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Chronische Myeloische Leukämie (CML)
Der Grad der Reduktion von BCR-ABL bei Patienten unter Imatinib ist ein wichtiger Prognosefaktor. Eine auf ASH vorgestellte australische Studie untersuchte die PCR-Werte von Imatinib-Patienten über einen Zeitraum von bis zu 6 Jahren, um herauszufinden, ob das molekulare Ansprechen langfristig noch weiter zunimmt. Über diesen Zeitraum erreichten 41% der Patienten unter 400mg eine komplette molekulare Remission (mind. 4,5log-Reduktion), wobei der Anteil der Patienten mit gutem molekularen Ansprechen auch nach Jahren noch deutlich anstieg. Die Forscher schließen, dass eine hohe Stabilität einmal erreichter molekularer Remissionen existiert und der Anteil leukämischer Zellen über die Therapiedauer immer weiter abnimmt.
Aus der IRIS-Studie ging hervor, dass Patienten, die in Imatinib-Erstlinientherapie mindestens eine weitgehende molekulare Remission erreichten (major molecular response (MMR), 3-Log-Reduktion oder BCR-ABL/ABL 0,12%), eine hohe Wahrscheinlichkeit von Progressionsfreiheit haben. Auch wenn 40% der Patienten innerhalb 12 Monaten eine MMR erreichten, konnte bei nur wenigen mit sensitivsten Methoden kein BCR-ABL mehr nachgewiesen werden.
Die Forscher dieser australischen Studie untersuchen 155 Patienten mit CML in chronischer Phase alle 3 bis 6 Monate mit einer quantitativen PCR über einen Zeitraum von bis zu 6 Jahren, um herauszufinden, ob die PCR-Werte auch über längere Zeit noch absanken, und die Stabilität und Bedeutung von nicht nachweisbarem BCR-ABL herauszufinden.
Eine komplette molekulare Antwort (CMR) wurde dabei als nicht nachweisbares BCR-ABL oder mindestens eine Reduktion um 4,5Log nach mindestens zwei aufeinanderfolgenden Untersuchungen definiert. Die Autoren merken dabei an, dass CMR keine Auslöschung von leukemischen Zellen, sondern eine Reduktion von BCR-ABL unter die technische Erkennungsgrenze bedeute.
CMR trat bei 34 der 155 Patienten auf, dabei 3 mit sehr niedrigen PCR-Werten und 31 mit negativer PCR.
Von den Patienten, die an der Imatinib-Zulassungsstudie IRIS mit Imatinib als Erstlinientherapie teilgenommen hatten, erreichten nach knapp 6 Jahren 41% eine CMR. In derselben Gruppe hatten nur 7% nach 3 Jahren, 24% nach 4 Jahren, 34% nach 5 Jahren eine CMR erreicht. Dies bedeutet, dass der Anteil der Patienten, die gute molekulare Remissionen erreichen, auch nach über drei Jahren noch deutlich ansteigt.
75 Patienten erreichten eine weitgehende molekulare Antwort (major molecular response, MMR). Sechs der 75 (8%) erlitten einen Verlust der MMR, definiert durch einen mehr als zweifachen Anstieg von BCR-ABL in zwei aufeinanderfolgenden Untersuchungen. Der durchschnittliche Anstieg war bei diesen 18-fach. Bei 4 der 6 Patienten, die diesen Anstieg zeigten, konnten BCR-ABL-Mutationen nachgewiesen werden, und bei einem eine Verdopplung des Philadelphia-Chromosoms. Der Verlust der MMR trat bei diesen Patienten innerhalb von 18 Monaten nach Erreichen der MMR ein.
Insgesamt gab es keinen Unterschied des Erreichens von CML und MMR zwischen den Gruppen mit unterschiedlicher Dosierung von Imatinib. (Erstlinientherapie mit 400mg: 7% CMR, 66% MMR; Zweitlinientherapie mit 400mg: 8% CMR, 71% MMR; Erstlinientherapie mit 600mg: 18% CMR, 70% MMR). Es konnte demnach nicht gezeigt werden, dass höhere Dosen des Medikaments langfristig einen Vorteil des molekularen Ansprechens bringen.
ASH-Abstract #430. ASH-Abstracts nach kostenloser Registrierung einsehbar (englisch)
[430] Increasing Frequency and Marked Stability of Complete Molecular Response Is Observed in Imatinib-Treated CML Patients with Long-Term Follow Up. Session Type: Oral Session
Susan Branford, John Francis Seymour, Andrew Grigg, Chris Arthur, Kevin Lynch, Timothy Hughes Institute of Medical and Veterinary Science, Adelaide; Australasian Leukaemia Lymphoma Group; Novartis Australia
Übersetzung/Zusammenfassung durch Jan, ohne Gewähr
Aus der IRIS-Studie ging hervor, dass Patienten, die in Imatinib-Erstlinientherapie mindestens eine weitgehende molekulare Remission erreichten (major molecular response (MMR), 3-Log-Reduktion oder BCR-ABL/ABL 0,12%), eine hohe Wahrscheinlichkeit von Progressionsfreiheit haben. Auch wenn 40% der Patienten innerhalb 12 Monaten eine MMR erreichten, konnte bei nur wenigen mit sensitivsten Methoden kein BCR-ABL mehr nachgewiesen werden.
Die Forscher dieser australischen Studie untersuchen 155 Patienten mit CML in chronischer Phase alle 3 bis 6 Monate mit einer quantitativen PCR über einen Zeitraum von bis zu 6 Jahren, um herauszufinden, ob die PCR-Werte auch über längere Zeit noch absanken, und die Stabilität und Bedeutung von nicht nachweisbarem BCR-ABL herauszufinden.
Eine komplette molekulare Antwort (CMR) wurde dabei als nicht nachweisbares BCR-ABL oder mindestens eine Reduktion um 4,5Log nach mindestens zwei aufeinanderfolgenden Untersuchungen definiert. Die Autoren merken dabei an, dass CMR keine Auslöschung von leukemischen Zellen, sondern eine Reduktion von BCR-ABL unter die technische Erkennungsgrenze bedeute.
CMR trat bei 34 der 155 Patienten auf, dabei 3 mit sehr niedrigen PCR-Werten und 31 mit negativer PCR.
Von den Patienten, die an der Imatinib-Zulassungsstudie IRIS mit Imatinib als Erstlinientherapie teilgenommen hatten, erreichten nach knapp 6 Jahren 41% eine CMR. In derselben Gruppe hatten nur 7% nach 3 Jahren, 24% nach 4 Jahren, 34% nach 5 Jahren eine CMR erreicht. Dies bedeutet, dass der Anteil der Patienten, die gute molekulare Remissionen erreichen, auch nach über drei Jahren noch deutlich ansteigt.
75 Patienten erreichten eine weitgehende molekulare Antwort (major molecular response, MMR). Sechs der 75 (8%) erlitten einen Verlust der MMR, definiert durch einen mehr als zweifachen Anstieg von BCR-ABL in zwei aufeinanderfolgenden Untersuchungen. Der durchschnittliche Anstieg war bei diesen 18-fach. Bei 4 der 6 Patienten, die diesen Anstieg zeigten, konnten BCR-ABL-Mutationen nachgewiesen werden, und bei einem eine Verdopplung des Philadelphia-Chromosoms. Der Verlust der MMR trat bei diesen Patienten innerhalb von 18 Monaten nach Erreichen der MMR ein.
Insgesamt gab es keinen Unterschied des Erreichens von CML und MMR zwischen den Gruppen mit unterschiedlicher Dosierung von Imatinib. (Erstlinientherapie mit 400mg: 7% CMR, 66% MMR; Zweitlinientherapie mit 400mg: 8% CMR, 71% MMR; Erstlinientherapie mit 600mg: 18% CMR, 70% MMR). Es konnte demnach nicht gezeigt werden, dass höhere Dosen des Medikaments langfristig einen Vorteil des molekularen Ansprechens bringen.
Quelle:
ASH-Abstract #430. ASH-Abstracts nach kostenloser Registrierung einsehbar (englisch)
[430] Increasing Frequency and Marked Stability of Complete Molecular Response Is Observed in Imatinib-Treated CML Patients with Long-Term Follow Up. Session Type: Oral Session
Susan Branford, John Francis Seymour, Andrew Grigg, Chris Arthur, Kevin Lynch, Timothy Hughes Institute of Medical and Veterinary Science, Adelaide; Australasian Leukaemia Lymphoma Group; Novartis Australia
Übersetzung/Zusammenfassung durch Jan, ohne Gewähr
Eine stetig sinkende Rate von Nebenwirkungen, ein seltenes Auftreten von schwerwiegenden Nebenwirkungen, und keine unerwarteten Langzeit-Nebenwirkungen - so die Beobachtung der IRIS-Studie nach 5 Jahren Behandlungsdauer von CML-Patienten in Glivec-Erstlinientherapie.
Die IRIS-Studie verglich eine Kombination von Interferon und Ara-C mit der Erstlinientherapie von Imatinib (Glivec). Von den 553 Patienten im Imatinib-Studienarm mußten nur 2,4% der Patienten die Therapie wegen medikamentenbedingten Nebenwirkungen abbrechen. Die durchschnittliche tägliche Dosis waren 390mg, woraus geschlossen werden kann, dass keine bedeutendere Dosisreduktion zur Vermeidung von Nebenwirkungen erforderlich war.
Die Nebenwirkungen nahmen über die Therapiedauer in aller Regel deutlich ab. Im folgenden eine Liste der Nebenwirkungen. Die Prozentzahl gibt jeweils den Anteil der Patienten nach Therapiebeginn, nach 2 Jahren Therapie und nach vier Jahren Therapie an, bei denen sich diese Nebenwirkungen zeigten:
Die hämatologischen Nebenwirkungen stellten sich wie folgt dar:
Herzinsuffizienz zeigte sich bei 3% der Patienten, allerdings in schwerer Form nur bei 1%, und weniger als 1% entwickelte Pleuraergüsse. Die Forscher berichten, dass die Patienten im IFN/Ara-C-Arm einen ähnlichen Anteil dieser Herz- und Lungennebenwirkungen zeigten, obwohl die Dauer in diesem Therapiearm meist nur 12 Monate (Imatinib: 4 Jahre) war.
ASH-Abstract #2136. ASH-Abstracts nach kostenloser Registrierung einsehbar (englisch)
[2136] Declining Rates of Adverse Events (AEs), Rare Occurrence of Serious AEs (SAEs), and No Unexpected Long-Term Side Effects at 5 Years in Patients with Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia (CML) in Chronic Phase (CP) Initially Treated with Imatinib (IM) in the International Randomized Study of Interferon vs STI571 (IRIS). Session Type: Poster Session, Board #314-II
Hagop M. Kantarjian, Richard A. Larson, Francois Guilhot, Stephen G. O'Brien, Brian J. Druker, on Behalf of IRIS Study Group Dept of Leukemia, MD Anderson Cancer Ctr, Houston, TX, USA; Univ of Chicago, Chicago; CHU La Miletrie, Poitiers; Univ of Newcastle, Newcastle; OHSU, Portland; IRIS Study Group
Übersetzung/Zusammenfassung durch Jan, ohne Gewähr
Die IRIS-Studie verglich eine Kombination von Interferon und Ara-C mit der Erstlinientherapie von Imatinib (Glivec). Von den 553 Patienten im Imatinib-Studienarm mußten nur 2,4% der Patienten die Therapie wegen medikamentenbedingten Nebenwirkungen abbrechen. Die durchschnittliche tägliche Dosis waren 390mg, woraus geschlossen werden kann, dass keine bedeutendere Dosisreduktion zur Vermeidung von Nebenwirkungen erforderlich war.
Die Nebenwirkungen nahmen über die Therapiedauer in aller Regel deutlich ab. Im folgenden eine Liste der Nebenwirkungen. Die Prozentzahl gibt jeweils den Anteil der Patienten nach Therapiebeginn, nach 2 Jahren Therapie und nach vier Jahren Therapie an, bei denen sich diese Nebenwirkungen zeigten:
- Flüssigkeitseinlagerungen fielen von 61% bei Therapiebeginn auf 20% nach zwei Jahren und 6% nach vier Jahren
- Übelkeit fiel von 49% über 15% auf 3%,
- Erbrechen von 22% über 9% auf 4%,
- Muskelkrämpfe von 49% über 22% auf 7%,
- Knochenschmerzen von 47% über 20% auf 6%,
- Durchfall von 45% über 23% auf 5%,
- Hautausschläge von 40% über 13% auf 2%,
- Fatigue/Erschöpfung von 39% über 11% auf 3%,
- Kopfschmerzen von 37% über 12% auf 3,4%
- Bauchschmerzen von 37% über 15% auf 3,4%
- Gelenkschmerzen von 31% über 9% auf 2%
- Infektionen von 21% über 11% auf 3%
- Blutungen von 29% über 14% auf 5%
- Muskelschmerzen von 24% über 5% auf 1,5%
- Atemwegsbeschwerden von 21% über 11% auf 2,7%
- Husten von 20% über 8% auf 3,4%
Die hämatologischen Nebenwirkungen stellten sich wie folgt dar:
- Neutropenien (niedrige Leukozytenwerte) fielen von 17% bei Therapiebeginn auf 4% nach 2 Jahren und 1% nach 4 Jahren
- Thrombozytopenien von 9% über 1,5% auf 0,2%
- Anämie von 4,4% über 2% auf 0,5%
- Erhöhte SGOT/SGPT von 5% über 0,4% auf 0%
- Erhöhtes Bilirubin von 1,1% auf 0,2%
Herzinsuffizienz zeigte sich bei 3% der Patienten, allerdings in schwerer Form nur bei 1%, und weniger als 1% entwickelte Pleuraergüsse. Die Forscher berichten, dass die Patienten im IFN/Ara-C-Arm einen ähnlichen Anteil dieser Herz- und Lungennebenwirkungen zeigten, obwohl die Dauer in diesem Therapiearm meist nur 12 Monate (Imatinib: 4 Jahre) war.
Quelle:
ASH-Abstract #2136. ASH-Abstracts nach kostenloser Registrierung einsehbar (englisch)
[2136] Declining Rates of Adverse Events (AEs), Rare Occurrence of Serious AEs (SAEs), and No Unexpected Long-Term Side Effects at 5 Years in Patients with Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia (CML) in Chronic Phase (CP) Initially Treated with Imatinib (IM) in the International Randomized Study of Interferon vs STI571 (IRIS). Session Type: Poster Session, Board #314-II
Hagop M. Kantarjian, Richard A. Larson, Francois Guilhot, Stephen G. O'Brien, Brian J. Druker, on Behalf of IRIS Study Group Dept of Leukemia, MD Anderson Cancer Ctr, Houston, TX, USA; Univ of Chicago, Chicago; CHU La Miletrie, Poitiers; Univ of Newcastle, Newcastle; OHSU, Portland; IRIS Study Group
Übersetzung/Zusammenfassung durch Jan, ohne Gewähr
Mit Imatinib (Glivec) führt bei einem großen Teil von CML-Patienten in chronischer Phase zu guten, andauernden Remissionen. Das Absetzen des Medikaments führt aber selbst bei guter Remission meist relativ kurzfristig zu wieder ansteigenden PCR-Werten. Dieses Phänomen wird mit der reduzierten Aktivität von Imatinib auf einige Ph-positive Vorläuferzellen in Verbindung gebracht. Interferon-Alpha wird hingegen die Eigenschaft zugesprochen, diese Vorläuferzellen zu bekämpfen, und die wenigen Patienten, die unter Interferon-Alpha ein komplettes zytogenetisches Ansprechen erreichten, konnten das Medikament absetzen, ohne einen Rezidiv zu erleiden. Eine israelische Gruppe untersucht nun in einer Studie, ob Interferon das molekulare Ansprechen noch weiter verbessern kann und anschließend vielleicht als Mono-Erhaltungstherapie ausreichend wäre.
Frühere Berichte zeigen, dass die 14% CML-Patienten, die nach Diagnosestellung unter Interferon-Monotherapie eine vollständige zytogenetische Remission erreichten, das Medikament absetzen konnten, ohne einen Rückfall der Krankheit zu erleiden. Zudem konnte gezeigt werden, dass Interferon-Therapie eine signifikant höhere Ansprechrate erzeugt, wenn es nicht direkt nach Diagnosestellung, sondern im Stadium geringer Resterkrankung (z.B. in kompletter zytogenetischer Remission nach Hochdosis-Chemotherapie) angewandt wurde. Interferon-Alpha wird die Eigenschaft zugesprochen, ph-positive Stammzellen zu bekämpfen, während Imatinib dies nicht erreicht.
Die israelische Studiengruppe hat daher nun eine klinische Studie mit dem Ziel angestoßen, die unter Imatinib-Therapie bei minimaler Resterkrankung übrig gebliebenen Ph-positiven Stammzellen durch die zusätzliche Gabe von Interferon-Alpha zu unterdrücken. Dies könnte den gut auf Imatinib und Interferon ansprechenden Patienten später das Absetzen von Imatinib ermöglichen.
Die Studienteilnehmer müssen zur Aufnahme in die Studie mindestens ein Jahr eine komplette zytogenetische Remission nach Zytogenetik und FISH aufweisen. In der randomisierten Studie werden der Studiengruppe über eine Dauer von 12 Monaten 180mcg/Woche pegyliertes Alpha-2-Interferon (Peg-IFN, Pegasys) zusätzlich zur Imatinib-Standarddosis gegeben. Imatinib wird 9 Monate nach Beginn mit Peg-IFN abgesetzt, soweit dann weiterhin eine komplette zytogenetische Antwort nachgewiesen werden konnte. Ständige Kontrollen überprüfen dann die Beibehaltung der Remission. Die Kontrollgruppe der randomisierten Studie erhält dieselbe Kombination, setzt aber Glivec nicht ab.
Die Forscher berichten nun von frühen Beobachtungen bei ersten Teilnehmern dieser Studie. Bisher haben sieben Patienten in dem Studienarm vier Monate Peg-IFN-Therapie abgeschlossen. Ein Patient brach die Peg-IFN-Therapie nach zwei Wochen wegen Nebenwirkungen ab. Die anderen 6 Patienten (Alter 24-59) waren zuvor im Durchschnitt bereits 49 Monate unter Imatinib-Therapie. Fünf der sechs Patienten wurden davor schon mit fehlgeschlagener IFN-Monotherapie behandelt.
Vier Patienten, die mit einer positiven PCR (0.2%, 0.9%, 0.07% and 0.1%) gestartet waren, erreichten unter der Kombination eine negative PCR, einer reduzierte seine PCR von 0,8% auf 0,01%, und der sechste Patient behielt seine schon der Kombination dokumentierte negative PCR bei. Bei zwei Patienten der Studie war eine Dosisreduktion von Peg-IFN auf 90mcg/Woche erforderlich.
Die Forscher schließen, dass die Zugabe von Peg-IFN bei CML-Patienten mit einer Imatinib-erzeugten Komplettremission das molekulare Ansprechen verbessern und gar zu einer kompletten molekularen Remission führen kann. Sie halten die Beobachtung für einen ermutigenden Meilenstein im Versuch, Interferon-Alpha als Basis für die Erwägung eines Absetzens von Imatinib bei gut darauf ansprchenden Patienten zu verwenden.
ASH-Abstract #4788. ASH-Abstracts nach kostenloser Registrierung einsehbar (englisch)
[4788] Towards Stopping Imatinib Therapy under the Umbrella of Interferone: Alpha-Interferone Improves Molecular Response in CML Patients with Imatinib Induced Complete Cytogenetic Remission: An Early Observation from a Study of Pegylated Interferone in the Set up of Minimal Residual Disease. Session Type: Publication Only
Izhar Hardan, Ninette Amariglio, Luba Trakhtenbrot, Avichai Shimoni, Maya Koren-Michowitz, Gideon Rechavi, Arnon Nagler Hematology and Cancer Research Center, Sheba Medical Center, Tel-Hashomer, Israel
Übersetzung/Zusammenfassung durch Jan, ohne Gewähr
Frühere Berichte zeigen, dass die 14% CML-Patienten, die nach Diagnosestellung unter Interferon-Monotherapie eine vollständige zytogenetische Remission erreichten, das Medikament absetzen konnten, ohne einen Rückfall der Krankheit zu erleiden. Zudem konnte gezeigt werden, dass Interferon-Therapie eine signifikant höhere Ansprechrate erzeugt, wenn es nicht direkt nach Diagnosestellung, sondern im Stadium geringer Resterkrankung (z.B. in kompletter zytogenetischer Remission nach Hochdosis-Chemotherapie) angewandt wurde. Interferon-Alpha wird die Eigenschaft zugesprochen, ph-positive Stammzellen zu bekämpfen, während Imatinib dies nicht erreicht.
Die israelische Studiengruppe hat daher nun eine klinische Studie mit dem Ziel angestoßen, die unter Imatinib-Therapie bei minimaler Resterkrankung übrig gebliebenen Ph-positiven Stammzellen durch die zusätzliche Gabe von Interferon-Alpha zu unterdrücken. Dies könnte den gut auf Imatinib und Interferon ansprechenden Patienten später das Absetzen von Imatinib ermöglichen.
Die Studienteilnehmer müssen zur Aufnahme in die Studie mindestens ein Jahr eine komplette zytogenetische Remission nach Zytogenetik und FISH aufweisen. In der randomisierten Studie werden der Studiengruppe über eine Dauer von 12 Monaten 180mcg/Woche pegyliertes Alpha-2-Interferon (Peg-IFN, Pegasys) zusätzlich zur Imatinib-Standarddosis gegeben. Imatinib wird 9 Monate nach Beginn mit Peg-IFN abgesetzt, soweit dann weiterhin eine komplette zytogenetische Antwort nachgewiesen werden konnte. Ständige Kontrollen überprüfen dann die Beibehaltung der Remission. Die Kontrollgruppe der randomisierten Studie erhält dieselbe Kombination, setzt aber Glivec nicht ab.
Die Forscher berichten nun von frühen Beobachtungen bei ersten Teilnehmern dieser Studie. Bisher haben sieben Patienten in dem Studienarm vier Monate Peg-IFN-Therapie abgeschlossen. Ein Patient brach die Peg-IFN-Therapie nach zwei Wochen wegen Nebenwirkungen ab. Die anderen 6 Patienten (Alter 24-59) waren zuvor im Durchschnitt bereits 49 Monate unter Imatinib-Therapie. Fünf der sechs Patienten wurden davor schon mit fehlgeschlagener IFN-Monotherapie behandelt.
Vier Patienten, die mit einer positiven PCR (0.2%, 0.9%, 0.07% and 0.1%) gestartet waren, erreichten unter der Kombination eine negative PCR, einer reduzierte seine PCR von 0,8% auf 0,01%, und der sechste Patient behielt seine schon der Kombination dokumentierte negative PCR bei. Bei zwei Patienten der Studie war eine Dosisreduktion von Peg-IFN auf 90mcg/Woche erforderlich.
Die Forscher schließen, dass die Zugabe von Peg-IFN bei CML-Patienten mit einer Imatinib-erzeugten Komplettremission das molekulare Ansprechen verbessern und gar zu einer kompletten molekularen Remission führen kann. Sie halten die Beobachtung für einen ermutigenden Meilenstein im Versuch, Interferon-Alpha als Basis für die Erwägung eines Absetzens von Imatinib bei gut darauf ansprchenden Patienten zu verwenden.
Quelle:
ASH-Abstract #4788. ASH-Abstracts nach kostenloser Registrierung einsehbar (englisch)
[4788] Towards Stopping Imatinib Therapy under the Umbrella of Interferone: Alpha-Interferone Improves Molecular Response in CML Patients with Imatinib Induced Complete Cytogenetic Remission: An Early Observation from a Study of Pegylated Interferone in the Set up of Minimal Residual Disease. Session Type: Publication Only
Izhar Hardan, Ninette Amariglio, Luba Trakhtenbrot, Avichai Shimoni, Maya Koren-Michowitz, Gideon Rechavi, Arnon Nagler Hematology and Cancer Research Center, Sheba Medical Center, Tel-Hashomer, Israel
Übersetzung/Zusammenfassung durch Jan, ohne Gewähr
Eine französische Forschergruppe hat die kürzlich in Diskussion befindliche Nebenwirkung Phosphatmangel (Hypophosphatämie) bei 34 Patienten untersucht. Am Klinikum in Nizza wurden zwischen September 2001 und Februar 2005 mit Glivec 38 Patienten behandelt. 34 dieser Patienten (18 Männer, 16 Frauen) wurden in der Nachsorge weiterbetreut und dabei auch auf den Knochen-Metabolismus untersucht. 15 Patienten zeigten einen niedrigen Blutserumspiegel von Phosphat. Hypophosphatämie trat im Durchschnitt nach 15 Monaten (Bereich 1-47 Monate) auf. Zwischen den Patientengruppen mit und ohne Hypophosphatämie gab es keine statistisch signifikanten Unterschiede beim Alter, der Behandlungsdauer oder der Glivec-Dosierung. Auch konnte kein Zusammenhang zwischen Phosphatlevel und der Blutkonzentration von Glivec festgestellt werden.
Die Forscher untersuchten dann die Phosphataufnahme auf Basis der Exkremente, da Glivec bekanntermaßen Nebenwirkungen im Magen-Darm-Trakt bewirkt. Die Analyse ergab einen Zusammenhang zwischen Hypophosphatämie und Durchfall. Dies legt nahe, dass Hypophosphatämie durch Störungen des Verdauungstrakts ausgelöst werden könnte. Die Gabe von Phosphor-Nahrungsergänzungsmitteln über eine Dauer von 3 Monaten an 3 Patienten mit Hypophosphatämie erreichte keine Normalisierung des Phosphorniveaus, verschlechterte aber bei allen Patienten die Magen-Darm-Beschwerden. Die Autoren empfehlen daher keine Gabe von Phosphor-Nahrungsergänzungsmitteln.
Interessanterweise beobachteten die Forscher unabhängig vom Vorhandensein von Hypophosphatämie Zusammenhänge, die Auswirkungen auf den Knochenbau unter Glivec-Therapie haben könnten. Dies könnte auch im Zusammenhang mit dem Phosphat-Metabolismus stehen. Sie empfehlen in dieser Richtung weitere Forschungstätigkeit.
ASH-Abstract #4765. ASH-Abstracts nach kostenloser Registrierung einsehbar (englisch)
[4765] Hypophosphatemia Observed in Chronic Myeloid Leukemia Patients Treated with Imatinib Mesylate (Gleevec ) Is Related to Digestive Side-Effects. Session Type: Publication Only
Laurence Legros, Veronique Breuil, Patricia Ferrari, Jean Testa, Jill-Patrice Cassuto (Intr. by Francois Guilhot) Department of Hematology, Hopital Archet 1, Nice, France; Department of Rhumatology, Hopital Archet 1, Nice, France; Department of Hormonology, Hopital Saint Roch, Nice, France; Department of Medical Information, Hopital de Cimiez, Nice, France
Übersetzung/Zusammenfassung durch Jan, ohne Gewähr
Weiterführende Informationen:
Die Forscher untersuchten dann die Phosphataufnahme auf Basis der Exkremente, da Glivec bekanntermaßen Nebenwirkungen im Magen-Darm-Trakt bewirkt. Die Analyse ergab einen Zusammenhang zwischen Hypophosphatämie und Durchfall. Dies legt nahe, dass Hypophosphatämie durch Störungen des Verdauungstrakts ausgelöst werden könnte. Die Gabe von Phosphor-Nahrungsergänzungsmitteln über eine Dauer von 3 Monaten an 3 Patienten mit Hypophosphatämie erreichte keine Normalisierung des Phosphorniveaus, verschlechterte aber bei allen Patienten die Magen-Darm-Beschwerden. Die Autoren empfehlen daher keine Gabe von Phosphor-Nahrungsergänzungsmitteln.
Interessanterweise beobachteten die Forscher unabhängig vom Vorhandensein von Hypophosphatämie Zusammenhänge, die Auswirkungen auf den Knochenbau unter Glivec-Therapie haben könnten. Dies könnte auch im Zusammenhang mit dem Phosphat-Metabolismus stehen. Sie empfehlen in dieser Richtung weitere Forschungstätigkeit.
Quelle:
ASH-Abstract #4765. ASH-Abstracts nach kostenloser Registrierung einsehbar (englisch)
[4765] Hypophosphatemia Observed in Chronic Myeloid Leukemia Patients Treated with Imatinib Mesylate (Gleevec ) Is Related to Digestive Side-Effects. Session Type: Publication Only
Laurence Legros, Veronique Breuil, Patricia Ferrari, Jean Testa, Jill-Patrice Cassuto (Intr. by Francois Guilhot) Department of Hematology, Hopital Archet 1, Nice, France; Department of Rhumatology, Hopital Archet 1, Nice, France; Department of Hormonology, Hopital Saint Roch, Nice, France; Department of Medical Information, Hopital de Cimiez, Nice, France
Übersetzung/Zusammenfassung durch Jan, ohne Gewähr
Weiterführende Informationen:
- Phosphatsubstitution bei Knochenstoffwechselstörung unter Imatinib, Leukämie-Online 08.10.2006
- Möglicherweise Störung des Knochenstoffwechsels durch Imatinib, Leukämie-Online 14.05.2006
Fünf Jahre nach dem Beginn einer Therapie mit dem Tyrosinkinaseinhibitor Imatinib (Handelsname Glivec) leben noch 89% der Patienten mit chronisch myeloischer Leukämie (CML) und nur 5% sind am Malignom gestorben, wie eine Publikation im New England Journal of Medicine (NEJM 2006; 355: 2408-2417) zeigt. Dort bezeichnen Experten das Mittel als eines der wichtigsten Fortschritte in der Krebstherapie der letzten Jahre. Es gibt jedoch Hinweise auf bisher übersehene Langzeitkomplikationen der vermutlich lebenslangen Therapie.
Bei den Patienten, über die Brian Druker von der Universität Portland und Mitarbeiter berichten (NEJM 2006; 355: 2408-2417), handelt es sich um die Teilnehmer der International Randomized Study of Interferon and STI571 oder IRIS-Studie, die seinerzeit zur Zulassung des Medikamentes führte. Die Studie hatte Imatinib mit der damaligen Standardtherapie aus Interferon alpha plus Cytarabin verglichen. Als bei einer Analyse nach 19 Monaten ein klarer Vorteil von Imatinib erkennbar war, wurde allen Patienten eine Imatinib-Therapie angeboten.
Die jetzige Auswertung nach einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 60 Monaten zeigt, dass die Anfangserfolge langfristig Bestand haben. Die kumulativen Raten einer vollständigen zytogenetischen Remission (fehlender Nachweis des Philadelphia-Chromosoms) betrugen nach 12 Monaten 69 Prozent und nach 60 Monaten sogar 87 Prozent. Nur 7 Prozent der Patienten entwickelten bisher eine Blasenkrise und nur 5 Prozent starben an der CML. Am besten waren die Ergebnisse, wenn auch das für die Erkrankung verantwortliche Fusionsgen BCR-ABL weitgehend verschwunden war.
Etwas ungünstiger waren die Ergebnisse in einer Hoch-Risiko-Kategorie, zu der Patienten mit (zu Therapiebeginn) Splenomegalie oder einem hohen Anteil unreifer Leukozyten im Blutbild zählten. Doch selbst hier wurde noch zu 70 Prozent eine komplette zytogenetische Remission erzielt, und in diesem Fall waren die Chancen der Patienten unabhängig vom Risikoprofil gleich gut, wie Druker betont. Die Therapieergebnisse seien sechs- bis siebenmal besser als unter der früheren Standardtherapie. Inzwischen befinden sich mit Dasatinib und Nilotinib zwei weitere Kinase-Inhibitoren in der Entwicklung, sodass es für Patienten mit Rezidiven weitere Reservemittel geben dürfte.
Dennoch ist nach derzeitigem Kenntnisstand mit Imatinib oder den anderen Kinase-Inhibitoren keine Heilung möglich. Nach Auskunft Drukers muss beim Absetzen der Medikamente mit einem Rezidiv gerechnet werden.
Den Patienten steht vermutlich eine lebenslange Therapie bevor, weshalb ein Bericht von Risto Kerkelä und Mitarbeitern vom Jefferson Medical College in Philadelphia jüngst für Aufsehen sorgte. In Nature Medicine (2006; 12: 908-916) beschrieben sie zehn Patienten, bei denen es unter der Therapie mit Imatinib zu einer Herzinsuffizienz gekommen war. Die Forscher konnten diese Komplikation im Tierexperiment reproduzieren und auch eine plausible pathogenetische Erklärung geben. Danach begünstigt Imatinib im endoplasmatischen Retikulum der Zellen eine „Stressreaktion“, die eine Akkumulation von ungefalteten Proteinen und schließlich den Zelluntergang zur Folge hat.
Klaus Strebhardt von der Universität Frankfurt und Axel Ullricht vom Max-Planck-Institut für Biochemie in Martinsried fordern deshalb, dass dieser möglichen Komplikation in weiteren Studien größere Beachtung geschenkt wird (NEJM 2006; 355: 2481-2482). Weitere Komplikationen könnten sich aus einem sekundären Hyperparathyreoidismus ergeben, auf den Andrew Grey und Mitarbeiter der Universität Auckland in Neuseeland hinweisen (NEJM 2006; 355: 2494-2495). Er führt zu einem Phosphatmangel, der langfristig ungünstige Einflüsse auf die Knochendichte haben könnte. Ob dies für die Patienten relevant ist, müssen weitere Studien zeigen.
Quelle: Ärzteblatt vom 07.12.2006
Weiterführende Informationen:
Bei den Patienten, über die Brian Druker von der Universität Portland und Mitarbeiter berichten (NEJM 2006; 355: 2408-2417), handelt es sich um die Teilnehmer der International Randomized Study of Interferon and STI571 oder IRIS-Studie, die seinerzeit zur Zulassung des Medikamentes führte. Die Studie hatte Imatinib mit der damaligen Standardtherapie aus Interferon alpha plus Cytarabin verglichen. Als bei einer Analyse nach 19 Monaten ein klarer Vorteil von Imatinib erkennbar war, wurde allen Patienten eine Imatinib-Therapie angeboten.
Die jetzige Auswertung nach einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 60 Monaten zeigt, dass die Anfangserfolge langfristig Bestand haben. Die kumulativen Raten einer vollständigen zytogenetischen Remission (fehlender Nachweis des Philadelphia-Chromosoms) betrugen nach 12 Monaten 69 Prozent und nach 60 Monaten sogar 87 Prozent. Nur 7 Prozent der Patienten entwickelten bisher eine Blasenkrise und nur 5 Prozent starben an der CML. Am besten waren die Ergebnisse, wenn auch das für die Erkrankung verantwortliche Fusionsgen BCR-ABL weitgehend verschwunden war.
Etwas ungünstiger waren die Ergebnisse in einer Hoch-Risiko-Kategorie, zu der Patienten mit (zu Therapiebeginn) Splenomegalie oder einem hohen Anteil unreifer Leukozyten im Blutbild zählten. Doch selbst hier wurde noch zu 70 Prozent eine komplette zytogenetische Remission erzielt, und in diesem Fall waren die Chancen der Patienten unabhängig vom Risikoprofil gleich gut, wie Druker betont. Die Therapieergebnisse seien sechs- bis siebenmal besser als unter der früheren Standardtherapie. Inzwischen befinden sich mit Dasatinib und Nilotinib zwei weitere Kinase-Inhibitoren in der Entwicklung, sodass es für Patienten mit Rezidiven weitere Reservemittel geben dürfte.
Dennoch ist nach derzeitigem Kenntnisstand mit Imatinib oder den anderen Kinase-Inhibitoren keine Heilung möglich. Nach Auskunft Drukers muss beim Absetzen der Medikamente mit einem Rezidiv gerechnet werden.
Den Patienten steht vermutlich eine lebenslange Therapie bevor, weshalb ein Bericht von Risto Kerkelä und Mitarbeitern vom Jefferson Medical College in Philadelphia jüngst für Aufsehen sorgte. In Nature Medicine (2006; 12: 908-916) beschrieben sie zehn Patienten, bei denen es unter der Therapie mit Imatinib zu einer Herzinsuffizienz gekommen war. Die Forscher konnten diese Komplikation im Tierexperiment reproduzieren und auch eine plausible pathogenetische Erklärung geben. Danach begünstigt Imatinib im endoplasmatischen Retikulum der Zellen eine „Stressreaktion“, die eine Akkumulation von ungefalteten Proteinen und schließlich den Zelluntergang zur Folge hat.
Klaus Strebhardt von der Universität Frankfurt und Axel Ullricht vom Max-Planck-Institut für Biochemie in Martinsried fordern deshalb, dass dieser möglichen Komplikation in weiteren Studien größere Beachtung geschenkt wird (NEJM 2006; 355: 2481-2482). Weitere Komplikationen könnten sich aus einem sekundären Hyperparathyreoidismus ergeben, auf den Andrew Grey und Mitarbeiter der Universität Auckland in Neuseeland hinweisen (NEJM 2006; 355: 2494-2495). Er führt zu einem Phosphatmangel, der langfristig ungünstige Einflüsse auf die Knochendichte haben könnte. Ob dies für die Patienten relevant ist, müssen weitere Studien zeigen.
Quelle: Ärzteblatt vom 07.12.2006
Weiterführende Informationen:
- ASH: Abnehmende Nebenwirkungen bei langandauernder Glivec-Therapie, Leukämie-Online 04.12.2006
- ASH: Anteil molekularer Remissionen unter Imatinib steigt über Jahre weiter an, Leukämie-Online 04.12.2006
- Glivec und das Herz: Presse-Hype oder medizinisches Problem?, Leukämie-Online 27.07.2006
- ASCO: Fünfjahresdaten von Imatinib veröffentlicht, Leukämie-Online 09.06.2006
- ASH: 54-Monats-Daten der IRIS-Studie mit Glivec und Interferon, Leukämie-Online 22.12.2005
- IRIS-Studie: Imatinib führt zu lang anhaltenden Remissionen bei Leukämie, Leukämie-Online 02.11.2005
Mit einiger Spannung warteten Patienten auf die Ergebnisse der Studien mit Dasatinib (Handelsname Sprycel). Auf der ASH-Jahrestagung wurden nun die Ergebnisse verschiedener Studien mit dem Medikament vorgestellt, das kürzlich auch in Deutschland für die Behandlung von CML bei Imatinib-Unwirksamkeit und -Unverträglichkeit zugelassen wurde.
Für Patienten, die Unverträglichkeit oder Unwirksamkeit von der Imatinib-Standarddosis von 400mg/Tag zeigen, stellt sich die Frage, ob eine Dosiserhöhung vom Imatinib oder die Anwendung von Dasatinib versucht werden sollte.
In der internationalen START-R Studie wurden zur Untersuchung dieser Frage insgesamt 150 Patienten per Zufallsverfahren auf zwei Studienarme verteilt: 101 erhielten zweimal täglich 70mg Dasatinib, 49 Patienten 800mg/Tag Imatinib (Aufnahme-Verhältnis: 2:1). Ein Wechsel in den anderen Therapiearm war möglich. Weiterhin konnte bei Dasatinib die Dosis bei mangelndem Ansprechen auf zweimal 90mg erhöht oder bei Nebenwirkungen auf minimal 40mg verringert werden. Bei Imatinib wurde eine Dosisverringerung auf 600mg/Tag zugelassen.
Insgesamt zeigte sich, dass Dasatinib deutlich stärker wirkt und einen höheren Anteil von Remissionen erzeugt, aber auch mehr Nebenwirkungen als die hohe Imatinib-Dosis aufzeigt. Insgesamt versagte die Therapie bei 23% der Dasatinib-Patienten und 80% der Imatinib-Patienten (definiert als Progression, fehlendes Ansprechen oder Therapiearm-Wechsel wegen Unverträglichkeit, oder Therapieunterbrechung).
Das Ansprechen binnen 10 Monaten war wie folgt:
Quelle: ASH-Abstract #167. Dasatinib (SPRYCEL) vs Escalated Dose of Imatinib (im) in Patients (pts) with Chronic Phase Chronic Myeloid Leukemia (CP-CML) Resistant to Imatinib: Results of the CA180-017 START-R Randomized Study. N. Shah, R. Pasquini, P. Rousselot, S. Jootar, J. Holowiecki, A. Countouriotis, D. Dejardin, T. Hughes, B.J. Druker, START Trial Study Group. Erschien auch in Blood, Volume 108, issue 11, November 16, 2006.
Ödeme im Brustbereich (Pleuraergüsse) sind eine recht häufige Nebenwirkung von Dasatinib. Eine Studie des MD Anderson Krebszentrums in Houston/Texas stellt die Daten von 131 Patienten zusammen, die in den Phase-I und Phase-II-Studien an diesem Institut behandelt wurden. Von den Patienten entwickelten rund ein Drittel (31%) der Patienten ein Ödem im Thorax (Pleuraerguss, Pleural Effusion), davon 39% schwer und 2.5% sehr schwer. Dabei gab es keine Unterschiede, in welcher Phase (chronische Phase, akzelerierte Phase, Blastenkrise) sich die CML jeweils befand, die schwerwiegenderen Pleuraergüsse traten jedoch bei den Patienten in fortgeschrittenen Phasen auf. Im Mittel traten die Nebenwirkungen nach 5 Wochen Therapie auf. Behandelt wurden die Pleuraergüsse mit Diuretika (71%), mit Steroiden (27%), mit Kombination von beidem (12%), Thoraxpunktion (22%), und Lungendrainage (5%). Bei nur drei Patienten musste die Therapie wegen Pleuraergüssen abgebrochen werden.
Die Autoren schließen, dass Pleuraergüsse eine häufige, aber behandelbare Nebenwirkung von Dasatinib-Therapie ist. In den meisten Fällen kann eine frühe Diagnose, eine kurzzeitige Therapieunterbrechung, die Behandlung mit Diuretika und/oder Steroiden und nachfolgender Dasatinib-Dosisreduktion zu einer schnellen Lösung beitrager.
Quelle: ASH-Abstract #2164 (Poster Session).
Pleural Effusion in Patients (pts) with Chronic Myelogenous Leukemia (CML) Treated with Dasatinib after Imatinib Failure. A. Quintas-Cardama, H.M. Kantarjian, R. Munden, M. Talpaz, J. Bruzzi, S. O'Brien, G. Garcia-Manero, C. Nicaise, J. Cortes
Die CA180-034 Phase II Studie mit Dasatinib untersucht, welche Auswirkung die Gabe von Dasatinib in verschiedenen Therapieregimes sowohl auf Ansprechen als auch Nebenwirkungen hat. Ziel ist, die Dosis von Dasatinib zu optimieren. Dazu wurde die Studie in vier Arme unterteilt:
Insgesamt wurden 670 Patienten nach dem Zufallsverfahren an 139 Kliniken zwischen Juli 2005 und März 2006 in die Therapiearme verteilt. Die Vortherapie vor Studienaufnahme war durchschnittlich 54 Monate, zwei Drittel hatten zuvor zwischen 400-600mg Imatinib am Tag erhalten, ein Drittel mehr als 600mg/Tag. 52% der CML-Patienten hatten davor Interferon-Alpha erhalten, 27% eine Chemotherapie, und 5% eine Stammzelltransplantation.
Die 3-Monats-Daten waren wie folgt: In der Studie mußten 44% die Therapie unterbrechen, 25% wegen niedriger Blutwerte und 14% wegen anderer Nebenwirkungen. 28% mußten die Dosis reduzieren, 3% die Dosis wegen Nichterreichen einer kompletten hämatologischen Remission erhöhen. 10% mußten die Studie wegen Fortschreiten der Krankheit oder Medikamenten-Unverträglichkeit verlassen. Die medikamentbedingten Nebenwirkungen waren: Kopfschmerz 24%, Durchfall 20%, Übelkeit 16%, Müdigkeit 12%, Hautausschläge 11%, Ödeme 10%, Atemnot 7%, Pleuragerüsse 7%, Pilzerkrankungen 7%, Gelenkschmerzen 5%, Appetitlosigkeit 4%, Lungenentzündung 1%, und Darmblutungen 1%. Seltene Nebenwirkungen, die mit dem Medikament in Verbindung stehen, war Herzinsuffizienz bei 4% der Patienten, sowie Herzrhythmusstörungen, Bluthochdruck, Lungenödeme und Herzödeme bei jeweils 3 Patienten. Weiterhin traten schwerwiegend erhöhte Kreatinin-Werte bei 4%, stark erhöhte Leberwerte bei weniger als 1%, und schwere Hypokalzämie (schwerwiegender Kalziummangel) bei 1% der Patienten auf.
Die oben genannten Daten waren die Drei-Monats-Daten, die in den Zusammenfassungen vorab zu ASH veröffentlicht wurden. Aufschlüsse über statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Studienarmen können erst über längere Frist der noch laufenden Studie gezogen werden.
Quelle: ASH-Abstract #166. Dasatinib (SPRYCEL) 50mg or 70mg BID Versus 100mg or 140mg QD in Patients with Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CML-CP) Resistant or Intolerant to Imatinib: Results of the CA180-034 Study. A. Hochhaus, D.W. Kim, P. Rousselot, P.E. Dorlhiac-Llacer, J. Milone, S. Francis, E. Bleickardt, H. Kantarjian, CA180-034 Trial Study Group
Die START-C-Studie ist eine Phase-II-Studie mit CML-Patienten, die zuvor auf Imatinib mit Resistenz oder Unverträglichkeit reagiert haben. Zum Zeitpunkt des Berichts nahmen 387 Patienten an weltweit 75 Kliniken teil. Als Einschlusskriterium für Resistenz galt Progression unter Imatinib-Maximaldosis oder das Auftreten von BCR-ABL-Mutationen. Von den 387 Patienten waren 288 resistent und 99 vertrugen Imatinib nicht. Die Zeit nach CML-Diagnosestellung war durchschnittlich 61 Monate, 65% hatten zuvor Interferon-Alpha und 10% eine Transplantation erfahren.
Nach Studieneintritt wurden in den ersten 12 Wochen wöchentlich ein Blutbild, eine Knochenmarkpunktion mit Zytogenetik alle 3 Monate, und eine PCR monatlich in den ersten 12 Wochen und Quartalsweise in der Zeit danach durchgeführt.
Die 13-Monats-Daten zeigten dass 91% der Patienten eine komplette hämatologische Remission erreichten. 74% der Imatinib-Unverträglichen und 38% der Resistenten Patienten erreichten eine komplette zytogenetische Remission. Weitgehende zytogenetische Antworten erreichten etwa zwei Drittel der 160 Patienten, die eine BCR-ABL-Mutation aufwiesen. Lediglich die mit T315I sprachen gar nicht auf das Medikament an. Dosisunterbrechungen waren bei 86% der Patienten erforderlich, wodurch sich eine Durchschnittsdosis von 103mg/Tag ergibt.
Bedeutend ist, dass die Anprechraten sich über die Zeit weiter verbessern, und 221 der 225 Patienten, die eine MCyR erreichten, haben keine Progression der Erkrankung erfahren.
Quelle: ASH-Abstract #164. Efficacy of Dasatinib (SPRYCEL ) in Patients (pts) with Chronic Phase Chronic Myelogenous Leukemia (CP-CML) Resistant to or Intolerant of Imatinib: Updated Results of the CA180013 START-C Phase II Study. Oral Session Michele Baccarani, H.M. Kantarjian, J.F. Apperley, J.H. Lipton, B. Druker, A. Countouriotis, R. Ezzeddine, A. Hochhaus Department of Hematology and Oncology, Universita di Bologna, Bologna, Italy; Bristol-Myers Squibb Co, Wallingford, CT, USA; START Trial Study Group
Übersetzung und Zusammenfassung durch Jan, ohne Gewähr
| Abkürzung | |
|---|---|
| CHR | Komplette hämatologische Remission / Normalisierung des Blutbildes (Complete Hematologic Response) |
| MCyR | Weitgehendes zytogenetisches Ansprechen (Major Cytogenetic Response) |
| CCR | Komplette zytogenetisches Remission (Complete Cytogenetic Response) |
Vergleich von Dasatinib mit 800mg Imatinib: CA180-017 / START-R Studie
Für Patienten, die Unverträglichkeit oder Unwirksamkeit von der Imatinib-Standarddosis von 400mg/Tag zeigen, stellt sich die Frage, ob eine Dosiserhöhung vom Imatinib oder die Anwendung von Dasatinib versucht werden sollte.
In der internationalen START-R Studie wurden zur Untersuchung dieser Frage insgesamt 150 Patienten per Zufallsverfahren auf zwei Studienarme verteilt: 101 erhielten zweimal täglich 70mg Dasatinib, 49 Patienten 800mg/Tag Imatinib (Aufnahme-Verhältnis: 2:1). Ein Wechsel in den anderen Therapiearm war möglich. Weiterhin konnte bei Dasatinib die Dosis bei mangelndem Ansprechen auf zweimal 90mg erhöht oder bei Nebenwirkungen auf minimal 40mg verringert werden. Bei Imatinib wurde eine Dosisverringerung auf 600mg/Tag zugelassen.
Insgesamt zeigte sich, dass Dasatinib deutlich stärker wirkt und einen höheren Anteil von Remissionen erzeugt, aber auch mehr Nebenwirkungen als die hohe Imatinib-Dosis aufzeigt. Insgesamt versagte die Therapie bei 23% der Dasatinib-Patienten und 80% der Imatinib-Patienten (definiert als Progression, fehlendes Ansprechen oder Therapiearm-Wechsel wegen Unverträglichkeit, oder Therapieunterbrechung).
Das Ansprechen binnen 10 Monaten war wie folgt:
| Ansprechen | Anteil der Patienten mit diesem Ansprechen |
|---|---|
| CHR / Komplette hämatologische Remission | 92% bei Dasatinib, 82% bei Imatinib-Hochdosis |
| Hautödeme | 41% bei Dasatinib, 15% bei Imatinib-Hochdosis |
| Thoraxödeme | 13% bei Dasatinib (3% schwer), 0 bei Imatinib-Hochdosis |
| Zytopenie | deutlich häufiger und stärker bei Dasatinib |
| Nebenwirkungen | Anteil der Patienten mit diesen Nebenwirkungen |
|---|---|
| Hautödeme | 41% bei Dasatinib, 15% bei Imatinib-Hochdosis |
| Thoraxödeme | 13% bei Dasatinib (3% schwer), 0 bei Imatinib-Hochdosis |
| Zytopenie | deutlich häufiger und stärker bei Dasatinib |
Quelle: ASH-Abstract #167. Dasatinib (SPRYCEL) vs Escalated Dose of Imatinib (im) in Patients (pts) with Chronic Phase Chronic Myeloid Leukemia (CP-CML) Resistant to Imatinib: Results of the CA180-017 START-R Randomized Study. N. Shah, R. Pasquini, P. Rousselot, S. Jootar, J. Holowiecki, A. Countouriotis, D. Dejardin, T. Hughes, B.J. Druker, START Trial Study Group. Erschien auch in Blood, Volume 108, issue 11, November 16, 2006.
Pleuraergüsse bei Dasatinib
Ödeme im Brustbereich (Pleuraergüsse) sind eine recht häufige Nebenwirkung von Dasatinib. Eine Studie des MD Anderson Krebszentrums in Houston/Texas stellt die Daten von 131 Patienten zusammen, die in den Phase-I und Phase-II-Studien an diesem Institut behandelt wurden. Von den Patienten entwickelten rund ein Drittel (31%) der Patienten ein Ödem im Thorax (Pleuraerguss, Pleural Effusion), davon 39% schwer und 2.5% sehr schwer. Dabei gab es keine Unterschiede, in welcher Phase (chronische Phase, akzelerierte Phase, Blastenkrise) sich die CML jeweils befand, die schwerwiegenderen Pleuraergüsse traten jedoch bei den Patienten in fortgeschrittenen Phasen auf. Im Mittel traten die Nebenwirkungen nach 5 Wochen Therapie auf. Behandelt wurden die Pleuraergüsse mit Diuretika (71%), mit Steroiden (27%), mit Kombination von beidem (12%), Thoraxpunktion (22%), und Lungendrainage (5%). Bei nur drei Patienten musste die Therapie wegen Pleuraergüssen abgebrochen werden.
Die Autoren schließen, dass Pleuraergüsse eine häufige, aber behandelbare Nebenwirkung von Dasatinib-Therapie ist. In den meisten Fällen kann eine frühe Diagnose, eine kurzzeitige Therapieunterbrechung, die Behandlung mit Diuretika und/oder Steroiden und nachfolgender Dasatinib-Dosisreduktion zu einer schnellen Lösung beitrager.
Quelle: ASH-Abstract #2164 (Poster Session).
Pleural Effusion in Patients (pts) with Chronic Myelogenous Leukemia (CML) Treated with Dasatinib after Imatinib Failure. A. Quintas-Cardama, H.M. Kantarjian, R. Munden, M. Talpaz, J. Bruzzi, S. O'Brien, G. Garcia-Manero, C. Nicaise, J. Cortes
Dosierung von Dasatinib: CA180-034 Phase-II-Studie
Die CA180-034 Phase II Studie mit Dasatinib untersucht, welche Auswirkung die Gabe von Dasatinib in verschiedenen Therapieregimes sowohl auf Ansprechen als auch Nebenwirkungen hat. Ziel ist, die Dosis von Dasatinib zu optimieren. Dazu wurde die Studie in vier Arme unterteilt:
- 2x 50mg/Tag
- 2x 70mg/Tag
- 1x 100mg/Tag
- 1x 140mg/Tag
Insgesamt wurden 670 Patienten nach dem Zufallsverfahren an 139 Kliniken zwischen Juli 2005 und März 2006 in die Therapiearme verteilt. Die Vortherapie vor Studienaufnahme war durchschnittlich 54 Monate, zwei Drittel hatten zuvor zwischen 400-600mg Imatinib am Tag erhalten, ein Drittel mehr als 600mg/Tag. 52% der CML-Patienten hatten davor Interferon-Alpha erhalten, 27% eine Chemotherapie, und 5% eine Stammzelltransplantation.
Die 3-Monats-Daten waren wie folgt: In der Studie mußten 44% die Therapie unterbrechen, 25% wegen niedriger Blutwerte und 14% wegen anderer Nebenwirkungen. 28% mußten die Dosis reduzieren, 3% die Dosis wegen Nichterreichen einer kompletten hämatologischen Remission erhöhen. 10% mußten die Studie wegen Fortschreiten der Krankheit oder Medikamenten-Unverträglichkeit verlassen. Die medikamentbedingten Nebenwirkungen waren: Kopfschmerz 24%, Durchfall 20%, Übelkeit 16%, Müdigkeit 12%, Hautausschläge 11%, Ödeme 10%, Atemnot 7%, Pleuragerüsse 7%, Pilzerkrankungen 7%, Gelenkschmerzen 5%, Appetitlosigkeit 4%, Lungenentzündung 1%, und Darmblutungen 1%. Seltene Nebenwirkungen, die mit dem Medikament in Verbindung stehen, war Herzinsuffizienz bei 4% der Patienten, sowie Herzrhythmusstörungen, Bluthochdruck, Lungenödeme und Herzödeme bei jeweils 3 Patienten. Weiterhin traten schwerwiegend erhöhte Kreatinin-Werte bei 4%, stark erhöhte Leberwerte bei weniger als 1%, und schwere Hypokalzämie (schwerwiegender Kalziummangel) bei 1% der Patienten auf.
Die oben genannten Daten waren die Drei-Monats-Daten, die in den Zusammenfassungen vorab zu ASH veröffentlicht wurden. Aufschlüsse über statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Studienarmen können erst über längere Frist der noch laufenden Studie gezogen werden.
Quelle: ASH-Abstract #166. Dasatinib (SPRYCEL) 50mg or 70mg BID Versus 100mg or 140mg QD in Patients with Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CML-CP) Resistant or Intolerant to Imatinib: Results of the CA180-034 Study. A. Hochhaus, D.W. Kim, P. Rousselot, P.E. Dorlhiac-Llacer, J. Milone, S. Francis, E. Bleickardt, H. Kantarjian, CA180-034 Trial Study Group
Dasatinib nach Imatinib-Resistenz oder -Intoleranz: START-C-Studie
Die START-C-Studie ist eine Phase-II-Studie mit CML-Patienten, die zuvor auf Imatinib mit Resistenz oder Unverträglichkeit reagiert haben. Zum Zeitpunkt des Berichts nahmen 387 Patienten an weltweit 75 Kliniken teil. Als Einschlusskriterium für Resistenz galt Progression unter Imatinib-Maximaldosis oder das Auftreten von BCR-ABL-Mutationen. Von den 387 Patienten waren 288 resistent und 99 vertrugen Imatinib nicht. Die Zeit nach CML-Diagnosestellung war durchschnittlich 61 Monate, 65% hatten zuvor Interferon-Alpha und 10% eine Transplantation erfahren.
Nach Studieneintritt wurden in den ersten 12 Wochen wöchentlich ein Blutbild, eine Knochenmarkpunktion mit Zytogenetik alle 3 Monate, und eine PCR monatlich in den ersten 12 Wochen und Quartalsweise in der Zeit danach durchgeführt.
Die 13-Monats-Daten zeigten dass 91% der Patienten eine komplette hämatologische Remission erreichten. 74% der Imatinib-Unverträglichen und 38% der Resistenten Patienten erreichten eine komplette zytogenetische Remission. Weitgehende zytogenetische Antworten erreichten etwa zwei Drittel der 160 Patienten, die eine BCR-ABL-Mutation aufwiesen. Lediglich die mit T315I sprachen gar nicht auf das Medikament an. Dosisunterbrechungen waren bei 86% der Patienten erforderlich, wodurch sich eine Durchschnittsdosis von 103mg/Tag ergibt.
Bedeutend ist, dass die Anprechraten sich über die Zeit weiter verbessern, und 221 der 225 Patienten, die eine MCyR erreichten, haben keine Progression der Erkrankung erfahren.
Quelle: ASH-Abstract #164. Efficacy of Dasatinib (SPRYCEL ) in Patients (pts) with Chronic Phase Chronic Myelogenous Leukemia (CP-CML) Resistant to or Intolerant of Imatinib: Updated Results of the CA180013 START-C Phase II Study. Oral Session Michele Baccarani, H.M. Kantarjian, J.F. Apperley, J.H. Lipton, B. Druker, A. Countouriotis, R. Ezzeddine, A. Hochhaus Department of Hematology and Oncology, Universita di Bologna, Bologna, Italy; Bristol-Myers Squibb Co, Wallingford, CT, USA; START Trial Study Group
Übersetzung und Zusammenfassung durch Jan, ohne Gewähr
Weiterführende Informationen:
- Dasatinib (Sprycel) in Europa bei Imatinib-Resistenz zugelassen, Leukämie-Online 28.11.2006
- Klinische Daten zu Dasatinib, eingereicht beim Beirat für Krebsmedikamente (ODAC) der amerikanischen Zulassungsbehörde FDA im Juni 2006 (englisch)
- Fachinformation für Ärzte zu Dasatinib/Sprycel von Brystol-Myers Squibb aus den USA (englisch)
- Wissenschaftliches Kommittee der EMEA empfiehlt Zulassung von Dasatinib für CML, Leukämie-Online 29.09.2006
- Dasatinib könnte bei CML auch nach Imatinib- und Nilotinib-Versagen wirksam sein, Leukämie-Online 29.09.2006
- Leukämiekranken hilft ein neuer Enzymhemmer (Dasatinib), Leukämie-Online 15.09.2006
- Ergebnisse der Phase II Studien mit Dasatinib bei Patienten mit CML bzw. Ph+ ALL, Leukämie-Online vom 20.06.2006
- Erste Ergebnisse einer Vergleichsstudie von Dasatinib und Hochdosis-Imatinib, Leukämie-Online vom 09.06.2006
- FDA-Beratungsausschuss empfiehlt Zulassung von Dasatinib in USA, Leukämie-Online vom 04.06.2006
- FDA diskutiert mögliche Verringerung der Standarddosis von Dasatinib, Leukämie-Online vom 02.06.2006
- Beschleunigte Prüfung der Zulassung für Dasatinib durch die FDA, Leukämie-Online vom 30.03.2006
- ASH: Dasatinib überwindet Glivec-Resistenz und Glivec-Unverträglichkeit bei CML, Leukämie-Online vom 22.12.2006
Die amerikanische Zulassungsbehörde FDA hat dem Wirkstoff INNO-406 (früherer Name NS-187), der die beiden bei CML Tyrosinkinasen Bcr-abl und Lyn hemmt, den "Orphan Drug" Status zuerkannt. Dies garantiert dem Medikament nach einer eventuellen Marktzulassung einen Patentschutz für sieben Jahre nach Zulassung sowie weitere steuerliche Förderung, und dient dazu, Forschungstätigkeiten bei seltenen Erkrankungen zu fördern.
Erste Phase-I-Daten des Medikaments wurden auf ASH im Dezember 2006 präsentiert. Darin wurde gezeigt, dass das Medikament bei Glivec-Resistenz und Nilotinib-Unverträglichkeit wirksam sein könnte und insgesamt gut vertragen wird. INNO-404 zeigte im Reagenzglas eine 25 bis 55mal stärkere Wirkung als Imatinib und konnte bei 17 von 18 Imatinib-resistenten Mutationen eine Hemmung erreichen, darunter L387M, H396R, Q252R, F311L, nicht aber T315I. Die zusätzliche Hemmung der Lyn-Kinase könnte gerade für die Wirksamkeit bei Imatinib-Resistenz hilfreich sein.
Quelle: Biowire-Meldung vom 04.01.2007, Übersetzung durch Jan
Erste Phase-I-Daten des Medikaments wurden auf ASH im Dezember 2006 präsentiert. Darin wurde gezeigt, dass das Medikament bei Glivec-Resistenz und Nilotinib-Unverträglichkeit wirksam sein könnte und insgesamt gut vertragen wird. INNO-404 zeigte im Reagenzglas eine 25 bis 55mal stärkere Wirkung als Imatinib und konnte bei 17 von 18 Imatinib-resistenten Mutationen eine Hemmung erreichen, darunter L387M, H396R, Q252R, F311L, nicht aber T315I. Die zusätzliche Hemmung der Lyn-Kinase könnte gerade für die Wirksamkeit bei Imatinib-Resistenz hilfreich sein.
Quelle: Biowire-Meldung vom 04.01.2007, Übersetzung durch Jan
Weitere Informationen:
- INNO-406 könnte Imatinib-Rückfälle bei CML im Zentralen Nervensystem überwinden, Leukämie-Online 09.09.2006
- Studie mit INNO-406 zur Behandlung von Glivec-Resistenz gestartet, Leukämie-Online 23.07.2006
Nilotinib (Laborbezeichnung AMN107, zukünftiger Handelsname Tasigna) ist ein mit Imatinib verwandter Tyrosinkinase-Inhibitor, der seit etwa einem Jahr in klinischen Studien zur Behandlung der CML erprobt wird. Er ist wirksam gegen 32 von 33 bekannten Mutationen, die zu Imatinib-Resistenz führen. Auf ASH wurden die Ergebnisse der weltweiten Phase-II-Studie vorgestellt.
Die Studie hatte zum Ziel, die Sicherheit und Wirksamkeit von Nilotinib zu prüfen. Das Medikament wurde den Studienteilnehmern in einer Dosis von 400mg zweimal am Tag gegeben; diese konnte bei mangelndem Ansprechen auf bis zu 2x600mg gesteigert werden. Es wurden nun die Daten von 132 Patienten vorgestellt, darunter 91 mit Imatinib-Resistenz und 41 mit Unverträglichkeit. Bei Studieneintritt hatten nur zwei Drittel eine komplette hämatologische Remission. 58% der Patienten hatten zusätzliche chromosomale Veränderungen. 62% der Patienten waren zum Berichtszeitpunkt noch unter Nilotinib-Therapie, während 50 Patienten (38%) die Therapie abbrachen - 26 wegen Nebenwirkungen, 15 wegen Fortschreiten der Krankheit, 7 aus anderen Gründen. Es gab zwei Todesfälle: Ein Patient wegen Herzinfarkt, der bereits vor Therapie einen Herzinfarkt gehabt hatte, und einer wegen Krankheitsfortschritt.
Die durchschnittliche Zeit zum einem zytogenetischen Ansprechen war 1,4 Monate (Bereich 0,3 bis 13 Monate). Ein zytogenetisches Ansprechen erreichten 42% der Patienten: 25 komplett, 17% partiell, 8% gering, 11% minimal. 16% zeigten gar kein zytogenetisches Ansprechen. Die häufigsten schweren Nebenwirkungen waren Thrombozytopenie (26%), Neutropenie (18%), erhöhte Lipase im Serum (8%) und Anämie (7%).
Insgesamt wurde deutliche klinische Aktivität des Medikaments nachgewiesen (69% komplette hämatologische Remission, 42% weitgehende zytogenetische Remission) und ein akzeptables Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil bei Patienten mit Imatinib-Resistenz oder -Unverträglichkeit.
Quelle: ASH-Abstract #165, erschien auch in in Blood, Volume 108, issue 11, November 16, 2006
A Phase II Study of Nilotinib, a Novel Tyrosine Kinase Inhibitor Administered to Imatinib-Resistant and -Intolerant Patients with Chronic Myelogenous Leukemia (CML) in Chronic Phase (CP).
Philipp le Coutre, Kapil Bhalla, Francis Giles, Michele Baccarani, Gert J. Ossenkoppele, Andreas Hochhaus, Norbert Gattermann, Teresa Rafferty, Ariful Haque, Aaron Weitzman, Hagop Kantarjian Campus Virchow Klinikum, Charit, Berlin, Germany; H. Lee Moffitt Cancer Center, Tampa, FL, USA; MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, USA; Azienda Ospedaliero, Universitaria di Bologna Policlinico S Orsola-Malpighi, Bologna, Italy; VU Medisch Centrum, Amsterdam, Netherlands; III Medizinische Klinik, Med. Fakultt Mannheim, University of Heidelberg, Mannheim, Germany; Universitätsklinikum Düsseldorf, Dsseldorf, Germany; Novartis Pharmaceutical Corporation, East Hanover, NJ, USA
Weiterführende Informationen:
Die Studie hatte zum Ziel, die Sicherheit und Wirksamkeit von Nilotinib zu prüfen. Das Medikament wurde den Studienteilnehmern in einer Dosis von 400mg zweimal am Tag gegeben; diese konnte bei mangelndem Ansprechen auf bis zu 2x600mg gesteigert werden. Es wurden nun die Daten von 132 Patienten vorgestellt, darunter 91 mit Imatinib-Resistenz und 41 mit Unverträglichkeit. Bei Studieneintritt hatten nur zwei Drittel eine komplette hämatologische Remission. 58% der Patienten hatten zusätzliche chromosomale Veränderungen. 62% der Patienten waren zum Berichtszeitpunkt noch unter Nilotinib-Therapie, während 50 Patienten (38%) die Therapie abbrachen - 26 wegen Nebenwirkungen, 15 wegen Fortschreiten der Krankheit, 7 aus anderen Gründen. Es gab zwei Todesfälle: Ein Patient wegen Herzinfarkt, der bereits vor Therapie einen Herzinfarkt gehabt hatte, und einer wegen Krankheitsfortschritt.
Die durchschnittliche Zeit zum einem zytogenetischen Ansprechen war 1,4 Monate (Bereich 0,3 bis 13 Monate). Ein zytogenetisches Ansprechen erreichten 42% der Patienten: 25 komplett, 17% partiell, 8% gering, 11% minimal. 16% zeigten gar kein zytogenetisches Ansprechen. Die häufigsten schweren Nebenwirkungen waren Thrombozytopenie (26%), Neutropenie (18%), erhöhte Lipase im Serum (8%) und Anämie (7%).
Insgesamt wurde deutliche klinische Aktivität des Medikaments nachgewiesen (69% komplette hämatologische Remission, 42% weitgehende zytogenetische Remission) und ein akzeptables Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil bei Patienten mit Imatinib-Resistenz oder -Unverträglichkeit.
Quelle: ASH-Abstract #165, erschien auch in in Blood, Volume 108, issue 11, November 16, 2006
A Phase II Study of Nilotinib, a Novel Tyrosine Kinase Inhibitor Administered to Imatinib-Resistant and -Intolerant Patients with Chronic Myelogenous Leukemia (CML) in Chronic Phase (CP).
Philipp le Coutre, Kapil Bhalla, Francis Giles, Michele Baccarani, Gert J. Ossenkoppele, Andreas Hochhaus, Norbert Gattermann, Teresa Rafferty, Ariful Haque, Aaron Weitzman, Hagop Kantarjian Campus Virchow Klinikum, Charit, Berlin, Germany; H. Lee Moffitt Cancer Center, Tampa, FL, USA; MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, USA; Azienda Ospedaliero, Universitaria di Bologna Policlinico S Orsola-Malpighi, Bologna, Italy; VU Medisch Centrum, Amsterdam, Netherlands; III Medizinische Klinik, Med. Fakultt Mannheim, University of Heidelberg, Mannheim, Germany; Universitätsklinikum Düsseldorf, Dsseldorf, Germany; Novartis Pharmaceutical Corporation, East Hanover, NJ, USA
Weiterführende Informationen:
- Erweiterter Zugang zu Nilotinib in Deuschland, Österreich und Schweiz gestartet, Leukämie-Online 07.08.2006
- Novartis startet Erweitertes Zugangsprogramm ENACT für Nilotinib, Leukämie-Online 09.06.2006
- Phase-II-Studien mit AMN107/Nilotinib nun auch in Dresden, Genf und Bern, Leukämie-Online 23.02.2006
- Phase-II-Studien mit AMN107 nun auch in München, Leukämie-Online vom 10.11.2005
- Phase-II-Studien mit AMN107 nun auch in Leipzig und Hamburg, Leukämie-Online vom 18.09.2005
- Phase-II-Studien mit AMN107 in Deutschland gestartet, Leukämie-Online vom 10.08.2005
- Auch AMN107 zeigt Wirksamkeit bei Glivec-resistenten Mutationen, Leukämie-Online vom 03.06.2005
- Neue Phase-I-Daten mit AMN107 bei CML vorgestellt, Leukämie-Online vom 07.04.2005
- Erste Ergebnisse der AMN107-Studie in Frankfurt positiv für CML-Therapie, Leukämie-Online vom 18.02.2005
MK-0457, ein in Erprobung befindlicher Hemmstoff der Tyrosinkinasen Aurora, JAK-2 und Bcr-Abl, hat klinische Aktivität bei CML-Patienten mit der T315I-Mutation gezeigt, so die Ergebnisse einer auf ASH vorgestellten Phase-I-Studie (Abstract 163).
In der Studie nahmen 44 Patienten mit fortgeschrittenen Leukämien und myeloproliferativen Erkrankungen teil. 15 erwachsende Patienten mit fortgeschrittener CML erhielten alle 2-3 Wochen eine 5 Tage dauernde Infusion mit MK-0457 mit Dosen von 8-40 mg/h pro qm Körperoberfläche. Die Patienten hatten durchschnittlich fünf Vortherapien erhalten, z.B. Imatinib (Glivec), Dasatinib (Sprycel) und Nilotinib (Tasigna).
"Dies war eine hoch refraktäre CML-Gruppe", so Dr Jamie Freedman des Merck Forschungslaboras, der die Daten in Vertretung von Dr. Francis Giles des MD Anderson Krebszentrums in Houston präsentierte. Alle 15 CML-Patienten hatten eine Historie von akzelerierter Phase und Blastenkrise, und 9 zeigten die T-315I-Mutation bei BCR-ABL.
MK-0457 wurde sehr gut vertragen, so Dr. Freedman. Die primäre Toxizität war dosisabhängige Myelopsuppression. Es gab keine offensichtlichen Trends anderer wirkstoffbedingten hämatologischen Nebenwirkungen wie Thrombozytopenie oder Anämie. In der ersten Behandlungsrunde zeigte ein Patient bei einer Dosis von 40mg/m2/h eine vorübergehende Lipase-Erhöhung in Grad 3, aber ohne Symptome oder Zeichen von Pankreatitis. Ein anderer Patient zeigte Lipaseerhöhung bei niedrigerer Dosis.
Von den neun CML-Patienten mit der T315I-Mutation, zeigten acht ein hämatologisches oder zytogenetisches Ansprechen auf MK-0457, darunter drei weitgehende (major) und drei leichte (minor) hämatologische Remissionen, eine komplette zytogenetische Re,ission, zwei partielle zytogenetische Antworten, und eine leichte zytogenetische Antwort.
Dr. Giles kommentierte: "T315i blockiert Imatinib, Nilotinib und Dasatinib, ihr Ziel zu erreichen. Diese können physisch nicht an dieser Mutation vorbei. Aber MK-0457, das einen völlig anders designten Wirkstoff darstellt, kann an diesem andernfalls tödlichen Hindernis vorbeigleiten, reinkommen, und recht effektiv hemmen", meinte er weiter. Die Forscher planen nun eine Untersuchung, ob die Zugabe von MK-0457 zu Nilotinib oder Dasatinib die Progression verzögern oder verhindern kann. "Die Idee ist, wenn man periodisch eine leichte Hemmung einführt, vielleicht kann man dann das Hervortreten dieser Mutation verzögern oder ausschließen".
Quelle: Oncology News, Januar 2007 • Volume 16 Number 1, Übersetzung durch Jan, ohne Gewähr
In der Studie nahmen 44 Patienten mit fortgeschrittenen Leukämien und myeloproliferativen Erkrankungen teil. 15 erwachsende Patienten mit fortgeschrittener CML erhielten alle 2-3 Wochen eine 5 Tage dauernde Infusion mit MK-0457 mit Dosen von 8-40 mg/h pro qm Körperoberfläche. Die Patienten hatten durchschnittlich fünf Vortherapien erhalten, z.B. Imatinib (Glivec), Dasatinib (Sprycel) und Nilotinib (Tasigna).
"Dies war eine hoch refraktäre CML-Gruppe", so Dr Jamie Freedman des Merck Forschungslaboras, der die Daten in Vertretung von Dr. Francis Giles des MD Anderson Krebszentrums in Houston präsentierte. Alle 15 CML-Patienten hatten eine Historie von akzelerierter Phase und Blastenkrise, und 9 zeigten die T-315I-Mutation bei BCR-ABL.
MK-0457 wurde sehr gut vertragen, so Dr. Freedman. Die primäre Toxizität war dosisabhängige Myelopsuppression. Es gab keine offensichtlichen Trends anderer wirkstoffbedingten hämatologischen Nebenwirkungen wie Thrombozytopenie oder Anämie. In der ersten Behandlungsrunde zeigte ein Patient bei einer Dosis von 40mg/m2/h eine vorübergehende Lipase-Erhöhung in Grad 3, aber ohne Symptome oder Zeichen von Pankreatitis. Ein anderer Patient zeigte Lipaseerhöhung bei niedrigerer Dosis.
Von den neun CML-Patienten mit der T315I-Mutation, zeigten acht ein hämatologisches oder zytogenetisches Ansprechen auf MK-0457, darunter drei weitgehende (major) und drei leichte (minor) hämatologische Remissionen, eine komplette zytogenetische Re,ission, zwei partielle zytogenetische Antworten, und eine leichte zytogenetische Antwort.
Dr. Giles kommentierte: "T315i blockiert Imatinib, Nilotinib und Dasatinib, ihr Ziel zu erreichen. Diese können physisch nicht an dieser Mutation vorbei. Aber MK-0457, das einen völlig anders designten Wirkstoff darstellt, kann an diesem andernfalls tödlichen Hindernis vorbeigleiten, reinkommen, und recht effektiv hemmen", meinte er weiter. Die Forscher planen nun eine Untersuchung, ob die Zugabe von MK-0457 zu Nilotinib oder Dasatinib die Progression verzögern oder verhindern kann. "Die Idee ist, wenn man periodisch eine leichte Hemmung einführt, vielleicht kann man dann das Hervortreten dieser Mutation verzögern oder ausschließen".
Quelle: Oncology News, Januar 2007 • Volume 16 Number 1, Übersetzung durch Jan, ohne Gewähr
Bei CML ist eine Behandlung mit dem Tyrosinkinase-Hemmer Imatinib (Handelsname Glivec) für lange Zeit erfolgreich und zugleich gut verträglich: Neun von zehn Patienten leben mit der Therapie noch mindestens fünf Jahre. Die Langzeitergebnisse zur CML-Therapie mit Imatinib wurden schon bei der Jahrestagung der US-Gesellschaft für Hämatologie vorgestellt. Professor Justus Duyster aus München hat sie bei einer Veranstaltung des Unternehmens Novartis in Nürnberg im Detail erläutert: In der IRIS-Studie wurden mehr als 1.100 Patienten mit neu-diagnostizierter Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph+) CML entweder mit Imatinib oder mit Interferon-alpha und dem Zytostatikum Ara-C behandelt.
Im jetzt ausgewerteten Imatinib-Studienarm sind nach fünf Jahren 87 Prozent der Patienten in zytogenetischer Remission. Das bedeutet, das Philadelphia-Chromosom ist nicht mehr nachweisbar. Die GesamtÜberlebensrate beträgt 89 Prozent. "Nur sieben Prozent hatten eine Krankheitsprogression in eine akute Leukämie", sagte Duyster. Imatinib habe deshalb in der Primärtherapie der CML die Immunchemotherapie und die allogene Stammzelltransplantation weitgehend abgelöst.
"Dies auch deshalb, weil die Langzeitherapie mit Imatinib relativ gut verträglich ist", so Duyster. "Blutbildveränderungen und Hauttoxizität verschwinden oft nach sechs bis zwölf Monaten ganz", sagte der Hämatologe. Auch Resistenzen gegen Imatinib sind in der chronischen Phase der CML mit jährlich vier bis sieben Prozent eher selten und nehmen offenbar ab dem dritten Jahr wieder ab. "Damit dürfte auch der Überlebensvorteil im weiteren Studienverlauf noch größer werden", vermutet Duyster. Im Übrigen könne eine Resistenz gegen Imatinib bei vielen Patienten durch eine Steigerung der Dosis überwunden werden.
Inzwischen werden weitere Tyrosinkinase-Hemmer zur Therapie bei CML entwickelt. Das Unternehmen hat Ende 2006 bereits die Zulassuîg für Nilotinib beantragt. Dieser Enzymhemmer wirkt 30- bis 50-mal stärker als Imatinib. Meist wird damit die Resistenz gegen Imatinib þberwunden, jeder zweite Patient erreicht dann doch noch eine zytogenetische Remission. Wegen fehlender Langzeiterfahrung ist das Medikament allerdings zunächst nur für die Zweitlinien-Therapie vorgesehen. In einer offenen Studie kann es kann aber bereits Patienten angeboten werden, die Imatinib nicht vertragen oder darauf nicht ausreichend ansprechen.
Quelle:8/b> Ärzte Zeitung vom 08.02.2007
Weiterführende Informationen:
Im jetzt ausgewerteten Imatinib-Studienarm sind nach fünf Jahren 87 Prozent der Patienten in zytogenetischer Remission. Das bedeutet, das Philadelphia-Chromosom ist nicht mehr nachweisbar. Die GesamtÜberlebensrate beträgt 89 Prozent. "Nur sieben Prozent hatten eine Krankheitsprogression in eine akute Leukämie", sagte Duyster. Imatinib habe deshalb in der Primärtherapie der CML die Immunchemotherapie und die allogene Stammzelltransplantation weitgehend abgelöst.
"Dies auch deshalb, weil die Langzeitherapie mit Imatinib relativ gut verträglich ist", so Duyster. "Blutbildveränderungen und Hauttoxizität verschwinden oft nach sechs bis zwölf Monaten ganz", sagte der Hämatologe. Auch Resistenzen gegen Imatinib sind in der chronischen Phase der CML mit jährlich vier bis sieben Prozent eher selten und nehmen offenbar ab dem dritten Jahr wieder ab. "Damit dürfte auch der Überlebensvorteil im weiteren Studienverlauf noch größer werden", vermutet Duyster. Im Übrigen könne eine Resistenz gegen Imatinib bei vielen Patienten durch eine Steigerung der Dosis überwunden werden.
Inzwischen werden weitere Tyrosinkinase-Hemmer zur Therapie bei CML entwickelt. Das Unternehmen hat Ende 2006 bereits die Zulassuîg für Nilotinib beantragt. Dieser Enzymhemmer wirkt 30- bis 50-mal stärker als Imatinib. Meist wird damit die Resistenz gegen Imatinib þberwunden, jeder zweite Patient erreicht dann doch noch eine zytogenetische Remission. Wegen fehlender Langzeiterfahrung ist das Medikament allerdings zunächst nur für die Zweitlinien-Therapie vorgesehen. In einer offenen Studie kann es kann aber bereits Patienten angeboten werden, die Imatinib nicht vertragen oder darauf nicht ausreichend ansprechen.
Quelle:8/b> Ärzte Zeitung vom 08.02.2007
Weiterführende Informationen:
- Glänzende 5-Jahres-Ergebnisse mit Imatinib, Leukämie-Online 08.12.2006
- ASH: Abnehmende Nebenwirkungen bei langandauernder Glivec-Therapie, Leukämie-Online 04.12.2006
- ASH: Anteil molekularer Remissionen unter Imatinib steigt über Jahre weiter an, Leukämie-Online 04.12.2006
- Glivec und das Herz: Presse-Hype oder medizinisches Problem?, Leukämie-Online 27.07.2006
- Chronisch-myeloische Leukämie: Langzeitüberleben gilt als gesichert, Leukämie-Online 27.07.2006
- ASCO: Fünfjahresdaten von Imatinib veröffentlicht, Leukämie-Online 09.06.2006
- ASH: 54-Monats-Daten der IRIS-Studie mit Glivec und Interferon, Leukämie-Online 22.12.2005
- IRIS-Studie: Imatinib führt zu lang anhaltenden Remissionen bei Leukämie, Leukämie-Online 02.11.2005
Für Nilotinib (AMN107) wurde Ende 2006 die Zulassung in der EU und den USA für Patienten mit Chronischer Myeloischer Leukämie (CML) beantragt, die Imatinib nicht vertragen oder nicht mehr darauf ansprechen. Grundlage für die Einreichung des Zulassungsantrags bilden die guten Daten, die auf dem Kongress der American Society of Hematology (ASH) im Dezember 2006 in Orlando, USA, vorgestellt wurden.
Nilotinib ist ein Tyrosinkinasehemmer der zweiten Generation und hat sich im Rahmen von Phase II-Daten als sehr wirksam in der Second-line-Therapie der CML erwiesen. Die CML ist eine hämatologische Stammzellerkrankung, bei der in über 90% der Fälle eine Chromosomenanomalie nachweisbar ist. Dieses so genannte Philadelphia-Chromosom bildet das Fusionsprotein BCR-ABL, dessen verstärkte Tyrosinkinaseaktivität die Ursache für die Erkrankung ist. BCR-ABL ist der Hauptangriffspunkt für die medikamentöse Therapie und wird sowohl von Glivec als auch von Nilotinib gezielt gehemmt.
Imatinib (Handelsname Glivec) ist der Goldstandard in der Primärtherapie der CML. Mittlerweile liegen Daten mit einer Nachbeobachtungszeit von 5 Jahren vor, welche die herausragende Wirksamkeit und die sehr gute Verträglichkeit von Glivec belegen.(1) Eine Resistenzentwicklung unter Primärtherapie mit Glivec ist nur bei wenigen Patienten zu beobachten und häufig mit Mutationen in BCR-ABL assoziiert. Viele Mutationen zeigen weiterhin ein Restansprechen auf Glivec, so dass die Dosis auf 800mg/d erhöht und damit eine erneute Remission erreicht werden kann. Für Patienten mit Glivec-Resistenz, die auf eine Dosissteigerung nicht ansprechen, oder Patienten mit Glivec-Unverträglichkeit hat Novartis Oncology, aufbauend auf der Erfahrung mit Glivec, Nilotinib als Tyrosinkinaseinhibitor der 2. Generation entwickelt.
Nilotinib ist gegen 32 von 33 untersuchten BCR-ABL-Mutationen aktiv (Ausnahme T315I). Wie eine Phase II-Studie belegt, erreichen 51% der Glivec-resistenten Patienten in chronischer Phase unter Nilotinib eine gute zytogenetische Remission (MCR). Die Dosierung von 2 x 400mg/d wurde bei nahezu allen Patienten beibehalten. Schwerwiegende nichthämatologische Nebenwirkungen traten kaum auf, die Rate schwerwiegender hämatologischer Nebenwirkungen lag bei unter 30% – ein Beleg für die gute Verträglichkeit der Substanz.
In weiteren Phase II-Studien wurde Nilotinib bei Glivec-Resistenz und -Unverträglichkeit in den fortgeschrittenen Krankheitsphasen der CML sowie bei Ph+ ALL (Philadelphia-Chromosom positive Akute Lymphatische Leukämie) untersucht: die hohe Wirksamkeit und gute Verträglichkeit wurde hier bestätigt3. Die Zulassung für Nilotinib in der Second-line- Therapie der CML wird Ende des Jahres 2007 erwartet.
"Mit der Zulassung von Nilotinib, die für das 2. Halbjahr 2007 erwartet wird, steht uns für die wenigen CML-Patienten, die unter Imatinib eine Resistenz entwickeln, ein sehr potenter Tyrosinkinasehemmer zur Verfügung", so PD Dr. Ottmann, Leiter der Phase II-Studien mit Nilotinib in Deutschland. "Aufgrund der gezielten Hemmung des Haupt-Targets BCR-ABL wirkt er hochselektiv und ist daher gut verträglich."
Nilotinib steht den Patienten und Ärzten schon jetzt im Rahmen des ENACT-Programms (Expanding Nilotinib Access in Clinical Trials) zur Verfügung. Novartis Oncology hat die Initiative ins Leben gerufen, um Patienten frühzeitig den Zugang zu dieser neuen, wirksamen Therapieoption zu eröffnen und gleichzeitig die Datenbasis zur Wirksamkeit und Verträglichkeit des Wirkstoffs zu erweitern. Es werden Patienten aller Phasen der CML eingeschlossen, die Glivec-resistent oder -intolerant sind.
Quelle: JournalONKOLOGIE vom 14.02.2007
Weiterführende Artikel:
Nilotinib ist ein Tyrosinkinasehemmer der zweiten Generation und hat sich im Rahmen von Phase II-Daten als sehr wirksam in der Second-line-Therapie der CML erwiesen. Die CML ist eine hämatologische Stammzellerkrankung, bei der in über 90% der Fälle eine Chromosomenanomalie nachweisbar ist. Dieses so genannte Philadelphia-Chromosom bildet das Fusionsprotein BCR-ABL, dessen verstärkte Tyrosinkinaseaktivität die Ursache für die Erkrankung ist. BCR-ABL ist der Hauptangriffspunkt für die medikamentöse Therapie und wird sowohl von Glivec als auch von Nilotinib gezielt gehemmt.
Imatinib (Handelsname Glivec) ist der Goldstandard in der Primärtherapie der CML. Mittlerweile liegen Daten mit einer Nachbeobachtungszeit von 5 Jahren vor, welche die herausragende Wirksamkeit und die sehr gute Verträglichkeit von Glivec belegen.(1) Eine Resistenzentwicklung unter Primärtherapie mit Glivec ist nur bei wenigen Patienten zu beobachten und häufig mit Mutationen in BCR-ABL assoziiert. Viele Mutationen zeigen weiterhin ein Restansprechen auf Glivec, so dass die Dosis auf 800mg/d erhöht und damit eine erneute Remission erreicht werden kann. Für Patienten mit Glivec-Resistenz, die auf eine Dosissteigerung nicht ansprechen, oder Patienten mit Glivec-Unverträglichkeit hat Novartis Oncology, aufbauend auf der Erfahrung mit Glivec, Nilotinib als Tyrosinkinaseinhibitor der 2. Generation entwickelt.
Nilotinib ist gegen 32 von 33 untersuchten BCR-ABL-Mutationen aktiv (Ausnahme T315I). Wie eine Phase II-Studie belegt, erreichen 51% der Glivec-resistenten Patienten in chronischer Phase unter Nilotinib eine gute zytogenetische Remission (MCR). Die Dosierung von 2 x 400mg/d wurde bei nahezu allen Patienten beibehalten. Schwerwiegende nichthämatologische Nebenwirkungen traten kaum auf, die Rate schwerwiegender hämatologischer Nebenwirkungen lag bei unter 30% – ein Beleg für die gute Verträglichkeit der Substanz.
In weiteren Phase II-Studien wurde Nilotinib bei Glivec-Resistenz und -Unverträglichkeit in den fortgeschrittenen Krankheitsphasen der CML sowie bei Ph+ ALL (Philadelphia-Chromosom positive Akute Lymphatische Leukämie) untersucht: die hohe Wirksamkeit und gute Verträglichkeit wurde hier bestätigt3. Die Zulassung für Nilotinib in der Second-line- Therapie der CML wird Ende des Jahres 2007 erwartet.
"Mit der Zulassung von Nilotinib, die für das 2. Halbjahr 2007 erwartet wird, steht uns für die wenigen CML-Patienten, die unter Imatinib eine Resistenz entwickeln, ein sehr potenter Tyrosinkinasehemmer zur Verfügung", so PD Dr. Ottmann, Leiter der Phase II-Studien mit Nilotinib in Deutschland. "Aufgrund der gezielten Hemmung des Haupt-Targets BCR-ABL wirkt er hochselektiv und ist daher gut verträglich."
Nilotinib steht den Patienten und Ärzten schon jetzt im Rahmen des ENACT-Programms (Expanding Nilotinib Access in Clinical Trials) zur Verfügung. Novartis Oncology hat die Initiative ins Leben gerufen, um Patienten frühzeitig den Zugang zu dieser neuen, wirksamen Therapieoption zu eröffnen und gleichzeitig die Datenbasis zur Wirksamkeit und Verträglichkeit des Wirkstoffs zu erweitern. Es werden Patienten aller Phasen der CML eingeschlossen, die Glivec-resistent oder -intolerant sind.
Literaturquellen:
- (1) Druker B.J. et al. Five-Year Follow-up of Patients Receiving Imatinib for Chronic Myeloid Leukemia. N Engl J Med 2006,
355:2408-2417. - (2) Le Coutre P. et al. A Phase II Study of Nilotinib, A Novel Tyrosine Kinase Inhibitor Administered to Imatinib-Resistant and -
Intolerant Patients with Chronic Myelogenous Leukemia (CML) in Chronic Phase (CP). American Society of Hematology #165 (2006), Oral Presentation. - (3) Kantarjian H. et al. A Phase II Study of Nilotinib A Novel Tyrosine Kinase Inhibitor Administered to Imatinib-Resistant or Intolerant Patients with Chronic Myelogenous Leukemia (CML) in Accelerated Phase (AP). American Society of Hematology #2169 (2006).
- Ottmann O.G. et al., A Phase II Study of Nilotinib, A Novel Tyrosine Kinase Inhibitor Administered to Imatinib Resistant or Intolerant Patients with Chronic Myelogenous Leukemia (CML) in Blast Crisis (BC) or Relapsed/Refractory Ph+ Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL). American Society of Hematology #1862 (2006).
Quelle: JournalONKOLOGIE vom 14.02.2007
Weiterführende Artikel:
- ASH: Nilotinib (AMN107) wirkt bei Imatinib-Resistenz, Leukämie-Online 19.01.2007
- Erweiterter Zugang zu Nilotinib in Deuschland, Österreich und Schweiz gestartet, Leukämie-Online 07.08.2006
- Novartis startet Erweitertes Zugangsprogramm ENACT für Nilotinib, Leukämie-Online 09.06.2006
- Phase-II-Studien mit AMN107/Nilotinib nun auch in Dresden, Genf und Bern, Leukämie-Online 23.02.2006
- Phase-II-Studien mit AMN107 nun auch in München, Leukämie-Online vom 10.11.2005
- Phase-II-Studien mit AMN107 nun auch in Leipzig und Hamburg, Leukämie-Online vom 18.09.2005
- Phase-II-Studien mit AMN107 in Deutschland gestartet, Leukämie-Online vom 10.08.2005
- Auch AMN107 zeigt Wirksamkeit bei Glivec-resistenten Mutationen, Leukämie-Online vom 03.06.2005
- Neue Phase-I-Daten mit AMN107 bei CML vorgestellt, Leukämie-Online vom 07.04.2005
- Erste Ergebnisse der AMN107-Studie in Frankfurt positiv für CML-Therapie, Leukämie-Online vom 18.02.2005
Der Tyrosinkinase-Hemmer Dasatinib hilft Patienten mit cCML - auch dann noch, wenn sie auf eine Imatinib-Therapie nicht mehr ansprechen. "Die mit Imatinib erreichbaren Remissionen sind in der fortgeschrittenen Phase der CML nur von begrenzter Dauer", sagte Dr. Nikolas von Bubnoff bei der Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO) in Leipzig. Der Grund: Bei CML-Patienten können sich im Laufe der Therapie Resistenzen gegen Imatinib entwickeln.
Der Onkologe vom Klinikum rechts der Isar begrüßte deswegen, dass mit Dasatinib (Handelsname Sprycel) jetzt eine neue Option für diese Patienten zur Verfügung steht. Die Substanz besetzt an der für die Wirkung der Tyrosinkinase-Hemmstoffe bei CML entscheidenden Tyrosinkinase Bcr-abl eine andere Bindungsstelle als Imatinib. Deshalb könne Dasatinib praktisch alle Imatinib-Resistenzen durchbrechen. Kreuzresistenzen gebe es lediglich bei einigen wenigen Patienten.
Dies spiegelt sich auch in den klinischen Ergebnissen wider, hat Professor Andreas Hochhaus von der Universität Heidelberg berichtet. So wurde in einer randomisierten Phase-II-Studie bei 387 Patienten mit chronisch-progredienter CML durch Imatinib bei 90 Prozent der Patienten hämatologisches Ansprechen erreicht, also eine Normalisierung der Leukozytenzahl. Günstig bewertete von Bubnoff auch Laborexperimente, in denen geprüft wurde, wie wahrscheinlich die Resistenz-Entwicklung bei Dasatinib ist.
Der Hemmstoff sei Imatinib dabei deutlich überlegen, so von Bubnoff auf der von Bristol Myers-Squibb unterstützten Veranstaltung. Einer der Gründe dafür könnte sein, dass Dasatinib außer der Bcr-abl-Tyrosinkinase auch noch die Src-Tyrosinkinase hemmt. Dieses Enzym ist ebenfalls an der Progression der chronischen myeloischen Leukämie beteiligt. Dasatinib bremst den Tumor also von zwei Seiten aus.
Quelle: Ärztezeitung vom 20.02.2007
Kreuzresistenzen nur bei wenigen Patienten
Der Onkologe vom Klinikum rechts der Isar begrüßte deswegen, dass mit Dasatinib (Handelsname Sprycel) jetzt eine neue Option für diese Patienten zur Verfügung steht. Die Substanz besetzt an der für die Wirkung der Tyrosinkinase-Hemmstoffe bei CML entscheidenden Tyrosinkinase Bcr-abl eine andere Bindungsstelle als Imatinib. Deshalb könne Dasatinib praktisch alle Imatinib-Resistenzen durchbrechen. Kreuzresistenzen gebe es lediglich bei einigen wenigen Patienten.
Leukozytenzahl wird meist normalisiert
Dies spiegelt sich auch in den klinischen Ergebnissen wider, hat Professor Andreas Hochhaus von der Universität Heidelberg berichtet. So wurde in einer randomisierten Phase-II-Studie bei 387 Patienten mit chronisch-progredienter CML durch Imatinib bei 90 Prozent der Patienten hämatologisches Ansprechen erreicht, also eine Normalisierung der Leukozytenzahl. Günstig bewertete von Bubnoff auch Laborexperimente, in denen geprüft wurde, wie wahrscheinlich die Resistenz-Entwicklung bei Dasatinib ist.
Der Hemmstoff sei Imatinib dabei deutlich überlegen, so von Bubnoff auf der von Bristol Myers-Squibb unterstützten Veranstaltung. Einer der Gründe dafür könnte sein, dass Dasatinib außer der Bcr-abl-Tyrosinkinase auch noch die Src-Tyrosinkinase hemmt. Dieses Enzym ist ebenfalls an der Progression der chronischen myeloischen Leukämie beteiligt. Dasatinib bremst den Tumor also von zwei Seiten aus.
Quelle: Ärztezeitung vom 20.02.2007
Weiterführende Informationen:
- ASH: Dasatinib: gute Wirksamkeit bei Resistenz, aber auch mehr Nebenwirkungen, Leukämie-Online 17.12.2006
- Dasatinib (Sprycel) in Europa bei Imatinib-Resistenz zugelassen, Leukämie-Online 28.11.2006
- Klinische Daten zu Dasatinib, eingereicht beim Beirat für Krebsmedikamente (ODAC) der amerikanischen Zulassungsbehörde FDA im Juni 2006 (englisch)
- Fachinformation für Ärzte zu Dasatinib/Sprycel von Brystol-Myers Squibb aus den USA (englisch)
- Wissenschaftliches Kommittee der EMEA empfiehlt Zulassung von Dasatinib für CML, Leukämie-Online 29.09.2006
- Dasatinib könnte bei CML auch nach Imatinib- und Nilotinib-Versagen wirksam sein, Leukämie-Online 29.09.2006
- Leukämiekranken hilft ein neuer Enzymhemmer (Dasatinib), Leukämie-Online 15.09.2006
- Ergebnisse der Phase II Studien mit Dasatinib bei Patienten mit CML bzw. Ph+ ALL, Leukämie-Online vom 20.06.2006
- Erste Ergebnisse einer Vergleichsstudie von Dasatinib und Hochdosis-Imatinib, Leukämie-Online vom 09.06.2006
- FDA-Beratungsausschuss empfiehlt Zulassung von Dasatinib in USA, Leukämie-Online vom 04.06.2006
- FDA diskutiert mögliche Verringerung der Standarddosis von Dasatinib, Leukämie-Online vom 02.06.2006
- Beschleunigte Prüfung der Zulassung für Dasatinib durch die FDA, Leukämie-Online vom 30.03.2006
- ASH: Dasatinib überwindet Glivec-Resistenz und Glivec-Unverträglichkeit bei CML, Leukämie-Online vom 22.12.2005
HHT (Homoharringtonin, zukünftiger Handelsname Ceflatonin) hat von der US-Zulassungsbehörde FDA den Status beschleunigter Prüfung (Fast Track) erhalten. Die Prüfung erfolgt für CML in chronischer und akzelerierter Phase sowie Blastenkrise nach Imatinib-Versagen und Vorliegen einer T315I-Mutation.
Nach den FDA-Bestimmungen bedeutet die Kennzeichnung als 'Fast Track' Produkt, dass die FDA die Ausarbeitung und Prüfung der Bewerbung um die Zulassung eines Arzneimittels dann erleichtert und beschleunigt, wenn es für die Behandlung einer ernsten oder lebensgefährlichen Erkrankung bestimmt ist und das Potential zeigt, einen bisher unerfüllten medizinischen Zweck zu erfüllen. Mit diesem Status können Unternehmen immer wieder neue klinische Daten zur Prüfung einreichen, wenn diese verfügbar werden, anstatt bis zum Abschluß aller Studien vor Zulassungsantrag warten zu müssen.
"Die FDA-Entscheidung der Bestätigung des Fast-Track-Status für Ceflatonin basiert auf kürzlich vorgestellten klinischen Daten und den unerfüllten Bedarf für neue Therapien für Patienten, bei denen Glivec und Sprycel versagt", so Dr. Greg Collier, CEO und Geschäftsführer von ChemGenex.
HHT wird per Injektion verabreicht. Das Medikament wird in verschiedenen Studien in den USA (MD Anderson, Texas) und Europa geprüft und ermöglichte einigen Patienten, bei Glivec- und Dasatinib-Resistenzen mit T315I-Mutation das Wiedererreichen einer zytogenetischen Remission. Die Nebenwirkungen wurden als mild bis moderat, aber tolerabel beschrieben. Momentan läuft eine Phase II/III-Studie, die die Anwendung von HHT bei Patienten speziell mit T315I-Mutation prüft. Weiterhin wird in einer Studie geprüft, ob eine Kombination von Imatinib und HHT in guter Remission das Ansprechen noch weiter verbessern kann.
(Übersetzung der Quellen durch Jan, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit)
Weiterführende Quellen:
Nach den FDA-Bestimmungen bedeutet die Kennzeichnung als 'Fast Track' Produkt, dass die FDA die Ausarbeitung und Prüfung der Bewerbung um die Zulassung eines Arzneimittels dann erleichtert und beschleunigt, wenn es für die Behandlung einer ernsten oder lebensgefährlichen Erkrankung bestimmt ist und das Potential zeigt, einen bisher unerfüllten medizinischen Zweck zu erfüllen. Mit diesem Status können Unternehmen immer wieder neue klinische Daten zur Prüfung einreichen, wenn diese verfügbar werden, anstatt bis zum Abschluß aller Studien vor Zulassungsantrag warten zu müssen.
"Die FDA-Entscheidung der Bestätigung des Fast-Track-Status für Ceflatonin basiert auf kürzlich vorgestellten klinischen Daten und den unerfüllten Bedarf für neue Therapien für Patienten, bei denen Glivec und Sprycel versagt", so Dr. Greg Collier, CEO und Geschäftsführer von ChemGenex.
HHT wird per Injektion verabreicht. Das Medikament wird in verschiedenen Studien in den USA (MD Anderson, Texas) und Europa geprüft und ermöglichte einigen Patienten, bei Glivec- und Dasatinib-Resistenzen mit T315I-Mutation das Wiedererreichen einer zytogenetischen Remission. Die Nebenwirkungen wurden als mild bis moderat, aber tolerabel beschrieben. Momentan läuft eine Phase II/III-Studie, die die Anwendung von HHT bei Patienten speziell mit T315I-Mutation prüft. Weiterhin wird in einer Studie geprüft, ob eine Kombination von Imatinib und HHT in guter Remission das Ansprechen noch weiter verbessern kann.
(Übersetzung der Quellen durch Jan, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit)
Weiterführende Quellen:
- "Clinical Data Supporting Development of ChemGenex's Ceflatonin in Imatinib-Resistant CML Published in Cancer", Business Wire vom 14.02.2007
- BioSpace vom 15.11.2006
- Homoharringtonin (HHT, Ceflatonin) erhält in USA Orphan-Drug-Status für CML", Leukämie-Online 30.03.2006
- ASH: Überwindung von Glivec-Resistenzen, Leukämie-Online vom 22.12.2005 (Kurzbericht über HHT)
- CML-Neuigkeiten von ASH-Jahrestagung, Leukämie-Online vom 30.11.2003 (Kurzbericht über Strassburg-Studie mit HHT)
Sprycel (Dasatinib, früher als BMS-354825 bekannt) wurde von der Schweizer Medikamentenzulassungsbehörde SWISSMEDIC nach beschleunigtem Verfahren zugelassen, nachdem das Produkt bereits zuvor den Status "Orphan Drug" erhielt.
Sprycel ist zugelassen zur Behandlung von Patienten mit Philadelphiachromosom-positiver chronischer myeloischer Leukämie (Ph+ CML) in der chronischen Phase bei Progression oder Resistenz auf die optimale Imatinib-Dosierung oder bei signifikanter Toxizität unter Therapie mit Imatinib. Darüber hinaus ist Sprycel zugelassen zur Behandlung von Patienten mit Ph+ CML in der akzelerierten Phase oder Blastenkrise bei Progression, Resistenz auf Imatinib oder bei signifikanter Toxizität unter Therapie mit Imatinib.
Wenn es bei Patienten mit Ph+ CML zu einer Progression der Erkrankung, zu einer Entwicklung von Resistenz gegen Imatinib oder zu signifikanter Toxizität unter Therapie mit Imatinib kommt, ist dies heute noch meist fatal. Die Gefahr einer Resistenzentwicklung steigt mit zunehmender Dauer der vorhergehenden Behandlung sowie dem Erkrankungsstadium an. Die sich abzeichnende Evidenz aus einer Studie an einem einzelnen europäischen Zentrum deutet darauf hin, dass Resistenz gegen Imatinib bei rund 25% der CML-Patienten in der chronischen Phase, bei 41% der Patienten in der Akzelerationsphase und bei 92% der Patienten in der Blastenkrise auftritt.(1) Die therapeutischen Optionen für diese Patienten waren bisher limitiert.
Man vermutet, dass folgende Mechanismen bei Therapieresistenz eine Rolle spielen könnten:(2)
Mutationen können die Struktur des Bcr-Abl-Proteins verändern. In solchen Fällen ist Imatinib möglicherweise nicht mehr in der Lage, die Aktivität des Proteins zu hemmen. Sprycel ist eine orale Multi-Target-Therapie, die selbst mutiertes Bcr-Abl (mit einer Ausnahme) noch hemmen kann.(3),(4)
Dazu Prof. François Guilhot, Professor für Hämatologie, Leiter des Zentrums für klinische Forschung am Universitäts Spital La Miletrie in Poitiers (Frankreich) und Präsident der französischen Studiengruppe für chronisch-myeloische Leukämie CML: "Erste klinische Studien lassen erkennen, dass Sprycel das Wachstum leukämischer Zellen beeinflussen kann, sodass sich bei vielen Erwachsenen mit CML die Krankheit über einen längeren Zeitraum hinweg kontrollieren lässt. In einer Phase-II-Studie zeigte Sprycel bei CML-Patienten in der chronischen Phase mit Resistenz gegenüber Imatinib eine signifikante hämatologische und zytogenetische Wirksamkeit; bei der Mehrzahl der Patienten mit CML in der chronischen Phase und Resistenz gegenüber Imatinib erwies sich das Ansprechen darüber hinaus als dauerhaft. Bemerkenswert ist, dass sich bereits in der Phase-I-Studie bei den ersten 84 behandelten und über bis zu 19 Monate beobachteten Patienten ein hämatologisches und zytogenetisches Ansprechen in allen Phasen der CML zeigte. Das Ansprechen erwies sich bei CML in allen Phasen als dauerhaft."
SWISSMEDIC beurteilte Sicherheit und Wirksamkeit von Sprycel auf Grundlage einer Auswertung von vier multizentrischen Phase-II-Studien an Patienten mit Resistenz oder signifikanter Toxizität gegenüber Imatinib in allen Phasen der CML.(5) Diese Studien wurden auf fünf Kontinenten (33 Länder) durchgeführt und haben gezeigt, dass Sprycel ein prognostizierbares und kontrollierbares Nebenwirkungsprofil aufweist. Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei den 911 im Rahmen von klinischen Studien mit Sprycel behandelten Patienten auftraten, bestanden in Flüssigkeitsretentionen (einschliesslich Pleuraergüsse und peripherer Ödeme), gastrointestinalen Beschwerden (Durchfall, Übelkeit und Erbrechen), Hautausschlag, Kopfschmerzen, Blutungen, Erschöpfungszuständen und Dyspnoe (Atembeschwerden).
Das Auftreten von Myelosuppression (eine Verminderung der Blutzellenbildung im Knochenmark) wurde aus allen Studien gemeldet und erwies sich im Allgemeinen als reversibel.(6) Die Häufigkeit war höher bei Patienten mit fortgeschrittener CML als bei Patienten mit CML in der chronischen Phase.(6)
Quelle: Presseportal Schweiz vom 24.02.2007
Sprycel ist zugelassen zur Behandlung von Patienten mit Philadelphiachromosom-positiver chronischer myeloischer Leukämie (Ph+ CML) in der chronischen Phase bei Progression oder Resistenz auf die optimale Imatinib-Dosierung oder bei signifikanter Toxizität unter Therapie mit Imatinib. Darüber hinaus ist Sprycel zugelassen zur Behandlung von Patienten mit Ph+ CML in der akzelerierten Phase oder Blastenkrise bei Progression, Resistenz auf Imatinib oder bei signifikanter Toxizität unter Therapie mit Imatinib.
Wenn es bei Patienten mit Ph+ CML zu einer Progression der Erkrankung, zu einer Entwicklung von Resistenz gegen Imatinib oder zu signifikanter Toxizität unter Therapie mit Imatinib kommt, ist dies heute noch meist fatal. Die Gefahr einer Resistenzentwicklung steigt mit zunehmender Dauer der vorhergehenden Behandlung sowie dem Erkrankungsstadium an. Die sich abzeichnende Evidenz aus einer Studie an einem einzelnen europäischen Zentrum deutet darauf hin, dass Resistenz gegen Imatinib bei rund 25% der CML-Patienten in der chronischen Phase, bei 41% der Patienten in der Akzelerationsphase und bei 92% der Patienten in der Blastenkrise auftritt.(1) Die therapeutischen Optionen für diese Patienten waren bisher limitiert.
Man vermutet, dass folgende Mechanismen bei Therapieresistenz eine Rolle spielen könnten:(2)
- Mutationen von Bcr-Abl, dem für CML verantwortlichen Schlüsselprotein
- Bcr-Abl-Überexpression
- Andere Proteine, die an onkogenen Signalwegen beteiligt sind, etwa dem Src-Pathway, welcher wahrscheinlich bei CML sowie bei anderen Krebsarten eine Rolle spielt.
Mutationen können die Struktur des Bcr-Abl-Proteins verändern. In solchen Fällen ist Imatinib möglicherweise nicht mehr in der Lage, die Aktivität des Proteins zu hemmen. Sprycel ist eine orale Multi-Target-Therapie, die selbst mutiertes Bcr-Abl (mit einer Ausnahme) noch hemmen kann.(3),(4)
Dazu Prof. François Guilhot, Professor für Hämatologie, Leiter des Zentrums für klinische Forschung am Universitäts Spital La Miletrie in Poitiers (Frankreich) und Präsident der französischen Studiengruppe für chronisch-myeloische Leukämie CML: "Erste klinische Studien lassen erkennen, dass Sprycel das Wachstum leukämischer Zellen beeinflussen kann, sodass sich bei vielen Erwachsenen mit CML die Krankheit über einen längeren Zeitraum hinweg kontrollieren lässt. In einer Phase-II-Studie zeigte Sprycel bei CML-Patienten in der chronischen Phase mit Resistenz gegenüber Imatinib eine signifikante hämatologische und zytogenetische Wirksamkeit; bei der Mehrzahl der Patienten mit CML in der chronischen Phase und Resistenz gegenüber Imatinib erwies sich das Ansprechen darüber hinaus als dauerhaft. Bemerkenswert ist, dass sich bereits in der Phase-I-Studie bei den ersten 84 behandelten und über bis zu 19 Monate beobachteten Patienten ein hämatologisches und zytogenetisches Ansprechen in allen Phasen der CML zeigte. Das Ansprechen erwies sich bei CML in allen Phasen als dauerhaft."
SWISSMEDIC beurteilte Sicherheit und Wirksamkeit von Sprycel auf Grundlage einer Auswertung von vier multizentrischen Phase-II-Studien an Patienten mit Resistenz oder signifikanter Toxizität gegenüber Imatinib in allen Phasen der CML.(5) Diese Studien wurden auf fünf Kontinenten (33 Länder) durchgeführt und haben gezeigt, dass Sprycel ein prognostizierbares und kontrollierbares Nebenwirkungsprofil aufweist. Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei den 911 im Rahmen von klinischen Studien mit Sprycel behandelten Patienten auftraten, bestanden in Flüssigkeitsretentionen (einschliesslich Pleuraergüsse und peripherer Ödeme), gastrointestinalen Beschwerden (Durchfall, Übelkeit und Erbrechen), Hautausschlag, Kopfschmerzen, Blutungen, Erschöpfungszuständen und Dyspnoe (Atembeschwerden).
Das Auftreten von Myelosuppression (eine Verminderung der Blutzellenbildung im Knochenmark) wurde aus allen Studien gemeldet und erwies sich im Allgemeinen als reversibel.(6) Die Häufigkeit war höher bei Patienten mit fortgeschrittener CML als bei Patienten mit CML in der chronischen Phase.(6)
Quelle: Presseportal Schweiz vom 24.02.2007
Weiterführende Informationen:
- ASH: Dasatinib: gute Wirksamkeit bei Resistenz, aber auch mehr Nebenwirkungen", Leukämie-Online 17.12.2006
- Dasatinib (Sprycel) in Europa bei Imatinib-Resistenz zugelassen, Leukämie-Online 28.11.2006
- Klinische Daten zu Dasatinib, eingereicht beim Beirat für Krebsmedikamente (ODAC) der amerikanischen Zulassungsbehörde FDA im Juni 2006 (englisch)
- Fachinformation für Ärzte zu Dasatinib/Sprycel von Brystol-Myers Squibb aus den USA (englisch)
- Wissenschaftliches Kommittee der EMEA empfiehlt Zulassung von Dasatinib für CML, Leukämie-Online 29.09.2006
- Dasatinib könnte bei CML auch nach Imatinib- und Nilotinib-Versagen wirksam sein, Leukämie-Online 29.09.2006
- Leukämiekranken hilft ein neuer Enzymhemmer (Dasatinib), Leukämie-Online 15.09.2006
- Ergebnisse der Phase II Studien mit Dasatinib bei Patienten mit CML bzw. Ph+ ALL, Leukämie-Online vom 20.06.2006
- Erste Ergebnisse einer Vergleichsstudie von Dasatinib und Hochdosis-Imatinib, Leukämie-Online vom 09.06.2006
- FDA-Beratungsausschuss empfiehlt Zulassung von Dasatinib in USA, Leukämie-Online vom 04.06.2006
- FDA diskutiert mögliche Verringerung der Standarddosis von Dasatinib, Leukämie-Online vom 02.06.2006
- Beschleunigte Prüfung der Zulassung für Dasatinib durch die FDA, Leukämie-Online vom 30.03.2006
- ASH: Dasatinib überwindet Glivec-Resistenz und Glivec-Unverträglichkeit bei CML, Leukämie-Online vom 22.12.2006
Wissenschaftler am Münchner Klinikum rechts der Isar haben eine Methode entwickelt, mit deren Hilfe man Veränderungen im Genom von Krebszellen aufspüren kann, die die Zellen widerstandsfähiger gegenüber Chemotherapie machen. So können nun Therapien entwickelt werden, die diese Mechanismen umgehen und so die Ansprechrate der Chemotherapie deutlich verbessern. Die Forschungsergebnisse wurden im aktuellen PNAS veröffentlicht.
Manche Krebszellen sind hart im Nehmen: Sie lassen sich selbst von den hochwirksamsten Medikamenten nicht vollständig besiegen. Um die Verteidigungsstrategie dieser Zellen zu unterlaufen, muss man zunächst ihre Mechanismen kennen. Am Klinikum rechts der Isar beschäftigt sich daher eine Forschergruppe um Prof. Justus Duyster und Dr. Cornelius Miething mit solchen "wehrhaften" Zellen: Sie erforschen die Verursacher der chronisch myeloischen Leukämie (CML).
Bei dieser Tumorerkrankung zwingt ein defektes Molekül (Bcr-Abl) die Leukämiezelle zu andauerndem Wachstum. Vor rund zehn Jahren wurde mit Imatinib ein Medikament entwickelt, das dieses Molekül sehr gezielt und effektiv ausschaltet. Bei den Patienten, die sich in einem frühen Stadium der Erkrankung befinden, kann es einen kompletten Rückgang der Leukämiezellen aus Blut und Knochenmark bewirken. Allerdings stellte sich heraus, dass die Leukämiezellen trotz der Therapie nie ganz verschwinden: Die Krankheit wird durch Imatinib zwar kontrolliert, frei von Leukämie sind die Patienten aber nicht. Warum dies so ist, konnten die Forscher bislang nicht klären. Man vermutete, dass die Ursprungszelle der Erkrankung trotz der Therapie im Patienten "überwintert", um bei Wegfall des Medikaments wieder aktiv zu werden.
An diesem Punkt setzten die Münchner Forscher mit ihrer Untersuchung an. Ihr Ziel war es, herauszufinden, wie verschiedene genetische Varianten der Krebszellen auf die Therapie mit Imatinib reagieren.
Um diese Varianten herzustellen, wurden Mäusen Blutstammzellen entnommen. Mit Hilfe von bestimmten Viren schleuste man dann an zufälliger Stelle in das Genom dieser Zellen DNA-Sequenzen ein. So entstand eine Reihe von zufälligen Mutationen der ursprünglichen Zellen. Gleichzeitig brachte man auch das Leukämie verursachende Bcr-Abl-Molekül in die Blutzellen mit ein.
Nachdem den Mäusen die veränderten Zellen zurückgegeben worden waren, entwickelten sie nach kurzer Zeit eine CML-ähnliche Erkrankung. Durch die Behandlung mit Imatinib wurden zunächst alle Zellen, die gegenüber dem Medikament empfindlich waren, eliminiert. Die Zellen, die resistent gegen Imatinib waren, wuchsen hingegen weiter. Auf sie richtete sich nun das Augenmerk der Forscher. Es gelang ihnen mit einer Reihe komplexer Untersuchungen, einige der durch die Mutationen betroffenen Gene zu identifizieren. Die Verantwortlichen für den hartnäckigen Widerstand gegen das Medikament waren damit gefunden.
Eine besonders interessante Entdeckung ist dabei das Molekül RUNX3. Es gehört zu einer Familie von Molekülen, die eine wichtige Rolle bei der Gen-Regulation während der Blut- und Knochen-Entwicklung und -Differenzierung spielen. Wie die Wissenschaftler sowohl in der Zellkultur als auch im Tiermodell zeigen konnten, verhindert ein Überschuss dieser Moleküle die Bekämpfung der Leukämiezelle durch Imatinib.
Die Ergebnisse der Untersuchung ermöglichen nun den nächsten Schritt: Eine gezielte Ausschaltung der identifizierten Gene, um die Effektivität der Imatinib-Therapie bei CML-Patienten zu steigern und schließlich eine vollständige Heilung zu erreichen.
Cornelius Miething, Rebekka Grundler, Claudia Mugler, Simone Brero, Josef Hoepfl, Jochen Geigl, Michael R. Speicher, Oliver Ottmann, Christian Peschel and Justus Duyster: Retroviral insertional mutagenesis identifies RUNX genes involved in
chronic myeloid leukemia disease persistence under imatinib treatment. PNAS published March 5, 2007, 10.1073/pnas.0604716104 (Medical Sciences)
Prof. Dr. Justus Duyster
Klinik für Innere Medizin III
Klinikum rechts der Isar der TU München
Quelle: idw-Pressemitteilung vom 06.03.2007
Krebszellen, die sich wehren
Manche Krebszellen sind hart im Nehmen: Sie lassen sich selbst von den hochwirksamsten Medikamenten nicht vollständig besiegen. Um die Verteidigungsstrategie dieser Zellen zu unterlaufen, muss man zunächst ihre Mechanismen kennen. Am Klinikum rechts der Isar beschäftigt sich daher eine Forschergruppe um Prof. Justus Duyster und Dr. Cornelius Miething mit solchen "wehrhaften" Zellen: Sie erforschen die Verursacher der chronisch myeloischen Leukämie (CML).
Bei dieser Tumorerkrankung zwingt ein defektes Molekül (Bcr-Abl) die Leukämiezelle zu andauerndem Wachstum. Vor rund zehn Jahren wurde mit Imatinib ein Medikament entwickelt, das dieses Molekül sehr gezielt und effektiv ausschaltet. Bei den Patienten, die sich in einem frühen Stadium der Erkrankung befinden, kann es einen kompletten Rückgang der Leukämiezellen aus Blut und Knochenmark bewirken. Allerdings stellte sich heraus, dass die Leukämiezellen trotz der Therapie nie ganz verschwinden: Die Krankheit wird durch Imatinib zwar kontrolliert, frei von Leukämie sind die Patienten aber nicht. Warum dies so ist, konnten die Forscher bislang nicht klären. Man vermutete, dass die Ursprungszelle der Erkrankung trotz der Therapie im Patienten "überwintert", um bei Wegfall des Medikaments wieder aktiv zu werden.
Verantwortliche Gene identifiziert
An diesem Punkt setzten die Münchner Forscher mit ihrer Untersuchung an. Ihr Ziel war es, herauszufinden, wie verschiedene genetische Varianten der Krebszellen auf die Therapie mit Imatinib reagieren.
Um diese Varianten herzustellen, wurden Mäusen Blutstammzellen entnommen. Mit Hilfe von bestimmten Viren schleuste man dann an zufälliger Stelle in das Genom dieser Zellen DNA-Sequenzen ein. So entstand eine Reihe von zufälligen Mutationen der ursprünglichen Zellen. Gleichzeitig brachte man auch das Leukämie verursachende Bcr-Abl-Molekül in die Blutzellen mit ein.
Nachdem den Mäusen die veränderten Zellen zurückgegeben worden waren, entwickelten sie nach kurzer Zeit eine CML-ähnliche Erkrankung. Durch die Behandlung mit Imatinib wurden zunächst alle Zellen, die gegenüber dem Medikament empfindlich waren, eliminiert. Die Zellen, die resistent gegen Imatinib waren, wuchsen hingegen weiter. Auf sie richtete sich nun das Augenmerk der Forscher. Es gelang ihnen mit einer Reihe komplexer Untersuchungen, einige der durch die Mutationen betroffenen Gene zu identifizieren. Die Verantwortlichen für den hartnäckigen Widerstand gegen das Medikament waren damit gefunden.
Eine besonders interessante Entdeckung ist dabei das Molekül RUNX3. Es gehört zu einer Familie von Molekülen, die eine wichtige Rolle bei der Gen-Regulation während der Blut- und Knochen-Entwicklung und -Differenzierung spielen. Wie die Wissenschaftler sowohl in der Zellkultur als auch im Tiermodell zeigen konnten, verhindert ein Überschuss dieser Moleküle die Bekämpfung der Leukämiezelle durch Imatinib.
Die Ergebnisse der Untersuchung ermöglichen nun den nächsten Schritt: Eine gezielte Ausschaltung der identifizierten Gene, um die Effektivität der Imatinib-Therapie bei CML-Patienten zu steigern und schließlich eine vollständige Heilung zu erreichen.
Literaturquelle
Cornelius Miething, Rebekka Grundler, Claudia Mugler, Simone Brero, Josef Hoepfl, Jochen Geigl, Michael R. Speicher, Oliver Ottmann, Christian Peschel and Justus Duyster: Retroviral insertional mutagenesis identifies RUNX genes involved in
chronic myeloid leukemia disease persistence under imatinib treatment. PNAS published March 5, 2007, 10.1073/pnas.0604716104 (Medical Sciences)
Kontakt
Prof. Dr. Justus Duyster
Klinik für Innere Medizin III
Klinikum rechts der Isar der TU München
Quelle: idw-Pressemitteilung vom 06.03.2007
Dasatinib, ein gezielter Hemmer der CML-typischen Tyrosinkinasen BCR-ABL und SRC, hat in frühen Studien an Imatinib-resistenten Patienten gute zytogenetische Ansprechraten gezeigt. Die 8-Monats-Daten der Phase-2-Studie, an der 186 Patienten verteilt über 75 Kliniken teilnahmen, zeigen erneut bemerkenswerte Ergebnisse, da bei mehr als die Hälfte ein gutes zytogenetisches Ansprechen eintrat. Nur 2% dieser Patienten, die auf das Medikament ansprachen, erlebten ein Fortschreiten der Krankheit, so ein am 15. März erscheinender Artikel einer Forschergruppe um Andreas Hochhaus, Hagop Kantarjian, Michele Baccarani, Brian Druker, Tim Hughes, Neil Shah und anderen im Fachmagazin Blood.
Die Patienten waren im Durchschnitt 58 Jahre alt und waren durchschnittlich seit 64 Monaten an CML in chronischer Phase erkrankt. Viele Patienten hatten bereits intensive Vortherapien erhalten - vor der fehlgeschlagenen Imatinib-Therapie (drei Viertel mit Dosen über 600mg/Tag) erhielten vorher bereits rund zwei Drittel Interferon-Alpha, 42% Chemotherapien, und 9% Stammzelltransplantationen.
Das Medikament zeigte sich wirksam auch bei stark gegen Imatinib resistenten Mutationen wie M244V, G250E, Q252H, Y253H, E255K/V, F317L, F359V und H396R, nicht jedoch bei T315I.
Die Patienten erhielten durchschnittlich rund 100mg/Tag Dasatinib. Nichthämatologische Nebenwirkungen waren mild bis moderat und nur recht selten schwerwiegend. 4% zeigten stark erhöhte Leberwerte. Calciummangel wurde bei einigen Patienten beobachtet, verschwand aber spontan während der Therapie wieder. 3% zeigten schwere Pleuraergüsse.
Insgesamt schließen die Autoren, dass die Daten zeigten, dass Dasatinib gut verträglich ist, Imatinib-Resistenzen und Imatinib-Unverträglichkeit sehr effektiv und dauerhaft überwinden kann, und bei einigen Patienten molekulare Remissionen auslöst. Dasatinib werde momentan auch bei Patienten ohne Vorbehandlung in einer randomisierten Vergleichsstudie von Imatinib und Dasatinib erprobt. Auf der Basis der heutigen klinischen Erfahrung habe Dasatinib das Potential, eine starke Auswirkung auf das aktuelle Behandlungsschema bei Patienten mit Resistenz und Unverträglichkeit auf Vortherapien zu haben.
Quelle: Blood 2007;109:2303-2309: "Dasatinib induces notable hematologic and cytogenetic responses in chronic-phase chronic myeloid leukemia after failure of imatinib therapy" - Übersetzung in Auszügen durch Jan, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit.
Die Patienten waren im Durchschnitt 58 Jahre alt und waren durchschnittlich seit 64 Monaten an CML in chronischer Phase erkrankt. Viele Patienten hatten bereits intensive Vortherapien erhalten - vor der fehlgeschlagenen Imatinib-Therapie (drei Viertel mit Dosen über 600mg/Tag) erhielten vorher bereits rund zwei Drittel Interferon-Alpha, 42% Chemotherapien, und 9% Stammzelltransplantationen.
Das Medikament zeigte sich wirksam auch bei stark gegen Imatinib resistenten Mutationen wie M244V, G250E, Q252H, Y253H, E255K/V, F317L, F359V und H396R, nicht jedoch bei T315I.
Die Patienten erhielten durchschnittlich rund 100mg/Tag Dasatinib. Nichthämatologische Nebenwirkungen waren mild bis moderat und nur recht selten schwerwiegend. 4% zeigten stark erhöhte Leberwerte. Calciummangel wurde bei einigen Patienten beobachtet, verschwand aber spontan während der Therapie wieder. 3% zeigten schwere Pleuraergüsse.
Insgesamt schließen die Autoren, dass die Daten zeigten, dass Dasatinib gut verträglich ist, Imatinib-Resistenzen und Imatinib-Unverträglichkeit sehr effektiv und dauerhaft überwinden kann, und bei einigen Patienten molekulare Remissionen auslöst. Dasatinib werde momentan auch bei Patienten ohne Vorbehandlung in einer randomisierten Vergleichsstudie von Imatinib und Dasatinib erprobt. Auf der Basis der heutigen klinischen Erfahrung habe Dasatinib das Potential, eine starke Auswirkung auf das aktuelle Behandlungsschema bei Patienten mit Resistenz und Unverträglichkeit auf Vortherapien zu haben.
Quelle: Blood 2007;109:2303-2309: "Dasatinib induces notable hematologic and cytogenetic responses in chronic-phase chronic myeloid leukemia after failure of imatinib therapy" - Übersetzung in Auszügen durch Jan, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit.
Weiterführende Informationen:
- ASH: Dasatinib: gute Wirksamkeit bei Resistenz, aber auch mehr Nebenwirkungen", Leukämie-Online 17.12.2006
- Dasatinib (Sprycel) in Europa bei Imatinib-Resistenz zugelassen, Leukämie-Online 28.11.2006
- Klinische Daten zu Dasatinib, eingereicht beim Beirat für Krebsmedikamente (ODAC) der amerikanischen Zulassungsbehörde FDA im Juni 2006 (englisch)
- Fachinformation für Ärzte zu Dasatinib/Sprycel von Brystol-Myers Squibb aus den USA (englisch)
- Wissenschaftliches Kommittee der EMEA empfiehlt Zulassung von Dasatinib für CML, Leukämie-Online 29.09.2006
- Dasatinib könnte bei CML auch nach Imatinib- und Nilotinib-Versagen wirksam sein, Leukämie-Online 29.09.2006
- Leukämiekranken hilft ein neuer Enzymhemmer (Dasatinib), Leukämie-Online 15.09.2006
- Ergebnisse der Phase II Studien mit Dasatinib bei Patienten mit CML bzw. Ph+ ALL, Leukämie-Online vom 20.06.2006
- Erste Ergebnisse einer Vergleichsstudie von Dasatinib und Hochdosis-Imatinib, Leukämie-Online vom 09.06.2006
- FDA-Beratungsausschuss empfiehlt Zulassung von Dasatinib in USA, Leukämie-Online vom 04.06.2006
- FDA diskutiert mögliche Verringerung der Standarddosis von Dasatinib, Leukämie-Online vom 02.06.2006
- Beschleunigte Prüfung der Zulassung für Dasatinib durch die FDA, Leukämie-Online vom 30.03.2006
- ASH: Dasatinib überwindet Glivec-Resistenz und Glivec-Unverträglichkeit bei CML, Leukämie-Online vom 22.12.2006
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