

Zweitgenerations-Medikamente

Zwei Zweitgenerations-Tyrosinkinase-Inhibitoren sind zur Zeit in Deutschland für Imatinib-Resistenz oder Imatinib-Unverträglichkeit zugelassen: Nilotinib (Tasigna) und Dasatinib (Sprycel).

Ziel der Therapie mit Zweitgenerationsinhibitoren ist das Erreichen eines guten zytogenetischen Ansprechens nach 12 Monaten, da die Langzeitergebnisse ohne Erreichung eines solchen Ansprechens deutlich ungünstiger sind. Nach 12 Monaten sollte bei Nichterreichen die Durchführung einer allogenen Stammzelltransplantation deshalb erneut überdacht werden

Dasatinib hemmt alle Imatinib-resistenten BCR-ABL-Mutanten ausser T315I. Die zytogenetischen Remissionen waren bei der überwiegenden Mehrzahl der Patienten stabil. Bisher nicht bekannte nichthämatologische Toxizitäten bestanden in erster Linie aus Pleuraergüssen bei einem Viertel (26%) der Patienten in chronischer Phase.

Nilotinib ist gegen fast alle Imatinib-resistenten BCR-ABL-Mutationen außer T315I wirksam. Unter Nilotinib wurde ein Ansprechen auch bei Patienten gesehen, die zuvor Resistenz oder Unverträglichkeit auf Imatinib und Dasatinib zeigten. Nebenwirkungen von Nilotinib waren in erster Linie im Blutbild zu beobachten. Nichthämatologische Nebenwirkungen bestanden in einer vorübergehenden Bilirubinerhöhung, und erhöhten Lipasewerten ohne Zeichen einer aktiven Pankreatitis. Fette Nahrung erhöht die Blutspiegel von Nilotinib -- deshalb wird 2 Std. vor und 1 Std. nach der Einnahme Fasten empfohlen. Grapefruit-Produkte und andere Stoffe, die den gleichen Stoffwechselweg verwenden (CYP3A4), sollten vermieden werden. Patienten mit vorbestehender QTc-Verlängerung im EKG sollten nicht mit Nilotinib behandelt werden. Eine Häufung von Pleura- oder Perikardergüssen wurde unter Nilotinib nicht beobachtet.

Die nicht das Blutbild betreffende Kreuzintoleranz (d.h. Auftreten gleicher Nebenwirkungen bei zwei Medikamenten) zwischen Imatinib und Nilotinib oder Dasatinib war in allen Studien gering. Bei verzögerter Erholung der Blutbildung unter Imatinib besteht jedoch eine Gefahr des Wiederauftretens unter Nilotinib oder Dasatinib.

Zukünftige CML-Therapien

Die vielversprechendsten Daten beziehen sich auf den Erstlinieneinsatz der Zweitgenerationsmedikamente Dasatinib und Nilotinib. Andere sind in der Entwicklung: Bosutinib (Wyeth/Pfizer) ist ein dualer ABL/SRC-Inhibitor, der Aktivität nach Versagen von Imatinib und anderen ähnlichen Medikamenten in allen Phasen der Erkrankung bei guter Verträglichkeit zeigte. Die häufigsten vorübergehenden Nebenwirkungen waren überwiegend niedrig-gradige Übelkeit, Erbrechen und Durchfall.

Weitere neue Wirkstoffe wirken auf BCR-ABL durch andere Mechanismen: der Aurora-Kinase-Inhibitor MK-0457, AP24534 und Danusertib sind effektiv gegen die T315I-Mutation. Diese könnten für Patienten mit dieser Mutation eine Alternative darstellen.

Vakzinierungen (spezielle Impfstoffe) gegen verschiedene Antigene zeigten Ansprechen von Patienten mit minimaler Resterkrankung. Vielversprechende Ergebnisse wurden mit Omacetaxine, einem semisynthetischen Derivat des Alkaloids Homoharringtonin erzielt. Omacetaxin wirkt antiproliferativ und immunmodulierend, eventuell auch selektiv auf BCR-ABL-Mutanten.

Die Effektivität und Tolerabilität von Interferon wird in zahlreichen Studien in Kombination mit Imatinib untersucht. In der französischen Phase-III-Studie wurde eine Überlegenheit von Imatinib+Peg-Interferon (Pegasys) gegenüber der Imatinib-Standardtherapie bezüglich zytogenetischem und molekularem Ansprechen gezeigt. Die Daten anderer Studien, incl. der deutschen CML-Studie IV, stehen noch aus. Eine Interferon-Erhaltungstherapie nach Kombination von Imatinib mit Interferon wurde untersucht, um eine lebenslange Tyrosinkinase-Inhibition zu vermeiden. Bei 15 von 20 Patienten konnte unter sehr niedrigen IFN-Dosierungen eine stabile und z.T. verbesserte molekulare Remission erhalten werden. Ziel sei ein Absetzen auch von Interferon unter Beibehaltung der Immunantwort - und damit Langzeitansprechen ohne CML-Therapie. 

Quelle: DGHO CML-Leitlinien. Zusammenfassung in Auszügen durch Jan, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit. 
Originaltext unter http://www.dgho-onkopedia.de/onkopedia/leitlinien/cml

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