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Chronische Myeloische Leukämie (CML)
Patienten mit CML können gezielt mit dem Wirkstoff Imatinib behandelt werden. Bislang nahm man an, dass Imatinib diese Form von Blutkrebs nicht heilen kann, die in den Stammzellen des Knochenmarks entsteht. Deshalb müssen die Patienten Imatinib dauerhaft einnehmen. Ein Wissenschaftler vom Max-Planck-Institut für Evolutionsbiologie in Plön hat nun mit Hilfe mathematischer Modelle gezeigt, dass die entarteten blutbildenden Stammzellen nach einer ausreichend langen Behandlung mit Imatinib mit hoher Wahrscheinlichkeit verschwinden.
Der Erfolg von Imatinib beruht auf so genannter neutraler Evolution, denn die mutierten blutbildenden Stammzellen teilen sich genauso oft wie die gesunden. Diese theoretischen Ergebnisse können erklären, warum die Krankheit bei einigen Patienten in klinischen Studien auch nach Absetzen des Medikaments nicht wieder auftritt. Die Wahrscheinlichkeit, die Krankheit dauerhaft zu heilen, steht damit direkt im Zusammenhang mit der Dauer der Therapie.
Jeder Mensch besitzt im Knochenmark blutbildende Stammzellen, deren Gesamtzahl relativ konstant bleibt. Wann immer sich eine Stammzelle teilt, differenziert sich eine andere und bildet Vorläuferzellen, aus denen wiederum weiter differenzierte Blutzellen hervor gehen. Auch diese Zellen können sich weiter teilen bis hin zu ausdifferenzierten Zellen, wie z.B. den roten Blutzellen. Bei Patienten mit chronisch myeloischer Leukämie lagern sich in den blutbildenden Stammzellen zwei Chromosomen zusammen. Dadurch entsteht das krankheitstypische "Philadelphia-Chromosom", bei dem die Gene BCR und ABL fusioniert sind. Während das neugebildete BCR-ABL-Protein auf die Stammzellen vermutlich keinen Effekt hat, teilen sich die entarteten Vorläuferzellen und weißen Blutkörperchen in anderer Weise und ihre Anzahl im Blutkreislauf steigt krankhaft an. Dieser Gendefekt ist für 20% der Leukämie-Erkrankung bei Erwachsenen verantwortlich.
Die Erkrankung kann seit einigen Jahren gezielt mit dem Wirkstoff Imatinib oder Varianten davon behandelt werden, die das Wachstum von Vorläuferzellen und fertigen weißen Blutkörperchen mit dem Philadelphia-Chromosom verhindern, normale Zellen jedoch unbehelligt lassen. Auf die blutbildenden Stammzellen scheint der Wirkstoff ebenfalls keine Auswirkung zu haben. Bislang nahm man deshalb an, dass Imatinib die chronische myeloische Leukämie nicht heilen, sondern nur aufhalten kann. Diese Sicht muss nun eventuell korrigiert werden. Zusammen mit Kollegen aus den USA, Belgien und Portugal hat Arne Traulsen vom Max-Planck-Institut für Evolutionsbiologie die Blutbildung in einem mathematischen Modell nachgestellt. Dabei berücksichtigte er, dass sich die entarteten Stammzellen nicht häufiger teilen. Sie haben durch die Mutation also keinen Fitness-Vorteil, die Wissenschaftler sprechen deshalb auch von neutraler Evolution. Da mit einer gewissen Wahrscheinlichkeit auch mutierte Stammzellen sterben, sollte ihre Zahl mit der Zeit abnehmen. Es zeigte sich im Modell, dass die mutierten Stammzellen bei den meisten Patienten vermutlich schon nach wenigen Jahren verschwunden sind.
Medikamente, die wie Imatinib sehr spezialisiert mutierte Zellen angreifen, können sich also die neutrale Evolution zunutze machen und Erkrankungen heilen, wenn die krankheitsauslösenden Zellen keinen Fitnessvorteil haben. Dabei ist immer vorausgesetzt, dass keine Resistenz gegen die Medikamente auftritt. "Unser Modell legt nahe, dass Imatinib oder neuere, ähnlich wirkende Medikamente die chronisch myeloische Leukämie bei den meisten Patienten durchaus heilen können, wenn mit der Therapie rechtzeitig begonnen wird und mehrere Jahre ohne Unterbrechung fortgesetzt wird", so Arne Traulsen. Damit scheint es eine Alternative zu riskanten Knochenmarktransplantationen zu geben, um diese Krankheit zu heilen.
Quelle: Pressemeldung Max-Planck-Gesellschaft vom 15.02.2010l - und Haematologica, 11. Februar 2010, online veröffentlicht
Der Erfolg von Imatinib beruht auf so genannter neutraler Evolution, denn die mutierten blutbildenden Stammzellen teilen sich genauso oft wie die gesunden. Diese theoretischen Ergebnisse können erklären, warum die Krankheit bei einigen Patienten in klinischen Studien auch nach Absetzen des Medikaments nicht wieder auftritt. Die Wahrscheinlichkeit, die Krankheit dauerhaft zu heilen, steht damit direkt im Zusammenhang mit der Dauer der Therapie.
Jeder Mensch besitzt im Knochenmark blutbildende Stammzellen, deren Gesamtzahl relativ konstant bleibt. Wann immer sich eine Stammzelle teilt, differenziert sich eine andere und bildet Vorläuferzellen, aus denen wiederum weiter differenzierte Blutzellen hervor gehen. Auch diese Zellen können sich weiter teilen bis hin zu ausdifferenzierten Zellen, wie z.B. den roten Blutzellen. Bei Patienten mit chronisch myeloischer Leukämie lagern sich in den blutbildenden Stammzellen zwei Chromosomen zusammen. Dadurch entsteht das krankheitstypische "Philadelphia-Chromosom", bei dem die Gene BCR und ABL fusioniert sind. Während das neugebildete BCR-ABL-Protein auf die Stammzellen vermutlich keinen Effekt hat, teilen sich die entarteten Vorläuferzellen und weißen Blutkörperchen in anderer Weise und ihre Anzahl im Blutkreislauf steigt krankhaft an. Dieser Gendefekt ist für 20% der Leukämie-Erkrankung bei Erwachsenen verantwortlich.
Die Erkrankung kann seit einigen Jahren gezielt mit dem Wirkstoff Imatinib oder Varianten davon behandelt werden, die das Wachstum von Vorläuferzellen und fertigen weißen Blutkörperchen mit dem Philadelphia-Chromosom verhindern, normale Zellen jedoch unbehelligt lassen. Auf die blutbildenden Stammzellen scheint der Wirkstoff ebenfalls keine Auswirkung zu haben. Bislang nahm man deshalb an, dass Imatinib die chronische myeloische Leukämie nicht heilen, sondern nur aufhalten kann. Diese Sicht muss nun eventuell korrigiert werden. Zusammen mit Kollegen aus den USA, Belgien und Portugal hat Arne Traulsen vom Max-Planck-Institut für Evolutionsbiologie die Blutbildung in einem mathematischen Modell nachgestellt. Dabei berücksichtigte er, dass sich die entarteten Stammzellen nicht häufiger teilen. Sie haben durch die Mutation also keinen Fitness-Vorteil, die Wissenschaftler sprechen deshalb auch von neutraler Evolution. Da mit einer gewissen Wahrscheinlichkeit auch mutierte Stammzellen sterben, sollte ihre Zahl mit der Zeit abnehmen. Es zeigte sich im Modell, dass die mutierten Stammzellen bei den meisten Patienten vermutlich schon nach wenigen Jahren verschwunden sind.
Medikamente, die wie Imatinib sehr spezialisiert mutierte Zellen angreifen, können sich also die neutrale Evolution zunutze machen und Erkrankungen heilen, wenn die krankheitsauslösenden Zellen keinen Fitnessvorteil haben. Dabei ist immer vorausgesetzt, dass keine Resistenz gegen die Medikamente auftritt. "Unser Modell legt nahe, dass Imatinib oder neuere, ähnlich wirkende Medikamente die chronisch myeloische Leukämie bei den meisten Patienten durchaus heilen können, wenn mit der Therapie rechtzeitig begonnen wird und mehrere Jahre ohne Unterbrechung fortgesetzt wird", so Arne Traulsen. Damit scheint es eine Alternative zu riskanten Knochenmarktransplantationen zu geben, um diese Krankheit zu heilen.
Quelle: Pressemeldung Max-Planck-Gesellschaft vom 15.02.2010l - und Haematologica, 11. Februar 2010, online veröffentlicht
Die CML geht von der chronischen Phase in die lebensbedrohende Blasten-Krise über, wenn unreife Leukozyten ein Molekül mit dem Titel miR-328 verlieren. Diese Erkenntnisse gewannen Forscher um Danilo Perrotti von der Universität von Ohio. Sie veröffentlichten ihre Ergebnisse in der Zeitschrift Cell. Der Verlust des Moleküls miR-328 hält die Leukozyten in einem schnell wachsenden, unreifen Stadium fest. Die Zellen füllen das Knochenmark und gehen dann in den Blutstrom über. Ein Warnzeichen dafür, dass die Krankheit zum Blasten-Krisen-Stadium übergegangen ist.
"Die Ergebnisse zeigen, dass der Verlust von miR-328 wahrscheinlich für das Fortschreiten von der chronischen Phase der Krankheit zum Stadium der Blasten-Krise verantwortlich ist", sagte Perrotti.
Die Ergebnisse wiesen auch darauf hin, dass das Aufrechterhalten der Konzentration dieser MikrorNS eine neue therapeutische Strategie für CML-Blastenkrise-Patienten darstelle, so die Wissenschaftler. Die Studie offenbarte außerdem eine neue Funktion der MikrorNS. MikrorNS-Moleküle haften direkt an Protein-Moleküle und können so deren Funktion verändern. In diesem Fall bindet miR-328 an ein Protein, das unreife Blutzellen davon abhält reif zu werden. "Wir glauben, dass es normalerweise als eine Art Köder-Molekül agiert, das Protein bindet und den Leukozyten so ermöglicht zu reifen", so die Forscher.
Während des Fortschreitens der CML fällt die Konzentration des MiR-328 jedoch und das Protein wird äußerst aktiv. Dies hält die leukämischen Leukozyten vom Reifen ab und trägt zum Übergang von der Phase der chronischen Krankheit zur Blasten-Krise bei.
Quelle: Ärzteblatt vom 09.03.2010, und Cell (doi10.1016/j.cell.2010.01.007).
"Die Ergebnisse zeigen, dass der Verlust von miR-328 wahrscheinlich für das Fortschreiten von der chronischen Phase der Krankheit zum Stadium der Blasten-Krise verantwortlich ist", sagte Perrotti.
Die Ergebnisse wiesen auch darauf hin, dass das Aufrechterhalten der Konzentration dieser MikrorNS eine neue therapeutische Strategie für CML-Blastenkrise-Patienten darstelle, so die Wissenschaftler. Die Studie offenbarte außerdem eine neue Funktion der MikrorNS. MikrorNS-Moleküle haften direkt an Protein-Moleküle und können so deren Funktion verändern. In diesem Fall bindet miR-328 an ein Protein, das unreife Blutzellen davon abhält reif zu werden. "Wir glauben, dass es normalerweise als eine Art Köder-Molekül agiert, das Protein bindet und den Leukozyten so ermöglicht zu reifen", so die Forscher.
Während des Fortschreitens der CML fällt die Konzentration des MiR-328 jedoch und das Protein wird äußerst aktiv. Dies hält die leukämischen Leukozyten vom Reifen ab und trägt zum Übergang von der Phase der chronischen Krankheit zur Blasten-Krise bei.
Quelle: Ärzteblatt vom 09.03.2010, und Cell (doi10.1016/j.cell.2010.01.007).
Chronisch-myeloische Leukämie (CML) ist eine Blutkrebserkrankung, die durch eine einzige genetische Abnormität charakterisiert ist. Die Translokation des Gens der Abelson (Abl) Tyrosinkinase von Chromosom 9 mit dem Bruchpunkt des Bcr-Gens auf Chromosom 22, woraus das Philadelphia-Chromosom entsteht, ist in mehr als 90% aller CML-Patienten nachweisbar. Diese Verschmelzung generiert ein Fusionsprotein, das die Tyrosinkinaseaktivität von Abl besitzt und ständig aktiv ist. Tyrosinkinasehemmer sind sehr erfolgreich in der gezielten Therapie. Trotzdem kann eine Resistenz, insbesondere in fortgeschrittenen Stadien der CML, auftreten. Eine der am häufigsten auftretenden Mutationen ist T315I. Zu deren Überwindung werden verschiedene Mechanismen geprüft.
Der Tyrosinkinasehemmer (TKI) Imatinib ist seit 2001 die Erstlinientherapie für CML. Die Tyrosinkinasehemmer der zweiten Generation (Nilotinib und Dasatinib) werden mittlerweile auch erfolgreich in der gezielten Therapie dieser Krankheit eingesetzt.
Trotzdem kann eine Resistenz, insbesondere in fortgeschrittenen Stadien der CML, auftreten, die von unterschiedlichen Mechanismen einschließlich Mutationen der Kinasedomäne des Enzyms, Bcr-Abl-Genamplifikation und von Bcr-Abl unabhängigen Mechanismen (z.B. Src-Kinaseaktivierung) verursacht werden kann. Bis heute wurden mehr als 100 Mutationen identifiziert, die man vier Regionen der Kinasedomäne von Abl zuordnen kann: der ATP-Bindungsschleife, dem Kontaktort, dem SH2-Bindungsort und der A-Schleife.
Um die mit Resistenzen verbundenen Probleme verstehen zu können, ist es wichtig, sich daran zu erinnern, dass Imatinib und Nilotinib an die geschlossene (inaktive) Molekülanordnung binden, wohingegen Dasatinib an die offene (aktive) Form bindet.
Eine der am häufigsten auftretenden Mutationen wird vom Austausch des Threonins an der Abl-Aminosäurenposition 315 im Zentrum des Imatinib-Bindungsortes durch Isoleucin, bekannt als T315I-Mutation, verursacht. Die T315I-Mutation führt zu einer Resistenz gegen Imatinib und die Mehrheit der Tyrosinkinasehemmer der zweiten Generation. Tatsächlich ist die T315I-Mutation oft bei Patienten, die einen Rückfall unter Therapie mit Tyrosinkinasehemmern der zweiten Generation erleiden, nachweisbar. T315I wird oft als „Torwächter“-Rest bezeichnet, weil es den ATP-Bindungsort von einer Bindungshöhle, die Imatinib oder Nilotinib beherbergt, abtrennt.
Eine Mutation in der "Torwächter"-Position wird auch als „pan-resistent“ oder die Achilles-Ferse der Tyrosinkinasehemmer bezeichnet und kann grundlegenden Einfluss auf die Bindungsfähigkeit kleiner Moleküle an die Kinasen haben. Die biologische Bedeutung von Mutationen an dieser Stelle ist auch mit der Tatsache verbunden, dass sie die (für die ungebremste Zellteilung wichtigen) Kinasefunktionen nicht deaktivieren.
Es wurde gezeigt, dass die Substitution von Threonin mit dem sperrigeren und hydrophoberen Isoleucin im Bcr-Abl sowohl eine für die Affinität der TKI wichtigen Wasserstoffbrückenbindung eliminiert und eine sterische (räumliche) Hinderung erzeugt, die die Einlagerung des Imatinib in der ATP-Bindungstasche verhindert. Außerdem wird die Flexibilität des Enzyms eingeschränkt und die für die Bindung des Imatinib wichtige inaktive Konformation destabilisiert.
Der Bedarf für neue Strategien zur Behandlung resistenter CML-Formen, insbesondere solcher mit T315I-Mutation, hat viele Anstrengungen zur Entwicklung neuer Medikamente zur Behandlung dieser Krankheit stimuliert.
Verschiedene Strategien, die durch die T315I-Mutation verursachte Resistenz zu überwinden, wurden in der Literatur beschrieben: Neue, von der Torwächter-Position unabhängige ATP-Bindungsorte, andere Bindungstaschen, oder nachfolgende/andere Signalwege der Zellvermehrung.
Deshalb wurden Farnesyl-Transferase Inhibitoren, MAPK-Inhibitoren, Rac-Guanosin-Triphosphatase-Inhibitoren, KI3K-Inhibitoren, JAK-Inhibitoren, Hsp90-Inhibitoren, mTOR-Inhibitoren, PP2A-Aktivatoren und Apoptose-Induktionsmittel geprüft, alleine oder zusammen mit ATP-kompetitiven Inhibitoren, gegen Imatinib-resistente CML-Zellinien.
Ein möglicher Weg ist die Untersuchung von Molekülen, die bereits als Hemmer anderer Enzyme identifiziert wurden, z.B. als Aurorakinase-Hemmer bekannte Verbindungen sind ausgezeichnete Hemmer von T315I-mutiertem Bcr-Abl.
Auch über andere Möglichkeiten der Resistenzüberwindung wurde berichtet. Eine davon beinhaltet die Expression des Bcr-Abl-Proteins mittels unterschiedlicher Techniken, einschließlich der Nutzung von Antisense-Oligonukleotiden (ASO), RNA-Interferenz (RNAi) Ribozymen oder Peptidnukleinsäuren (PNA). Über einige andere Ansätze, die Impfstoffe, DNA-Reparaturihemmern und Bcr-Abl-Einschlusstechniken verwenden, wurde auch berichtet.
In diesem Übersichtsartikel werden synthetisch hergestellte, kleine, entweder den Bcr-Abl-Signalweg der andere Signalwege beeinflussende Moleküle, über die in der Literatur der letzten Jahre berichtet wurde, besprochen.
Unter den auf Bcr-Abl abzielenden Derivaten ist der „Schalttaschen“-Inhibitor DCC2036 eine der vielversprechendsten Verbindungen und befindet sich derzeit in klinischen Studien zur Behandlung resistenter Formen der CML. Multi-Kinaseinhibitoren , insbesondere Aurora/Bcr-Abl-Hemmer, können eine Rolle als anti-proliferative Mittel wegen ihrer Fähigkeit, mehrere Signalwege gleichzeitig zu hemmen, spielen. Obwohl VX-680 wegen seiner Nebenwirkungen aufgegeben wurde, befinden sich zwei weitere Verbindungen, namentlich PHA-739358 und AT9283, mit ähnlichen Wirkmechanismen in fortgeschrittenen klinischen Studien.
Unter Berücksichtigung der Schwierigkeiten, die Resistenz der T315I-Mutation mit gezielt wirkenden Bcr-Abl-Hemmern zu überwinden, haben die Forscher begonnen, die Wirksamkeit von Verbindungen, die bereits für die Therapie anderer Erkrankungen und Krebsarten zugelassen sind, zu untersuchen. Diese Verbindungen wirken auf andere Signalwege ein, die durch die Überexpression oder Hyperaktivierung durch Bcr-Abl, wie MAPK PI3K und andere, verändert werden.
Der Raf-Kinasehemmer BAY 43-9006, von der amerikanischen Zulassungsbehörde FDA für die Behandlung von Leber- und Nierenkrebs zugelassen, ist eines der vielversprechendsten Beispiele, und befindet sich gerade in einer Phase II-Studie für die Behandlung von Patienten mit gegen Imatinib resistenter CML.
Weitere Möglichkeiten bestehen in epigenetischen Ansätzen oder der Nutzung von Signalwegen der Selbstzerstörung von Zellen; verschiedene Verbindungen einschließlich HDAC-Inhibitoren, Proteasom-Inhibitoren und PP2A-Aktivatoren werden als Mittel gegen CML untersucht.
Homoharringtonin (HHT) bzw. seine besser bioverfügbare Form Omacetaxin (OMA), ein seit langem bekanntes Naturprodukt, das die Proteinsynthese hemmt und bereits vor Imatinib erstmals klinisch verwendet wurde, befindet sich derzeit in einer Phase II-Studie zur Behandlung von CML-Patienten mit der T315I-Bcr-Abl-Genmutation. Es stellt eine der vielversprechendsten Verbindungen zur Therapie dieser Art der Resistenz dar.
Am Wahrscheinlichsten könnte eine Kombination verschiedener, auf unterschiedliche Angriffspunkte zielenden Tyrosinkinasehemmer ein wichtiges pharmazeutisches Werkzeug darstellen, um die mit der T315I-Mutation verbundenen Resistenzen zu überwinden. Neue Studien werden momentan durchgeführt.
Eine weitere wichtige Entwicklung der CML-Therapie zielt auf die Stammzellen ab, die normalerweise nicht von TKI erreicht werden. Auch diese Forschungen schreiten momentan voran.
Quelle: Auszug und inoffizielle Übersetzung aus "New Opportunities to treat the T315I-Bcr-Abl Mutant in Chronic Myeloid Leukemia: Tyrosine Kinase Inhibitors and Molecules that Act by Alternative Mechanisms, S. Schenone et al, Current Medicinal Chemistry, 2010, 17, 1220-1245". Übersetzung durch Niko, ohne Gewähr.
Der Tyrosinkinasehemmer (TKI) Imatinib ist seit 2001 die Erstlinientherapie für CML. Die Tyrosinkinasehemmer der zweiten Generation (Nilotinib und Dasatinib) werden mittlerweile auch erfolgreich in der gezielten Therapie dieser Krankheit eingesetzt.
Trotzdem kann eine Resistenz, insbesondere in fortgeschrittenen Stadien der CML, auftreten, die von unterschiedlichen Mechanismen einschließlich Mutationen der Kinasedomäne des Enzyms, Bcr-Abl-Genamplifikation und von Bcr-Abl unabhängigen Mechanismen (z.B. Src-Kinaseaktivierung) verursacht werden kann. Bis heute wurden mehr als 100 Mutationen identifiziert, die man vier Regionen der Kinasedomäne von Abl zuordnen kann: der ATP-Bindungsschleife, dem Kontaktort, dem SH2-Bindungsort und der A-Schleife.
Um die mit Resistenzen verbundenen Probleme verstehen zu können, ist es wichtig, sich daran zu erinnern, dass Imatinib und Nilotinib an die geschlossene (inaktive) Molekülanordnung binden, wohingegen Dasatinib an die offene (aktive) Form bindet.
Eine der am häufigsten auftretenden Mutationen wird vom Austausch des Threonins an der Abl-Aminosäurenposition 315 im Zentrum des Imatinib-Bindungsortes durch Isoleucin, bekannt als T315I-Mutation, verursacht. Die T315I-Mutation führt zu einer Resistenz gegen Imatinib und die Mehrheit der Tyrosinkinasehemmer der zweiten Generation. Tatsächlich ist die T315I-Mutation oft bei Patienten, die einen Rückfall unter Therapie mit Tyrosinkinasehemmern der zweiten Generation erleiden, nachweisbar. T315I wird oft als „Torwächter“-Rest bezeichnet, weil es den ATP-Bindungsort von einer Bindungshöhle, die Imatinib oder Nilotinib beherbergt, abtrennt.
Eine Mutation in der "Torwächter"-Position wird auch als „pan-resistent“ oder die Achilles-Ferse der Tyrosinkinasehemmer bezeichnet und kann grundlegenden Einfluss auf die Bindungsfähigkeit kleiner Moleküle an die Kinasen haben. Die biologische Bedeutung von Mutationen an dieser Stelle ist auch mit der Tatsache verbunden, dass sie die (für die ungebremste Zellteilung wichtigen) Kinasefunktionen nicht deaktivieren.
Es wurde gezeigt, dass die Substitution von Threonin mit dem sperrigeren und hydrophoberen Isoleucin im Bcr-Abl sowohl eine für die Affinität der TKI wichtigen Wasserstoffbrückenbindung eliminiert und eine sterische (räumliche) Hinderung erzeugt, die die Einlagerung des Imatinib in der ATP-Bindungstasche verhindert. Außerdem wird die Flexibilität des Enzyms eingeschränkt und die für die Bindung des Imatinib wichtige inaktive Konformation destabilisiert.
Der Bedarf für neue Strategien zur Behandlung resistenter CML-Formen, insbesondere solcher mit T315I-Mutation, hat viele Anstrengungen zur Entwicklung neuer Medikamente zur Behandlung dieser Krankheit stimuliert.
Verschiedene Strategien, die durch die T315I-Mutation verursachte Resistenz zu überwinden, wurden in der Literatur beschrieben: Neue, von der Torwächter-Position unabhängige ATP-Bindungsorte, andere Bindungstaschen, oder nachfolgende/andere Signalwege der Zellvermehrung.
Deshalb wurden Farnesyl-Transferase Inhibitoren, MAPK-Inhibitoren, Rac-Guanosin-Triphosphatase-Inhibitoren, KI3K-Inhibitoren, JAK-Inhibitoren, Hsp90-Inhibitoren, mTOR-Inhibitoren, PP2A-Aktivatoren und Apoptose-Induktionsmittel geprüft, alleine oder zusammen mit ATP-kompetitiven Inhibitoren, gegen Imatinib-resistente CML-Zellinien.
Ein möglicher Weg ist die Untersuchung von Molekülen, die bereits als Hemmer anderer Enzyme identifiziert wurden, z.B. als Aurorakinase-Hemmer bekannte Verbindungen sind ausgezeichnete Hemmer von T315I-mutiertem Bcr-Abl.
Auch über andere Möglichkeiten der Resistenzüberwindung wurde berichtet. Eine davon beinhaltet die Expression des Bcr-Abl-Proteins mittels unterschiedlicher Techniken, einschließlich der Nutzung von Antisense-Oligonukleotiden (ASO), RNA-Interferenz (RNAi) Ribozymen oder Peptidnukleinsäuren (PNA). Über einige andere Ansätze, die Impfstoffe, DNA-Reparaturihemmern und Bcr-Abl-Einschlusstechniken verwenden, wurde auch berichtet.
In diesem Übersichtsartikel werden synthetisch hergestellte, kleine, entweder den Bcr-Abl-Signalweg der andere Signalwege beeinflussende Moleküle, über die in der Literatur der letzten Jahre berichtet wurde, besprochen.
Schlussfolgerung
Die Einführung von Imatinib im Jahre 2001 revolutionierte die CML-Therapie. Die Entdeckung der zweiten Generation von Inhibitoren, einschließlich Dasatinib und Nilotinib, repräsentiert einen weiteren Schritt nach vorne in der Therapie dieser schweren Krankheit. Trotzdem bleibt die Behandlung von Patienten mit gegen TKI hochresistenten Mutationen, insbesondere der T315I-Mutation, eine offene Frage.Unter den auf Bcr-Abl abzielenden Derivaten ist der „Schalttaschen“-Inhibitor DCC2036 eine der vielversprechendsten Verbindungen und befindet sich derzeit in klinischen Studien zur Behandlung resistenter Formen der CML. Multi-Kinaseinhibitoren , insbesondere Aurora/Bcr-Abl-Hemmer, können eine Rolle als anti-proliferative Mittel wegen ihrer Fähigkeit, mehrere Signalwege gleichzeitig zu hemmen, spielen. Obwohl VX-680 wegen seiner Nebenwirkungen aufgegeben wurde, befinden sich zwei weitere Verbindungen, namentlich PHA-739358 und AT9283, mit ähnlichen Wirkmechanismen in fortgeschrittenen klinischen Studien.
Unter Berücksichtigung der Schwierigkeiten, die Resistenz der T315I-Mutation mit gezielt wirkenden Bcr-Abl-Hemmern zu überwinden, haben die Forscher begonnen, die Wirksamkeit von Verbindungen, die bereits für die Therapie anderer Erkrankungen und Krebsarten zugelassen sind, zu untersuchen. Diese Verbindungen wirken auf andere Signalwege ein, die durch die Überexpression oder Hyperaktivierung durch Bcr-Abl, wie MAPK PI3K und andere, verändert werden.
Der Raf-Kinasehemmer BAY 43-9006, von der amerikanischen Zulassungsbehörde FDA für die Behandlung von Leber- und Nierenkrebs zugelassen, ist eines der vielversprechendsten Beispiele, und befindet sich gerade in einer Phase II-Studie für die Behandlung von Patienten mit gegen Imatinib resistenter CML.
Weitere Möglichkeiten bestehen in epigenetischen Ansätzen oder der Nutzung von Signalwegen der Selbstzerstörung von Zellen; verschiedene Verbindungen einschließlich HDAC-Inhibitoren, Proteasom-Inhibitoren und PP2A-Aktivatoren werden als Mittel gegen CML untersucht.
Homoharringtonin (HHT) bzw. seine besser bioverfügbare Form Omacetaxin (OMA), ein seit langem bekanntes Naturprodukt, das die Proteinsynthese hemmt und bereits vor Imatinib erstmals klinisch verwendet wurde, befindet sich derzeit in einer Phase II-Studie zur Behandlung von CML-Patienten mit der T315I-Bcr-Abl-Genmutation. Es stellt eine der vielversprechendsten Verbindungen zur Therapie dieser Art der Resistenz dar.
Am Wahrscheinlichsten könnte eine Kombination verschiedener, auf unterschiedliche Angriffspunkte zielenden Tyrosinkinasehemmer ein wichtiges pharmazeutisches Werkzeug darstellen, um die mit der T315I-Mutation verbundenen Resistenzen zu überwinden. Neue Studien werden momentan durchgeführt.
Eine weitere wichtige Entwicklung der CML-Therapie zielt auf die Stammzellen ab, die normalerweise nicht von TKI erreicht werden. Auch diese Forschungen schreiten momentan voran.
Quelle: Auszug und inoffizielle Übersetzung aus "New Opportunities to treat the T315I-Bcr-Abl Mutant in Chronic Myeloid Leukemia: Tyrosine Kinase Inhibitors and Molecules that Act by Alternative Mechanisms, S. Schenone et al, Current Medicinal Chemistry, 2010, 17, 1220-1245". Übersetzung durch Niko, ohne Gewähr.
Das Bcr-Abl-Fusionsprotein spielt eine für die Krankheitsentwicklung und Progression der CML und einige Fälle der ALL kritische Rolle. Derzeit verfügbare Hemmer der Abl-Kinasen, wie z.B. Imatinib, haben in der Behandlung der CML vielversprechende Ergebnisse gezeigt. Die Entwicklung von Resistenzen und und die Wiederstandsfähigkeit der Resterkrankung haben die Notwendigkeit unterstrichen, neue Wege zur Behandlung der CML und insbesondere der resistenten Formen der CML zu finden. Die Autoren einer auf der Konferenz AACR vorgestellten Studie haben gezeigt, dass Bortezomib (von der amerikanischen Zulassungsbehörde FDA zugelassen für die Behandlung multipler Myelome), ein selektiver Proteasom-Hemmer, effizient zur Apoptose in Imatinib-resistenten Bcr-Abl-T315I-Zellen führt.
Damit wurde Bortezomib als wichtige potentielle Behandlung von Bcr-Abl-positiver CML etabliert, und mindestens fünf verschiedene klinische Studien zur Behandlung der CML wurden eingeleitet, alleine oder in Kombination mit anderen Mitteln.
Die Autoren zeigen darüber hinaus, dass Bortezomib in Kombination mit dem Mitosehemmer Paclitaxel synergistisch bei der Einleitung der Apoptose in Bcr-Abl-positiven Zellen führt. Paclitaxel, ein Mitose-hemmendes Medikament (von der FDA zur Behandlung von Lungen-, Eierstock-, Brust, Kopf- und Halskrebs, und fortgeschrittenen Formen des Karposi-Sarkoms zugelassen) befindet sich jetzt auch in klinischen Studien zur Behandlung von CML. Nach unserem Wissen gibt es derzeit keine Studien, die eine Kombinationstherapie von Bortezomib und Paclitaxel gegen CML betrachten.
Ergebnisse: Die Kombinationstherapie von Bortezomib und Paclitaxel leitet den Zelltod in der menschlichen Bcr-Abl-positiven K562-Zellinie synergistisch ein, durch Aktivierung des Initiators Caspase-9 und des Effektors Caspase-3, was zur Spaltung einer Reihe von Substraten führt, wie Poly-ADP- Ribose Polymerase (PARP) und damit zur Apoptose führt. Zusätzlich führt die Behandlung von Bcr-Abl-positiven Zellen mit Bortezomib/Paclitaxel zu einer verstärkten Aktivierung der MAP-Kinasen (wie MAPK und JNK) gegenüber den Zellschützenden Kinasen (ERK1, ERK2) und weisen damit auf die mögliche Implikation hin, dass JNK und p38MAPK den Effekt der Kombinationstherapie herbeiführen. Darüber hinaus zeigen wir, dass diese Kombinationstherapie wirksam die Apoptose von aus Mäusen stammenden Baf3 Bcr-Abl und Imatinib-resistenten Baf3-Bcr-Abl-T315I-Zellinien einleitet und damit auf die Möglichkeit einer Therapie von Imatinib-resistenten CML-Formen hinweist.
Schlussfolgerung: Zusammengenommen unterstreichen diese Ergebnisse, dass die Kombinationstherapie Mit Bortezomib und Paclitaxel eine potentiell vielversprechende Strategie von CML allgemein und insbesondere der Imatinib-resistenten CML darstellt.
Quelle: AACR-Abstract Nummer 205: Bortezomib and paclitaxel synergistically induce apoptosis in chronic myelogenous leukemia cells, Octavian Bucur et al. Übersetzung durch Niko, ohne Gewähr.
Damit wurde Bortezomib als wichtige potentielle Behandlung von Bcr-Abl-positiver CML etabliert, und mindestens fünf verschiedene klinische Studien zur Behandlung der CML wurden eingeleitet, alleine oder in Kombination mit anderen Mitteln.
Die Autoren zeigen darüber hinaus, dass Bortezomib in Kombination mit dem Mitosehemmer Paclitaxel synergistisch bei der Einleitung der Apoptose in Bcr-Abl-positiven Zellen führt. Paclitaxel, ein Mitose-hemmendes Medikament (von der FDA zur Behandlung von Lungen-, Eierstock-, Brust, Kopf- und Halskrebs, und fortgeschrittenen Formen des Karposi-Sarkoms zugelassen) befindet sich jetzt auch in klinischen Studien zur Behandlung von CML. Nach unserem Wissen gibt es derzeit keine Studien, die eine Kombinationstherapie von Bortezomib und Paclitaxel gegen CML betrachten.
Ergebnisse: Die Kombinationstherapie von Bortezomib und Paclitaxel leitet den Zelltod in der menschlichen Bcr-Abl-positiven K562-Zellinie synergistisch ein, durch Aktivierung des Initiators Caspase-9 und des Effektors Caspase-3, was zur Spaltung einer Reihe von Substraten führt, wie Poly-ADP- Ribose Polymerase (PARP) und damit zur Apoptose führt. Zusätzlich führt die Behandlung von Bcr-Abl-positiven Zellen mit Bortezomib/Paclitaxel zu einer verstärkten Aktivierung der MAP-Kinasen (wie MAPK und JNK) gegenüber den Zellschützenden Kinasen (ERK1, ERK2) und weisen damit auf die mögliche Implikation hin, dass JNK und p38MAPK den Effekt der Kombinationstherapie herbeiführen. Darüber hinaus zeigen wir, dass diese Kombinationstherapie wirksam die Apoptose von aus Mäusen stammenden Baf3 Bcr-Abl und Imatinib-resistenten Baf3-Bcr-Abl-T315I-Zellinien einleitet und damit auf die Möglichkeit einer Therapie von Imatinib-resistenten CML-Formen hinweist.
Schlussfolgerung: Zusammengenommen unterstreichen diese Ergebnisse, dass die Kombinationstherapie Mit Bortezomib und Paclitaxel eine potentiell vielversprechende Strategie von CML allgemein und insbesondere der Imatinib-resistenten CML darstellt.
Quelle: AACR-Abstract Nummer 205: Bortezomib and paclitaxel synergistically induce apoptosis in chronic myelogenous leukemia cells, Octavian Bucur et al. Übersetzung durch Niko, ohne Gewähr.
Das Unternehmen ARIAD Pharmaceuticals, Inc hat am 2. März 2010 bekannt gegeben, dass ihr experimenteller BCR-ABL-Hemmer AP24534 den "Orphan Drug" Status von der Europäischen Medikamentenbehörde EMA und der Amerikanischen Zulassungsbehörde FDA für die Behandlung der CML und ALL erhalten hat.
"Der Orphan Drug Status für AP24534 stellt das Fehlen von Therapieoptionen für Patienten mit CML und Ph+ALL heraus, die resistent auf momentan verfügbare Therapien sind", so Frank Haluska, Vizepresident für Klinische Entwicklung von ARIAD. "Wir erwarten, AP24534 im Laufe dieses Jahres in eine Registrierungsstudie zu führen und danach regulatorische Unterlagen zur Marktzulassung in diesen Blutkrebsarten einzureichen".
Der Orphan Drug Status, der dazu dienen soll, die Medikamentenentwicklung zu vereinfachen, stellt substantielle Vorteile für den Studiendurchführenden bereit, inklusive der finanziellen Förderung von klinischen Studien, Studienunterstützung, und einige Jahre Marktexklusivität nach regulatorischer Zulassung.
Quelle: Preissemitteilung ARIAD Pharmaceuticals' investigational pan-BCR-ABL inhibitor receives FDA and EMA orphan drug designation, 2. März 2010. Übersetzung aus dem Englischen von Jan, ohne Gewähr.
"Der Orphan Drug Status für AP24534 stellt das Fehlen von Therapieoptionen für Patienten mit CML und Ph+ALL heraus, die resistent auf momentan verfügbare Therapien sind", so Frank Haluska, Vizepresident für Klinische Entwicklung von ARIAD. "Wir erwarten, AP24534 im Laufe dieses Jahres in eine Registrierungsstudie zu führen und danach regulatorische Unterlagen zur Marktzulassung in diesen Blutkrebsarten einzureichen".
Der Orphan Drug Status, der dazu dienen soll, die Medikamentenentwicklung zu vereinfachen, stellt substantielle Vorteile für den Studiendurchführenden bereit, inklusive der finanziellen Förderung von klinischen Studien, Studienunterstützung, und einige Jahre Marktexklusivität nach regulatorischer Zulassung.
Quelle: Preissemitteilung ARIAD Pharmaceuticals' investigational pan-BCR-ABL inhibitor receives FDA and EMA orphan drug designation, 2. März 2010. Übersetzung aus dem Englischen von Jan, ohne Gewähr.
Weiterführende Informationen
Nennung von AP24534: ASH 2009 CML-Nachlese - und warum ich wieder hingefahren bin, Leukämie-Online 17.12.2009Auf der in den USA momentan stattfindenden Krebskonferenz ASCO wurden die Ergebnisse der Erstlinienstudien DASISION mit Dasatinib und ENESTnd mit Nilotinib vorgestellt, in der Patienten mit neu diagnostizierter CML nach Diagnosestellung das jeweilige Medikament erhielten. Beide Studien verglichen diese experimentelle Ersttherapie mit der Imatinib-Standardtherapie.
Novartis hat am 18. Juni 2010 die Marketzulassung für Nilotinib (Handelsname Tasigna) zur Erstlinientherapie der CML in den USA erhalten. Bisher war das Medikament nur für die Therapie nach Versagen oder Unverträglichkeit von Imatinib zugelassen. Die Erweiterung der Zulassung beruht auf den an der kürzlich vorgestellten klinischen Daten.
Bristol-Myers Squibb (BMS) hat bekannt gegeben, dass Dasatinib für die Erstlinienbehandlung von chronischer myeloischer Leukämie (CML) in den USA im beschleunigten Prüfungsverfahren der US-Zulassungsbehörde FDA geprüft werde.
Die 8. Internationale Konferenz "Neue Horizonte in der Krebsbehandlung für CML- und GIST-Patientenorganisationen” fand vom 18. Juni bis 20. Juni 2010 in Vösendorf bei Wien statt. Die von Novartis unterstützte und von Patientenvertretern geleitete Konferenz bringt seit 8 Jahren Patientenvertreter aus aller Welt zusammen, um sich im Rahmen von Vorträgen, Workshops und Diskussionen zu für uns relevanten Themen, wie z.B. medizinische Neuigkeiten, Patienten-Selbsthilfe auszutauschen. In diesem Jahr nahm Jan als Mitglied des Veranstaltungsbeirates der Konferenz teil, für Leukämie-Online nahmen Marc und Niko teil.
Imatinib bewirkt Remissionen bei Patienten mit chronisch-myeloischer Leukämie (CML), löscht aber die Leukämie-Stammzellen nicht aus, die damit eine potentielle Ursache für einen Rückfall darstellen. In einer kürzlich vorgestellten Studie wurde die Fähigkeit von Histon-Deacetylaseinhibitoren (HDACis), CML-Stammzellen anzugreifen, untersucht. Die Kombinationstherapie von HDACis in Kombination mit Imatinib hat wirksam den Zelltod (Apoptose) von schlafenden CML-Vorläuferzellen, die gegen Imatinib alleine resistent waren, bewirkt. Auf diese Weise wurden CML-Stammzellen, die immungeschwächte Mäuse mit CML „infizieren“ können, beseitigt. Die Gabe von HDACis mit Imatinib im Körper (in Vivo) führte zu einer deutlichen Reduktion von Leukämie-Stammzellen in einem CML-Mausmodell. Die Wechselwirkung von Imatinib und HDACis hemmte die Stammzelle erhaltende und das Überleben der Stammzelle regulierende Gene. Die Behandlung mit HDACi könnte eine effektive Strategie zur Behandlung LSCs in mit Tyrosinkinaseinhibitoren behandelten CML-Patienten darstellen.
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