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Leukämie-Online ist eine unabhängige, deutschsprachige Wissens- und Kommunikationsplattform zum Thema Leukämie. Diese wird von Leukämiepatienten betrieben und ist gemeinnützig. Das Angebot fördert aktive, informierte und selbstbestimmte Patienten durch umfangreiche Informationen über Neuigkeiten und Hintergründe zur Forschung und Behandlung von Leukämien. Interaktive Foren ermöglichen zudem den direkten Erfahrungsaustausch.
Chronische Myeloische Leukämie (CML)
Im August 2005 wurden in Deutschland Phase-II-Studien mit dem neuen Wirkstoff AMN107 (Nilotinib) für Patienten mit CML oder Ph-positiver ALL, bei denen eine Resistenz/Unwirksamkeit oder Unverträglichkeit gegen Glivec vorliegt, gestartet. Mit dem Universitätsklinikum Dresden bieten nun neun Kliniken (München, Dresden, Leipzig, Hamburg, Frankfurt/Main, Mannheim, Mainz, Berlin und Düsseldorf) in Deutschland die Teilnahme an der AMN107-Studie an. In der Schweiz wird die Studie neben Basel nun auch in Genf und Bern durchgeführt.
Nähere Informationen zur Studie befinden sich in dem Studienprogramm (PDF, Acrobat Reader erforderlich).
In Deutschland führen gegenwärtig folgende Kliniken Studien mit AMN107/Nilotinib durch:
In der Schweiz wird die AMN107-Studie in folgendem Zentrum durchgeführt:
Genauere Informationen z.B. zu den Aufnahmevoraussetzungen für die Studie können die teilnehmenden Kliniken geben.
Weiterführende Informationen:
Nähere Informationen zur Studie befinden sich in dem Studienprogramm (PDF, Acrobat Reader erforderlich).
In Deutschland führen gegenwärtig folgende Kliniken Studien mit AMN107/Nilotinib durch:
- Universitätsklinikum Dresden
Med. Klinik und Poliklinik 1
Fetscherstr. 74
01307 Dresden - Klinikum rechts der Isar, München
III. Med. Klinik & Poliklinik der TU München
Abteilung Haematologie/Onkologie
Ismaninger Str. 22
81675 München - Univ.-Klinikum Eppendorf
Zentrum Innere Medizin, Med. Klinik II
Martinistr. 52
20246 Hamburg - Universität Leipzig
Medizinische Klinik und Poliklinik II
Abteilung Haematologie/Onkologie
Johannisallee 32
04103 Leipzig - Johann Wolfgang Goethe-Universitaet, Frankfurt
Prof. Oliver G. Ottmann
Zentrum der Inneren Medizin/Med. Klinik III, Abt. Haematologie/Onkologie
60590 Frankfurt/Main - Klinikum Mannheim der Universitaet Heidelberg
Prof. Andreas Hochhaus
III. Medizinische Klinik
68305 Mannheim - III. Med. Klinik der Universität Mainz
PD Dr. Thomas Fischer
Abt. Hämatologie
55131 Mainz - Virchow Klinik der H.U., Berlin
Dr. Philipp Le Coutre
Campus Charité, Abt. Haematologie und Onkologie
13353 Berlin - Universitaetsklinikum Düsseldorf
PD Dr. Norbert Gattermann
Medizinische Klinik A, Abt. Haematologie/Onkologie
40225 Düsseldorf
In der Schweiz wird die AMN107-Studie in folgendem Zentrum durchgeführt:
- Universitätsspital Basel
Petersgraben 4
4031 Basel
Schweiz - Hôpitaux universitaires de Genéve
Crest 24
1211 Genève
Schweiz - Inselspital Bern
Freiburgstrasse
3010 Bern
Schweiz
Genauere Informationen z.B. zu den Aufnahmevoraussetzungen für die Studie können die teilnehmenden Kliniken geben.
Weiterführende Informationen:
- Phase-II-Studien mit AMN107 nun auch in München, Leukämie-Online vom 10.11.2005
- Phase-II-Studien mit AMN107 nun auch in Leipzig und Hamburg, Leukämie-Online vom 18.09.2005
- Phase-II-Studien mit AMN107 in Deutschland gestartet, Leukämie-Online vom 10.08.2005
- Auch AMN107 zeigt Wirksamkeit bei Glivec-resistenten Mutationen, Leukämie-Online vom 03.06.2005
- Neue Phase-I-Daten mit AMN107 bei CML vorgestellt, Leukämie-Online vom 07.04.2005
- Erste Ergebnisse der AMN107-Studie in Frankfurt positiv für CML-Therapie, Leukämie-Online vom 18.02.2005
Trotz verbesserter Behandlungsmethoden stirbt derzeit eines von vier leukämiekranken Kindern. Bei Erwachsenen ist die Prognose noch schlechter: Drei von fünf erkrankten Erwachsenen überleben die Blutkrankheit nicht. Den derzeit wirksamsten Ansatzpunkt für neue Behandlungsmethoden bilden die genetischen Ursachen der Krankheit. An einer dieser Ursachen setzt das vor wenigen Jahren zugelassene Medikament Imatinib (Glivec) an, das bei der Behandlung der chronischen myeloischen Leukämie (CML) eingesetzt wird, einer speziellen Form der Leukämie: Der Wirkstoff kann das Eiweiß BCR/ABL, das die Krankheit verursacht, sozusagen abschalten. Trotz seiner guten Wirkung kann aber auch Imatinib gegenüber einzelnen Leukämiezellen machtlos werden - nämlich dann, wenn diese eine Resistenz gegenüber dem Medikament ausbilden. Marburger Forscher haben nun einen Ansatz einer Kombinationstherapie zur Verhinderung einer Resistenzbildung entwickelt.
Gemeinsam mit Partnerinstitutionen ist es Krebsforschern der Philipps-Universität Marburg in grundlagenwissenschaftlichen und klinischen Studien nun gelungen, eine rationale Kombinationstherapie zu erforschen, die Imatinib mit weiteren Wirkstoffen ergänzt. Dank dieser Therapie kommt es im Krankheitsverlauf möglicherweise weniger häufig zur Ausbildung resistenter Zellen beziehungsweise kann die Entstehung von Resistenz durch eine früh einsetzende Behandlung durchbrochen werden.
Darüber hinaus konnten die Wissenschaftler in einer weiteren Arbeit zeigen, dass auch das Vitamin-A-Derivat ATRA in Kombination mit dem Antiepilepsiemittel VPA in der Lage ist, erkrankte Zellen in den Zelltod zu treiben. Dieses Vorgehen hat sich bei einer weiteren wichtigen Leukämievariante, der BCR/ABL-positiven akuten lymphatischen Leukämie (ALL), als erfolgreich erwiesen.
Schließlich fanden die Marburger Forscher der Arbeitsgruppe Neubauer auch heraus, dass ein Tumorgen namens SKI die Ausreifung von Leukämiezellen blockiert und damit Teil des komplexen Entstehungsprozesses von Blutkrebs ist. Dies eröffnet einen weiteren Ansatzpunkt für Therapien, nämlich die Entwicklung von Medikamenten, die Gene wie SKI unterdrücken können.
Ihre Erkenntnisse, die Konsequenzen für die Behandlung von Leukämien und für die Entwicklung neuer Medikamente mit sich bringen könnten, haben die Forscher nun in drei Publikationen - eine im renommierten Fachjournal Blood, zwei weitere in der ebenfalls sehr anerkannten Fachzeitschrift Leukemia - veröffentlicht. Gefördert wurden ihre Arbeiten von der Deutschen José Carreras Leukämie-Stiftung und der Deutschen Forschungsgemeinschaft.
"Die Gefahr bei Imatinib", so erklärt der Marburger Onkologe Dr. Andreas Burchert, "besteht darin, dass trotz der Behandlung immer einige Leukämiezellen übrig bleiben, weil sie gegen das Medikament resistent sind oder im Verlauf der Behandlung eine Resistenz entwickelt haben." Burchert ist klinischer Oberarzt und Leiter einer wissenschaftlichen Arbeitsgruppe der Abteilung für Hämatologie, Onkologie und Immunologie der Philipps-Universität, die unter Direktion von Professor Dr. Andreas Neubauer steht. Die Arbeitsgruppe erforscht Probleme der Resistenzentwicklung gegenüber neuen molekularen Therapeutika.
Nun aber stellten die Wissenschaftler fest, dass sie auch solche Leukämiezellen in den Zelltod treiben können, die die Behandlung mit Imatinib sonst überstanden hätten - indem sie nämlich die Substanz Everolimus (RAD001) verabreichen, die den so genannten Pl3-Kinase-Signalweg blockiert. "Das Gute daran ist", so Burchert, "dass dieser Wirkstoff bereits klinisch eingesetzt wird, nämlich vor allem in der Transplantationsmedizin." Die neue Behandlungsform eigne sich besonders für die CML, so Burchert, "und hier wiederum wirkt sie wahrscheinlich besonders gut in den frühen Phasen der Krankheit." Bereits vor einigen Monaten haben die Marburger Forscher mit einer klinischen Prüfung der Phase II begonnen: Diese soll Wirksamkeit und Unbedenklichkeit einer Imatinib/RAD001-Kombination in einer größeren Fallstudie nachweisen, um so eine der Voraussetzungen für die Zulassung eines Medikaments in der Leukämietherapie zu schaffen.
Auch im Bereich der BCR/ABL-positiven Akuten Lymphatischen Leukämie (ALL) haben die Forscher einen Fortschritt erzielt, als sie klinische Leukämieproben analysierten. "Mit der Substanzkombination VPA/ATRA", sagt Burchert, "die wir zuletzt auch einem Imatinib-resistenten Patienten mit ALL verabreichten, konnten wir vorübergehend eine signifikante anti-leukämische Wirkung erzielen." Eine der Ursachen von Krebserkrankungen nämlich besteht darin, dass vom Krebs befallene Zellen nicht mehr ausdifferenzieren, weil bestimmte ihrer Gene nicht mehr "abgelesen" werden. Unter anderem setzt dies auch den für die "Selbstreinigungskräfte" des Organismus wichtigen Apoptose-Mechanismus außer Kraft, der es entarteten Körperzellen ermöglicht, sich selbst "umzubringen". "VPA/ATRA aber schiebt die abgeschaltete Gentranskriptionsmaschinerie wieder an", erklärt Burchert, "und dadurch kommt auch der Apoptose-Mechanismus wieder in Gang."
Besonders interessant, so der Onkologe, sei die Tatsache, dass VPA/ATRA bislang hauptsächlich bei der akuten myeloischen Leukäme (AML) getestet werde, die Ergebnisse aber weniger signifikant als erhofft ausfallen. Der Mechanismus indessen, den die Marburger Arbeitsgruppe jetzt beschrieb, erklärt, warum die Kombination von Imatinib und VPA/ATRA besonders gut bei der BCR/ABL-positiven ALL wirken könnte. "Die Ergebnisse unserer Untersuchungen", so Burchert, "könnten Konsequenzen für die Behandlung von ALL mit diesen oder ähnlichen Substanzen haben."
Leukämie (Blutkrebs) ist eine Erkrankung des blutbildenden Systems, bei der zuviele weiße Blutkörperchen gebildet werden. Während akute Leukämien binnen Wochen zum Tode führen können, bringen chronische Leukämien über Jahre hinweg oft kaum Symptome mit sich, können aber dann in die akute Form übergehen. Ursache für die chronische myeloische Leukäme ist die Verschmelzung, die "Fusion" des ABL-Gens von Chromosom 9 mit einem Teil des BCR-Gens auf Chromosom 22. Während das ABL-Gen das ABL-Protein produziert, das unter anderem für die DNA-Reparatur verantwortlich ist, ist das Fusionsprotein BCR/ABL dauerhaft überaktiv und bewirkt, dass sich weiße Blutkörperchen zu stark und auf Kosten anderer Blutbestandteile vermehren.
Der Wirkmechanismus von Imatinib wiederum beruht darauf, dass er die Aktivität von BCR/ABL blockiert und auf diese Weise BCR/ABL-tragende Zellen gezielt zum Absterben bringt. Während die meisten Zellen sofort zugrunde gehen, wenn ihr BCR/ABL-Gen durch Imatinib abgeschaltet wird, erklärt Burchert, "gelingt es manchen von ihnen, weiterzuleben, zu 'persistieren' - und zwar darum, weil der Pl3K-Signalweg die für die Zelle überlebenswichtigen Funktionen von BCR/ABL mit übernehmen kann." Persistierende Leukämiezellen aber sind eine Gefahr für den Körper, denn "im Laufe der Zeit kommt es bei einem Teil der Patienten zu einer bestimmten genetischen Mutation in BCR/ABL", so Burchert, "sodass Imatinib nicht mehr daran binden kann und das Medikament gegenüber den mutierten Zellen komplett unwirksam wird." Eine persistierende Zelle kann also monate- und jahrelang darauf "warten", dass es eines Tages zu einer Mutation kommt und sie nicht mehr nur persistiert, sondern tatsächlich gegen das Medikament resistent wird. "Indem wir nun zusätzlich zu Imatinib auch noch den Pl3K-Signalweg durch RAD001 blockieren, bleibt der erkrankten Zelle aber von vornherein weniger Chance zum Überleben."
Zu den Kooperationspartnern der Marburger Onkologen gehören die Fakultät für Klinische Medizin Mannheim der Universität Heidelberg, die Medizinische Klinik III des Universitätsklinikums Frankfurt, die Abteilung für Innere Medizin III der TU München, das Institut für Molekularbiologie und Tumorforschung (IMT), das Institut für Medizinische Biometrie und Epidemiologie (beide Institute gehören dem Universitätsklinikum Gießen und Marburg an) ebenso wie das Universitätsklinikum Carl Gustav Carus in Dresden und schließlich das Department of Molecular Genetics and Microbiology der Stony Brook University im US-Bundesstaat New.
Kontakt
Professor Dr. Andreas Neubauer: Philipps-Universität Marburg, Fachbereich Medizin / Klinik für Innere Medizin, Schwerpunkt Hämatologie, Onkologie und Immunologie, Baldingerstraße, 35043 Marburg
Tel.: (06421) 28 66272, E-Mail:
Dr. med. Andreas Burchert:
Tel.: (06421) 28 65061, E-Mail:
Quelle: idw-online vom 10.03.2006
Gemeinsam mit Partnerinstitutionen ist es Krebsforschern der Philipps-Universität Marburg in grundlagenwissenschaftlichen und klinischen Studien nun gelungen, eine rationale Kombinationstherapie zu erforschen, die Imatinib mit weiteren Wirkstoffen ergänzt. Dank dieser Therapie kommt es im Krankheitsverlauf möglicherweise weniger häufig zur Ausbildung resistenter Zellen beziehungsweise kann die Entstehung von Resistenz durch eine früh einsetzende Behandlung durchbrochen werden.
Darüber hinaus konnten die Wissenschaftler in einer weiteren Arbeit zeigen, dass auch das Vitamin-A-Derivat ATRA in Kombination mit dem Antiepilepsiemittel VPA in der Lage ist, erkrankte Zellen in den Zelltod zu treiben. Dieses Vorgehen hat sich bei einer weiteren wichtigen Leukämievariante, der BCR/ABL-positiven akuten lymphatischen Leukämie (ALL), als erfolgreich erwiesen.
Schließlich fanden die Marburger Forscher der Arbeitsgruppe Neubauer auch heraus, dass ein Tumorgen namens SKI die Ausreifung von Leukämiezellen blockiert und damit Teil des komplexen Entstehungsprozesses von Blutkrebs ist. Dies eröffnet einen weiteren Ansatzpunkt für Therapien, nämlich die Entwicklung von Medikamenten, die Gene wie SKI unterdrücken können.
Ihre Erkenntnisse, die Konsequenzen für die Behandlung von Leukämien und für die Entwicklung neuer Medikamente mit sich bringen könnten, haben die Forscher nun in drei Publikationen - eine im renommierten Fachjournal Blood, zwei weitere in der ebenfalls sehr anerkannten Fachzeitschrift Leukemia - veröffentlicht. Gefördert wurden ihre Arbeiten von der Deutschen José Carreras Leukämie-Stiftung und der Deutschen Forschungsgemeinschaft.
"Die Gefahr bei Imatinib", so erklärt der Marburger Onkologe Dr. Andreas Burchert, "besteht darin, dass trotz der Behandlung immer einige Leukämiezellen übrig bleiben, weil sie gegen das Medikament resistent sind oder im Verlauf der Behandlung eine Resistenz entwickelt haben." Burchert ist klinischer Oberarzt und Leiter einer wissenschaftlichen Arbeitsgruppe der Abteilung für Hämatologie, Onkologie und Immunologie der Philipps-Universität, die unter Direktion von Professor Dr. Andreas Neubauer steht. Die Arbeitsgruppe erforscht Probleme der Resistenzentwicklung gegenüber neuen molekularen Therapeutika.
Nun aber stellten die Wissenschaftler fest, dass sie auch solche Leukämiezellen in den Zelltod treiben können, die die Behandlung mit Imatinib sonst überstanden hätten - indem sie nämlich die Substanz Everolimus (RAD001) verabreichen, die den so genannten Pl3-Kinase-Signalweg blockiert. "Das Gute daran ist", so Burchert, "dass dieser Wirkstoff bereits klinisch eingesetzt wird, nämlich vor allem in der Transplantationsmedizin." Die neue Behandlungsform eigne sich besonders für die CML, so Burchert, "und hier wiederum wirkt sie wahrscheinlich besonders gut in den frühen Phasen der Krankheit." Bereits vor einigen Monaten haben die Marburger Forscher mit einer klinischen Prüfung der Phase II begonnen: Diese soll Wirksamkeit und Unbedenklichkeit einer Imatinib/RAD001-Kombination in einer größeren Fallstudie nachweisen, um so eine der Voraussetzungen für die Zulassung eines Medikaments in der Leukämietherapie zu schaffen.
Auch im Bereich der BCR/ABL-positiven Akuten Lymphatischen Leukämie (ALL) haben die Forscher einen Fortschritt erzielt, als sie klinische Leukämieproben analysierten. "Mit der Substanzkombination VPA/ATRA", sagt Burchert, "die wir zuletzt auch einem Imatinib-resistenten Patienten mit ALL verabreichten, konnten wir vorübergehend eine signifikante anti-leukämische Wirkung erzielen." Eine der Ursachen von Krebserkrankungen nämlich besteht darin, dass vom Krebs befallene Zellen nicht mehr ausdifferenzieren, weil bestimmte ihrer Gene nicht mehr "abgelesen" werden. Unter anderem setzt dies auch den für die "Selbstreinigungskräfte" des Organismus wichtigen Apoptose-Mechanismus außer Kraft, der es entarteten Körperzellen ermöglicht, sich selbst "umzubringen". "VPA/ATRA aber schiebt die abgeschaltete Gentranskriptionsmaschinerie wieder an", erklärt Burchert, "und dadurch kommt auch der Apoptose-Mechanismus wieder in Gang."
Besonders interessant, so der Onkologe, sei die Tatsache, dass VPA/ATRA bislang hauptsächlich bei der akuten myeloischen Leukäme (AML) getestet werde, die Ergebnisse aber weniger signifikant als erhofft ausfallen. Der Mechanismus indessen, den die Marburger Arbeitsgruppe jetzt beschrieb, erklärt, warum die Kombination von Imatinib und VPA/ATRA besonders gut bei der BCR/ABL-positiven ALL wirken könnte. "Die Ergebnisse unserer Untersuchungen", so Burchert, "könnten Konsequenzen für die Behandlung von ALL mit diesen oder ähnlichen Substanzen haben."
Leukämie (Blutkrebs) ist eine Erkrankung des blutbildenden Systems, bei der zuviele weiße Blutkörperchen gebildet werden. Während akute Leukämien binnen Wochen zum Tode führen können, bringen chronische Leukämien über Jahre hinweg oft kaum Symptome mit sich, können aber dann in die akute Form übergehen. Ursache für die chronische myeloische Leukäme ist die Verschmelzung, die "Fusion" des ABL-Gens von Chromosom 9 mit einem Teil des BCR-Gens auf Chromosom 22. Während das ABL-Gen das ABL-Protein produziert, das unter anderem für die DNA-Reparatur verantwortlich ist, ist das Fusionsprotein BCR/ABL dauerhaft überaktiv und bewirkt, dass sich weiße Blutkörperchen zu stark und auf Kosten anderer Blutbestandteile vermehren.
Der Wirkmechanismus von Imatinib wiederum beruht darauf, dass er die Aktivität von BCR/ABL blockiert und auf diese Weise BCR/ABL-tragende Zellen gezielt zum Absterben bringt. Während die meisten Zellen sofort zugrunde gehen, wenn ihr BCR/ABL-Gen durch Imatinib abgeschaltet wird, erklärt Burchert, "gelingt es manchen von ihnen, weiterzuleben, zu 'persistieren' - und zwar darum, weil der Pl3K-Signalweg die für die Zelle überlebenswichtigen Funktionen von BCR/ABL mit übernehmen kann." Persistierende Leukämiezellen aber sind eine Gefahr für den Körper, denn "im Laufe der Zeit kommt es bei einem Teil der Patienten zu einer bestimmten genetischen Mutation in BCR/ABL", so Burchert, "sodass Imatinib nicht mehr daran binden kann und das Medikament gegenüber den mutierten Zellen komplett unwirksam wird." Eine persistierende Zelle kann also monate- und jahrelang darauf "warten", dass es eines Tages zu einer Mutation kommt und sie nicht mehr nur persistiert, sondern tatsächlich gegen das Medikament resistent wird. "Indem wir nun zusätzlich zu Imatinib auch noch den Pl3K-Signalweg durch RAD001 blockieren, bleibt der erkrankten Zelle aber von vornherein weniger Chance zum Überleben."
Zu den Kooperationspartnern der Marburger Onkologen gehören die Fakultät für Klinische Medizin Mannheim der Universität Heidelberg, die Medizinische Klinik III des Universitätsklinikums Frankfurt, die Abteilung für Innere Medizin III der TU München, das Institut für Molekularbiologie und Tumorforschung (IMT), das Institut für Medizinische Biometrie und Epidemiologie (beide Institute gehören dem Universitätsklinikum Gießen und Marburg an) ebenso wie das Universitätsklinikum Carl Gustav Carus in Dresden und schließlich das Department of Molecular Genetics and Microbiology der Stony Brook University im US-Bundesstaat New.
Kontakt
Professor Dr. Andreas Neubauer: Philipps-Universität Marburg, Fachbereich Medizin / Klinik für Innere Medizin, Schwerpunkt Hämatologie, Onkologie und Immunologie, Baldingerstraße, 35043 Marburg
Tel.: (06421) 28 66272, E-Mail:
Dr. med. Andreas Burchert:
Tel.: (06421) 28 65061, E-Mail:
Quelle: idw-online vom 10.03.2006
Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie (CML) profitieren von der Behandlung mit Imatinib zweifach: Sie sprechen rasch auf die Therapie an, und der Therapie-Erfolg bleibt dauerhaft erhalten. Das Risiko für ein Fortschreiten der Krankheit sinkt. Den Erfolg der Therapie mit Imatinib belegen jetzt Langzeitergebnisse der IRIS-Studie (International Randomized Interferon versus STI571) über 54 Monate, die Privatdozent Oliver Ottmann von der Frankfurter Universitätsklinik in Frankfurt am Main vorgestellt hat. STI571 ist die frühere Bezeichnung für Imatinib.
IRIS ist eine internationale, randomisierte Studie, die 2000 begonnen wurde. Verglichen wird die Wirksamkeit einer Behandlung mit dem damaligen Goldstandard - Interferon plus ARA-C (Cytarabin) - mit der einer Ersttherapie mit Imatinib. Der Enzymhemmer verhindert die übermäßige Vermehrung weißer Blutkörperchen, die bei 95 Prozent der Betroffenen durch ein verändertes Chromosom (Philadelphia-Chromosom) verursacht wird.
Insgesamt 1106 neu diagnostizierte Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver CML nahmen an der Studie teil (wir berichteten). Die Patienten konnten in den jeweils anderen Studienarm wechseln, wenn sie ihre Therapie nicht vertrugen oder nicht darauf ansprachen.
Ergebnisse aus der Langzeitanwendung über 54 Monate: Bei 98 Prozent der mit Imatinib behandelten Patienten war hämatologisch keine Leukämie mehr nachweisbar. Eine komplette zytogenetische Remission - das Philadelphia-Chromosom ist nicht mehr nachweisbar - erreichten 86 Prozent.
Der Effekt trat schnell ein: "Diese Zahlen wurden bereits nach einem Jahr fast erreicht. Die meisten Patienten haben hämatologisch schon nach drei Monaten angesprochen", sagte Ottmann bei der von Novartis unterstützten Veranstaltung, das Imatinib in Deutschland als Glivec anbietet.
Die Wirkung ist offenbar auch dauerhaft. So verschlechterte sich im ersten Jahr der Zustand bei 3,4 Prozent der Patienten. Im zweiten Jahr stieg die Rate zwar zunächst auf 7,5 Prozent. Dann sank sie aber wieder auf 4,8 Prozent im dritten und auf 1,5 Prozent im vierten Jahr. Zudem sprechen die Patienten offenbar um so besser auf Imatinib an, je früher die Therapie beginnt.
Imatinib sei heute Goldstandard in der CML-Therapie, so Ottmann: "Beim Gesamtüberleben sind wir bei über 90 Prozent." Unerläßlich ist aber, daß die Behandlung als Dauertherapie und ohne Dosisreduktion weitergeführt wird. Bei Auslaßversuchen kommt die Krankheit meistens schnell wieder.
IRIS ist eine internationale, randomisierte Studie, die 2000 begonnen wurde. Verglichen wird die Wirksamkeit einer Behandlung mit dem damaligen Goldstandard - Interferon plus ARA-C (Cytarabin) - mit der einer Ersttherapie mit Imatinib. Der Enzymhemmer verhindert die übermäßige Vermehrung weißer Blutkörperchen, die bei 95 Prozent der Betroffenen durch ein verändertes Chromosom (Philadelphia-Chromosom) verursacht wird.
Insgesamt 1106 neu diagnostizierte Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver CML nahmen an der Studie teil (wir berichteten). Die Patienten konnten in den jeweils anderen Studienarm wechseln, wenn sie ihre Therapie nicht vertrugen oder nicht darauf ansprachen.
Ergebnisse aus der Langzeitanwendung über 54 Monate: Bei 98 Prozent der mit Imatinib behandelten Patienten war hämatologisch keine Leukämie mehr nachweisbar. Eine komplette zytogenetische Remission - das Philadelphia-Chromosom ist nicht mehr nachweisbar - erreichten 86 Prozent.
Der Effekt trat schnell ein: "Diese Zahlen wurden bereits nach einem Jahr fast erreicht. Die meisten Patienten haben hämatologisch schon nach drei Monaten angesprochen", sagte Ottmann bei der von Novartis unterstützten Veranstaltung, das Imatinib in Deutschland als Glivec anbietet.
Die Wirkung ist offenbar auch dauerhaft. So verschlechterte sich im ersten Jahr der Zustand bei 3,4 Prozent der Patienten. Im zweiten Jahr stieg die Rate zwar zunächst auf 7,5 Prozent. Dann sank sie aber wieder auf 4,8 Prozent im dritten und auf 1,5 Prozent im vierten Jahr. Zudem sprechen die Patienten offenbar um so besser auf Imatinib an, je früher die Therapie beginnt.
Imatinib sei heute Goldstandard in der CML-Therapie, so Ottmann: "Beim Gesamtüberleben sind wir bei über 90 Prozent." Unerläßlich ist aber, daß die Behandlung als Dauertherapie und ohne Dosisreduktion weitergeführt wird. Bei Auslaßversuchen kommt die Krankheit meistens schnell wieder.
Quelle: Ärzte Zeitung vom 23.03.2005
Der Pharmakonzern Novartis hat mit der US-Firma SGX Pharmaceuticals Inc ein Abkommen über die Entwicklung von Leukämiemedikamenten getroffen, die zur Behandlung bei Resistenz gegen Glivec wirken sollen. Im Rahmen der Zusammenarbeit wird SGX für die sämtliche vorklinische Entwicklung und die Phase I der klinischen Testphase verantwortlich sein, während Novartis bei Erfolg später für die Vermarktung zuständig ist und entsprechende Lizenzzahlungen an SGX leisten wird.
SGX arbeitet an Medikamenten, die bei gegen bisherige Behandlungen resistenten Blutkrebsarten, etwa Glivec, zum Einsatz kommen sollen. Dazu verwendet SGX eine "FAST" genannte Technologie, die das Auffinden von neuen Inhibitoren für bestimmte molekulare Ziele erleichtert. SGX hat hierzu eine Bibliothek von ungefähr 1.000 strukturell unterschiedlichen Molekülen aufgebaut, die für die Suche nach neuen Wirkstoffen dienlich sind. Das FAST-System ermöglicht, parallel verschiedenste kristalline Strukturen des Zielproteins zu entwerfen, in der Bibliothek passende Fragmente zu suchen und die möglichen Bindungen direkt mit Röntgenkristallographie zu visualisieren. Neue Rechenmethoden, strukturbasierte Designmethoden sowie iterative synthetische Chemie ermöglichen dann, aus diesen Fragmenten dann Medikamentenkandidaten zu machen, die in Studien geprüft werden könnten.
SGX hatte auf ASH2005 bereits mit SGX-70430 einen Wirkstoff gezeigt, der im Laborversuch auch Aktivität gegen die Mutation T315I gezeigt hatte, bei der Glivec/Imatinib, AMN107/Nilotinib und BMS-354825/Dasatinib unwirksam sind.
Die in San Diego ansässige SGX erhält laut Angaben vom Dienstag von Novartis zunächst 25 Millionen Dollar. Insgesamt könnten die Zahlungen bis zu 515 Millionen Dollar erreichen, hiess es. Diese Summe beinhaltet erfolgsabhängige Zahlungen für erreichte Meilensteine, jedoch keine eventuell anfallenden Lizenzgebühren.
Verwendete Quellen:
SGX arbeitet an Medikamenten, die bei gegen bisherige Behandlungen resistenten Blutkrebsarten, etwa Glivec, zum Einsatz kommen sollen. Dazu verwendet SGX eine "FAST" genannte Technologie, die das Auffinden von neuen Inhibitoren für bestimmte molekulare Ziele erleichtert. SGX hat hierzu eine Bibliothek von ungefähr 1.000 strukturell unterschiedlichen Molekülen aufgebaut, die für die Suche nach neuen Wirkstoffen dienlich sind. Das FAST-System ermöglicht, parallel verschiedenste kristalline Strukturen des Zielproteins zu entwerfen, in der Bibliothek passende Fragmente zu suchen und die möglichen Bindungen direkt mit Röntgenkristallographie zu visualisieren. Neue Rechenmethoden, strukturbasierte Designmethoden sowie iterative synthetische Chemie ermöglichen dann, aus diesen Fragmenten dann Medikamentenkandidaten zu machen, die in Studien geprüft werden könnten.
SGX hatte auf ASH2005 bereits mit SGX-70430 einen Wirkstoff gezeigt, der im Laborversuch auch Aktivität gegen die Mutation T315I gezeigt hatte, bei der Glivec/Imatinib, AMN107/Nilotinib und BMS-354825/Dasatinib unwirksam sind.
Die in San Diego ansässige SGX erhält laut Angaben vom Dienstag von Novartis zunächst 25 Millionen Dollar. Insgesamt könnten die Zahlungen bis zu 515 Millionen Dollar erreichen, hiess es. Diese Summe beinhaltet erfolgsabhängige Zahlungen für erreichte Meilensteine, jedoch keine eventuell anfallenden Lizenzgebühren.
Verwendete Quellen:
- Finanznachrichten.de vom 28.03.2006
- Reuters vom 28.03.2006
- SGX-Pressemeldung vom 27.03.2006 (englisch)
- ASH-Abstract Nr. 698: Application of FAST Fragment-Based Lead Discovery and Structure-Guided Design to Discovery of Small Molecule Inhibitors of BCR-ABL Tyrosine Kinase Active Against the T315I Imatinib-Resistant Mutant
Die amerikanische Zulassungsbehörde FDA hat dem Medikament Ceflatonin (Wirkstoff Homoharringtonine, HHT) am 19. März 2006 den Orphan-Drug-Status für die Behandlung vom CML zugeteilt. "Orphan Drugs" sind "Stiefkinder" der Medizin: Medikamente gegen seltene Krankheiten, an denen in Europa weniger als 5 von 10.000 Menschen erkranken, und die daher von der Zulassung besonders gefördert werden.
Eine ähnliche Zulassung von Ceflatonin wurde in der EU-Zulassungsbehörde EMEA am im Oktober 2004 nach einer Empfehlung ihres Kommittees für Orphan-Medizinprodukte (COMP) für die Behandlung der AML erteilt.
HHT bewirkt Apopotose (Zelltod) in myeloischen Zellen und hemmt die Bildung von Blutgefäßen (Angiogenese). In Phase-II-Studien hat HHT klinische Aktivität bei Glivec-resistenter CML sowohl in Monotherapie als auch Kombinationstherapie bei CML gezeigt. Zusätzlich wurde ein Ansteigen zytogenetischer und molekularer Ansprechraten in Kombinationstherapie bei CML in früher Phase beobachtet. Das Medikament wird für die Behandlung von CML, Myelodysplastischem Syndrom (MDS) and AML angewendet.
Kürzlich wurden die Ergebnisse folgender klinischer Studien vorgestellt:
Eine länderübergreifende Phase II/III-Studie mit CML-Patienten, die die T315I-Punktmutation aufweisen, soll im 2. Quartal 2006 beginnen. Entsprechende Studien sollen in den USA, Deutschland, Frankreich und Italien durchgeführt werden.
Über Orphan Drugs
Orpan Drugs Status wird von der US-FDA solchen Produkten gewährt, die seltene Krankheiten oder Bedingungen behandeln, die weniger als 200.000 Menschen in den Vereinigten Staaten betreffen. Die Kennzeichnung als Orphan Drug berechtigt das Unternehmen zu einer besonderen siebenjährigen Marktexklusivität nach der Zulassung und ermöglicht Steuervorteile für die Forschung, Subventionen zur Finanzierung von Forschung und Entwicklung, reduzierte staatliche Gebühren für die Vermarktungsbewerbung sowie Unterstützung bei der Überprüfung von Protokollen für klinische Versuche.
Durch die Exklusivitätsklausel genießt das Arzneimittel weitreichenden Schutz auf dem Markt; weitere Medikamente erhalten die Zulassung nur, wenn sie zum Beispiel besser wirken, ein anderes Wirkprinzip haben oder weniger Nebenwirkungen verursachen.
Die Entwicklung von Arzneimitteln gegen seltene Krankheiten lohnt sich aus betriebswirtschaftlicher Sicht meist nicht, wenn die Forschungskosten unter den normalen Bedingungen des Marktes erwirtschaftet werden müssen. Durchschnittlich dauert es neun Jahre, bis aus einer im Labor als wirksam erkannten Substanz ein verkaufsfähiges Medikament entsteht. Die Kosten für Forschung und Entwicklung verursachen teilweise dreistellige Millionenbeträge. Deshalb werden im Rahmen von "Orphan Drug"-Zulassungen staatlich zusätzliche Anreize für Unternehmer und Forscher geschaffen, solche "unwirtschaftlichen" Arzneimittel zu entwickeln.
Seit dem Jahr 2000 kann auch in Europa Medikamenten der Orphan-Status zur Diagnose, Verhütung oder Behandlung lebensbedrohender, zu schwerer Invalidität führender oder schwerer und chronischer Leiden von der Europäischen Arzneimittelagentur (EMEA) zuerkannt werden.
Quelle: PR-Newswire-Meldung vom 19.03.2006. Übersetzung durch Jan, keine Gewähr für Richtigkeit.
Weiterführende Quellen:
Eine ähnliche Zulassung von Ceflatonin wurde in der EU-Zulassungsbehörde EMEA am im Oktober 2004 nach einer Empfehlung ihres Kommittees für Orphan-Medizinprodukte (COMP) für die Behandlung der AML erteilt.
HHT bewirkt Apopotose (Zelltod) in myeloischen Zellen und hemmt die Bildung von Blutgefäßen (Angiogenese). In Phase-II-Studien hat HHT klinische Aktivität bei Glivec-resistenter CML sowohl in Monotherapie als auch Kombinationstherapie bei CML gezeigt. Zusätzlich wurde ein Ansteigen zytogenetischer und molekularer Ansprechraten in Kombinationstherapie bei CML in früher Phase beobachtet. Das Medikament wird für die Behandlung von CML, Myelodysplastischem Syndrom (MDS) and AML angewendet.
Kürzlich wurden die Ergebnisse folgender klinischer Studien vorgestellt:
- In einer Phase I/II-Studie mit HHT in Monotherapie bei akzelerierter CML mit Glivec-Resistenz kehrten sieben von neun Patienten in die chronische Phase zurück und sechs erreichten eine komplette hämatologische Remission.
- In einer anderen Phase-II-Studie für CML in fortgeschrittener Phase erreichten alle fünf Patienten mit HHT in Monotherapie eine komplette hämatologische (CHR) und zwei ein zytogenetisches Ansprechen. Zwei Patienten mit resistenten Mutationen erreichten eine CHR; ihre Mutationen (p-loop) waren nach der Behandlung nicht mehr nachweisbar.
- In einer Phase I/II-Studie mit 10 Patienten erreichten sieben einen signifikanten Rückgang der BCR-ABL-Transkripte. Zwei Patienten mit partieller zytogenetischer Antwort erreichten eine komplette zytogenetische Remission. Zwei erreichten ein komplettes molekulares Ansprechen.
Eine länderübergreifende Phase II/III-Studie mit CML-Patienten, die die T315I-Punktmutation aufweisen, soll im 2. Quartal 2006 beginnen. Entsprechende Studien sollen in den USA, Deutschland, Frankreich und Italien durchgeführt werden.
Über Orphan Drugs
Orpan Drugs Status wird von der US-FDA solchen Produkten gewährt, die seltene Krankheiten oder Bedingungen behandeln, die weniger als 200.000 Menschen in den Vereinigten Staaten betreffen. Die Kennzeichnung als Orphan Drug berechtigt das Unternehmen zu einer besonderen siebenjährigen Marktexklusivität nach der Zulassung und ermöglicht Steuervorteile für die Forschung, Subventionen zur Finanzierung von Forschung und Entwicklung, reduzierte staatliche Gebühren für die Vermarktungsbewerbung sowie Unterstützung bei der Überprüfung von Protokollen für klinische Versuche.
Durch die Exklusivitätsklausel genießt das Arzneimittel weitreichenden Schutz auf dem Markt; weitere Medikamente erhalten die Zulassung nur, wenn sie zum Beispiel besser wirken, ein anderes Wirkprinzip haben oder weniger Nebenwirkungen verursachen.
Die Entwicklung von Arzneimitteln gegen seltene Krankheiten lohnt sich aus betriebswirtschaftlicher Sicht meist nicht, wenn die Forschungskosten unter den normalen Bedingungen des Marktes erwirtschaftet werden müssen. Durchschnittlich dauert es neun Jahre, bis aus einer im Labor als wirksam erkannten Substanz ein verkaufsfähiges Medikament entsteht. Die Kosten für Forschung und Entwicklung verursachen teilweise dreistellige Millionenbeträge. Deshalb werden im Rahmen von "Orphan Drug"-Zulassungen staatlich zusätzliche Anreize für Unternehmer und Forscher geschaffen, solche "unwirtschaftlichen" Arzneimittel zu entwickeln.
Seit dem Jahr 2000 kann auch in Europa Medikamenten der Orphan-Status zur Diagnose, Verhütung oder Behandlung lebensbedrohender, zu schwerer Invalidität führender oder schwerer und chronischer Leiden von der Europäischen Arzneimittelagentur (EMEA) zuerkannt werden.
Quelle: PR-Newswire-Meldung vom 19.03.2006. Übersetzung durch Jan, keine Gewähr für Richtigkeit.
Weiterführende Quellen:
- ASH: Überwindung von Glivec-Resistenzen, Leukämie-Online vom 22.12.2005 (Kurzbericht über HHT)
- CML-Neuigkeiten von ASH-Jahrestagung, Leukämie-Online vom 30.11.2003 (Kurzbericht über Strassburg-Studie mit HHT)
Die US-Gesundheitsbehörde FDA wird die Zulassung von "Dasatinib" (BMS-354825, Handelsname Sprycel) des Unternehmens Bristol-Myers Squibb beschleunigt prüfen. Das Mittel solle sowohl zur Behandlung von CML als auch zur Behandlung AML bei Philadelphia-Chromosom-positiven erwachsenen Patienten angewandt werden, bei denen eine bisherige Imatinib-Therapie unwirksam gewesen sei (Resistenz) oder nicht angewandt werden konnte (Unverträglichkeit).
Das beschleunigte Prüfverfahren bedeutet, dass die FDA binnen 6 Monaten ab Antragstellung über die Zulassung entscheiden muß. Da der Antrag am 28.12.2005 eingereicht wurde, muss die Entscheidung der FDA bis spätestens 28.06.2006 fallen. Ohne beschleunigtes Verfahren dauert der Prüfprozess in den USA normalerweise zwischen 10 und 12 Monaten, in Europa deutlich länger. In der EU hat Bristol-Myers-Squibb die Zulassung von Dasatinib/Sprycel als Orphan-Drug am 23.12.2005 für CML und AML beantragt.
Dasatinib wird darüber hinaus in der Anwendung gegen solide Tumore und multiples Myelom geprüft. Der Patentschutz bestände in den USA bis 2020.
Quellen:Finanztreff.de vom 07.03.2006
Reuters-Meldung vom 07.03.2006
Drugs R D. 2006;7(2):129-32.
Pressemitteilung der EMEA vom 08.02.2006, Committee for Orphan Medicinal Products (COMP) (PDF-Datei)
Das beschleunigte Prüfverfahren bedeutet, dass die FDA binnen 6 Monaten ab Antragstellung über die Zulassung entscheiden muß. Da der Antrag am 28.12.2005 eingereicht wurde, muss die Entscheidung der FDA bis spätestens 28.06.2006 fallen. Ohne beschleunigtes Verfahren dauert der Prüfprozess in den USA normalerweise zwischen 10 und 12 Monaten, in Europa deutlich länger. In der EU hat Bristol-Myers-Squibb die Zulassung von Dasatinib/Sprycel als Orphan-Drug am 23.12.2005 für CML und AML beantragt.
Dasatinib wird darüber hinaus in der Anwendung gegen solide Tumore und multiples Myelom geprüft. Der Patentschutz bestände in den USA bis 2020.
Quellen:
Die allogene Stammzelltransplantation hat bei Patienten mit einer Philadelphia-Chromosom-positiven chronischen myeloischen Leukämie (Ph+-CML) nicht mehr den Stellenwert wie noch vor einigen Jahren. Denn mit dem Tyrosinkinase-Hemmer Imatinib werden so hohe Ansprechraten erreicht, daß zunächst diese Behandlung versucht werden kann.
Die Zahl der allogenen Stammzelltransplantationen bei der CML ist seit 1999 zurückgegangen, wie Professor Andreas Hochhaus von der Universität Mannheim sagte. Der Grund: Durch die Einführung des Tyrosinkinase-Hemmers Imatinib können immer mehr Patienten erfolgreich mit einer Chemotherapie behandelt werden.
Denn: "Patienten mit zytogenetischer Remission haben eine deutlich bessere Überlebenswahrscheinlichkeit als Patienten ohne Remission", sagte Hochhaus beim Deutschen Krebskongreß in Berlin. Zytogenetische Remission bedeutet, daß das Philadelphia-Chromosom nicht mehr nachweisbar ist.
In der IRIS-Studie, in der - wie berichtet - die Wirksamkeit des Tyrosinkinase-Hemmers mit Interferon verglichen wurde, erreichten 76 Prozent der Patienten mit Imatinib (Glivec®) eine komplette zytogenetische Remission (CCR), mit Interferon-alpha dagegen nur 14 Prozent. Eine aktuelle Auswertung der Studie ergab für Imatinib eine CCR-Rate von 86 Prozent, wie Hochhaus bei einem Symposium des Unternehmens Novartis berichtet hat.
Diese Remissionszahlen seien bei der Entscheidung für die Stammzelltransplantation besonders wichtig, sagte Hochhaus. "Es ist die Frage, ob die risikoreiche Stammzelltransplantation wirklich nötig ist oder zuerst das Ansprechen auf eine Imatinib-Therapie abgewartet werden kann."
Wichtig sei dann aber die sorgfältige Verlaufskontrolle und hier besonders das zytogenetische Ansprechen nach sechs Monaten und nach einem Jahr. "Patienten, bei denen dann im Blut weniger als 35 Prozent Ph+-Zellen nachweisbar sind, haben ein deutlich besseres rezidivfreies Überleben als Patienten mit mehr Ph+- Zellen", sagte Hochhaus.
Aber auch das molekulare Ansprechen erlaubt Rückschlüsse auf den Krankheitsverlauf: Patienten, bei denen durch die Therapie die Tumorgröße um mindestens drei Größenordnungen zurückgeht, haben einen besseren Verlauf, als wenn der Rückgang geringer ausfällt.
"Das bedeutet dann nicht, daß der Tumor nicht anspricht, sondern es ist ein Marker, mit dem sich erkennen läßt, ob eine Intensivierung der Therapie nötig ist", so Hochhaus. In diesem Fall sei eine Erhöhung der Imatinib-Dosis von 400 mg auf 800 mg pro Tag eine Alternative.
Quelle: Ärztezeitung 18.04.2006
Die Zahl der allogenen Stammzelltransplantationen bei der CML ist seit 1999 zurückgegangen, wie Professor Andreas Hochhaus von der Universität Mannheim sagte. Der Grund: Durch die Einführung des Tyrosinkinase-Hemmers Imatinib können immer mehr Patienten erfolgreich mit einer Chemotherapie behandelt werden.
Denn: "Patienten mit zytogenetischer Remission haben eine deutlich bessere Überlebenswahrscheinlichkeit als Patienten ohne Remission", sagte Hochhaus beim Deutschen Krebskongreß in Berlin. Zytogenetische Remission bedeutet, daß das Philadelphia-Chromosom nicht mehr nachweisbar ist.
In der IRIS-Studie, in der - wie berichtet - die Wirksamkeit des Tyrosinkinase-Hemmers mit Interferon verglichen wurde, erreichten 76 Prozent der Patienten mit Imatinib (Glivec®) eine komplette zytogenetische Remission (CCR), mit Interferon-alpha dagegen nur 14 Prozent. Eine aktuelle Auswertung der Studie ergab für Imatinib eine CCR-Rate von 86 Prozent, wie Hochhaus bei einem Symposium des Unternehmens Novartis berichtet hat.
Diese Remissionszahlen seien bei der Entscheidung für die Stammzelltransplantation besonders wichtig, sagte Hochhaus. "Es ist die Frage, ob die risikoreiche Stammzelltransplantation wirklich nötig ist oder zuerst das Ansprechen auf eine Imatinib-Therapie abgewartet werden kann."
Wichtig sei dann aber die sorgfältige Verlaufskontrolle und hier besonders das zytogenetische Ansprechen nach sechs Monaten und nach einem Jahr. "Patienten, bei denen dann im Blut weniger als 35 Prozent Ph+-Zellen nachweisbar sind, haben ein deutlich besseres rezidivfreies Überleben als Patienten mit mehr Ph+- Zellen", sagte Hochhaus.
Aber auch das molekulare Ansprechen erlaubt Rückschlüsse auf den Krankheitsverlauf: Patienten, bei denen durch die Therapie die Tumorgröße um mindestens drei Größenordnungen zurückgeht, haben einen besseren Verlauf, als wenn der Rückgang geringer ausfällt.
"Das bedeutet dann nicht, daß der Tumor nicht anspricht, sondern es ist ein Marker, mit dem sich erkennen läßt, ob eine Intensivierung der Therapie nötig ist", so Hochhaus. In diesem Fall sei eine Erhöhung der Imatinib-Dosis von 400 mg auf 800 mg pro Tag eine Alternative.
Quelle: Ärztezeitung 18.04.2006
Das Krebsmedikament Imatinib (Glivec), das zur Behandlung der chronisch myeloischen Leukämie (CML) und gastrointestinaler Stroma-Tumoren (GIST) eingesetzt wird, schädigt möglicherweise den Knochenstoffwechsel. US-Onkologen entdeckten in einer retrospektiven Studie bei jedem zweiten Patienten eine Hypophosphatämie (New England Journal of Medicine 2006; 354: 2006-2013). Auch bei Patienten ohne Hypophosphatämie fanden sie Hinweise auf Störungen im Knochenstoffwechsel.
Die europäische Zulassungsbehörde hatte Imatinib im November 2000 nach nur dreimonatiger Prüfung zur Behandlung der CML zugelassen. Der Tyrosinkinase-Inhibitor gilt als „maßgeschneidertes“ Therapeutikum, da er selektiv jene Leukozyten angreift, die durch Bildung des Philadelphia-Chromosoms zu Tumorzellen mutiert sind. Inzwischen ist das Medikament auch zur Behandlung von GIST zugelassen, und in Studien wird seine Wirkung beim Nierenzellkarzinom und anderen Malignomen untersucht. Imatinib gilt als gut verträglich.
Das Auftreten einer Hypophosphatämie wird in der Fachinformation nur als gelegentliche Störung (Häufigkeit 1:100 bis 1:1000) angegeben. Eine Bestimmung der Phosphatspiegel gehört deshalb nicht zu den Routineuntersuchungen. Eher zufällig stießen Ellin Berman vom Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York und Mitarbeiter im Rahmen einer Studie auf Störungen des Phosphatstoffwechsels, die möglicherweise nicht gerade selten sind. Die retrospektive Auswertung der Krankenakten zeigte, dass 25 von 49 Patienten – bei ihnen waren die Phosphatwerte bestimmt worden – eine Hypophosphatämie (Phosphatspiegel unter 2,5 mg/dl) aufwiesen. Das entspricht mehr als der Hälfte der Patienten und nicht weniger als einem Prozent, wie die Fachinformation angibt. Eine Klärung dieser auffälligen Diskrepanz steht noch aus. Die hohe Rate in der US-Studie muss aber nicht repräsentativ sein, da sie das Ergebnis einer retrospektiven Untersuchung ist, bei der ein gewisser Selektions-Bias nicht auszuschließen ist.
Die Hypophosphatämie trat Berman zufolge überwiegend bei jüngeren Patienten auf, die eine höhere Dosis Imatinib erhalten hatten. Die nähere Untersuchung ergab, dass außerdem die Parathormon-Spiegel erhöht und die Kalziumspiegel leicht abgefallen waren. Dies alles zusammen könnte langfristig zu einem Knochenabbau (Osteomalazie, Rachitis) führen. Dem könnte durch die Substitution mit Phosphat vorgebeugt werden, vorausgesetzt die Störung wird rechtzeitig erkannt. Eine Substitution wäre sicher indiziert, denn die Langzeitprognose unter Imatinib ist, soweit dies 5 Jahre nach der Einführung in den USA (Mai 2001) absehbar ist, gut. Die 5-Jahres-Überlebensraten bei CML und GIST werden mit 90 Prozent angegeben.
Die weiteren Analysen ergaben, dass möglicherweise auch bei Patienten mit normalen Phosphatspiegeln eine Störung des Knochenstoffwechsels vorliegt. Die Ausscheidung von Phosphat im Urin war erhöht, und die Konzentration von Osteocalcin und des so genannten N-telopeptide of collagen cross-links waren zum Teil deutlich abgefallen. Erklären lässt sich die Störung durch den vielleicht doch nicht so „maßgeschneiderten“ Wirkungsmechanismus von Imatinib. Laut Berman hemmt das Medikament nicht nur die zum Krebswachstum führende Tyrosinkinase, sondern auch den so genannten platelet-derived growth factor (PDGF), der eine zentrale Rolle im Knochenstoffwechsel spielt. Sollten sich die Ergebnisse in einer größeren Gruppe bestätigen, dürften die Bestimmung des Phosphatspiegels und möglicherweise noch weiterer Parameter bald zur Routine bei den mit Imatinib behandelten Patienten gehören.
Quelle: Deutsches Ärzteblatt vom 12.05.2006
Die europäische Zulassungsbehörde hatte Imatinib im November 2000 nach nur dreimonatiger Prüfung zur Behandlung der CML zugelassen. Der Tyrosinkinase-Inhibitor gilt als „maßgeschneidertes“ Therapeutikum, da er selektiv jene Leukozyten angreift, die durch Bildung des Philadelphia-Chromosoms zu Tumorzellen mutiert sind. Inzwischen ist das Medikament auch zur Behandlung von GIST zugelassen, und in Studien wird seine Wirkung beim Nierenzellkarzinom und anderen Malignomen untersucht. Imatinib gilt als gut verträglich.
Das Auftreten einer Hypophosphatämie wird in der Fachinformation nur als gelegentliche Störung (Häufigkeit 1:100 bis 1:1000) angegeben. Eine Bestimmung der Phosphatspiegel gehört deshalb nicht zu den Routineuntersuchungen. Eher zufällig stießen Ellin Berman vom Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York und Mitarbeiter im Rahmen einer Studie auf Störungen des Phosphatstoffwechsels, die möglicherweise nicht gerade selten sind. Die retrospektive Auswertung der Krankenakten zeigte, dass 25 von 49 Patienten – bei ihnen waren die Phosphatwerte bestimmt worden – eine Hypophosphatämie (Phosphatspiegel unter 2,5 mg/dl) aufwiesen. Das entspricht mehr als der Hälfte der Patienten und nicht weniger als einem Prozent, wie die Fachinformation angibt. Eine Klärung dieser auffälligen Diskrepanz steht noch aus. Die hohe Rate in der US-Studie muss aber nicht repräsentativ sein, da sie das Ergebnis einer retrospektiven Untersuchung ist, bei der ein gewisser Selektions-Bias nicht auszuschließen ist.
Die Hypophosphatämie trat Berman zufolge überwiegend bei jüngeren Patienten auf, die eine höhere Dosis Imatinib erhalten hatten. Die nähere Untersuchung ergab, dass außerdem die Parathormon-Spiegel erhöht und die Kalziumspiegel leicht abgefallen waren. Dies alles zusammen könnte langfristig zu einem Knochenabbau (Osteomalazie, Rachitis) führen. Dem könnte durch die Substitution mit Phosphat vorgebeugt werden, vorausgesetzt die Störung wird rechtzeitig erkannt. Eine Substitution wäre sicher indiziert, denn die Langzeitprognose unter Imatinib ist, soweit dies 5 Jahre nach der Einführung in den USA (Mai 2001) absehbar ist, gut. Die 5-Jahres-Überlebensraten bei CML und GIST werden mit 90 Prozent angegeben.
Die weiteren Analysen ergaben, dass möglicherweise auch bei Patienten mit normalen Phosphatspiegeln eine Störung des Knochenstoffwechsels vorliegt. Die Ausscheidung von Phosphat im Urin war erhöht, und die Konzentration von Osteocalcin und des so genannten N-telopeptide of collagen cross-links waren zum Teil deutlich abgefallen. Erklären lässt sich die Störung durch den vielleicht doch nicht so „maßgeschneiderten“ Wirkungsmechanismus von Imatinib. Laut Berman hemmt das Medikament nicht nur die zum Krebswachstum führende Tyrosinkinase, sondern auch den so genannten platelet-derived growth factor (PDGF), der eine zentrale Rolle im Knochenstoffwechsel spielt. Sollten sich die Ergebnisse in einer größeren Gruppe bestätigen, dürften die Bestimmung des Phosphatspiegels und möglicherweise noch weiterer Parameter bald zur Routine bei den mit Imatinib behandelten Patienten gehören.
Quelle: Deutsches Ärzteblatt vom 12.05.2006
In den USA sowie dem europäischen Ausland starten in den nächsten Monaten neue Studien mit dem Medikament Dasatinib (früher BMS-354825, zukünftiger Handelsname Sprycel). Unter anderem wird dabei Dasatinib und Glivec-Hochdosis bei suboptimalen Ansprechen verglichen, die Kombinationstherapie mit von Dasatinib und Imatinib (Glivec) geprüft sowie der Einsatz von Dasatinib bei Kindern mit CML und Ph+ALL untersucht.
Therapieoptimierung: Dasatinib oder 800mg Imatinib
Die zweiarmige, multizentrische randomisierte Phase-II/III-Studie soll die Wirksamkeit von Dasatinib mit Imatinib-Hochdosis (800mg) bei Patienten vergleichen, die unter Glivec-Erstlinientherapie nach 12 Monaten noch mehr als 35% Ph-positiv waren oder nach 18 Monaten keine komplette zytogenetische und weitgehende molekulare Remission erreicht haben. Bis zu 156 Patienten werden auf die zwei Therapiearme nach dem Zufallsprinzip verteilt. Nach einer Dauer von 12 Monaten soll bei den Patientengruppen der zwei Studienarme die Ansprechrate auf zytogenetischer und molekularer Ebene verglichen werden. Die Studie soll ab Juli 2006 in verschiedenen europäischen Ländern starten. Über deutsche Studienzentren ist bisher nichts bekannt. (ClinicalTrials.gov Identifier NCT00320190)
Dasatinib-Imatinib-Kombinationsstudie
Eine Phase-I-Dosiseskalationsstudie, die voraussichtlich in New York und Kalifornien bis zu 76 Patienten mit CML in chronischer Phase offen stehen wird, untersucht die maximal tolerierte Dosis von Dasatinib in Kombination mit Imatinib. Dabei wird die Dosis kontinuierlich erhöht, um dosisbeschränkende Toxizitäten zu identifizieren, Plasmakonzentrationen zu messen, molekulare Ansprechraten festzustellen und Mutationen im BCR-ABL-Gen zu charakterisieren. Die Studie soll voraussichtlich im Mai 2006 erste Patienten aufnehmen, die zwar eine komplette hämatologische Remission aufweisen, aber ein molekulares Ansprechen nicht erreichen konnten oder verloren haben. (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00324077)
Dasatinib bei Kindern
Am Dana-Farber-Institut wird eine Phase-I-Studie vorbereitet, die die Verträglichkeit von Dasatinib bei Kindern prüfen soll. An der Studie können bis zu 48 Kinder teilnehmen, die an soliden Tumoren, CML oder Ph+ ALL erkrankt sind und Imatinib nicht vertragen oder eine Resistenz entwickelt haben. Bei der Studie soll die verträgliche Dosis festgelegt, die Pharmakokinetik gemessen und das Nebenwirkungsprofil untersucht werden. (ClinicalTrials.gov Identifier NCT00316953)
Quellen: ClinicalTrials.gov (englisch)
Therapieoptimierung: Dasatinib oder 800mg Imatinib
Die zweiarmige, multizentrische randomisierte Phase-II/III-Studie soll die Wirksamkeit von Dasatinib mit Imatinib-Hochdosis (800mg) bei Patienten vergleichen, die unter Glivec-Erstlinientherapie nach 12 Monaten noch mehr als 35% Ph-positiv waren oder nach 18 Monaten keine komplette zytogenetische und weitgehende molekulare Remission erreicht haben. Bis zu 156 Patienten werden auf die zwei Therapiearme nach dem Zufallsprinzip verteilt. Nach einer Dauer von 12 Monaten soll bei den Patientengruppen der zwei Studienarme die Ansprechrate auf zytogenetischer und molekularer Ebene verglichen werden. Die Studie soll ab Juli 2006 in verschiedenen europäischen Ländern starten. Über deutsche Studienzentren ist bisher nichts bekannt. (ClinicalTrials.gov Identifier NCT00320190)
Dasatinib-Imatinib-Kombinationsstudie
Eine Phase-I-Dosiseskalationsstudie, die voraussichtlich in New York und Kalifornien bis zu 76 Patienten mit CML in chronischer Phase offen stehen wird, untersucht die maximal tolerierte Dosis von Dasatinib in Kombination mit Imatinib. Dabei wird die Dosis kontinuierlich erhöht, um dosisbeschränkende Toxizitäten zu identifizieren, Plasmakonzentrationen zu messen, molekulare Ansprechraten festzustellen und Mutationen im BCR-ABL-Gen zu charakterisieren. Die Studie soll voraussichtlich im Mai 2006 erste Patienten aufnehmen, die zwar eine komplette hämatologische Remission aufweisen, aber ein molekulares Ansprechen nicht erreichen konnten oder verloren haben. (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00324077)
Dasatinib bei Kindern
Am Dana-Farber-Institut wird eine Phase-I-Studie vorbereitet, die die Verträglichkeit von Dasatinib bei Kindern prüfen soll. An der Studie können bis zu 48 Kinder teilnehmen, die an soliden Tumoren, CML oder Ph+ ALL erkrankt sind und Imatinib nicht vertragen oder eine Resistenz entwickelt haben. Bei der Studie soll die verträgliche Dosis festgelegt, die Pharmakokinetik gemessen und das Nebenwirkungsprofil untersucht werden. (ClinicalTrials.gov Identifier NCT00316953)
Quellen: ClinicalTrials.gov (englisch)
Die Einführung von Imatinib (Handelsname Glivec) hat zu einem starken Wandel in der CML-Therapie geführt. Auch wenn die Erfahrung bisher nicht ausreichent, um eine evidenzbasierte Bewertung des Überlebens zu ermöglichen, rechtfertigen die vorliegenden Studiendaten eine kritische Neubewertung der CML-Therapieplanung. Das CML-Expertenpanel, dem 19 international bekannte CML-Experten wie John Goldman, Andreas Hochhaus, Jorge Cortez, Michael Deininger, Alois Gratwohl, Timothy Hughes und Hagop Kantarjian angehören, hat nun die CML-Therapie nach den seit dem Jahr 1998 gesammelten Daten überprüft und sich auf neue Leitlinien verständigt.
Die neue Bewertung, die die letzten CML-Leitlinien von 1998 ablöst, bezieht sich ausschließlich auf die Therapie in chronischer Phase, da sich die Behandlung von fortgeschrittenen Phasen der Erkrankung weniger generalisieren ließe und generell weniger effektiv sei. Allerdings wird bemerkt, dass die Einführung neuer Therapien die klassische Unterscheidung zwischen chronischer Phase, akzelerierter Phase und Blastenkrise zunehmend verändere und sich daher die dreiphasige Einteilung in Zukunft ändern könne.
Das Expertenpanel bestätigte den Wert von Imatinib (Handelsname Glivec) und konventioneller allogener Stammzelltransplantation.
Allogene Stammzelltransplantation
Das Expertenpanel berichtet, dass von in früher chronischer Phase mit kompatiblen Fremdspenderstammzellen transplantierte Patienten nach 5 Jahren noch 60% am Leben und 50% leukämiefrei sind. Das Gesamtüberleben in 20 Jahren war 34% für alle Patienten, 41% für in früher chronischer Phase mit HLA-identischem Spender transplantierten Patienten, und 45% mit einem EBMT-Risikoscore von 0-1. Rückfälle wurden bis zu 21 Jahre nach der Transplantation beobachtet.
Bei Kindern lag das 10-Jahres-Überleben bei 65-70%.
Es gibt bisher keine Anhaltspunkte, dass sich eine Behandlung mit Imatinib negativ auf eine spätere Durchführung einer Stammzelltransplantation auswirkt. Gleichzeitig wird von dem Einsatz von Imatinib im Falle eines Rückfalls nach einer Transplantation berichtet, wobei bei einigen Patienten dadurch kein Philadelphia-Chromosom mehr nachgewiesen werden konnte. Synergieeffekte zwischen Spenderlymphozytengabe (DLI) mit Imatinib werden vermutet.
Imatinib-Therapie
Es empfiehlt Imatinib (400mg/Tag) als Ersttherapie für die meisten neu diagnostizierten Patienten in chronischer Phase. Eine Dosiserhöhung oder allogene Stammzelltransplantation wurden im Falle eines Therapieversagens empfohlen und können im Falle eines suboptimalen Ansprechens auf Imatinib in Erwägung gezogen werden.
Therapieversagen wurde definiert als
Suboptimales Ansprechen hingegen bedeutet, dass der Patient zwar auf Imatinib substantiell anspricht, aber das langfristige Ergebnis nicht
vorteilhaft sein würde. Suboptimales Ansprechen wurde definiert als
Die Remissionen wurden wie folgt definiert:
Die Experten hoben die Notwendigkeit regelmäßiger standardisierter Kontrolluntersuchungen hervor:
Demgegenüber gibt es keine Untersuchungen der Ansprechraten bei niedrigeren Dosen; generell wird aber von Niedrigdosierung wegen der erhöhten Gefahr von Resistenzbildungen abgeraten.
Quelle:
Evolving concepts in the management of CML. Recommendations from an expert panel on behalf of the European Leukemianet. Magazin Blood, 18.05.2006. DOI 10.1182/blood-2006-02-005686.
Übersetzung in Auszügen von Jan, ohne Garantie auf Richtigkeit und Vollständigkeit.
Die neue Bewertung, die die letzten CML-Leitlinien von 1998 ablöst, bezieht sich ausschließlich auf die Therapie in chronischer Phase, da sich die Behandlung von fortgeschrittenen Phasen der Erkrankung weniger generalisieren ließe und generell weniger effektiv sei. Allerdings wird bemerkt, dass die Einführung neuer Therapien die klassische Unterscheidung zwischen chronischer Phase, akzelerierter Phase und Blastenkrise zunehmend verändere und sich daher die dreiphasige Einteilung in Zukunft ändern könne.
Das Expertenpanel bestätigte den Wert von Imatinib (Handelsname Glivec) und konventioneller allogener Stammzelltransplantation.
Allogene Stammzelltransplantation
Das Expertenpanel berichtet, dass von in früher chronischer Phase mit kompatiblen Fremdspenderstammzellen transplantierte Patienten nach 5 Jahren noch 60% am Leben und 50% leukämiefrei sind. Das Gesamtüberleben in 20 Jahren war 34% für alle Patienten, 41% für in früher chronischer Phase mit HLA-identischem Spender transplantierten Patienten, und 45% mit einem EBMT-Risikoscore von 0-1. Rückfälle wurden bis zu 21 Jahre nach der Transplantation beobachtet.
Bei Kindern lag das 10-Jahres-Überleben bei 65-70%.
Es gibt bisher keine Anhaltspunkte, dass sich eine Behandlung mit Imatinib negativ auf eine spätere Durchführung einer Stammzelltransplantation auswirkt. Gleichzeitig wird von dem Einsatz von Imatinib im Falle eines Rückfalls nach einer Transplantation berichtet, wobei bei einigen Patienten dadurch kein Philadelphia-Chromosom mehr nachgewiesen werden konnte. Synergieeffekte zwischen Spenderlymphozytengabe (DLI) mit Imatinib werden vermutet.
Imatinib-Therapie
Es empfiehlt Imatinib (400mg/Tag) als Ersttherapie für die meisten neu diagnostizierten Patienten in chronischer Phase. Eine Dosiserhöhung oder allogene Stammzelltransplantation wurden im Falle eines Therapieversagens empfohlen und können im Falle eines suboptimalen Ansprechens auf Imatinib in Erwägung gezogen werden.
Therapieversagen wurde definiert als
- Fehlen eines hämatologischen Ansprechens nach 3 Monaten,
- unvollständige hämatologische Remssion oder keine zytogenetische Antwort nach 6 Monaten,
- weniger als ein teilweises zytogenetisches Ansprechen (grösser 35% Ph-positiv) nach 12 Monaten,
- keine komplette zytogenetische Remission nach 18 Monaten,
- Verlust einer früheren hämatologischen oder zytogenetischen Remission, und
- Auftreten von Imatinib-resistenten BCR-ABL-Mutationen.
Suboptimales Ansprechen hingegen bedeutet, dass der Patient zwar auf Imatinib substantiell anspricht, aber das langfristige Ergebnis nicht
vorteilhaft sein würde. Suboptimales Ansprechen wurde definiert als
- unvollständige hämatologische Remission nach 3 Monaten,
- weniger als ein teilweises zytogenetisches Ansprechen (grösser 35% Ph-positiv) nach 6 Monaten,
- keine komplette zytogenetische Remission nach 12 Monaten,
- weniger als ein weitgehendes molekulares Asprechen nach 18 Monaten, und
- im Fall eines Verlusts einer molekularen Remission, dem Auftreten von anderen Mutationen oder Chromosomenveränderungen
Die Remissionen wurden wie folgt definiert:
- Vollständige Hämatologische Remission, wenn: Thrombozyten unter 450.000, Leukozyten unter 10.000, 0 unreife Granulozyten, unter 5% Basophile, nicht tastbare Milz.
- Zytogenetische Remission ist erreicht (ZR):
Vollständige ZR Ph+ 0% Partielle/teilweise ZR Ph+ 1-35% Geringfügige ZR Ph+ 36-65% Minimale ZR Ph+ 66-95% Keine ZR Ph+ über 95% - Molekulare Remission (MR):
Vollständige MR BCR-ABL-Transkript nicht nachweisbar und quantifizierbar Weitgehende MR BCR-ABL/ABL-Quotient unter/gleich 0,1%
Die Experten hoben die Notwendigkeit regelmäßiger standardisierter Kontrolluntersuchungen hervor:
- Differentialblutbild: Bis zur hämatologischen Remission alle 2 Wochen
- Zytogenetik: Bis zum Erreichen einer kompletten zytogenetischen Remission alle 6 Monate, danach mindestens alle 12 Monate.
- RQ-PCR: Alle drei Monate eine Real-Time Quantitative Polymerase Chain Reaction (RQ-PCR) aus dem peripheren Blut, auch wenn das letzte Ergebnis negativ war.
- PCR-Mutationsanalyse im Falle eines suboptimalen Ansprechens oder eines starken Anstiegs der BCR-ABL-Transkripte
Demgegenüber gibt es keine Untersuchungen der Ansprechraten bei niedrigeren Dosen; generell wird aber von Niedrigdosierung wegen der erhöhten Gefahr von Resistenzbildungen abgeraten.
Quelle:
Evolving concepts in the management of CML. Recommendations from an expert panel on behalf of the European Leukemianet. Magazin Blood, 18.05.2006. DOI 10.1182/blood-2006-02-005686.
Übersetzung in Auszügen von Jan, ohne Garantie auf Richtigkeit und Vollständigkeit.
- Blood-Online-Abstract (englisch)
- Volltext (englisch, PDF, Acrobat reader erforderlich)
- Volltext (deutsch, PDF, Acrobat reader erforderlich)
Die amerikanische Zulassungsbehörde FDA wird seinem Ausschuss für Krebsmedikamente (ODAC) bei einem heute im Rahmen der ASCO-Konferenz stattfindenden Treffen die Frage stellen, ob eine niedrigere Standarddosis für Dasatinib bei CML in chronischer Phase angemessen wäre. In einem vorbereitenden Dokument für den Ausschuss schlug die FDA eine Dosis von 50mg zweimal täglich statt der in ersten Studien festgelegten 70mg vor, um dadurch eventuell die Nebenwirkungen zu verringern, ohne die Wirksamkeit zu beeinträchtigen.
Das Unternehmen Bristol Myers-Squibb (BMS) hat die Zulassung von Dasatinib (Handelsname Sprycel) bei Glivec-Resistenz in den Indikationen CML und Philadelphia-Chromosom-positiver ALL beantragt. Die FDA muss darüber bis zum 28. Juni 2006 entscheiden.
Im Vorfeld hatte BMS eine Phase-I-Dosiseskalationsstudie mit Dasatinib durchgeführt. "Die Phase-I-Studie ergab keine maximale verträgliche Dosis; daher wählte der Bewerber die auf Basis der beobachteten Wirksamkeit empfohlene Dosis für Phase II", so das Vorbereitungsdokument zum Meeting. "In der Phase-I-Studie wurde jedoch auch Wirksamkeit auch bei niedrigeren Dosen als der empfohlenen Phase-II-Dosis beobachtet". Die FDA berictet weiter, dass bei Patienten mit CML in chronischer Phase, dass "es keinen Nachweis eines linearen Ansprechens auf die Dosis" gebe, da die Mejrheit der weitgehenden zytogentischen Antworten (MCyR) bei Patienten in der 2x50mg/Tag, 1x105mg/Tag oder 2x70mg auftraten. Die Gruppen mit höheren oder niedrigeren Dosen erreichten schlechtere Ansprechraten, so die Behörde.
"Basierend auf dem Nachweis von kompletten hämatologischen und weitgehenden zytogenetischen Antworten bei Dosen unter 70mg, eine Startdosis von zweimal täglich 50mg oder weniger könnte angemessen sein in chronischer Phase, mit Dosiserhöhung nach Bedarf abhängig von Ansprechen und Nebenwirkungen", so der Schluss der FDA.
Bedeutendere mit Dasatinib in Verbindung gebrachte Nebenwirkungen in den Studien waren Blutungen, niedrige Blutwerte (Myelosuppression), Flüssigkeitseinlagerungen (Ödeme), Störungen der Verdauung und Herzprobleme (kongestives Herzversagen, linksventrikuläre Fehlfunktion, Herzrhythmusstörungen/QT-Verlängerung).
Zusätzlich zur potentiellen Verringerung der Nebenwirkungen mit einer niedrigeren Dosis nennt die FDA als offenen Punkt, "ob genügend Daten bereitgestellt wurden, um Dasatinib für die imatinib-verträgliche Population zu empfehlen". Die Bewerbung von BMS um Markzulassung von Dasatinib beinhaltet Daten von der Phase-I-Studie und vier Phase-II-Studien von insgesamt 445 Patienten mit hämatologischen Erkrankungen und Glivec-Resistenz oder -Unverträglichkeit. Insgesamt sprachen nach 12 Wochen Therapie 45% der Patienten in chronischer Phase mit mindestens einer weitgehenden zytogenetischen Remission an. In den anderen Studien bewegten sich die weitgehenden hämatologischen Ansprechraten zwischen 30% und 60%.
BMS wird im Meeting auch die Daten einer randomisierten Studie (CA 180017) vorstellen, in der Dasatinib in Standarddosis mit Imatinib in Hochdosis bei Imatinib-resistenten Patienten verglichen wurde. Nach FDA-Angaben ergaben die vorläufigen Ergebnisse, dass 45% im Dasatinib-Arm und 21% im Imatinib-Arm
eine weitgegende zytogenetische Antwort aufwiesen.
Quelle: FDA-Eilmeldung vom 01.06.2006, Übersetzung von Jan ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit.
Das Unternehmen Bristol Myers-Squibb (BMS) hat die Zulassung von Dasatinib (Handelsname Sprycel) bei Glivec-Resistenz in den Indikationen CML und Philadelphia-Chromosom-positiver ALL beantragt. Die FDA muss darüber bis zum 28. Juni 2006 entscheiden.
Im Vorfeld hatte BMS eine Phase-I-Dosiseskalationsstudie mit Dasatinib durchgeführt. "Die Phase-I-Studie ergab keine maximale verträgliche Dosis; daher wählte der Bewerber die auf Basis der beobachteten Wirksamkeit empfohlene Dosis für Phase II", so das Vorbereitungsdokument zum Meeting. "In der Phase-I-Studie wurde jedoch auch Wirksamkeit auch bei niedrigeren Dosen als der empfohlenen Phase-II-Dosis beobachtet". Die FDA berictet weiter, dass bei Patienten mit CML in chronischer Phase, dass "es keinen Nachweis eines linearen Ansprechens auf die Dosis" gebe, da die Mejrheit der weitgehenden zytogentischen Antworten (MCyR) bei Patienten in der 2x50mg/Tag, 1x105mg/Tag oder 2x70mg auftraten. Die Gruppen mit höheren oder niedrigeren Dosen erreichten schlechtere Ansprechraten, so die Behörde.
"Basierend auf dem Nachweis von kompletten hämatologischen und weitgehenden zytogenetischen Antworten bei Dosen unter 70mg, eine Startdosis von zweimal täglich 50mg oder weniger könnte angemessen sein in chronischer Phase, mit Dosiserhöhung nach Bedarf abhängig von Ansprechen und Nebenwirkungen", so der Schluss der FDA.
Bedeutendere mit Dasatinib in Verbindung gebrachte Nebenwirkungen in den Studien waren Blutungen, niedrige Blutwerte (Myelosuppression), Flüssigkeitseinlagerungen (Ödeme), Störungen der Verdauung und Herzprobleme (kongestives Herzversagen, linksventrikuläre Fehlfunktion, Herzrhythmusstörungen/QT-Verlängerung).
Zusätzlich zur potentiellen Verringerung der Nebenwirkungen mit einer niedrigeren Dosis nennt die FDA als offenen Punkt, "ob genügend Daten bereitgestellt wurden, um Dasatinib für die imatinib-verträgliche Population zu empfehlen". Die Bewerbung von BMS um Markzulassung von Dasatinib beinhaltet Daten von der Phase-I-Studie und vier Phase-II-Studien von insgesamt 445 Patienten mit hämatologischen Erkrankungen und Glivec-Resistenz oder -Unverträglichkeit. Insgesamt sprachen nach 12 Wochen Therapie 45% der Patienten in chronischer Phase mit mindestens einer weitgehenden zytogenetischen Remission an. In den anderen Studien bewegten sich die weitgehenden hämatologischen Ansprechraten zwischen 30% und 60%.
BMS wird im Meeting auch die Daten einer randomisierten Studie (CA 180017) vorstellen, in der Dasatinib in Standarddosis mit Imatinib in Hochdosis bei Imatinib-resistenten Patienten verglichen wurde. Nach FDA-Angaben ergaben die vorläufigen Ergebnisse, dass 45% im Dasatinib-Arm und 21% im Imatinib-Arm
eine weitgegende zytogenetische Antwort aufwiesen.
Quelle: FDA-Eilmeldung vom 01.06.2006, Übersetzung von Jan ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit.
Am 23. Februar fand für 1.100 CML-Patienten eine von der amerikanischen "Leukämie- und Lymphomgesellschaft" organisierte Telefonkonferenz mit dem CML-Spezialisten Dr. Michael Mauro vom Oregon-Krebszentrum in Portland, USA, statt. Die Mitschrift des Telefonats, die jetzt veröffentlicht wurde, zeichnet ein Bild von erschreckend geringer Therapietreue bei CML-Patienten. So nahmen lediglich rund 2.000 von 3.500 Patienten ihre lebenserhaltende Krebsmedikation wie verschrieben ein. Besonders gering war die Therapietreue bei jungen Glivec-Patienten.
Dr. Mauro berichtet, dass die CML als chronische Erkrankung einzustufen ist, die eine kontinuierliche Medikation erfordere. Im Jahr 2006 sei für die Mehrheit der Patienten die Glivec-Therapie mit geringen Nebenwirkungen und einer Wiederherstellung des Knochenmarks verbunden. Und für viele Patenten sei dadurch die Lebensqualität und der generelle Gesundheitszustand normal wie vor der CML-Erkrankung. Trotzdem müsse man sich daran erinnern, dass die CML eine chronische Erkrankung sei und die Krankheit mit Medikamenten unter Kontrolle gehalten würde, kontinuierlich beobachtet werden müsse, und dass sie sich auch gelegentlich verändern und fortschreiten könne, ohne dass der Patient sich krank fühle. Regelmäßige Untersuchungen und Kontrollen inklusive Knochenmarkpunktionen blieben daher wichtig, auch wenn sie unangenehm seien.
Bedenklich seien in dieser Hinsicht die Daten zur Therapietreue, die Dr. Mauro erklärte. Bei der Analyse von Daten von 4.000 amerikanischen Glivec-Patienten wurde festgestellt, dass die therapietreuste Gruppe aus Männern zwischen 55 und 70 Jahren bestand. Junge Männer nahmen dagegen mit einer Therapietreue von 81% am Unzuverlässigsten ein. Dies bedeutet, dass ein Fünftel dieser Gruppe ihre verschriebene Medikation nicht oder nur in unzureichendem Maße einnahmen. Im Durchschnitt war die sogenannte Compliance-Rate bei 86% über alle Altersgruppen, wenn bereits diejenigen abgezogen wurden, die ihre Medikation aufgrund von Nebenwirkungen oder einer Therapieänderung absetzen mußten.
Überraschend war auch die Betrachtung, wieviele Tage eines 12-Monats-Zeitraums kein Medikament eingenommen wurde. Aus der Studie gingen Fälle von bis zu 100 Ausfalltagen pro Jahr hervor. Gründe schlossen vergessene Einnahmen, übriggebliebene Medikation und vergessene Rezepte ein.
Dr. Mauro wies darauf hin, dass Ärzte ihre Patienten sensibilisieren sollten, ihre Medikamente wirklich jeden Tag zu nehmen und Kontrolluntersuchungen in den empfohlenen Abständen durchführen zu lassen. Die chronische Krankheit CML habe sonst das Potential einer Veränderung, wenn nicht alle Vorsichtsmassnahmen ergriffen würden.
Mitschrift der Telefonkonferenz "Maximizing CML Treatment Outcomes: The Importance of Taking Medications Properly." mit Dr. Mauro (PDF, englisch). Übersetzung in Auszügen und Zusammenfassung von Jan, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit.
Dr. Mauro berichtet, dass die CML als chronische Erkrankung einzustufen ist, die eine kontinuierliche Medikation erfordere. Im Jahr 2006 sei für die Mehrheit der Patienten die Glivec-Therapie mit geringen Nebenwirkungen und einer Wiederherstellung des Knochenmarks verbunden. Und für viele Patenten sei dadurch die Lebensqualität und der generelle Gesundheitszustand normal wie vor der CML-Erkrankung. Trotzdem müsse man sich daran erinnern, dass die CML eine chronische Erkrankung sei und die Krankheit mit Medikamenten unter Kontrolle gehalten würde, kontinuierlich beobachtet werden müsse, und dass sie sich auch gelegentlich verändern und fortschreiten könne, ohne dass der Patient sich krank fühle. Regelmäßige Untersuchungen und Kontrollen inklusive Knochenmarkpunktionen blieben daher wichtig, auch wenn sie unangenehm seien.
Bedenklich seien in dieser Hinsicht die Daten zur Therapietreue, die Dr. Mauro erklärte. Bei der Analyse von Daten von 4.000 amerikanischen Glivec-Patienten wurde festgestellt, dass die therapietreuste Gruppe aus Männern zwischen 55 und 70 Jahren bestand. Junge Männer nahmen dagegen mit einer Therapietreue von 81% am Unzuverlässigsten ein. Dies bedeutet, dass ein Fünftel dieser Gruppe ihre verschriebene Medikation nicht oder nur in unzureichendem Maße einnahmen. Im Durchschnitt war die sogenannte Compliance-Rate bei 86% über alle Altersgruppen, wenn bereits diejenigen abgezogen wurden, die ihre Medikation aufgrund von Nebenwirkungen oder einer Therapieänderung absetzen mußten.
Überraschend war auch die Betrachtung, wieviele Tage eines 12-Monats-Zeitraums kein Medikament eingenommen wurde. Aus der Studie gingen Fälle von bis zu 100 Ausfalltagen pro Jahr hervor. Gründe schlossen vergessene Einnahmen, übriggebliebene Medikation und vergessene Rezepte ein.
Dr. Mauro wies darauf hin, dass Ärzte ihre Patienten sensibilisieren sollten, ihre Medikamente wirklich jeden Tag zu nehmen und Kontrolluntersuchungen in den empfohlenen Abständen durchführen zu lassen. Die chronische Krankheit CML habe sonst das Potential einer Veränderung, wenn nicht alle Vorsichtsmassnahmen ergriffen würden.
Mitschrift der Telefonkonferenz "Maximizing CML Treatment Outcomes: The Importance of Taking Medications Properly." mit Dr. Mauro (PDF, englisch). Übersetzung in Auszügen und Zusammenfassung von Jan, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit.
Der Beratungsausschuss für Onkologische Medizinprodukte (ODAC) der amerikanischen Zulassungsbehörde (FDA) hat die beschleunigte Zulassung von Dasatinib (Handelsname Sprycel) für die Behandlung von CML und Ph+ALL bei Resistenz oder Unverträglichkeit gegen Glivec bei erwachsenen Patienten in den USA empfohlen. Obwohl die FDA nicht an die Empfehlungen des Beratungsausschusses gebunden ist, folgt sie diesen in der Regel.
Als Brisol Myers-Squibb im Dezember 2005 den Antrag auf Zulassung gestellt hat, hat die FDA die beschleunigte Prüfung zugesagt, die für Produkte zur Verfügung steht, die auf bisher nicht behandelbare medizinische Fälle adressieren. Im Falle von Dasatinib muss die FDA daher über die Zulassung bis zum 28.06.2006 entscheiden.
Der ODAC basierte seine Entscheidung auf der Prüfung der Daten aus fünf internationalen klinischen Phase-II-Studien mit Dasatinib, die Erkenntnisse zur Arzneimittelsicherheit und Wirksamkeit ergaben.
Quellen: Verschiedene Quellen und Forenmitteilungen im Rahmen der ASCO-Conferenz
Weitere Informationen:
Als Brisol Myers-Squibb im Dezember 2005 den Antrag auf Zulassung gestellt hat, hat die FDA die beschleunigte Prüfung zugesagt, die für Produkte zur Verfügung steht, die auf bisher nicht behandelbare medizinische Fälle adressieren. Im Falle von Dasatinib muss die FDA daher über die Zulassung bis zum 28.06.2006 entscheiden.
Der ODAC basierte seine Entscheidung auf der Prüfung der Daten aus fünf internationalen klinischen Phase-II-Studien mit Dasatinib, die Erkenntnisse zur Arzneimittelsicherheit und Wirksamkeit ergaben.
Quellen: Verschiedene Quellen und Forenmitteilungen im Rahmen der ASCO-Conferenz
Weitere Informationen:
- FDA diskutiert mögliche Verringerung der Standarddosis von Dasatinib, Leukämie-Online vom 02.06.2006
- Beschleunigte Prüfung der Zulassung für Dasatinib durch die FDA, Leukämie-Online vom 30.03.2006
- ASH: Dasatinib überwindet Glivec-Resistenz und Glivec-Unverträglichkeit bei CML, Leukämie-Online vom 22.12.2006
Auf der ASCO-Jahrestagung wurden erste vorläufige Ergebnisse einer Phase II Studie präsentiert, in der Dasatinib (140mg/Tag) mit Hochdosis-Imatinib (800mg/Tag) verglichen wurde. Teilnehmen konnten CML-Patienten in chronischer Phase, die eine Resistenz gegen höchstens 600mg/Tag Imatinib entwickelt hatten.
An der Studie nahmen 150 Patienten teil, die nach dem Zufallsprinzip im Verhältnis 2:1 auf den Dasatinib-Arm (101 Patienten) oder Imatinib-Arm (49 Patienten) verteilt wurden. 35 der 101 Patienten im Dasatinib-Arm erreichten eine weitgehende zytogenetische Antwort, 21% komplett. Im Imatinib-Arm erreichten 29% (14/49) der Patienten im Imatinib-Arm eine weitgehende und 8% eine komplette zytogenetische Antwort.
In der Studie wurde ein Wechsel des Therapiearms im Falle einer Progression der Krankheit oder schwerer Unverträglichkeit zulässig. Sechs Prozent wechselten von Dasatinib auf Imatinib, 73% in die andere Richtung. Zum Zeitpunkt der Veröffentlichung erreichten von den 19 Patienten, die von Imatinib zu Dasatinib wechselten, 8 eine gute zytogenetische Antwort, vier davon komplett.
Bedeutende nicht-hämatologische Nebenwirkungen von Dasatinib waren Durchfall (26%), Flüssigkeitseinlagerungen (25%), Übelkeit (21%), Blutungen (17%) und Erbrechen (6%). Im Imatinib-Arm waren dies Flüssigkeitseinlagerungen (43%), Übelkeit (31%), Durchfall (29%), Erbrechen (22%) und Blutungen (8%). Zytopenien vom Grad 3 oder 4 wurden wie folgt beobachtet: Bei Dasatinib niedrige Leukozyten (58%), Thrombozyten (54%) und Hämoglobin (9%), bei Imatinib niedrige Leukozyten (38%), Thrombozyten (14%) und Hämoglobin (8%).
Zusammenfassend zeigt Dasatinib bei Imatinib-Resistenz höhere Ansprechraten als eine Dosiserhöhung von Imatinib, allerdings auch vermehrt Nebenwirkungen.
Weitere Anhaltspunkte zu Nebenwirkungen
Wie bereits erwähnt gilt dem Nebenwirkungsprofil und der Dosis im Moment größere Aufmerksamkeit. Bei den 489 Patienten aller bisherigen Dasatinib-Studien kam es auch zu Todesfällen, darunter fünf bei in chronischer Phase eingetretenen Patienten. 4% aller Patienten (n=20) wiesen in der Therapie Herzprobleme auf, 1,8% litten unter Herzrhythmusstörungen. Zusätzlich hatte Dasatinib bei einem Drittel der Patienten Einfluss auf die Blutgerinnung, bei jedem zehnten führten sie zu schwerwiegenderen Blutungen nach Grad 3/4. Vor dem Hintergrund der beobachteten Nebenwirkungen bei 140mg/Tag ist die aktuelle Diskussion um eine geringere Standarddosis bei immer noch guter Wirksamkeit nachvollziehbar.
Quellen:
Übersetzung und Zusammenfassung von Jan (ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit)
An der Studie nahmen 150 Patienten teil, die nach dem Zufallsprinzip im Verhältnis 2:1 auf den Dasatinib-Arm (101 Patienten) oder Imatinib-Arm (49 Patienten) verteilt wurden. 35 der 101 Patienten im Dasatinib-Arm erreichten eine weitgehende zytogenetische Antwort, 21% komplett. Im Imatinib-Arm erreichten 29% (14/49) der Patienten im Imatinib-Arm eine weitgehende und 8% eine komplette zytogenetische Antwort.
In der Studie wurde ein Wechsel des Therapiearms im Falle einer Progression der Krankheit oder schwerer Unverträglichkeit zulässig. Sechs Prozent wechselten von Dasatinib auf Imatinib, 73% in die andere Richtung. Zum Zeitpunkt der Veröffentlichung erreichten von den 19 Patienten, die von Imatinib zu Dasatinib wechselten, 8 eine gute zytogenetische Antwort, vier davon komplett.
Bedeutende nicht-hämatologische Nebenwirkungen von Dasatinib waren Durchfall (26%), Flüssigkeitseinlagerungen (25%), Übelkeit (21%), Blutungen (17%) und Erbrechen (6%). Im Imatinib-Arm waren dies Flüssigkeitseinlagerungen (43%), Übelkeit (31%), Durchfall (29%), Erbrechen (22%) und Blutungen (8%). Zytopenien vom Grad 3 oder 4 wurden wie folgt beobachtet: Bei Dasatinib niedrige Leukozyten (58%), Thrombozyten (54%) und Hämoglobin (9%), bei Imatinib niedrige Leukozyten (38%), Thrombozyten (14%) und Hämoglobin (8%).
Zusammenfassend zeigt Dasatinib bei Imatinib-Resistenz höhere Ansprechraten als eine Dosiserhöhung von Imatinib, allerdings auch vermehrt Nebenwirkungen.
Weitere Anhaltspunkte zu Nebenwirkungen
Wie bereits erwähnt gilt dem Nebenwirkungsprofil und der Dosis im Moment größere Aufmerksamkeit. Bei den 489 Patienten aller bisherigen Dasatinib-Studien kam es auch zu Todesfällen, darunter fünf bei in chronischer Phase eingetretenen Patienten. 4% aller Patienten (n=20) wiesen in der Therapie Herzprobleme auf, 1,8% litten unter Herzrhythmusstörungen. Zusätzlich hatte Dasatinib bei einem Drittel der Patienten Einfluss auf die Blutgerinnung, bei jedem zehnten führten sie zu schwerwiegenderen Blutungen nach Grad 3/4. Vor dem Hintergrund der beobachteten Nebenwirkungen bei 140mg/Tag ist die aktuelle Diskussion um eine geringere Standarddosis bei immer noch guter Wirksamkeit nachvollziehbar.
Quellen:
- BMS-Pressemitteilung zur ASCO-Konferenz
- BMS-Hintergrundpapier auf FDA.gov (PDF, englisch)
- FDA-Hintergrundpapier auf FDA.gov (PDF, englisch)
Übersetzung und Zusammenfassung von Jan (ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit)
Novartis gab am 4. Juni 2006 den Start eines neuen Programms zum erweiterten Zugang zu Nilotinib (Expanding Nilotinib Access in Clinical Trials, ENACT) für Imatinib-resistente CML bekannt. Gleichzeitig wurde berichtet, dass Nilotinib (Laborbezeichnung AMN107, zukünftiger Handelsname Tasigna) von der amerikanischen Zulassungsbehörde FDA im beschleunigten Verfahren geprüft und die Zulassung des Medikaments in den USA und der EU noch in diesem Jahr beantragt werde.
Das Programm ermöglicht CML-Patienten in allen Phasen der Krankheit mit Resistenz oder Unverträglichkeit von Imatinib (Glivec) im Rahmen von klinischen Studien den Zugang zum Medikament Nilotinib. "ENACT ist ein weiteres Beispiel unseres dauerhaften Bemühung, innovative Therapien solchen Patienten zur Verfügung zu stellen, die sie benötigen", so David Epstein, Präsident von Novartis Oncology. "Mit Glivec hatte Novartis ein weitreichendes Zugangsprogramm gestartet, das weltweit mehr als 9000 Patienten den Zugang zu dem Medikament kostenlos zur Verfügung stellte, bevor es kommerziell verfügbar wurde. Dieses Programm setzt unsere Bereitschaft fort, indem es denjenigen eine Option zur Verfügung stellt, die nicht mehr auf Glivec ansprechen". Das Medikament ist nur im Rahmen von klinischen Studien verfügbar. Die aktuelle Studie dient dazu, die Vorteile und Risiken des Wirkstoffs besser zu verstehen und die Daten dann den Zulassungsbehörden wie FDA und EMEA zur Verfügung zu stellen.
Nilotinib sei bei 32 von 33 Mutationsformen von CML wirksam. Da es sich noch um einen experimentellen Wirkstoff handelt, sind noch keine Sicherheits- und Wirksakeitsdaten verfügbar. Die Phase-I-Daten, die auf der ASH-Konferenz 2005 vorgestellt wurden, zeigen bei 92% der Patienten in chronischer, 76% in akzelerierter und 42% in myeloischer Blastenphase komplette hämatologische Antworten. Zytogenetisches Ansprechen wurde bei 53% in chronischer, 55% in akzelerierter und 29% in myeloischer Blastenphase beobachtet.
Informationen über ENACT können auf dem US-basierten Studienregister clinicaltrials.gov abgerufen werden. Weiterhin sind nach Novartis-Angaben Informationen über die lokalen Niederlassungen von Novartis oder über deren Call-Center verfügbar, die Patienten an die entsprechenden Kliniken verweisen. Ärzten stellt das Unternehmen Informationen unter www.amn107.com zur Verfügung.
Ende Mai war der Zugang zum ENACT-Programm bereits in 22 europäischen Kliniken, darunter auch schweizer (Basel) und österreichische Zentren (Wien, Graz, Innsbruck, Linz), möglich. Auch in Deutschland soll ENACT in Kürze starten; nähere Informationen kann die Studienzentrale in Mannheim geben. Die bisherigen Phase-II-Studien nehmen auch weiterhin CML-Patienten in akzelerierter Phase und Blastenkrise auf.
Quellen: u.a. Novartis-Pressemitteilung
Das Programm ermöglicht CML-Patienten in allen Phasen der Krankheit mit Resistenz oder Unverträglichkeit von Imatinib (Glivec) im Rahmen von klinischen Studien den Zugang zum Medikament Nilotinib. "ENACT ist ein weiteres Beispiel unseres dauerhaften Bemühung, innovative Therapien solchen Patienten zur Verfügung zu stellen, die sie benötigen", so David Epstein, Präsident von Novartis Oncology. "Mit Glivec hatte Novartis ein weitreichendes Zugangsprogramm gestartet, das weltweit mehr als 9000 Patienten den Zugang zu dem Medikament kostenlos zur Verfügung stellte, bevor es kommerziell verfügbar wurde. Dieses Programm setzt unsere Bereitschaft fort, indem es denjenigen eine Option zur Verfügung stellt, die nicht mehr auf Glivec ansprechen". Das Medikament ist nur im Rahmen von klinischen Studien verfügbar. Die aktuelle Studie dient dazu, die Vorteile und Risiken des Wirkstoffs besser zu verstehen und die Daten dann den Zulassungsbehörden wie FDA und EMEA zur Verfügung zu stellen.
Nilotinib sei bei 32 von 33 Mutationsformen von CML wirksam. Da es sich noch um einen experimentellen Wirkstoff handelt, sind noch keine Sicherheits- und Wirksakeitsdaten verfügbar. Die Phase-I-Daten, die auf der ASH-Konferenz 2005 vorgestellt wurden, zeigen bei 92% der Patienten in chronischer, 76% in akzelerierter und 42% in myeloischer Blastenphase komplette hämatologische Antworten. Zytogenetisches Ansprechen wurde bei 53% in chronischer, 55% in akzelerierter und 29% in myeloischer Blastenphase beobachtet.
Informationen über ENACT können auf dem US-basierten Studienregister clinicaltrials.gov abgerufen werden. Weiterhin sind nach Novartis-Angaben Informationen über die lokalen Niederlassungen von Novartis oder über deren Call-Center verfügbar, die Patienten an die entsprechenden Kliniken verweisen. Ärzten stellt das Unternehmen Informationen unter www.amn107.com zur Verfügung.
Ende Mai war der Zugang zum ENACT-Programm bereits in 22 europäischen Kliniken, darunter auch schweizer (Basel) und österreichische Zentren (Wien, Graz, Innsbruck, Linz), möglich. Auch in Deutschland soll ENACT in Kürze starten; nähere Informationen kann die Studienzentrale in Mannheim geben. Die bisherigen Phase-II-Studien nehmen auch weiterhin CML-Patienten in akzelerierter Phase und Blastenkrise auf.
Quellen: u.a. Novartis-Pressemitteilung
Auf der ASCO-Konferenz in den USA wurden die Fünfjahresdaten von Imatinib (Handelsname Glivec) vorgestellt. Demnach sind nach fünf Jahren noch 89% aller mit dem Medikament direkt nach der Diagnose behandelten CML-Patienten am Leben. Die Wahrscheinlichkeit einer Progression der Krankheit nimmt auch nach fünf Jahren Dauertherapie über die Zeit weiter ab, während die Wahrscheinlichkeit einer Remission weiter ansteigt.
In der sogenannten IRIS-Studie wurden 1.106 neu mit CML diagnostizierte CML-Patienten in 177 Kliniken behandelt. Die Patienten wurden dabei nach dem Zufallsverfahren auf die experimentelle Therapie Imatinib (400mg/Tag) oder die damalige Standardtherapie Interferon-Alpha (5 MIU/m2/Tag) mit Cytarabine (Cytosar-U, 20 mg/m2/Tag an 10 Tagen/Monat) verteilt. Keiner der Patienten war zuvor mit Chemotherapie behandelt worden.
Fünf Jahre nach Therapiebeginn war das Überleben der Patienten unter Glivec-Therapie 89%, und nur 4,6% starben an den Folgen der Leukämie. Bei 93% der Patienten fand keine Progression in die akzelerierte Phase oder Blastenkrise statt. Im letzten Jahr der Beobachtung erfuhren mit 0.6% weniger Patienten eine Progression als in den Behandlungsjahren zuvor, woraus geschlossen wird, dass bei fortlaufender Therapie die Wahrscheinlichkeit einer Progression immer weiter abnimmt. Es zeigte sich auch, dass der Anteil von kompletten zytogenetischen Antworten von 69% im Jahr 1 zu 87% im Jahr 5 weiter zunahm.
5% der Patienten mussten die Imatinib-Therapie wegen Nebenwirkungen unterbrechen. Schwerere Nebenwirkungen waren Hautausschläge, erhöhte Leberwerte und Flüssigkeitseinlagerungen. Häufiger, aber weniger schwer waren Ödeme um die Augen, leichte Übelkeit, Durchfall und Muskelkrämpfe.
"Unsere Hoffnung ist, dass Patienten dieses Medikament für unbegrenzte Zeit weiternehmen können", so Dr. Brian Druker, Professor der Medizin an der Oregon Halth and Science Universität in Portland, USA, und Leiter der Studie. "Auch wenn das Medikament die Krankheit nicht vollständig beseitigt, gewinnen wir die Überzeugung, dass es Patienten weiterhin gut gehen wird, und dass ihre Zukunft wirklich recht hoffnungsvoll ist."
Wegen Unverträglichkeit oder Verlust des Ansprechens wechselten 69% der Patienten im Interferon/Ara-C-Studienarm in den Glivec-Arm, während nur 3% der Patienten von IFN/Ara-C in den Glivec-Arm wechselten.
Quellen: ASCO-Abstracts & diverse Presseberichte zu den IRIS-Daten
In der sogenannten IRIS-Studie wurden 1.106 neu mit CML diagnostizierte CML-Patienten in 177 Kliniken behandelt. Die Patienten wurden dabei nach dem Zufallsverfahren auf die experimentelle Therapie Imatinib (400mg/Tag) oder die damalige Standardtherapie Interferon-Alpha (5 MIU/m2/Tag) mit Cytarabine (Cytosar-U, 20 mg/m2/Tag an 10 Tagen/Monat) verteilt. Keiner der Patienten war zuvor mit Chemotherapie behandelt worden.
Fünf Jahre nach Therapiebeginn war das Überleben der Patienten unter Glivec-Therapie 89%, und nur 4,6% starben an den Folgen der Leukämie. Bei 93% der Patienten fand keine Progression in die akzelerierte Phase oder Blastenkrise statt. Im letzten Jahr der Beobachtung erfuhren mit 0.6% weniger Patienten eine Progression als in den Behandlungsjahren zuvor, woraus geschlossen wird, dass bei fortlaufender Therapie die Wahrscheinlichkeit einer Progression immer weiter abnimmt. Es zeigte sich auch, dass der Anteil von kompletten zytogenetischen Antworten von 69% im Jahr 1 zu 87% im Jahr 5 weiter zunahm.
5% der Patienten mussten die Imatinib-Therapie wegen Nebenwirkungen unterbrechen. Schwerere Nebenwirkungen waren Hautausschläge, erhöhte Leberwerte und Flüssigkeitseinlagerungen. Häufiger, aber weniger schwer waren Ödeme um die Augen, leichte Übelkeit, Durchfall und Muskelkrämpfe.
"Unsere Hoffnung ist, dass Patienten dieses Medikament für unbegrenzte Zeit weiternehmen können", so Dr. Brian Druker, Professor der Medizin an der Oregon Halth and Science Universität in Portland, USA, und Leiter der Studie. "Auch wenn das Medikament die Krankheit nicht vollständig beseitigt, gewinnen wir die Überzeugung, dass es Patienten weiterhin gut gehen wird, und dass ihre Zukunft wirklich recht hoffnungsvoll ist."
Wegen Unverträglichkeit oder Verlust des Ansprechens wechselten 69% der Patienten im Interferon/Ara-C-Studienarm in den Glivec-Arm, während nur 3% der Patienten von IFN/Ara-C in den Glivec-Arm wechselten.
Quellen: ASCO-Abstracts & diverse Presseberichte zu den IRIS-Daten
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