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Chronische Myeloische Leukämie (CML)
Wissenschaftler am Münchner Klinikum rechts der Isar haben eine Methode entwickelt, mit deren Hilfe man Veränderungen im Genom von Krebszellen aufspüren kann, die die Zellen widerstandsfähiger gegenüber Chemotherapie machen. So können nun Therapien entwickelt werden, die diese Mechanismen umgehen und so die Ansprechrate der Chemotherapie deutlich verbessern. Die Forschungsergebnisse wurden im aktuellen PNAS veröffentlicht.
Manche Krebszellen sind hart im Nehmen: Sie lassen sich selbst von den hochwirksamsten Medikamenten nicht vollständig besiegen. Um die Verteidigungsstrategie dieser Zellen zu unterlaufen, muss man zunächst ihre Mechanismen kennen. Am Klinikum rechts der Isar beschäftigt sich daher eine Forschergruppe um Prof. Justus Duyster und Dr. Cornelius Miething mit solchen "wehrhaften" Zellen: Sie erforschen die Verursacher der chronisch myeloischen Leukämie (CML).
Bei dieser Tumorerkrankung zwingt ein defektes Molekül (Bcr-Abl) die Leukämiezelle zu andauerndem Wachstum. Vor rund zehn Jahren wurde mit Imatinib ein Medikament entwickelt, das dieses Molekül sehr gezielt und effektiv ausschaltet. Bei den Patienten, die sich in einem frühen Stadium der Erkrankung befinden, kann es einen kompletten Rückgang der Leukämiezellen aus Blut und Knochenmark bewirken. Allerdings stellte sich heraus, dass die Leukämiezellen trotz der Therapie nie ganz verschwinden: Die Krankheit wird durch Imatinib zwar kontrolliert, frei von Leukämie sind die Patienten aber nicht. Warum dies so ist, konnten die Forscher bislang nicht klären. Man vermutete, dass die Ursprungszelle der Erkrankung trotz der Therapie im Patienten "überwintert", um bei Wegfall des Medikaments wieder aktiv zu werden.
An diesem Punkt setzten die Münchner Forscher mit ihrer Untersuchung an. Ihr Ziel war es, herauszufinden, wie verschiedene genetische Varianten der Krebszellen auf die Therapie mit Imatinib reagieren.
Um diese Varianten herzustellen, wurden Mäusen Blutstammzellen entnommen. Mit Hilfe von bestimmten Viren schleuste man dann an zufälliger Stelle in das Genom dieser Zellen DNA-Sequenzen ein. So entstand eine Reihe von zufälligen Mutationen der ursprünglichen Zellen. Gleichzeitig brachte man auch das Leukämie verursachende Bcr-Abl-Molekül in die Blutzellen mit ein.
Nachdem den Mäusen die veränderten Zellen zurückgegeben worden waren, entwickelten sie nach kurzer Zeit eine CML-ähnliche Erkrankung. Durch die Behandlung mit Imatinib wurden zunächst alle Zellen, die gegenüber dem Medikament empfindlich waren, eliminiert. Die Zellen, die resistent gegen Imatinib waren, wuchsen hingegen weiter. Auf sie richtete sich nun das Augenmerk der Forscher. Es gelang ihnen mit einer Reihe komplexer Untersuchungen, einige der durch die Mutationen betroffenen Gene zu identifizieren. Die Verantwortlichen für den hartnäckigen Widerstand gegen das Medikament waren damit gefunden.
Eine besonders interessante Entdeckung ist dabei das Molekül RUNX3. Es gehört zu einer Familie von Molekülen, die eine wichtige Rolle bei der Gen-Regulation während der Blut- und Knochen-Entwicklung und -Differenzierung spielen. Wie die Wissenschaftler sowohl in der Zellkultur als auch im Tiermodell zeigen konnten, verhindert ein Überschuss dieser Moleküle die Bekämpfung der Leukämiezelle durch Imatinib.
Die Ergebnisse der Untersuchung ermöglichen nun den nächsten Schritt: Eine gezielte Ausschaltung der identifizierten Gene, um die Effektivität der Imatinib-Therapie bei CML-Patienten zu steigern und schließlich eine vollständige Heilung zu erreichen.
Cornelius Miething, Rebekka Grundler, Claudia Mugler, Simone Brero, Josef Hoepfl, Jochen Geigl, Michael R. Speicher, Oliver Ottmann, Christian Peschel and Justus Duyster: Retroviral insertional mutagenesis identifies RUNX genes involved in
chronic myeloid leukemia disease persistence under imatinib treatment. PNAS published March 5, 2007, 10.1073/pnas.0604716104 (Medical Sciences)
Prof. Dr. Justus Duyster
Klinik für Innere Medizin III
Klinikum rechts der Isar der TU München
Quelle: idw-Pressemitteilung vom 06.03.2007
Krebszellen, die sich wehren
Manche Krebszellen sind hart im Nehmen: Sie lassen sich selbst von den hochwirksamsten Medikamenten nicht vollständig besiegen. Um die Verteidigungsstrategie dieser Zellen zu unterlaufen, muss man zunächst ihre Mechanismen kennen. Am Klinikum rechts der Isar beschäftigt sich daher eine Forschergruppe um Prof. Justus Duyster und Dr. Cornelius Miething mit solchen "wehrhaften" Zellen: Sie erforschen die Verursacher der chronisch myeloischen Leukämie (CML).
Bei dieser Tumorerkrankung zwingt ein defektes Molekül (Bcr-Abl) die Leukämiezelle zu andauerndem Wachstum. Vor rund zehn Jahren wurde mit Imatinib ein Medikament entwickelt, das dieses Molekül sehr gezielt und effektiv ausschaltet. Bei den Patienten, die sich in einem frühen Stadium der Erkrankung befinden, kann es einen kompletten Rückgang der Leukämiezellen aus Blut und Knochenmark bewirken. Allerdings stellte sich heraus, dass die Leukämiezellen trotz der Therapie nie ganz verschwinden: Die Krankheit wird durch Imatinib zwar kontrolliert, frei von Leukämie sind die Patienten aber nicht. Warum dies so ist, konnten die Forscher bislang nicht klären. Man vermutete, dass die Ursprungszelle der Erkrankung trotz der Therapie im Patienten "überwintert", um bei Wegfall des Medikaments wieder aktiv zu werden.
Verantwortliche Gene identifiziert
An diesem Punkt setzten die Münchner Forscher mit ihrer Untersuchung an. Ihr Ziel war es, herauszufinden, wie verschiedene genetische Varianten der Krebszellen auf die Therapie mit Imatinib reagieren.
Um diese Varianten herzustellen, wurden Mäusen Blutstammzellen entnommen. Mit Hilfe von bestimmten Viren schleuste man dann an zufälliger Stelle in das Genom dieser Zellen DNA-Sequenzen ein. So entstand eine Reihe von zufälligen Mutationen der ursprünglichen Zellen. Gleichzeitig brachte man auch das Leukämie verursachende Bcr-Abl-Molekül in die Blutzellen mit ein.
Nachdem den Mäusen die veränderten Zellen zurückgegeben worden waren, entwickelten sie nach kurzer Zeit eine CML-ähnliche Erkrankung. Durch die Behandlung mit Imatinib wurden zunächst alle Zellen, die gegenüber dem Medikament empfindlich waren, eliminiert. Die Zellen, die resistent gegen Imatinib waren, wuchsen hingegen weiter. Auf sie richtete sich nun das Augenmerk der Forscher. Es gelang ihnen mit einer Reihe komplexer Untersuchungen, einige der durch die Mutationen betroffenen Gene zu identifizieren. Die Verantwortlichen für den hartnäckigen Widerstand gegen das Medikament waren damit gefunden.
Eine besonders interessante Entdeckung ist dabei das Molekül RUNX3. Es gehört zu einer Familie von Molekülen, die eine wichtige Rolle bei der Gen-Regulation während der Blut- und Knochen-Entwicklung und -Differenzierung spielen. Wie die Wissenschaftler sowohl in der Zellkultur als auch im Tiermodell zeigen konnten, verhindert ein Überschuss dieser Moleküle die Bekämpfung der Leukämiezelle durch Imatinib.
Die Ergebnisse der Untersuchung ermöglichen nun den nächsten Schritt: Eine gezielte Ausschaltung der identifizierten Gene, um die Effektivität der Imatinib-Therapie bei CML-Patienten zu steigern und schließlich eine vollständige Heilung zu erreichen.
Literaturquelle
Cornelius Miething, Rebekka Grundler, Claudia Mugler, Simone Brero, Josef Hoepfl, Jochen Geigl, Michael R. Speicher, Oliver Ottmann, Christian Peschel and Justus Duyster: Retroviral insertional mutagenesis identifies RUNX genes involved in
chronic myeloid leukemia disease persistence under imatinib treatment. PNAS published March 5, 2007, 10.1073/pnas.0604716104 (Medical Sciences)
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Prof. Dr. Justus Duyster
Klinik für Innere Medizin III
Klinikum rechts der Isar der TU München
Quelle: idw-Pressemitteilung vom 06.03.2007
Dasatinib, ein gezielter Hemmer der CML-typischen Tyrosinkinasen BCR-ABL und SRC, hat in frühen Studien an Imatinib-resistenten Patienten gute zytogenetische Ansprechraten gezeigt. Die 8-Monats-Daten der Phase-2-Studie, an der 186 Patienten verteilt über 75 Kliniken teilnahmen, zeigen erneut bemerkenswerte Ergebnisse, da bei mehr als die Hälfte ein gutes zytogenetisches Ansprechen eintrat. Nur 2% dieser Patienten, die auf das Medikament ansprachen, erlebten ein Fortschreiten der Krankheit, so ein am 15. März erscheinender Artikel einer Forschergruppe um Andreas Hochhaus, Hagop Kantarjian, Michele Baccarani, Brian Druker, Tim Hughes, Neil Shah und anderen im Fachmagazin Blood.
Die Patienten waren im Durchschnitt 58 Jahre alt und waren durchschnittlich seit 64 Monaten an CML in chronischer Phase erkrankt. Viele Patienten hatten bereits intensive Vortherapien erhalten - vor der fehlgeschlagenen Imatinib-Therapie (drei Viertel mit Dosen über 600mg/Tag) erhielten vorher bereits rund zwei Drittel Interferon-Alpha, 42% Chemotherapien, und 9% Stammzelltransplantationen.
Das Medikament zeigte sich wirksam auch bei stark gegen Imatinib resistenten Mutationen wie M244V, G250E, Q252H, Y253H, E255K/V, F317L, F359V und H396R, nicht jedoch bei T315I.
Die Patienten erhielten durchschnittlich rund 100mg/Tag Dasatinib. Nichthämatologische Nebenwirkungen waren mild bis moderat und nur recht selten schwerwiegend. 4% zeigten stark erhöhte Leberwerte. Calciummangel wurde bei einigen Patienten beobachtet, verschwand aber spontan während der Therapie wieder. 3% zeigten schwere Pleuraergüsse.
Insgesamt schließen die Autoren, dass die Daten zeigten, dass Dasatinib gut verträglich ist, Imatinib-Resistenzen und Imatinib-Unverträglichkeit sehr effektiv und dauerhaft überwinden kann, und bei einigen Patienten molekulare Remissionen auslöst. Dasatinib werde momentan auch bei Patienten ohne Vorbehandlung in einer randomisierten Vergleichsstudie von Imatinib und Dasatinib erprobt. Auf der Basis der heutigen klinischen Erfahrung habe Dasatinib das Potential, eine starke Auswirkung auf das aktuelle Behandlungsschema bei Patienten mit Resistenz und Unverträglichkeit auf Vortherapien zu haben.
Quelle: Blood 2007;109:2303-2309: "Dasatinib induces notable hematologic and cytogenetic responses in chronic-phase chronic myeloid leukemia after failure of imatinib therapy" - Übersetzung in Auszügen durch Jan, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit.
Die Patienten waren im Durchschnitt 58 Jahre alt und waren durchschnittlich seit 64 Monaten an CML in chronischer Phase erkrankt. Viele Patienten hatten bereits intensive Vortherapien erhalten - vor der fehlgeschlagenen Imatinib-Therapie (drei Viertel mit Dosen über 600mg/Tag) erhielten vorher bereits rund zwei Drittel Interferon-Alpha, 42% Chemotherapien, und 9% Stammzelltransplantationen.
Das Medikament zeigte sich wirksam auch bei stark gegen Imatinib resistenten Mutationen wie M244V, G250E, Q252H, Y253H, E255K/V, F317L, F359V und H396R, nicht jedoch bei T315I.
Die Patienten erhielten durchschnittlich rund 100mg/Tag Dasatinib. Nichthämatologische Nebenwirkungen waren mild bis moderat und nur recht selten schwerwiegend. 4% zeigten stark erhöhte Leberwerte. Calciummangel wurde bei einigen Patienten beobachtet, verschwand aber spontan während der Therapie wieder. 3% zeigten schwere Pleuraergüsse.
Insgesamt schließen die Autoren, dass die Daten zeigten, dass Dasatinib gut verträglich ist, Imatinib-Resistenzen und Imatinib-Unverträglichkeit sehr effektiv und dauerhaft überwinden kann, und bei einigen Patienten molekulare Remissionen auslöst. Dasatinib werde momentan auch bei Patienten ohne Vorbehandlung in einer randomisierten Vergleichsstudie von Imatinib und Dasatinib erprobt. Auf der Basis der heutigen klinischen Erfahrung habe Dasatinib das Potential, eine starke Auswirkung auf das aktuelle Behandlungsschema bei Patienten mit Resistenz und Unverträglichkeit auf Vortherapien zu haben.
Quelle: Blood 2007;109:2303-2309: "Dasatinib induces notable hematologic and cytogenetic responses in chronic-phase chronic myeloid leukemia after failure of imatinib therapy" - Übersetzung in Auszügen durch Jan, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit.
Weiterführende Informationen:
- ASH: Dasatinib: gute Wirksamkeit bei Resistenz, aber auch mehr Nebenwirkungen", Leukämie-Online 17.12.2006
- Dasatinib (Sprycel) in Europa bei Imatinib-Resistenz zugelassen, Leukämie-Online 28.11.2006
- Klinische Daten zu Dasatinib, eingereicht beim Beirat für Krebsmedikamente (ODAC) der amerikanischen Zulassungsbehörde FDA im Juni 2006 (englisch)
- Fachinformation für Ärzte zu Dasatinib/Sprycel von Brystol-Myers Squibb aus den USA (englisch)
- Wissenschaftliches Kommittee der EMEA empfiehlt Zulassung von Dasatinib für CML, Leukämie-Online 29.09.2006
- Dasatinib könnte bei CML auch nach Imatinib- und Nilotinib-Versagen wirksam sein, Leukämie-Online 29.09.2006
- Leukämiekranken hilft ein neuer Enzymhemmer (Dasatinib), Leukämie-Online 15.09.2006
- Ergebnisse der Phase II Studien mit Dasatinib bei Patienten mit CML bzw. Ph+ ALL, Leukämie-Online vom 20.06.2006
- Erste Ergebnisse einer Vergleichsstudie von Dasatinib und Hochdosis-Imatinib, Leukämie-Online vom 09.06.2006
- FDA-Beratungsausschuss empfiehlt Zulassung von Dasatinib in USA, Leukämie-Online vom 04.06.2006
- FDA diskutiert mögliche Verringerung der Standarddosis von Dasatinib, Leukämie-Online vom 02.06.2006
- Beschleunigte Prüfung der Zulassung für Dasatinib durch die FDA, Leukämie-Online vom 30.03.2006
- ASH: Dasatinib überwindet Glivec-Resistenz und Glivec-Unverträglichkeit bei CML, Leukämie-Online vom 22.12.2006
Imatinib war ein großer Erfolg für viele Patienten mit CML. Kürzlich haben die Zulassungsbehörden einen zweiten gezielten Wirkstoff Dasatinib für die Patienten zugelassen, die auf Imatinib nicht ansprechen. CML ist damit die erste Krebsart, bei der zwei gezielte Therapien zur Verfügung stehen, die effektiv genug wirken, dass sie jeweils alleine verwendet werden könnten. Experten wie Dr. Brian Druker denken daher darüber nach, wie die Medikamente am Besten eingesetzt würden: Alleine, in Abfolge, oder in Kombination.
CML könnte daher ein zukünftiges Modell für andere Krebsarten darstellen, für die auch gezielte Therapien entwickelt werden. Manche Experten sagen, dass das Modell bereits existierte. "Die Realität ist dass wir ein solches Paradigma bereits mit HIV haben, und wir erfinden es nur für Krebs neu", so Dr. Brian Druker, Professor an der Oregon Health and Science Unversity in Portland, der Imatinib entwickelte. "Das sind gute Neuigkeiten. Wenn man die Überlebensraten bei HIV ansieht, sind sie mit einer Drei-Medikamente-Therapie sehr bemerkenswert. Ich sehe nicht, warum es bei Krebs nicht genauso sein sollte oder könnte, wenn man die Targets und die Resistenzmechanismen versteht." Der Schlüssel sei, die Resistenzmechanismen des ersten Medikaments zu identifizieren und dann die zweite Generation Medikamente zu entwickeln, die diese Resistenz blockieren. "Dann denkt man über Kombinationen und sequentielle Therapien nach."
Imatinib, Dasatinib und Nilotinib hemmen die Aktivität des BCR-ABL-Fusionsgens, und jeder der Wirkstoffe hat eine unterschiedliche molekulare Struktur, bindet anders an das Bcr-Abl-Protein, und hemmt noch andere Tyrosinkinasen. Diese Unterschiede führen zu verschiedenen Mustern von Aktivität und Resistenz.
Die Dasatinib-Daten belegen, dass der neue Wirkstoff, ähnlich wie Imatinib, in der Monotherapie hocheffektiv ist. Darüber hinaus ist die Tatsache, dass Dasatinib komplette zytogenetische Antworten bei Patienten hervorrufen kann, die zuvor unter Imatinib einen Krankheitsfortschritt hatten, laut Experten bemerkenswert, und legt nahe, dass der neu zugelassene Inhibitor besser sein könnte. Ein Beweis dessen wird aber schwierig bei vorher unbehandelten Patienten, da es schon Langzeitdaten zu Imatinib gibt.
Die Frage, welchen Wirkstoff man nun als Erstlinientherapie einsetzen sollte, bewegt momentan viele Forscher. Nur Imatinib ist bisher für diese Patientengruppe zugelassen, aber sowohl Druker als auch Dr. Charles Sawyers, Vorsitzender der Onkologie am Sloan-Kettering Krebszentrum in New York, glauben, dass es Gründe gäbe, dass Dasatinib der bessere Wirkstoff sei. Es binden 300mal stärker an das Bcr-Abl-Protein, und es bindet an dessen aktive und inaktive Form, während Imatinib nur an die inaktive Form bindet. Die aktive Form des Proteins betreffende Mutationen könnten also zu Imatinib-Resistenz führen. Zusätzlich blockiert Dasatinib die Src-Kinase-Aktivität, die laut Dr. Shaoguang Li vom Jackson Laboratory in Maine durch das Bcr-Abl-Protein aktiviert wird und eine Bedeutung bei der CML-Progression haben könnte. Außerdem, so Druker, scheint Dasatinib komplette zytogenetische Remissionen schneller als Imatinib auszulösen, was das Wachstum von resistenten Klonen minimieren könnte.
Der einzige sichere Weg, dies herauszufinden, wäre ein direkter Vergleich. Eine kleine Pilotstudie mit 240 Patienten startet im Jahr 2007. Sie wird aber Ansprechraten und Verträglichkeit betrachten und nicht Überlebensraten, und wird laut Druker daher keine definitive Antwort geben. Eine Studie zum Gesamtüberleben müßte wegen der niedrigen Rückfallrate unter Imatinib mindestens 5 Jahre laufen, so Sawyers, und eine solche Studie sei sehr teuer. "Es ist nicht zu rechtfertigen, diese Frage zu beantworten, auch wenn sie interessant ist."
Eine dringende Frage ist daher, ob eine sequentielle Therapie der richtige Ansatz ist, oder Kombinationstherapie von Beginn an. Forscher haben rund 40 Mutationen des Bcr-Abl-Proteins identifiziert, die Imatinib-Resistenz erzeugen. Alle außer einer (T315I) sind empfindlich auf Dasatinib. Im Gegensatz dazu sind nur 5-10 Mutationen für Dasatinib-Resistenz bekannt, von denen die Hälfte auf Imatinib ansprechen.
In einer kleinen Phase-I-Therapieoptimierungsstudie wurde die Verträglichkeit der Kombination getestet, und ein Einzelfallbericht belegt, dass diese trotz der Hemmung trotz mehrerer Targets außer Bcr-Abl verträglich ist. Patienten scheinen jedoch zurückhaltend bei der Teilnahme an der Studie zu sein. Unter anderem scheint der Bericht über Herzprobleme im Zusammenhang mit den beiden Wirkstoffen die Patienten verunsichert zu haben, auch wenn weder Sawyers noch Druker Beweise größerer Probleme gesehen haben. Außerdem können Patienten teilnehmen, die ein Teilansprechen, aber keine optimale Antwort, auf Imatinib gezeigt hatten und die im höheren Risiko eines Rückfalls stehen. "Es gibt keinen zwingenden Grund für eine Teilnahme dieser Patienten, weil es ihnen recht gut geht, nur eben nicht großartig. Es gibt keinen Notfall." Diese Zurückhaltung scheint in der Ära gezielter Therapien ein Stolperstein für Forscher zu sein, Kombinationstherapien zu entwickeln, die ähnlich gut wie Monotherapien funktionieren.
Es gibt auch technische Probleme. Imatinib und Dasatinib in Abfolge anzuwenden scheint die Entwicklung der T315I-Mutation zu fördern. Speziell bei Patienten mit Ph+ALL und CML in fortgeschrittener Phase sprechen auf die neuen Wirkstoffe nur für kurze Zeit an. "Beide üben einen enormen Selektionsdruck für den T315I-Phänotyp aus", so Dr. Francis Giles von MD Anderson Krebszentrum in Houston, Texas. Keine Kombination von Dasatinib, Nilotinib und Dasatinib könne die Entwicklung dieser Mutation hemmen - man bemötigte also neue Wirkstoffe speziell dafür.
Ein Kandidat ist MK-0457 (früher VX-680), der schon in Phase-I-Studien erprobt wird. Der Wirkstoff wurde eigentlich für andere Zwecke entwickelt, bis Dr. Sawyers herausfand, dass der Wirkstoff T315I hemmen könnte. In einer Phase-I-Studie zeigten alle 11 CML-Patienten mit T315I eine Reaktion auf den Wirkstoff. MK-0457 scheint gut verträglich zu sein, auch wenn es mehr wie eine traditionelle Chemotherapie ist. Es wird in einer 5 Tage dauernden Infusion verabreicht und scheint dosisabhängige Knochenmarkdepression und Haarausfall zu verursachen.
"Während es einen nicht so perfekten Anschein wie Imatinib und Dasatinib hat, macht es doch ganz klar, dass es Wirkstoffe gibt, die T315I hemmen können", so Sawyers. "Ich weiss von mindestens 10 in verschiedenen Entwicklungsstadien." Merck plant den Beginn einer Phase-II-Studie als Monotherapie bei Vorliegen von T315I. Laut Giles sind auch Kombinationsstudien mit MK-0457 sowohl mit Dasatinib als auch Nilotinib in 2007 geplant.
Die biologischen Argumente einer Kombination sind stark, aber sind die Therapien bezahlbar? Der Großhandelspreis für eine Monatsration von Dasatinib/Sprycel ist $3900 pro Monat, die Standarddosis von Glivec kostet $2600 pro Monat. Weder Druker noch Sawyers sind bereit, $78000 pro Jahr für eine Therapie einer chronischen Erkrankung auszugeben. "Man könnte argumentieren, dass das Risiko eines Rückfalls die Ausgaben für eine Kombination rechtfertigt", so Sawyers. "Andererseits könnte es sein, dass die Kombination eine solch tiefe Remission erzeugen kann, dass man keine andauernde Therapie benötigt". Wenn eine Wirkstoffkombination gegen die Leukämiestammzellen effektiv wäre, könnte sie dem Patient erlauben, für eine begrenzte Zeit zu therapieren, im Gegensatz zur momentan dauerhaft erforderlichen Imatinib-Therapie, was zu Spareffekten führen könne.
Druker setzt weniger auf verändernde Biologie denn auf Wettbewerbseffekte. "Novartis und Bristol-Myers werden beginnen, in den Wettbewerb zu treten. Gerade sind Imatinib und Dasatinib relativ ähnlich bepreist, aber wenn ein drittes Medikament auf den Markt kommt, werden alle diese Unternehmen sehen, wo ihr Platz ist und wie auch Ärzte den Kostenfaktor einbeziehen werden". Auch wenn dies optimistisch erscheine, gebe es Beispiele bei anderen Erkrankungen. Auch werden die Forscher besser darin, Patientengruppen für bestimmte Wirkstoffe zu selektieren, wodurch die Studien kleiner und günstiger würden. "Ich mache mir keine so großen Sorgen über Medikamentenpreise", so Druker. "Wir sind gerade in einer Äre, wo die Preise haarsträubend sind, aber ich glaube, dies ist ein vorübergehendes Problem."
Ähnliches ist bei HIV-Medikamenten passiert. Dort sind Preise mit der Einführung von hochaktiven anti-retroviralen Therapien, mit der Veränderunbg von akuter zu chronischer Therapie, und der Verfügbarkeit verschiedener Medikamente, gesunken. Sie sind noch nicht günstig, aber die Gesellschaft ist wohl im Konsens, dass sie bezahlbar sind.
Die Kostenfrage wird jedoch nur relevant, wenn die Kombinationstherapie sich als der richtige Weg herausstellt, und diese Frage kann nur durch die kommenden klinischen Studien beantwortet werden.
Quelle: With Targeted Drugs, Chronic Myelogenous Leukemia Therapy May Follow HIV’s Model. JNCI Vol. 99, Issue 3, 7. Februar 2007
Übersetzung durch Jan, ohne Gewähr auf Vollständigkeit und Richtigkeit. Diesmal war es richtig viel Arbeit!
CML könnte daher ein zukünftiges Modell für andere Krebsarten darstellen, für die auch gezielte Therapien entwickelt werden. Manche Experten sagen, dass das Modell bereits existierte. "Die Realität ist dass wir ein solches Paradigma bereits mit HIV haben, und wir erfinden es nur für Krebs neu", so Dr. Brian Druker, Professor an der Oregon Health and Science Unversity in Portland, der Imatinib entwickelte. "Das sind gute Neuigkeiten. Wenn man die Überlebensraten bei HIV ansieht, sind sie mit einer Drei-Medikamente-Therapie sehr bemerkenswert. Ich sehe nicht, warum es bei Krebs nicht genauso sein sollte oder könnte, wenn man die Targets und die Resistenzmechanismen versteht." Der Schlüssel sei, die Resistenzmechanismen des ersten Medikaments zu identifizieren und dann die zweite Generation Medikamente zu entwickeln, die diese Resistenz blockieren. "Dann denkt man über Kombinationen und sequentielle Therapien nach."
Imatinib, Dasatinib und Nilotinib hemmen die Aktivität des BCR-ABL-Fusionsgens, und jeder der Wirkstoffe hat eine unterschiedliche molekulare Struktur, bindet anders an das Bcr-Abl-Protein, und hemmt noch andere Tyrosinkinasen. Diese Unterschiede führen zu verschiedenen Mustern von Aktivität und Resistenz.
Die Dasatinib-Daten belegen, dass der neue Wirkstoff, ähnlich wie Imatinib, in der Monotherapie hocheffektiv ist. Darüber hinaus ist die Tatsache, dass Dasatinib komplette zytogenetische Antworten bei Patienten hervorrufen kann, die zuvor unter Imatinib einen Krankheitsfortschritt hatten, laut Experten bemerkenswert, und legt nahe, dass der neu zugelassene Inhibitor besser sein könnte. Ein Beweis dessen wird aber schwierig bei vorher unbehandelten Patienten, da es schon Langzeitdaten zu Imatinib gibt.
Die Frage, welchen Wirkstoff man nun als Erstlinientherapie einsetzen sollte, bewegt momentan viele Forscher. Nur Imatinib ist bisher für diese Patientengruppe zugelassen, aber sowohl Druker als auch Dr. Charles Sawyers, Vorsitzender der Onkologie am Sloan-Kettering Krebszentrum in New York, glauben, dass es Gründe gäbe, dass Dasatinib der bessere Wirkstoff sei. Es binden 300mal stärker an das Bcr-Abl-Protein, und es bindet an dessen aktive und inaktive Form, während Imatinib nur an die inaktive Form bindet. Die aktive Form des Proteins betreffende Mutationen könnten also zu Imatinib-Resistenz führen. Zusätzlich blockiert Dasatinib die Src-Kinase-Aktivität, die laut Dr. Shaoguang Li vom Jackson Laboratory in Maine durch das Bcr-Abl-Protein aktiviert wird und eine Bedeutung bei der CML-Progression haben könnte. Außerdem, so Druker, scheint Dasatinib komplette zytogenetische Remissionen schneller als Imatinib auszulösen, was das Wachstum von resistenten Klonen minimieren könnte.
Der einzige sichere Weg, dies herauszufinden, wäre ein direkter Vergleich. Eine kleine Pilotstudie mit 240 Patienten startet im Jahr 2007. Sie wird aber Ansprechraten und Verträglichkeit betrachten und nicht Überlebensraten, und wird laut Druker daher keine definitive Antwort geben. Eine Studie zum Gesamtüberleben müßte wegen der niedrigen Rückfallrate unter Imatinib mindestens 5 Jahre laufen, so Sawyers, und eine solche Studie sei sehr teuer. "Es ist nicht zu rechtfertigen, diese Frage zu beantworten, auch wenn sie interessant ist."
Eine dringende Frage ist daher, ob eine sequentielle Therapie der richtige Ansatz ist, oder Kombinationstherapie von Beginn an. Forscher haben rund 40 Mutationen des Bcr-Abl-Proteins identifiziert, die Imatinib-Resistenz erzeugen. Alle außer einer (T315I) sind empfindlich auf Dasatinib. Im Gegensatz dazu sind nur 5-10 Mutationen für Dasatinib-Resistenz bekannt, von denen die Hälfte auf Imatinib ansprechen.
In einer kleinen Phase-I-Therapieoptimierungsstudie wurde die Verträglichkeit der Kombination getestet, und ein Einzelfallbericht belegt, dass diese trotz der Hemmung trotz mehrerer Targets außer Bcr-Abl verträglich ist. Patienten scheinen jedoch zurückhaltend bei der Teilnahme an der Studie zu sein. Unter anderem scheint der Bericht über Herzprobleme im Zusammenhang mit den beiden Wirkstoffen die Patienten verunsichert zu haben, auch wenn weder Sawyers noch Druker Beweise größerer Probleme gesehen haben. Außerdem können Patienten teilnehmen, die ein Teilansprechen, aber keine optimale Antwort, auf Imatinib gezeigt hatten und die im höheren Risiko eines Rückfalls stehen. "Es gibt keinen zwingenden Grund für eine Teilnahme dieser Patienten, weil es ihnen recht gut geht, nur eben nicht großartig. Es gibt keinen Notfall." Diese Zurückhaltung scheint in der Ära gezielter Therapien ein Stolperstein für Forscher zu sein, Kombinationstherapien zu entwickeln, die ähnlich gut wie Monotherapien funktionieren.
Es gibt auch technische Probleme. Imatinib und Dasatinib in Abfolge anzuwenden scheint die Entwicklung der T315I-Mutation zu fördern. Speziell bei Patienten mit Ph+ALL und CML in fortgeschrittener Phase sprechen auf die neuen Wirkstoffe nur für kurze Zeit an. "Beide üben einen enormen Selektionsdruck für den T315I-Phänotyp aus", so Dr. Francis Giles von MD Anderson Krebszentrum in Houston, Texas. Keine Kombination von Dasatinib, Nilotinib und Dasatinib könne die Entwicklung dieser Mutation hemmen - man bemötigte also neue Wirkstoffe speziell dafür.
Ein Kandidat ist MK-0457 (früher VX-680), der schon in Phase-I-Studien erprobt wird. Der Wirkstoff wurde eigentlich für andere Zwecke entwickelt, bis Dr. Sawyers herausfand, dass der Wirkstoff T315I hemmen könnte. In einer Phase-I-Studie zeigten alle 11 CML-Patienten mit T315I eine Reaktion auf den Wirkstoff. MK-0457 scheint gut verträglich zu sein, auch wenn es mehr wie eine traditionelle Chemotherapie ist. Es wird in einer 5 Tage dauernden Infusion verabreicht und scheint dosisabhängige Knochenmarkdepression und Haarausfall zu verursachen.
"Während es einen nicht so perfekten Anschein wie Imatinib und Dasatinib hat, macht es doch ganz klar, dass es Wirkstoffe gibt, die T315I hemmen können", so Sawyers. "Ich weiss von mindestens 10 in verschiedenen Entwicklungsstadien." Merck plant den Beginn einer Phase-II-Studie als Monotherapie bei Vorliegen von T315I. Laut Giles sind auch Kombinationsstudien mit MK-0457 sowohl mit Dasatinib als auch Nilotinib in 2007 geplant.
Die biologischen Argumente einer Kombination sind stark, aber sind die Therapien bezahlbar? Der Großhandelspreis für eine Monatsration von Dasatinib/Sprycel ist $3900 pro Monat, die Standarddosis von Glivec kostet $2600 pro Monat. Weder Druker noch Sawyers sind bereit, $78000 pro Jahr für eine Therapie einer chronischen Erkrankung auszugeben. "Man könnte argumentieren, dass das Risiko eines Rückfalls die Ausgaben für eine Kombination rechtfertigt", so Sawyers. "Andererseits könnte es sein, dass die Kombination eine solch tiefe Remission erzeugen kann, dass man keine andauernde Therapie benötigt". Wenn eine Wirkstoffkombination gegen die Leukämiestammzellen effektiv wäre, könnte sie dem Patient erlauben, für eine begrenzte Zeit zu therapieren, im Gegensatz zur momentan dauerhaft erforderlichen Imatinib-Therapie, was zu Spareffekten führen könne.
Druker setzt weniger auf verändernde Biologie denn auf Wettbewerbseffekte. "Novartis und Bristol-Myers werden beginnen, in den Wettbewerb zu treten. Gerade sind Imatinib und Dasatinib relativ ähnlich bepreist, aber wenn ein drittes Medikament auf den Markt kommt, werden alle diese Unternehmen sehen, wo ihr Platz ist und wie auch Ärzte den Kostenfaktor einbeziehen werden". Auch wenn dies optimistisch erscheine, gebe es Beispiele bei anderen Erkrankungen. Auch werden die Forscher besser darin, Patientengruppen für bestimmte Wirkstoffe zu selektieren, wodurch die Studien kleiner und günstiger würden. "Ich mache mir keine so großen Sorgen über Medikamentenpreise", so Druker. "Wir sind gerade in einer Äre, wo die Preise haarsträubend sind, aber ich glaube, dies ist ein vorübergehendes Problem."
Ähnliches ist bei HIV-Medikamenten passiert. Dort sind Preise mit der Einführung von hochaktiven anti-retroviralen Therapien, mit der Veränderunbg von akuter zu chronischer Therapie, und der Verfügbarkeit verschiedener Medikamente, gesunken. Sie sind noch nicht günstig, aber die Gesellschaft ist wohl im Konsens, dass sie bezahlbar sind.
Die Kostenfrage wird jedoch nur relevant, wenn die Kombinationstherapie sich als der richtige Weg herausstellt, und diese Frage kann nur durch die kommenden klinischen Studien beantwortet werden.
Quelle: With Targeted Drugs, Chronic Myelogenous Leukemia Therapy May Follow HIV’s Model. JNCI Vol. 99, Issue 3, 7. Februar 2007
Übersetzung durch Jan, ohne Gewähr auf Vollständigkeit und Richtigkeit. Diesmal war es richtig viel Arbeit!
Der Erfolg der Imatinib-Therapie bei CML hat auch neue Herausforderungen mit sich gebracht, darunter die Optimierung der Krankheitsüberwachung, die Resistenzentwicklung und der Einsatz neuer, stärkerer Medikamente. Daher gibt es auch einen Bedarf, neue Behandlungsstandards für die CML zu entwickeln. Um die aktuellen Behandlungsstrategien von Hämatologen und Onkologen zu untersuchen, wurde eine Internet-Befragung bei 956 Ärzten mit 26 Multiple-Choice-Fragen durchgeführt. Die Befragungsergebnisse legten nahe, dass die aktuelle Praxis in einigen Bereichen der CML-Therapie nicht mit den aktuellen Therapieempfehlungen übereinstimmt.
Zwischen November 2005 und Januar 2006 wurden 956 Ärzte, davon 727 aus den USA und 229 aus Europa, befragt. 60% der amerikanischen Kollegen waren niedergelassene Ärzte, während die Europäer meist Wissenschaftler (44%) oder Klinikärzte (40%) waren. Die Antworten der Ärzte waren größtenteils entsprechend der aktuellen Therapieleitlinien, auch wenn Unterschiede identifiziert wurden. Irritationen existierten bei den Befragten zum optimalen Timing von Therapieentscheidungen, da ein merklicher Anteil der Ärzte sich auf einen einzelnen Untersuchungszeitpunkt konzentrierte, während die aktuelle Empfehlung ein regelmäßiges Monitoring der Patienten beinhaltet. Einige der Befragten waren nicht über molekulare Messmethoden informiert, wußten nicht über den erforderlichen Zeitpunkt von BCR-ABL-Mutationsanalysen sowie deren Einfluß auf Therapieentscheidungen Bescheid, und kannten nicht den potentiellen Vorteil neuer Tyrosinkinase-Inhibitoren.
Die Autoren schließen, dass die Befragungsergebnisse nahelegen, dass die Praktiken in einigen Bereichen der CML-Therapie nicht mit den aktuellen Empfehlungen übereinstimmen. Die identifizierten Bereiche sollten in zukünftigen Weiterbildungsmassnahmen für die CML-Gemeinschaft besonders berücksichtigt werden.
Quelle: Cancer. 2007 vom 26. Februar 2007: "Diagnosis and management of chronic myeloid leukemia: a survey of American and European practice patterns.", Kantarjian HM, Cortes J, Guilhot F, Hochhaus A, Baccarani M, Lokey L. Übersetzung durch Jan, ohne Gewähr auf Richtigkeit.
Weiterführende Artikel: Expertenpanel veröffentlicht CML-Therapieleitfaden, Leukämie-Online 20.05.2006
Zwischen November 2005 und Januar 2006 wurden 956 Ärzte, davon 727 aus den USA und 229 aus Europa, befragt. 60% der amerikanischen Kollegen waren niedergelassene Ärzte, während die Europäer meist Wissenschaftler (44%) oder Klinikärzte (40%) waren. Die Antworten der Ärzte waren größtenteils entsprechend der aktuellen Therapieleitlinien, auch wenn Unterschiede identifiziert wurden. Irritationen existierten bei den Befragten zum optimalen Timing von Therapieentscheidungen, da ein merklicher Anteil der Ärzte sich auf einen einzelnen Untersuchungszeitpunkt konzentrierte, während die aktuelle Empfehlung ein regelmäßiges Monitoring der Patienten beinhaltet. Einige der Befragten waren nicht über molekulare Messmethoden informiert, wußten nicht über den erforderlichen Zeitpunkt von BCR-ABL-Mutationsanalysen sowie deren Einfluß auf Therapieentscheidungen Bescheid, und kannten nicht den potentiellen Vorteil neuer Tyrosinkinase-Inhibitoren.
Die Autoren schließen, dass die Befragungsergebnisse nahelegen, dass die Praktiken in einigen Bereichen der CML-Therapie nicht mit den aktuellen Empfehlungen übereinstimmen. Die identifizierten Bereiche sollten in zukünftigen Weiterbildungsmassnahmen für die CML-Gemeinschaft besonders berücksichtigt werden.
Quelle: Cancer. 2007 vom 26. Februar 2007: "Diagnosis and management of chronic myeloid leukemia: a survey of American and European practice patterns.", Kantarjian HM, Cortes J, Guilhot F, Hochhaus A, Baccarani M, Lokey L. Übersetzung durch Jan, ohne Gewähr auf Richtigkeit.
Weiterführende Artikel: Expertenpanel veröffentlicht CML-Therapieleitfaden, Leukämie-Online 20.05.2006
Erstmals können Mediziner einen Krebstumor allein mit einer Tablette behandeln: "In einer fünfjährigen Studie konnten wir erstmals nachweisen, dass das Medikament Imatinib die chronisch myeloische Leukämie (CML) der Betroffenen außer Gefecht setzte.", erklärt Professor Dr. Dietger Niederwieser von der Universität Leipzig. "Die Leukämie ist zwar nicht weg, sie ist aber neutralisiert", so Niederwieser. Eine große Zahl der über fünf Jahre beobachteten Patienten wurde in der von Niederweiser geleiteten Abteilung für Hämatologie und Onkologie am Universitätsklinikum Leipzig behandelt. Die Ergebnisse der Studie wurden kürzlich im renommierten "New England Journal of Medicine" veröffentlicht.
CML-Patienten weisen das so genannte Philadelphia-Chromosom auf, ein verkürztes Chromosom 22, das durch Austausch von Teilen der Chromosomen 9 und 22 entsteht. Dabei wird die Tyrosinkinase ABL mit einem Fragment des BCR-Gens verschmolzen. Die mutierten Zellen produzieren BCR-ABL, eine Tyrosinkinase, die im Vergleich zum ABL viel aktiver ist. Ergebnis ist die unkontrollierte Vermehrung von weißen, aber auch von roten Blutkörperchen und Blutplättchen, was bei der Entstehung der CML von Belang ist. Mit Imatinib ist es nun möglich, die gestörte Tyrosinkinase zu hemmen. Ergebnis: Das Blutbild der Patienten normalisiert sich. "Damit ist erstmals eine molekulare Therapie in der Medizin zur Anwendung gekommen", so Niederwieser.
Im Vergleich zu anderen Behandlungsmethoden, namentlich der Chemotherapie, aber auch der Behandlung mit Interferon Alpha, hat die Gabe von Imatinib den Vorteil, dass die Patienten über keine oder höchstens ganz geringe Nebenwirkungen klagen. Zudem ist ihre Zahl sehr klein: "Nach vier Jahren berichtete nur ein Prozent der Patienten überhaupt von Nebenwirkungen", so Niederwieser. Die Studie zeigte, dass bösartige Erkrankungen wie CML mit Imatinib zwar nicht geheilt werden können, aber ohne die mit schweren Nebenwirkungen verbundene Chemotherapie in ein chronisches Stadium umgewandelt werden.
Einzige Alternative für die CML-Patienten, die sogar Heilung verspricht, wäre eine Stammzelltransplantation. Allerdings, so gibt Niederwieser zu bedenken, ist diese mit einem höheren Risiko verbunden. Die Erfolgsquote von Imatinib ist durchaus ansehnlich: Nach einem Jahr wurde bei 69 Prozent der Patienten eine vollständige zytogenetische Remission beobachtet, nach fünf Jahren sogar bei 87 Prozent. Bei Patienten, die zuvor nicht mit anderen Mitteln wie etwa Interferon Alpha behandelt worden waren, sondern die Imatinib als Initialtherapie verabreicht bekamen, lag die Überlebensrate bei 89 Prozent.
Weitere Informationen:
Prof. Dr. Dietger Niederwieser
Telefon: 0341 97-13050
E-Mail:
Quelle: Innovations Report 23.03.2007
CML-Patienten weisen das so genannte Philadelphia-Chromosom auf, ein verkürztes Chromosom 22, das durch Austausch von Teilen der Chromosomen 9 und 22 entsteht. Dabei wird die Tyrosinkinase ABL mit einem Fragment des BCR-Gens verschmolzen. Die mutierten Zellen produzieren BCR-ABL, eine Tyrosinkinase, die im Vergleich zum ABL viel aktiver ist. Ergebnis ist die unkontrollierte Vermehrung von weißen, aber auch von roten Blutkörperchen und Blutplättchen, was bei der Entstehung der CML von Belang ist. Mit Imatinib ist es nun möglich, die gestörte Tyrosinkinase zu hemmen. Ergebnis: Das Blutbild der Patienten normalisiert sich. "Damit ist erstmals eine molekulare Therapie in der Medizin zur Anwendung gekommen", so Niederwieser.
Im Vergleich zu anderen Behandlungsmethoden, namentlich der Chemotherapie, aber auch der Behandlung mit Interferon Alpha, hat die Gabe von Imatinib den Vorteil, dass die Patienten über keine oder höchstens ganz geringe Nebenwirkungen klagen. Zudem ist ihre Zahl sehr klein: "Nach vier Jahren berichtete nur ein Prozent der Patienten überhaupt von Nebenwirkungen", so Niederwieser. Die Studie zeigte, dass bösartige Erkrankungen wie CML mit Imatinib zwar nicht geheilt werden können, aber ohne die mit schweren Nebenwirkungen verbundene Chemotherapie in ein chronisches Stadium umgewandelt werden.
Einzige Alternative für die CML-Patienten, die sogar Heilung verspricht, wäre eine Stammzelltransplantation. Allerdings, so gibt Niederwieser zu bedenken, ist diese mit einem höheren Risiko verbunden. Die Erfolgsquote von Imatinib ist durchaus ansehnlich: Nach einem Jahr wurde bei 69 Prozent der Patienten eine vollständige zytogenetische Remission beobachtet, nach fünf Jahren sogar bei 87 Prozent. Bei Patienten, die zuvor nicht mit anderen Mitteln wie etwa Interferon Alpha behandelt worden waren, sondern die Imatinib als Initialtherapie verabreicht bekamen, lag die Überlebensrate bei 89 Prozent.
Weitere Informationen:
Prof. Dr. Dietger Niederwieser
Telefon: 0341 97-13050
E-Mail:
Quelle: Innovations Report 23.03.2007
Sprechen Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie (CML) nicht mehr auf den Tyrosinkinase- Hemmer Imatinib an, gelingt 9 von 10 Patienten mit Dasatinib noch ein komplettes hämatologisches Ansprechen. Das ist möglich, wenn die Therapie früh - in der chronischen Phase der Erkrankung - beginnt.
In der chronischen Phase der CML - meist mit exzessiver Vermehrung der Leukozyten - ist die Leukämie gut zu beeinflussen, weniger dagegen später, etwa in der akzelerierten Phase. Kommt es zur Resistenz gegen das Standard-CML-Therapeutikum Imatinib, lässt sich bei den meisten Patienten in dieser Krankheitsphase das Blutbild mit dem Tyrosinkinase-Hemmer Dasatinib (Sprycel) wieder normalisieren: Die Rate der kompletten hämatologischen Remission liegt dann bei über 90 Prozent, wie Professor Andreas Hochhaus bei einer Veranstaltung in Frankfurt am Main berichtet hat. Eine sekundäre Resistenz tritt bei etwa 13 Prozent der CML-Patienten auf.
Bei fast jedem zweiten Patienten mit Imatinib-Resistenz gelingt sogar eine komplette zytogenetische Remission. Das bedeutet: Das Philadelphia-Chromosom ist nicht mehr nachweisbar. Dieses Chromosom enthält den Bauplan für das Eiweißmolekül Bcr-Abl. Diese Tyrosinkinase treibt die zügellose Vermehrung der Zellen an. Fast 90 Prozent der CML-Patienten haben das Philadelphia-Chromosom - sie sind Ph-positiv.
Der Erfolg der Dasatinib-Therapie spiegelt sich auch im progressionsfreien Überleben wider: Die Rate liegt zehn Monate nach Beginn der Therapie bei 88 Prozent aller behandelten CML-Patienten. Das Ergebnis hat die START-Studie ergeben, die aus fünf Teilstudien besteht und an der fast 800 Patienten teilgenommen haben.
Ein Grund, warum sich mit Dasatinib eine Imatinib-Resistenz überwinden lässt, liegt darin, dass es nicht über das P-Glykoprotein in der Membran und die MDR-Pumpe (multidrug resistance) so massiv aus der Zelle wie der Enzymhemmer Imatinib geschleust wird. Wie der Wissenschaftler Dr. Francis Y. Lee aus Princeton in New Jersey bei der Veranstaltung von Bristol-Myers Squibb berichtete, tragen Imatinib-resistente Zellklone massenhaft solche MDR-Pumpen in ihren Zellmembranen.
Trotz der Erfolge mit Tyrosinkinase-Hemmern wie Imatinib und Dasatinib stützen sich Hämatologen bei CML-Patienten - wenn es um den Versuch der Heilung geht - weiterhin auf die konventionelle Chemotherapie: zum Beispiel mit Hydroxyharnstoff und Interferon-alpha, als Rückgrat der Behandlung. Gesichert ist die Möglichkeit der Heilung bisher nur nach einer Stammzelltransplantation.
Quelle: Ärztezeitung vom 30.04.2007
In der chronischen Phase der CML - meist mit exzessiver Vermehrung der Leukozyten - ist die Leukämie gut zu beeinflussen, weniger dagegen später, etwa in der akzelerierten Phase. Kommt es zur Resistenz gegen das Standard-CML-Therapeutikum Imatinib, lässt sich bei den meisten Patienten in dieser Krankheitsphase das Blutbild mit dem Tyrosinkinase-Hemmer Dasatinib (Sprycel) wieder normalisieren: Die Rate der kompletten hämatologischen Remission liegt dann bei über 90 Prozent, wie Professor Andreas Hochhaus bei einer Veranstaltung in Frankfurt am Main berichtet hat. Eine sekundäre Resistenz tritt bei etwa 13 Prozent der CML-Patienten auf.
Bei fast jedem zweiten Patienten mit Imatinib-Resistenz gelingt sogar eine komplette zytogenetische Remission. Das bedeutet: Das Philadelphia-Chromosom ist nicht mehr nachweisbar. Dieses Chromosom enthält den Bauplan für das Eiweißmolekül Bcr-Abl. Diese Tyrosinkinase treibt die zügellose Vermehrung der Zellen an. Fast 90 Prozent der CML-Patienten haben das Philadelphia-Chromosom - sie sind Ph-positiv.
Der Erfolg der Dasatinib-Therapie spiegelt sich auch im progressionsfreien Überleben wider: Die Rate liegt zehn Monate nach Beginn der Therapie bei 88 Prozent aller behandelten CML-Patienten. Das Ergebnis hat die START-Studie ergeben, die aus fünf Teilstudien besteht und an der fast 800 Patienten teilgenommen haben.
Ein Grund, warum sich mit Dasatinib eine Imatinib-Resistenz überwinden lässt, liegt darin, dass es nicht über das P-Glykoprotein in der Membran und die MDR-Pumpe (multidrug resistance) so massiv aus der Zelle wie der Enzymhemmer Imatinib geschleust wird. Wie der Wissenschaftler Dr. Francis Y. Lee aus Princeton in New Jersey bei der Veranstaltung von Bristol-Myers Squibb berichtete, tragen Imatinib-resistente Zellklone massenhaft solche MDR-Pumpen in ihren Zellmembranen.
Trotz der Erfolge mit Tyrosinkinase-Hemmern wie Imatinib und Dasatinib stützen sich Hämatologen bei CML-Patienten - wenn es um den Versuch der Heilung geht - weiterhin auf die konventionelle Chemotherapie: zum Beispiel mit Hydroxyharnstoff und Interferon-alpha, als Rückgrat der Behandlung. Gesichert ist die Möglichkeit der Heilung bisher nur nach einer Stammzelltransplantation.
Quelle: Ärztezeitung vom 30.04.2007
Eine im Juli 2006 erschienene Studie in der medizinischen Fachzeitschrift "Nature Medicine" berichtete von 10 CML-Patienten, bei denen das Medikament Glivec (Imatinib) zu Herzversagen führte. Anschließende Veröffentlichungen in der Publikumspresse führen nun zur starker Verunsicherung bei Patienten und Angehörigen, obwohl die Daten nicht aussagekräftig genug waren. CML-Forscher weltweit widmeten sich daraufhin intensiv der Untersuchung dieser Nebenwirkungen. Ein Bericht vom MD Anderson im Fachmagazin bestätigt nun, dass Herzversagen nur sehr selten auftritt.
Bereits am 19. Oktober 2006 hat Novartis gemeinsam mit der amerikanischen Gesundheitsbehörde FDA ein Schreiben an Ärzte verschickt, das im Nachgang an den Nature Medicine Artikel die bisher bekannten klinischen Daten der IRIS-Studie erneut zusammenfasste. Die wichtigsten Aussagen in diesem Schreiben waren:
"Während Nebenwirkungen am Herzen selten auftreten, wurde von schwerwiegenden Herzinsuffizienz und Herzrhythmusstörungen gelegentlich berichtet. Wir glauben daher, dass alle Patienten mit bekannten Herzerkrankungen oder einem Risiko für Herzinfarkt sorgfältig beobachtet werden sollten, und jeder Patient mit Symptomen, auf die Herzversagen folgen kann, sollten untersucht und behandelt werden. (...) Die meisten Patienten, bei denen über Herzversagen berichtet wurde, hatten Zweiterkrankungen oder Risikofaktoren, darunter fortgeschrittenes Alter und Vorerkrankungen am Herzen. In einer Internationalen Studie mit 1106 Patienten (der IRIS-Studie) wurde schwerwiegende Herzinsuffizienz oder Herzrhytmusstörungen bei 0,7% der Gleevec-Patienten beobachtet, verglichen mit 0,9% der Patienten unter Interferon-AraC-Kombination."
Eine kürzlich erschienene Studie der Doktoren Ehab Atallah, Jean-Bernard Durand, Hagop M Kantarjian und Jorge Cortes vom MD Anderson Krebszentrum in Houston, Texas, untersuchte nochmals alle in der Studie berichteten schwerwiegenden Nebenwirkungen. Unter dem Titel "Herzversagen ist ein seltenes Ereignis bei Patienten unter Imatinib-Therapie" geben sie folgende Ergebnisse wieder:
"Unter den 1276 in die Studie aufgenommenen Patienten zeigten 22 (1,8%) Symptome, die als systolische Herzerkrankung angesehen werden könnten. Das Durchschnittsalter war 70 Jahre (von 49 bis 83 Jahre), die durchschnittliche Therapiedauer mit Imatinib 162 Tage. Zum Zeitpunkt des Berichts der Symptome wurden acht Fälle (0,6%) als möglicherweise oder wahrscheinlich durch Imatinib bedingt angesehen. 18 Patienten hatten eine Vorbelastung mit Herzerkrankungen gezeigt: Herzinsuffizienz (CHF, 6 Patienten, 27%), Zuckerkrankheit (Diabetes Mellitus, 6 Patienten, 27%), Bluthochdruck (10 Patienten, 45%), Koronare Gefäßerkrankung (CAD, 8 Patienten, 36%), Herzrhythmusstörungen (3 Patienten, 14%) und Herzmuskelerkrankung (Kardiomyopathie, 1 Patient, 5%). 11 der 22 Patienten fuhren mit der Imatinib-Therapie unter Dosisanpassung und Behandlung der Herzerkrankung ohne weitere Komplikationen fort.
Imatinib-Therapie als kausaler Faktor von Herzerkrankungen ist selten und wird hauptsächlich bei älteren Patienten mit Vorerkrankungen des Herzens beobachtet. Patienten mit kardialen Vorerkrankungen sollten sorgfältig beobachtet und bei Auftreten von Herzversagen aggressiv mit üblicher Medikation wie beispielsweise Diuretika behandelt werden."
Quellen:
Diskussion im Forum:
Weitere Informationen:
Bereits am 19. Oktober 2006 hat Novartis gemeinsam mit der amerikanischen Gesundheitsbehörde FDA ein Schreiben an Ärzte verschickt, das im Nachgang an den Nature Medicine Artikel die bisher bekannten klinischen Daten der IRIS-Studie erneut zusammenfasste. Die wichtigsten Aussagen in diesem Schreiben waren:
"Während Nebenwirkungen am Herzen selten auftreten, wurde von schwerwiegenden Herzinsuffizienz und Herzrhythmusstörungen gelegentlich berichtet. Wir glauben daher, dass alle Patienten mit bekannten Herzerkrankungen oder einem Risiko für Herzinfarkt sorgfältig beobachtet werden sollten, und jeder Patient mit Symptomen, auf die Herzversagen folgen kann, sollten untersucht und behandelt werden. (...) Die meisten Patienten, bei denen über Herzversagen berichtet wurde, hatten Zweiterkrankungen oder Risikofaktoren, darunter fortgeschrittenes Alter und Vorerkrankungen am Herzen. In einer Internationalen Studie mit 1106 Patienten (der IRIS-Studie) wurde schwerwiegende Herzinsuffizienz oder Herzrhytmusstörungen bei 0,7% der Gleevec-Patienten beobachtet, verglichen mit 0,9% der Patienten unter Interferon-AraC-Kombination."
Eine kürzlich erschienene Studie der Doktoren Ehab Atallah, Jean-Bernard Durand, Hagop M Kantarjian und Jorge Cortes vom MD Anderson Krebszentrum in Houston, Texas, untersuchte nochmals alle in der Studie berichteten schwerwiegenden Nebenwirkungen. Unter dem Titel "Herzversagen ist ein seltenes Ereignis bei Patienten unter Imatinib-Therapie" geben sie folgende Ergebnisse wieder:
"Unter den 1276 in die Studie aufgenommenen Patienten zeigten 22 (1,8%) Symptome, die als systolische Herzerkrankung angesehen werden könnten. Das Durchschnittsalter war 70 Jahre (von 49 bis 83 Jahre), die durchschnittliche Therapiedauer mit Imatinib 162 Tage. Zum Zeitpunkt des Berichts der Symptome wurden acht Fälle (0,6%) als möglicherweise oder wahrscheinlich durch Imatinib bedingt angesehen. 18 Patienten hatten eine Vorbelastung mit Herzerkrankungen gezeigt: Herzinsuffizienz (CHF, 6 Patienten, 27%), Zuckerkrankheit (Diabetes Mellitus, 6 Patienten, 27%), Bluthochdruck (10 Patienten, 45%), Koronare Gefäßerkrankung (CAD, 8 Patienten, 36%), Herzrhythmusstörungen (3 Patienten, 14%) und Herzmuskelerkrankung (Kardiomyopathie, 1 Patient, 5%). 11 der 22 Patienten fuhren mit der Imatinib-Therapie unter Dosisanpassung und Behandlung der Herzerkrankung ohne weitere Komplikationen fort.
Imatinib-Therapie als kausaler Faktor von Herzerkrankungen ist selten und wird hauptsächlich bei älteren Patienten mit Vorerkrankungen des Herzens beobachtet. Patienten mit kardialen Vorerkrankungen sollten sorgfältig beobachtet und bei Auftreten von Herzversagen aggressiv mit üblicher Medikation wie beispielsweise Diuretika behandelt werden."
Quellen:
- Congestive heart failure is a rare event in patients receiving imatinib therapy: Ehab Atallah, Jean-Bernard Durand, Hagop M Kantarjian, and Jorge Cortes, Department of Leukemia, University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, Houston, TX, United States. Fachmagazin "Blood" vom 20. April 2007. Übersetzung durch Jan, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit.
- Schreiben von Novartis und der FDA an amerikanische Ärzte vom 19. Oktober 2006.
Diskussion im Forum:
Weitere Informationen:
- ASH: Abnehmende Nebenwirkungen bei langandauernder Glivec-Therapie, Leukämie-Online 04.12.2006
- Glivec und das Herz: Presse-Hype oder medizinisches Problem?, Leukämie-Online 27.07.2006
Imatinib ist eine hocheffektive und dauerhafte Therapie für CML in früher chronischer Phase. In der akzelerierten Phase und Blastenkrise der Krankheit sowie bei Ph+ALL gibt es jedoch aufgrund von Mutationen hohe Resistenz- und Rückfallraten. Verschiedene Tyrosinkinase-Hemmer der zweiten Generation wurden oder werden entwickelt, um auch Imatinib-resistente CML behandeln zu können. Ein im Mai 2007 im Fachmagazin "Nature Reviews" erschienener Artikel von Prof. Hochhaus und Spezialisten des Dana-Farber-Instituts (USA) setzt sich intensiv mit den Resistenzmechanismen gegen Imatinib bei CML-Therapie und den neuen Medikamenten zu deren Überwindung auseinander.
(Übersetzung und Zusammenfassung des Artikels in Auszügen durch Jan. Ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit)
Einige Patienten entwickeln eine Resistenz gegen das Medikament Imatinib. Einer der zentralen Mechanismen für die Resistenzbildung sind Punktmutationen des BCR-ABL-Enzyms, die die Bindung von Imatinib an BCR-ABL verhindern. Weiterhin gibt es auch BCR-ABL-unabhängige Mechanismen der Resistenzbildung. Die neuen Wirkstoffe der zweiten Generation zielen dabei einerseits auf die Integrität und Stabilität des BCR-ABL-Proteins selbst, als auch auf die Signalwege abseits von BCR-ABL, die ebenfalls für die Zellteilung erforderlich sind. Neue Medikamentenentwicklungsmethoden haben das gezielte Design von neuen Wirkstoffen vereinfacht, die speziell zum Zwecke der Überwindung von Imatinib-Resistenzen entworfen wurden. Erste Ergebnisse einiger dieser Wirkstoffe in klinischen Studien der Phasen I und II zeigen beeindruckende therapeutische Aktivität.
Zur Entstehung von Resistenzen gibt es verschiedene Hypothesen.
Vorbestehende Resistenzen: Imatinib-resistente Zellen könnten in einer niedrig bis nicht erkennbaren Menge (weniger als 1% der Tumorlast) schon vor Beginn der Imatinib-Therapie vorliegen. Erst durch den selektiven Druck von Imatinib können sich diese dann gegen die Imatinib-empfindlichen Zellen durchsetzen.
Schlafende Stammzellen: Obwohl Imatinib sehr wirksam die Produktion leukämischer Blutzellen hemmt und hohe zytogenetische Ansprechraten erzeugt, kann es leukämische Stammzellen nicht komplett beseitigen. Kleine Populationen "schlafender" Stammzellen (quiescent stem cells) werden nicht von Imatinib erreicht und liegen auch noch bei Patienten in vollständiger Remission vor. Die Unempfindlichkeit dieser schlafenden Stammzellen gegen BCR-ABL-Hemmung durch Imatinib wird mit der Beobachtung in Zusammenhang gebracht, dass bei einigen Patienten in vollständiger Remission nach Absetzen des Medikaments ein Rückfall eintrat.
Durch BCR-ABL ausgelöste DNA-Schäden: Kürzlich vorgestellte Studien legen die Möglichkeit nahe, dass BCR-ABL direkt den Umfang von Schäden in der Erbsubstanz (der DNA) in leukämischen Zellen sowie wichtige Signalwege für die DNA-Reparatur beeinflußt. Diese Beobachtung führt zur Hypothese, dass die leukämischen Stammzellen immer mehr DNA-Schäden anhäufen, die sich in einigen Fällen als Imatinib-Resistenz und Krankheitsprogression auswirken können. Für die DNA-Schäden ist BCR-ABL-Kinaseaktivität erforderlich - daraus folgt, dass je effektiver ein Tyrosinkinase-Hemmer die Aktivität der Stammzellen hemmt und je schneller die Anzahl leukämischer Stammzellen reduziert wird, desto geringer sollte die Resistenz- und Progressionsgefahr ausfallen.
Erkenntnisse über die Resistenzmechanismen haben die Entwicklung alternativer Therapien zur Überwindung der Resistenzen beschleunigt. Die folgenden Wirkstoffe befinden sich momentan in der Erprobung in klinischen Studien:
Die neuen Inhibitoren werden in die Kategorien "selektive ABL-Hemmer", "Hemmer von ABL und SRC", "Aurora-Kinase-Hemmer" und "nicht-ATP-bezogene Hemmer von BCR-ABL" unterteilt.
Nilotinib: Nilotinib (Tasigna, AMN107) ähnelt der chemischen Struktur von Imatinib, ist aber gegenüber BCR-ABL etwa 30fach stärker und wirkt bei 32 der 33 bekannten Mutationen (nicht bei T315I), die Imatinib-Resistenz verursachen. Phase-II-Studien haben eine gute Wirksamkeit und Verträglichkeit gezeigt. Es wirkt gezielter (selektiver) als Imatinib, da es neben BCR-ABL hauptsächlich nur die Kinasen KIT und PDGFR hemmt. Die bei Imatinib sehr häufigen Flüssigkeitseinlagerungen (Ödeme) treten bei Nilotinib nur relativ selten auf.
Dasatinib: Die Familie der SRC-Kinasen steuert verschiedene Signalwege, die eine Rolle in Zellwachstum, Zelldifferenzierung und Zellüberleben spielen und die oft an Tumorwachstum, Metastasierung und Gefäßbildung beteiligt sind. Zur SRC-Familie zählen SRC, FYN, YES, HCK, LYN, FGR und BLK. Es wurde gezeigt, dass BCR-ABL auch SRC-Kinasen aktiviert. Eine Aktivierung der SRC-Kinasen könnte BCR-ABL-unabhängige Imatinib-Resistenz auslösen. Eine gleichzeitige Hemmung von BCR-ABL und SRC könnte daher Imatinib-Resistenzen überwinden. Dasatinib (BMS-354825, Sprycel) hemmt neben BCR-ABL auch die SRC-Familie (FGR, FYN, HCK, LCR, LYN und YES) sowie KIT und PDGFR. Es ist wirksam gegen alle Imatinib-Resistenzen außer T315I. Dies legt nahe, dass die Hemmung des SRC-Signalwegs nicht ausreicht, um die Vermehrung der Zellen mit T315I-Zellen zu stoppen. Nebenwirkungen von Dasatinib sind häufig Flüssigkeitseinlagerungen, auch in Form von Pleuraergüssen, pulmonary Ödemen und pericardial effusions.
Bosutinib: Bosutinib (SKI-606) wurde als Hemmer von SRC-Kinasen entwickelt, hemmt aber auch BCR-ABL. Anders als Dasatinib hemmt es aber nicht KIT und PDGFR. In Laborstudien hat es Aktivität gegen alle bekannten Imatinib-Resistenzen außer T315I gezeigt. In einer klinischen Studie gab es erste Beobachtungen von Wirksamkeit bei gut verträglichen Dosen.
INNO-406: INNO-406 (NS-187) hemmt neben BCR-ABL auch LYN, PDGFR und KIT, und ist chemisch von ähnlicher Struktur wie Imatinib und Nilotinib. Es hemmt mehrere Mutationen außer T315I, und da es nur LYN, nicht aber die ganze SRC-Familie hemmt, könnte es naheliegen, dass es weniger Nebenwirkungen als die breiteren SRC-Hemmer haben könnte. Klinische Daten hierzu wurden aber noch nicht berichtet.
MK-0457: Aurora-Kinasen spielen eine Rolle im Zellteilungsprozess. MK-0457 (VX-680) ist ein Hemmer aller drei Aurora-Kinasen sowie von FLT3, ABL und JAK2. MK-0457 scheint Imatinib-resistente Zellen T315I-Mutation zu hemmen und wird intravenös verabreicht. Eine Phase-II-Studie überprüft die Wirksamkeit bei CML- und Ph+ALL-Patienten mit dieser Mutation sowie bei Resistenzen gegen die BCR-ABL-Hemmer der zweiten Generation.
PHA-739358: Der oral einzunehmende Wirkstoff PHA-739358 hemmt die drei Aurora-Kinasen A, B und C. Nach einer erfolgreichen Phase-I-Studie wird der Wirkstoff momentan in Phase II bei CML-Patienten mit Rückfall nach Imatinib-Therapie geprüft.
Trotzdem bleibt die Resistenzbildung weiterhin eine Herausforderung. Auch wenn Fortschritte bzgl der Entwicklung eines BCR-ABL-Hemmers gemacht werden, der das volle Spektrum von Imatinib-resistenten Mutanten (inkl T315I) abdeckt, existiert das Potential neuer resistenten Punktmutationen. Diese Voraussage begründet die weitere Entwicklung von noch potenteren BCR-ABL-Hemmern sowie die dauerhafte Anwendung von mehr als einem BCR-ABL-Hemmer in Kombination. Es legt auch die Anwendung von spezifischen Signalübertragungshemmern in Kombination mit BCR-ABL-Hemmern nahe, um eine hochwirksame Therapie mit geringem Resistenzpotential zu erreichen.
Quelle: Second generation inhibitors of BCRABL for the treatment of imatinib resistant chronic myeloid leukaemia: Ellen Weisberg, Paul W. Manley, Sandra W. Cowan-Jacob, Andreas Hochhaus, James D. Griffin. Nature Reviews Cancer, Ausgabe 7 von Mai 2007, Seite 345ff. Übersetzung und Zusammenfassung durch Jan in Auszügen. Ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit.
Weiterführende Informationen:
(Übersetzung und Zusammenfassung des Artikels in Auszügen durch Jan. Ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit)
Einige Patienten entwickeln eine Resistenz gegen das Medikament Imatinib. Einer der zentralen Mechanismen für die Resistenzbildung sind Punktmutationen des BCR-ABL-Enzyms, die die Bindung von Imatinib an BCR-ABL verhindern. Weiterhin gibt es auch BCR-ABL-unabhängige Mechanismen der Resistenzbildung. Die neuen Wirkstoffe der zweiten Generation zielen dabei einerseits auf die Integrität und Stabilität des BCR-ABL-Proteins selbst, als auch auf die Signalwege abseits von BCR-ABL, die ebenfalls für die Zellteilung erforderlich sind. Neue Medikamentenentwicklungsmethoden haben das gezielte Design von neuen Wirkstoffen vereinfacht, die speziell zum Zwecke der Überwindung von Imatinib-Resistenzen entworfen wurden. Erste Ergebnisse einiger dieser Wirkstoffe in klinischen Studien der Phasen I und II zeigen beeindruckende therapeutische Aktivität.
Entstehung von Resistenzen
Zur Entstehung von Resistenzen gibt es verschiedene Hypothesen.
Vorbestehende Resistenzen: Imatinib-resistente Zellen könnten in einer niedrig bis nicht erkennbaren Menge (weniger als 1% der Tumorlast) schon vor Beginn der Imatinib-Therapie vorliegen. Erst durch den selektiven Druck von Imatinib können sich diese dann gegen die Imatinib-empfindlichen Zellen durchsetzen.
Schlafende Stammzellen: Obwohl Imatinib sehr wirksam die Produktion leukämischer Blutzellen hemmt und hohe zytogenetische Ansprechraten erzeugt, kann es leukämische Stammzellen nicht komplett beseitigen. Kleine Populationen "schlafender" Stammzellen (quiescent stem cells) werden nicht von Imatinib erreicht und liegen auch noch bei Patienten in vollständiger Remission vor. Die Unempfindlichkeit dieser schlafenden Stammzellen gegen BCR-ABL-Hemmung durch Imatinib wird mit der Beobachtung in Zusammenhang gebracht, dass bei einigen Patienten in vollständiger Remission nach Absetzen des Medikaments ein Rückfall eintrat.
Durch BCR-ABL ausgelöste DNA-Schäden: Kürzlich vorgestellte Studien legen die Möglichkeit nahe, dass BCR-ABL direkt den Umfang von Schäden in der Erbsubstanz (der DNA) in leukämischen Zellen sowie wichtige Signalwege für die DNA-Reparatur beeinflußt. Diese Beobachtung führt zur Hypothese, dass die leukämischen Stammzellen immer mehr DNA-Schäden anhäufen, die sich in einigen Fällen als Imatinib-Resistenz und Krankheitsprogression auswirken können. Für die DNA-Schäden ist BCR-ABL-Kinaseaktivität erforderlich - daraus folgt, dass je effektiver ein Tyrosinkinase-Hemmer die Aktivität der Stammzellen hemmt und je schneller die Anzahl leukämischer Stammzellen reduziert wird, desto geringer sollte die Resistenz- und Progressionsgefahr ausfallen.
Neue Tyrosinkinase-Hemmer bei CML
Erkenntnisse über die Resistenzmechanismen haben die Entwicklung alternativer Therapien zur Überwindung der Resistenzen beschleunigt. Die folgenden Wirkstoffe befinden sich momentan in der Erprobung in klinischen Studien:
| Wirkstoff | Hersteller | Targets | Verabreichung | Entwicklungs- Stadium |
|---|---|---|---|---|
| Nilotinib (AMN107, Tasigna) | Novartis | ABL, PDGFR, KIT, EPHB4 | Oral | Phase II Studie |
| Dasatinib (BMS-354825, Sprycel) | Bristol-Myers Squibb | ABL, PDFGT, KIT, FGR, FYN, HCK, LCK, LYN, SRC, YES, EPHB4 | Oral | Zugelassen |
| Bosutinib (SKI-606) | Wyeth | ABL, FGR, LYN, SRC | Oral | Phase II |
| INNO-406 (NS-187) | Innovive | ABL, LYN, PDFGR, KIT | Oral | Phase I |
| AZD0530 | AstraZeneca | Src-Family Kinasen | Oral | Phase II bei soliden Tumoren |
| MK-0457 (VX-680) | Merck | Aurora Kinasen, FLT3, JAK2, ABL (inkl. T315I) | Intravenös | Phase II |
| PHA-739358 | Nerviano | Aurora A, B, C | Oral | Phase II |
Die neuen Inhibitoren werden in die Kategorien "selektive ABL-Hemmer", "Hemmer von ABL und SRC", "Aurora-Kinase-Hemmer" und "nicht-ATP-bezogene Hemmer von BCR-ABL" unterteilt.
Nilotinib: Nilotinib (Tasigna, AMN107) ähnelt der chemischen Struktur von Imatinib, ist aber gegenüber BCR-ABL etwa 30fach stärker und wirkt bei 32 der 33 bekannten Mutationen (nicht bei T315I), die Imatinib-Resistenz verursachen. Phase-II-Studien haben eine gute Wirksamkeit und Verträglichkeit gezeigt. Es wirkt gezielter (selektiver) als Imatinib, da es neben BCR-ABL hauptsächlich nur die Kinasen KIT und PDGFR hemmt. Die bei Imatinib sehr häufigen Flüssigkeitseinlagerungen (Ödeme) treten bei Nilotinib nur relativ selten auf.
Dasatinib: Die Familie der SRC-Kinasen steuert verschiedene Signalwege, die eine Rolle in Zellwachstum, Zelldifferenzierung und Zellüberleben spielen und die oft an Tumorwachstum, Metastasierung und Gefäßbildung beteiligt sind. Zur SRC-Familie zählen SRC, FYN, YES, HCK, LYN, FGR und BLK. Es wurde gezeigt, dass BCR-ABL auch SRC-Kinasen aktiviert. Eine Aktivierung der SRC-Kinasen könnte BCR-ABL-unabhängige Imatinib-Resistenz auslösen. Eine gleichzeitige Hemmung von BCR-ABL und SRC könnte daher Imatinib-Resistenzen überwinden. Dasatinib (BMS-354825, Sprycel) hemmt neben BCR-ABL auch die SRC-Familie (FGR, FYN, HCK, LCR, LYN und YES) sowie KIT und PDGFR. Es ist wirksam gegen alle Imatinib-Resistenzen außer T315I. Dies legt nahe, dass die Hemmung des SRC-Signalwegs nicht ausreicht, um die Vermehrung der Zellen mit T315I-Zellen zu stoppen. Nebenwirkungen von Dasatinib sind häufig Flüssigkeitseinlagerungen, auch in Form von Pleuraergüssen, pulmonary Ödemen und pericardial effusions.
Bosutinib: Bosutinib (SKI-606) wurde als Hemmer von SRC-Kinasen entwickelt, hemmt aber auch BCR-ABL. Anders als Dasatinib hemmt es aber nicht KIT und PDGFR. In Laborstudien hat es Aktivität gegen alle bekannten Imatinib-Resistenzen außer T315I gezeigt. In einer klinischen Studie gab es erste Beobachtungen von Wirksamkeit bei gut verträglichen Dosen.
INNO-406: INNO-406 (NS-187) hemmt neben BCR-ABL auch LYN, PDGFR und KIT, und ist chemisch von ähnlicher Struktur wie Imatinib und Nilotinib. Es hemmt mehrere Mutationen außer T315I, und da es nur LYN, nicht aber die ganze SRC-Familie hemmt, könnte es naheliegen, dass es weniger Nebenwirkungen als die breiteren SRC-Hemmer haben könnte. Klinische Daten hierzu wurden aber noch nicht berichtet.
MK-0457: Aurora-Kinasen spielen eine Rolle im Zellteilungsprozess. MK-0457 (VX-680) ist ein Hemmer aller drei Aurora-Kinasen sowie von FLT3, ABL und JAK2. MK-0457 scheint Imatinib-resistente Zellen T315I-Mutation zu hemmen und wird intravenös verabreicht. Eine Phase-II-Studie überprüft die Wirksamkeit bei CML- und Ph+ALL-Patienten mit dieser Mutation sowie bei Resistenzen gegen die BCR-ABL-Hemmer der zweiten Generation.
PHA-739358: Der oral einzunehmende Wirkstoff PHA-739358 hemmt die drei Aurora-Kinasen A, B und C. Nach einer erfolgreichen Phase-I-Studie wird der Wirkstoff momentan in Phase II bei CML-Patienten mit Rückfall nach Imatinib-Therapie geprüft.
Die Zukunft der CML-Therapie
Trotzdem bleibt die Resistenzbildung weiterhin eine Herausforderung. Auch wenn Fortschritte bzgl der Entwicklung eines BCR-ABL-Hemmers gemacht werden, der das volle Spektrum von Imatinib-resistenten Mutanten (inkl T315I) abdeckt, existiert das Potential neuer resistenten Punktmutationen. Diese Voraussage begründet die weitere Entwicklung von noch potenteren BCR-ABL-Hemmern sowie die dauerhafte Anwendung von mehr als einem BCR-ABL-Hemmer in Kombination. Es legt auch die Anwendung von spezifischen Signalübertragungshemmern in Kombination mit BCR-ABL-Hemmern nahe, um eine hochwirksame Therapie mit geringem Resistenzpotential zu erreichen.
Quelle: Second generation inhibitors of BCRABL for the treatment of imatinib resistant chronic myeloid leukaemia: Ellen Weisberg, Paul W. Manley, Sandra W. Cowan-Jacob, Andreas Hochhaus, James D. Griffin. Nature Reviews Cancer, Ausgabe 7 von Mai 2007, Seite 345ff. Übersetzung und Zusammenfassung durch Jan in Auszügen. Ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit.
Weiterführende Informationen:
- Erfolg mit Dasatinib bei Resistenz gegen Imatinib, Leukämie-Online 01.05.2007
- Mit gezielten Therapien könnte die CML-Therapie dem HIV-Modell folgen, Leukämie-Online 08.03.2007
- Dasatinib als Zweittherapie bei ALL erfolgreich, Leukämie-Online 06.03.2007
- MK-0457 überwindet T315I-Mutation von BCR-ABL, Leukämie-Online 06.02.2007
- Dasatinib bremst Tumor auf zweifache Weise, Leukämie-Online 21.02.2007
- Leukämiekranken hilft ein neuer Enzymhemmer (Dasatinib), Leukämie-Online 15.09.2006
- Weniger Stammzellentransplantationen durch Tyrokinaseinhibitoren bei CML, Leukämie-Online 18.04.2006
Im Frühjahr 2005 begannen weltweit unter dem Namen "START" mehrere Studien mit dem neuen Wirkstoff Dasatinib (BMS-354825, Sprycel) bei CML in allen Phasen sowie Ph+ALL bei Vorliegen von Imatinib-Resistenz und -Unverträglichkeit. Auf hämatologischen Konferenzen wie ASH wurden die Ergebnisse der Studien vorgestellt, die eine hohe Wirksamkeit unter Überwindung der meisten bekannten Resistenzen, aber auch eine Reihe von Nebenwirkungen aufzeigten. Die Studien waren ursprünglich für eine Dauer von zwei Jahren nach Aufnahme des letzten Patienten geplant und wären demnach im Sommer 2007 regulär beendet worden. Da aufgrund des Nebenwirkungsprofils die strukturierte Sammlung von Langzeitdaten sehr wichtig ist, plädierten weltweit Ärzte und Patientenorganisationen, darunter Leukämie-Online und die DLH, weltweit für eine Weiterführung der START-Studien. Anscheinend mit Erfolg.
In einem offenen Brief wandten sich 16 Patientengruppen aus Nordamerika, Europa, Südamerika, Asien und dem Mittleren Osten im Mai an den Hersteller Bristol-Myers Squibb und baten dringend darum, die START-Studien mit Dasatinib fortzuführen. Sie gaben an, dass die Beendigung der Betreuung der heute in den START-Studien befindlichen Patienten kritisch für die Sammlung von klinischen Langzeitdaten zu Nebenwirkungen, Toxizität, Verträglichkeit und Dosierung seien.
In den START-Studien werden mehrere hundert Patienten seit mehr als zwei Jahren beobachtet und erlauben daher Schlüsse über die mittel- bis langfristige Wirksamkeit und das Nebenwirkungsprofil. Diese Sammlung von klinischen Daten ist nur möglich, wenn dieselbe Patientengruppe über einen Zeitraum von mehreren Jahren beobachtet wird.
Die Bedeutung solcher Daten wurde offensichtlich, als das "Nature"-Fachmagazin im Oktober 2006 berichtete, dass 10 Patienten unter Imatinib unter Herzproblemen litten. Die nachfolgenden Presseberichte erzeugten weltweit Verunsicherung und Besorgnis bei CML-Patienten, dass ihre Krebstherapie das Herz schädigen könnte. Wegen der Langzeitbeobachtung von Imatinib im Rahmen der IRIS-Studie war es retrospektiv möglich, die über fünf Jahre gesammelten klinischen Daten der 1106 Teilnehmer der Studie zu untersuchen. Diese Daten zeigten, dass nur 0.7% der IRIS-Teilnehmer durch Imatinib vermutlich ausgelöste Symptome von Herzerkrankungen zeigten. Ohne diese Langzeitdaten wäre es schwierig gewesen, die Schlussfolgerungen des Artikels in "Nature" zu widerlegen. Bedenken bezüglich anderer klinisch signifikanter Nebenwirkungen wie Hypophosphatamie oder Hypokalzämie konnten auch aufgrund der Verfügbarkeit dieser Informationen relativiert werden.
Auch weiterhin sind noch viele Erkenntnisse über die Langzeitwirkungen der neuen Therapien erforderlich, unter anderem auch das mögliche Auftreten von Zweiterkrankungen. Die kontinuierliche Sammlung von Daten im Rahmen von Studien macht Krebstherapien insgesamt sicherer und wirksamer.
Die Beendigung der START-Studien hätte zudem für Patienten in manchen Ländern ein Problem darstellen können. Auch die Teilnehmer der Studie wären dann darauf angewiesen, das Medikament von der Krankenkasse erstattet zu bekommen. Während dies in Deutschland nach der Zulassung durch die Zulassungsbehörden anscheinend kein Problem ist, weigern sich in z.B. England verschiedene lokale Behörden bezüglich der Kostenerstattung von Dasatinib. Die begründete Befürchtung der Patientengruppen war daher, dass manche Teilnehmer der START-Studien, die nach Studienende auf die Kassenerstattung angewiesen wären, unter enormen finanziellen Druck geraten würden, und unter Umständen Schwierigkeiten mit der Fortführung ihrer bisher lebensrettenden Therapie bekämen.
Das Ende der START-Studien im Sommer 2007 war bereits im April von Bristol-Myers Squibb an die durchführenden Kliniken kommuniziert worden. Interventionen der Ärzte und von 16 CML-Patientenorganisationen haben aber wohl dazu geführt, dass die Entscheidung der Beendigung von START revidiert wurde.
In einem Antwortschreiben vom 30. Mai 2007 an die Patientengruppen schreibt die Leitung der Sprycel-Entwicklung von Bristol-Myers Squibb, dass für Patienten, die heute an den START-Studien teilnehmen, nun ein "Erweiterungsprotokoll" etabliert werde, das weiterhin die Sammlung von Langzeitdaten zu Dasatinib sowie den unterbrechungsfreien Zugang zum Medikament über den Zweijahreszeitraum hinaus sicherstellen wird. Die Studienzentren seien darüber nun informiert worden.
Das neue Erweiterungsprotokoll betreffe folgende Studien:
Die Verlängerung der START-Studien durch das angekündigte Protokoll wurde von den involvierten Patientenorganisationen weltweit mit großer Erleichterung aufgenommen, da die strukturierten Sammlung und Veröffentlichung von Langzeitdaten der neuen CML-Therapien für die Therapiewahl und Therapiesicherheit für Patienten unter Umständen lebenswichtig sein kann. Sie macht neue Krebstherapien sicherer und wirksamer.
Zudem hat die Initiative dazu geführt, dass weltweit CML-Patientengruppen enger zusammengerückt sind und ihren Informationsaustausch weiter intensivieren. Es waren folgende Organisationen beteiligt:
Weiterführende Informationen und Resultate der START-Studien:
In einem offenen Brief wandten sich 16 Patientengruppen aus Nordamerika, Europa, Südamerika, Asien und dem Mittleren Osten im Mai an den Hersteller Bristol-Myers Squibb und baten dringend darum, die START-Studien mit Dasatinib fortzuführen. Sie gaben an, dass die Beendigung der Betreuung der heute in den START-Studien befindlichen Patienten kritisch für die Sammlung von klinischen Langzeitdaten zu Nebenwirkungen, Toxizität, Verträglichkeit und Dosierung seien.
Sammlung von Langzeitdaten wichtig für Erkenntnisse über Sicherheitsprofil und Wirksamkeit
In den START-Studien werden mehrere hundert Patienten seit mehr als zwei Jahren beobachtet und erlauben daher Schlüsse über die mittel- bis langfristige Wirksamkeit und das Nebenwirkungsprofil. Diese Sammlung von klinischen Daten ist nur möglich, wenn dieselbe Patientengruppe über einen Zeitraum von mehreren Jahren beobachtet wird.
Die Bedeutung solcher Daten wurde offensichtlich, als das "Nature"-Fachmagazin im Oktober 2006 berichtete, dass 10 Patienten unter Imatinib unter Herzproblemen litten. Die nachfolgenden Presseberichte erzeugten weltweit Verunsicherung und Besorgnis bei CML-Patienten, dass ihre Krebstherapie das Herz schädigen könnte. Wegen der Langzeitbeobachtung von Imatinib im Rahmen der IRIS-Studie war es retrospektiv möglich, die über fünf Jahre gesammelten klinischen Daten der 1106 Teilnehmer der Studie zu untersuchen. Diese Daten zeigten, dass nur 0.7% der IRIS-Teilnehmer durch Imatinib vermutlich ausgelöste Symptome von Herzerkrankungen zeigten. Ohne diese Langzeitdaten wäre es schwierig gewesen, die Schlussfolgerungen des Artikels in "Nature" zu widerlegen. Bedenken bezüglich anderer klinisch signifikanter Nebenwirkungen wie Hypophosphatamie oder Hypokalzämie konnten auch aufgrund der Verfügbarkeit dieser Informationen relativiert werden.
Auch weiterhin sind noch viele Erkenntnisse über die Langzeitwirkungen der neuen Therapien erforderlich, unter anderem auch das mögliche Auftreten von Zweiterkrankungen. Die kontinuierliche Sammlung von Daten im Rahmen von Studien macht Krebstherapien insgesamt sicherer und wirksamer.
Einstellung der START-Studien könnte für manche Studienteilnehmer kritisch sein
Die Beendigung der START-Studien hätte zudem für Patienten in manchen Ländern ein Problem darstellen können. Auch die Teilnehmer der Studie wären dann darauf angewiesen, das Medikament von der Krankenkasse erstattet zu bekommen. Während dies in Deutschland nach der Zulassung durch die Zulassungsbehörden anscheinend kein Problem ist, weigern sich in z.B. England verschiedene lokale Behörden bezüglich der Kostenerstattung von Dasatinib. Die begründete Befürchtung der Patientengruppen war daher, dass manche Teilnehmer der START-Studien, die nach Studienende auf die Kassenerstattung angewiesen wären, unter enormen finanziellen Druck geraten würden, und unter Umständen Schwierigkeiten mit der Fortführung ihrer bisher lebensrettenden Therapie bekämen.
Ende der START-Studien war bereits angekündigt, wurde aber revidiert
Das Ende der START-Studien im Sommer 2007 war bereits im April von Bristol-Myers Squibb an die durchführenden Kliniken kommuniziert worden. Interventionen der Ärzte und von 16 CML-Patientenorganisationen haben aber wohl dazu geführt, dass die Entscheidung der Beendigung von START revidiert wurde.
In einem Antwortschreiben vom 30. Mai 2007 an die Patientengruppen schreibt die Leitung der Sprycel-Entwicklung von Bristol-Myers Squibb, dass für Patienten, die heute an den START-Studien teilnehmen, nun ein "Erweiterungsprotokoll" etabliert werde, das weiterhin die Sammlung von Langzeitdaten zu Dasatinib sowie den unterbrechungsfreien Zugang zum Medikament über den Zweijahreszeitraum hinaus sicherstellen wird. Die Studienzentren seien darüber nun informiert worden.
Das neue Erweiterungsprotokoll betreffe folgende Studien:
- START-A (CA180-005) accelerated phase CML after imatinib failure
- START-B (CA180-006) myeloid blast crisis CML after imatinib failure
- START-C (CA180-013) chronic phase CML after imatinib failure
- START-L (CA180-015) lymphoid blast crisis CML and Ph+ ALL after imatinib failure
- START-R (CA180-017) randomized of Sprycel vs escalated dose of imatinib in chronic phase CML patients and Ph+ ALL
Die Verlängerung der START-Studien durch das angekündigte Protokoll wurde von den involvierten Patientenorganisationen weltweit mit großer Erleichterung aufgenommen, da die strukturierten Sammlung und Veröffentlichung von Langzeitdaten der neuen CML-Therapien für die Therapiewahl und Therapiesicherheit für Patienten unter Umständen lebenswichtig sein kann. Sie macht neue Krebstherapien sicherer und wirksamer.
Zudem hat die Initiative dazu geführt, dass weltweit CML-Patientengruppen enger zusammengerückt sind und ihren Informationsaustausch weiter intensivieren. Es waren folgende Organisationen beteiligt:
- Leukämie-Online e.V., Deutschland
- DLH Deutsche Leukämie- und Lymphomhilfe, Deutschland
- CML Support UK, Grossbritannien
- Leukaemia CARE, Tony Gavin, Grossbritannien
- Israeli CML patients support and info organization, Israel
- CML ZERO CLUB, Zavie Miller, Kanada
- ASAPHE Asociación de Ayuda a Pacientes Hemato-Oncológicos, Venezuela
- Diagnoza CML, Tschechische Republik
- CML Society, Kanada
- SFK Stiftung zur Förderung der Knochenmarktransplantation, Schweiz
- HULL Hrvatska udruga leukemija i limfomi, Kroatien
- CML és GIST Betegek Egyesülete, Ungarn
- Asian CML Support Group, Singapur
- Stichting Contactgroep Leukemie, Niederlande
- Stowarzyszenie PBS, Polen
- Associação Portuguesa contra a Leucemia, Portugal
Weiterführende Informationen und Resultate der START-Studien:
- Erfolg mit Dasatinib bei Resistenz gegen Imatinib, Leukämie-Online 01.05.2007
- ASH: Dasatinib: gute Wirksamkeit bei Resistenz, aber auch mehr Nebenwirkungen", Leukämie-Online 17.12.2006
- Dasatinib (Sprycel) in Europa bei Imatinib-Resistenz zugelassen, Leukämie-Online 28.11.2006
- Klinische Daten zu Dasatinib, eingereicht beim Beirat für Krebsmedikamente (ODAC) der amerikanischen Zulassungsbehörde FDA im Juni 2006 (englisch)
- Fachinformation für Ärzte zu Dasatinib/Sprycel von Brystol-Myers Squibb aus den USA (englisch)
- Wissenschaftliches Kommittee der EMEA empfiehlt Zulassung von Dasatinib für CML, Leukämie-Online 29.09.2006
- Dasatinib könnte bei CML auch nach Imatinib- und Nilotinib-Versagen wirksam sein, Leukämie-Online 29.09.2006
- Leukämiekranken hilft ein neuer Enzymhemmer (Dasatinib), Leukämie-Online 15.09.2006
- Ergebnisse der Phase II Studien mit Dasatinib bei Patienten mit CML bzw. Ph+ ALL, Leukämie-Online vom 20.06.2006
- Erste Ergebnisse einer Vergleichsstudie von Dasatinib und Hochdosis-Imatinib, Leukämie-Online vom 09.06.2006
- FDA-Beratungsausschuss empfiehlt Zulassung von Dasatinib in USA, Leukämie-Online vom 04.06.2006
- FDA diskutiert mögliche Verringerung der Standarddosis von Dasatinib, Leukämie-Online vom 02.06.2006
- Beschleunigte Prüfung der Zulassung für Dasatinib durch die FDA, Leukämie-Online vom 30.03.2006
- ASH: Dasatinib überwindet Glivec-Resistenz und Glivec-Unverträglichkeit bei CML, Leukämie-Online vom 22.12.2006
Bisher ist Imatinib (Glivec) der Goldstandard für die Behandlung von CML in chronischer Phase nach Diagnosestellung. Eine in Kürze startende klinische Studie der Phase III soll nun die Wirksamkeit und Sicherheit der Imatinib-Standarddosis mit Nilotinib (Tasigna) in zwei verschiedenen Dosierungen als Erstlinientherapie, d.h. ohne Vorbehandlung der CML und ohne Vorliegen einer Imatinib-Resistenz, vergleichen.
In der neuen Phase-III-Studie, die in mehreren Zentren weltweit durchgeführt werden soll, wird die Wirksamkeit in den drei Therapiearmen bei Ph-positiver CML in chronischer Phase verglichen. Die Studie ist randomisiert, d.h. die Patienten werden per Zufallsverfahren auf die drei Studienarme verteilt. Ziel der Studie ist, den Grad des zytogenetischen und molekularen Ansprechens nach 12 Monaten Therapie zu bewerten.
An der Studie sollen 771 Patienten teilnehmen. Teilnehmen dürfen erwachsene Patienten, die ihre Diagnose nicht mehr als 6 Monate vor Studieneintritt erhielten, mit Ausnahme von Hydroxyurea (Litalir) oder maximal 2 Wochen Imatinib nicht vorbehandelt wurden und die keine Herzvorerkrankungen haben.
Quelle: ClinicalTrials.gov, Studien-ID NCT00471497
Weiterführende Informationen:
In der neuen Phase-III-Studie, die in mehreren Zentren weltweit durchgeführt werden soll, wird die Wirksamkeit in den drei Therapiearmen bei Ph-positiver CML in chronischer Phase verglichen. Die Studie ist randomisiert, d.h. die Patienten werden per Zufallsverfahren auf die drei Studienarme verteilt. Ziel der Studie ist, den Grad des zytogenetischen und molekularen Ansprechens nach 12 Monaten Therapie zu bewerten.
An der Studie sollen 771 Patienten teilnehmen. Teilnehmen dürfen erwachsene Patienten, die ihre Diagnose nicht mehr als 6 Monate vor Studieneintritt erhielten, mit Ausnahme von Hydroxyurea (Litalir) oder maximal 2 Wochen Imatinib nicht vorbehandelt wurden und die keine Herzvorerkrankungen haben.
Quelle: ClinicalTrials.gov, Studien-ID NCT00471497
Weiterführende Informationen:
- ASH: Nilotinib (AMN107) wirkt bei Imatinib-Resistenz, Leukämie-Online 19.01.2007
- Erweiterter Zugang zu Nilotinib in Deuschland, Österreich und Schweiz gestartet, Leukämie-Online 07.08.2006
- Novartis startet Erweitertes Zugangsprogramm ENACT für Nilotinib, Leukämie-Online 09.06.2006
- Phase-II-Studien mit AMN107/Nilotinib nun auch in Dresden, Genf und Bern, Leukämie-Online 23.02.2006
- Phase-II-Studien mit AMN107 nun auch in München, Leukämie-Online vom 10.11.2005
- Phase-II-Studien mit AMN107 nun auch in Leipzig und Hamburg, Leukämie-Online vom 18.09.2005
- Phase-II-Studien mit AMN107 in Deutschland gestartet, Leukämie-Online vom 10.08.2005
- Auch AMN107 zeigt Wirksamkeit bei Glivec-resistenten Mutationen, Leukämie-Online vom 03.06.2005
- Neue Phase-I-Daten mit AMN107 bei CML vorgestellt, Leukämie-Online vom 07.04.2005
- Erste Ergebnisse der AMN107-Studie in Frankfurt positiv für CML-Therapie, Leukämie-Online vom 18.02.2005
Dasatinib hat sich als sicher und wirksam bei einer Dosierung von 2x70mg täglich bei CML-Patienten in chronischer Phase mit Imatinib-Resistenz oder -Unverträglichkeit herausgestellt. Gleichwohl wurden in Phase-I-Studien gute zytogenetische Antworten bei täglichen Gesamtdosen von 100mg und 140mg bei zweimal täglicher und täglicher Einnahme verzeichnet. Längerfristige Phase-I-Followup-Daten haben auch gezeigt, dass Pleuraergüsse bei bei einmal täglicher Einnahme seltener waren. Die Ergebnisse einer auf EHA 2007 vorgestellten Phase-III-Studie CA180034 ergaben, dass einmal 100mg/Tag die unter Nutzen-Risiko-Aspekten bevorzugte Dosierung für CML-Patienten in chronischer Phase ist.
Die randomisierte Phase-III-Studie CA180-034 mit CML-Patienten in chronischer Phase mit vorliegender Imatinib-Resistenz oder Unverträglichkeit verglich folgende Therapiearme:
662 Patienten dieser Studie nahmen im Zeitraum von Juli 2005 bis März 2006 für durchschnittlich 8 Monate teil. Die hämatologischen und zytogenetischen Ansprechraten, die Beständigkeit der Remissionen und das progressionsfreies Überleben waren über alle Therapiearme ähnlich. Die Nebenwirkungen wie Pleuraergüsse und Thrombozytopenien waren bei der 100mg/Tag-Gruppe jedoch niedriger als beim 2x70mg-Arm, es gab weniger Therapieunterbrechungen und Dosisreduktionen.
Quelle: EHA2007-Abstract zu "DASATINIB DOSE AND SCHEDULE OPTIMIZATION IN CHRONIC-PHASE CML RESISTANT OR INTOLERANT TO IMATINIB: RESULTS FROM A RANDOMIZED PHASE-III TRIAL (CA180034)". Hochhaus, Kim, Rousselot, Kantarjian, Charbonnier, Heim, Khoroshko, Bleickardt, Francis, Shah
Übersetzung/Zusammenfassung durch Jan, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit.
Die randomisierte Phase-III-Studie CA180-034 mit CML-Patienten in chronischer Phase mit vorliegender Imatinib-Resistenz oder Unverträglichkeit verglich folgende Therapiearme:
- 100mg täglich,
- 50mg zweimal täglich,
- 140mg täglich,
- 70mg zweimal täglich.
662 Patienten dieser Studie nahmen im Zeitraum von Juli 2005 bis März 2006 für durchschnittlich 8 Monate teil. Die hämatologischen und zytogenetischen Ansprechraten, die Beständigkeit der Remissionen und das progressionsfreies Überleben waren über alle Therapiearme ähnlich. Die Nebenwirkungen wie Pleuraergüsse und Thrombozytopenien waren bei der 100mg/Tag-Gruppe jedoch niedriger als beim 2x70mg-Arm, es gab weniger Therapieunterbrechungen und Dosisreduktionen.
Quelle: EHA2007-Abstract zu "DASATINIB DOSE AND SCHEDULE OPTIMIZATION IN CHRONIC-PHASE CML RESISTANT OR INTOLERANT TO IMATINIB: RESULTS FROM A RANDOMIZED PHASE-III TRIAL (CA180034)". Hochhaus, Kim, Rousselot, Kantarjian, Charbonnier, Heim, Khoroshko, Bleickardt, Francis, Shah
Übersetzung/Zusammenfassung durch Jan, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit.
Bei den Patienten, die Imatinib (Glivec) aufgrund von Nebenwirkungen/Unverträglichkeit absetzen müssen, stellt sich die Frage, ob dieselben Nebenwirkungen auch unter dem von der chemischen Struktur ähnlichen Nilotinib auftreten. Die Daten der Phase-II-Studie mit Nilotinib wurden nun daraufhin untersucht, wie die wegen Unverträglichkeit in die Studie aufgenommenen Patienten auf das Medikament reagierten.
95 der 318 Patienten, die in chronischer Phase in die Studie aufgenommen wurden, hatten Nilotinib wegen Unverträglichkeit erhalten, die restlichen wegen Resistenz. 22 der 120 Patienten in akzelierter Phase hatten Imatinib zuvor nicht vertragen. Nur bei 2 der 109 Patienten, die Nilotinib wegen nicht-hämatologischer Unverträglichkeit erhalten hatten, erlebten ähnlich schwerwiegende Nebenwirkungen auch unter Nilotinib. Nur 7 von 42 Patienten mit hämatologischen Nebenwirkungen unter Imatinib zeigten ähnliche Thrombozytopenien unter Nilotinib und mußten die Therapie abbrechen.
Die Ergebnisse zeigen, dass es nur eine geringe Kreuzunverträglichkeit zwischen Imatinib und Nilotinib gibt und das Medikament daher effektiv bei Patienten in chronischer und akzelerierter Phase mit Imatinib-Unverträglichkeit eingesetzt werden kann. Obwohl Nilotinib und Imatinib chemisch ähnlich sind und auf den gleichen Mechanismus der CML abzielen, gibt es nur geringe Überschneidungen in Bezug auf Unverträglichkeit.
Quelle: EHA-Abstract "NILOTINIB IS ASSOCIATED WITH MINIMAL CROSS INTOLERANCE TO IMATINIB IN PATIENTS WITH IMATINIB-INTOLERANT PHILADELPHIA-POSITIVE CHRONIC MYELOGENOUS LEUKEMIA IN EITHER CHRONIC PHASE OR ACCELERATED PHASE". Rosti, Hochhaus, Le Coutre, Baccarani, Bhalla, Ossenkoppele, Gattermann, Haque, Weitzman, Giles, Kantarjian
Übersetzung/Zusammenfassung durch Jan, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit.
Weiterführende Informationen:
95 der 318 Patienten, die in chronischer Phase in die Studie aufgenommen wurden, hatten Nilotinib wegen Unverträglichkeit erhalten, die restlichen wegen Resistenz. 22 der 120 Patienten in akzelierter Phase hatten Imatinib zuvor nicht vertragen. Nur bei 2 der 109 Patienten, die Nilotinib wegen nicht-hämatologischer Unverträglichkeit erhalten hatten, erlebten ähnlich schwerwiegende Nebenwirkungen auch unter Nilotinib. Nur 7 von 42 Patienten mit hämatologischen Nebenwirkungen unter Imatinib zeigten ähnliche Thrombozytopenien unter Nilotinib und mußten die Therapie abbrechen.
Die Ergebnisse zeigen, dass es nur eine geringe Kreuzunverträglichkeit zwischen Imatinib und Nilotinib gibt und das Medikament daher effektiv bei Patienten in chronischer und akzelerierter Phase mit Imatinib-Unverträglichkeit eingesetzt werden kann. Obwohl Nilotinib und Imatinib chemisch ähnlich sind und auf den gleichen Mechanismus der CML abzielen, gibt es nur geringe Überschneidungen in Bezug auf Unverträglichkeit.
Quelle: EHA-Abstract "NILOTINIB IS ASSOCIATED WITH MINIMAL CROSS INTOLERANCE TO IMATINIB IN PATIENTS WITH IMATINIB-INTOLERANT PHILADELPHIA-POSITIVE CHRONIC MYELOGENOUS LEUKEMIA IN EITHER CHRONIC PHASE OR ACCELERATED PHASE". Rosti, Hochhaus, Le Coutre, Baccarani, Bhalla, Ossenkoppele, Gattermann, Haque, Weitzman, Giles, Kantarjian
Übersetzung/Zusammenfassung durch Jan, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit.
Weiterführende Informationen:
- Vergleichsstudie Nilotinib vs. Imatinib als Erstlinientherapie angekündigt, Leukämie-Online 01.06.2007
- ASH: Nilotinib (AMN107) wirkt bei Imatinib-Resistenz, Leukämie-Online 19.01.2007
- Erweiterter Zugang zu Nilotinib in Deuschland, Österreich und Schweiz gestartet, Leukämie-Online 07.08.2006
- Novartis startet Erweitertes Zugangsprogramm ENACT für Nilotinib, Leukämie-Online 09.06.2006
- Phase-II-Studien mit AMN107/Nilotinib nun auch in Dresden, Genf und Bern, Leukämie-Online 23.02.2006
- Phase-II-Studien mit AMN107 nun auch in München, Leukämie-Online vom 10.11.2005
- Phase-II-Studien mit AMN107 nun auch in Leipzig und Hamburg, Leukämie-Online vom 18.09.2005
- Phase-II-Studien mit AMN107 in Deutschland gestartet, Leukämie-Online vom 10.08.2005
- Auch AMN107 zeigt Wirksamkeit bei Glivec-resistenten Mutationen, Leukämie-Online vom 03.06.2005
- Neue Phase-I-Daten mit AMN107 bei CML vorgestellt, Leukämie-Online vom 07.04.2005
- Erste Ergebnisse der AMN107-Studie in Frankfurt positiv für CML-Therapie, Leukämie-Online vom 18.02.2005
Ein direkter Vergleich der Nebenwirkungsprofile von Dasatinib (Sprycel) und Nilotinib (Tasigna) ist schwierig, da keine direkte Vergleichsstudie existiert und Daten von unterschiedlichen Studien auch durch Unterschiede bei den Aufnahmekriterien verursacht sein können. Eine auf EHA vorgestellte Studie vergleicht dennoch die Publikationen beider Medikamente, um eine ungefähre Aussage über die Nebenwirkungswahrscheinlichkeit der beiden Medikamente zu treffen.
Das Ziel der Untersuchung war der Vergleich des Auftretens von schweren Nebenwirkungen (Grad 3/4), die für Nilotinib und Dasatinib berichtet wurden. Hierzu wurde eine systematische Suche über Publikationen zu klinischen Studien für CML in chronischer Phase bei Nilotinib 2x400mg/Tag und Dasatinib 2x70mg/Tag durchgeführt. Für Dasatinib wurden als Basiscase die Daten der Zulassungsstudie, für Nilotinib die 120-Tage-Daten der Phase-II-Studie verwendet. Die durchschnittliche Anwendungsdauer von Dasatinib waren 5,6 Monate, für Nilotinib 8,1 Monate.
Die hämatologischen Nebenwirkungen waren bei Dasatinib etwa doppelt so hoch wie bei Nilotinib. Vergleich:
Die nichthämatologischen Nebenwirkungen wie Pleuraergüsse, Blutungen im Verdauungstrakt, Herzrhythmusstörungen und Pneumonie/Infekte waren in schwerer Form (Grad 3/4) 2-7mal häufiger unter Dasatinib als unter Nilotinib.
Die Nebenwirkungsprofile beider Medikamente sind demnach unterschiedlich und scheinen für Dasatinib stärker zu sein, selbst trotz der längeren Beobachtungsdauer unter Nilotinib. Weitere Analysen sind erforderlich.
EHA-Abstract: "GRADE 3/4 ADVERSE EVENTS IN IMATINIB RESISTANT/INTOLERANT CHRONIC PHASE CML (CML-CP) PATIENTS TREATED WITH NILOTINIB AND DASATINIB", Stephen, Carpiuc, Snedecor, Botteman
Übersetzung/Zusammenfassung durch Jan, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit.
Weiterführende Informationen:
ASH: Dasatinib: gute Wirksamkeit bei Resistenz, aber auch mehr Nebenwirkungen, Leukämie-Online 17.12.2006
Das Ziel der Untersuchung war der Vergleich des Auftretens von schweren Nebenwirkungen (Grad 3/4), die für Nilotinib und Dasatinib berichtet wurden. Hierzu wurde eine systematische Suche über Publikationen zu klinischen Studien für CML in chronischer Phase bei Nilotinib 2x400mg/Tag und Dasatinib 2x70mg/Tag durchgeführt. Für Dasatinib wurden als Basiscase die Daten der Zulassungsstudie, für Nilotinib die 120-Tage-Daten der Phase-II-Studie verwendet. Die durchschnittliche Anwendungsdauer von Dasatinib waren 5,6 Monate, für Nilotinib 8,1 Monate.
Die hämatologischen Nebenwirkungen waren bei Dasatinib etwa doppelt so hoch wie bei Nilotinib. Vergleich:
- Nilotinib: 9% Anämie, 28% Neutropenie, 28% Thrombozytopenie, 11% Hyperglycämie, 15% Lipaseerhöhung, keine Grad 3/4 Pankreatitis
- Dasatinib: 18% Anämie, 48% Neutropenie, 49% Thrombozytopenie, 11% Hypophosphatämie, 22% Hypokalzämie.
Die nichthämatologischen Nebenwirkungen wie Pleuraergüsse, Blutungen im Verdauungstrakt, Herzrhythmusstörungen und Pneumonie/Infekte waren in schwerer Form (Grad 3/4) 2-7mal häufiger unter Dasatinib als unter Nilotinib.
Die Nebenwirkungsprofile beider Medikamente sind demnach unterschiedlich und scheinen für Dasatinib stärker zu sein, selbst trotz der längeren Beobachtungsdauer unter Nilotinib. Weitere Analysen sind erforderlich.
EHA-Abstract: "GRADE 3/4 ADVERSE EVENTS IN IMATINIB RESISTANT/INTOLERANT CHRONIC PHASE CML (CML-CP) PATIENTS TREATED WITH NILOTINIB AND DASATINIB", Stephen, Carpiuc, Snedecor, Botteman
Übersetzung/Zusammenfassung durch Jan, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit.
Weiterführende Informationen:
ASH: Dasatinib: gute Wirksamkeit bei Resistenz, aber auch mehr Nebenwirkungen, Leukämie-Online 17.12.2006
Die Zulassung des Krebsmedikamentes Nilotinib unter dem Handelsnamen "Tasigna" durch die amerikanischen Behörden (FDA) erwartet das Unternehmen Novartis in Kürze. Bis Ende dieses Jahres wird die Zulassung des Wirkstoffes auch in Europa erwartet. Er wird für die Zweitlinientherapie bei Patienten mit Chronischer Myeloischer Leukämie (CML) eingesetzt.
Nilotinib ist ein Tyrosinkinase-Hemmer, der die Resistenz von CML-Patienten gegen das Standardmedikament Imatinib (Glivec) durchbrechen kann. Auch für Patienten, die Imatinib nicht vertragen, ist der neue Wirkstoff eine Behandlungsoption. Wie David Epstein vom Unternehmen Novartis bei einer Presseveranstaltung in Boston berichtet hat, stehen damit vom Unternehmen in Kürze zwei wirksame Medikamente gegen CML zur Verfügung.
Imatinib bleibe vorerst das Mittel der ersten Wahl, denn damit leben 95 Prozent der Patienten noch mindestens fünf Jahre und bei 93 Prozent gebe es keine Krankheitsprogression. Für das Zweitlinien-Medikament Nilotinib werden dieser Tage auf dem amerikanischen Krebskongress ASCO neue Daten vorgestellt. Demnach erreichen chronisch kranke, Imatinib-resistente CML-Patienten mit Nilotinib zu 52 Prozent eine gute und zu 33 Prozent eine komplette zytogenetische Remission.
Eine weitere von Novartis Onkologie entwickelte Substanz ist der mTOR-Hemmer Everolimus, der die Proliferation von Tumor- und Endothelzellen hemmt. Die Substanz ist oral wirksam und wird einmal täglich eingenommen. Es laufen bereits Phase-II-Studien (RADIANT-Programm) bei Patienten mit neuroendokrinen Tumoren und Phase-III-Studien (RECORD-Programm) bei Patienten mit fortgeschrittenen Nierenzellkarzinomen, die auf Sunitinib oder Sorafenib nicht mehr ansprechen.
Die Substanz soll 2009 marktreif sein und könnte nach Angaben von Epstein auch gegen Darm-, Brust- und Lungenkrebs wirken. Da sich mTor-Hemmer nach bisheriger Erfahrung gut für moderne Kombinationstherapien eignen, wird die Substanz bereits jetzt mit Bevacizumab geprüft.
Zur Effektivität von Substanzen aus dem Novartis-Portfolio gibt es beim diesjährigen ASCO-Kongress über 100 Präsentationen. "Insgesamt haben wir sieben Substanzen gegen elf verschiedene Krebsarten in zulassungsrelevanten klinischen Studien", sagte Epstein. Dieser Erfolg sei vor allem den Novartis Institutes for Biomedical Research (NIBR) zu verdanken, einem Netzwerk aus sieben Forschungsstandorten in den USA, Europa und Asien. Seit 2002 wird der Verbund von Cambridge in den USA aus geleitet.
Quelle: Ärztezeitung vom 08.06.2007
Weiterführende Informationen:
Nilotinib ist ein Tyrosinkinase-Hemmer, der die Resistenz von CML-Patienten gegen das Standardmedikament Imatinib (Glivec) durchbrechen kann. Auch für Patienten, die Imatinib nicht vertragen, ist der neue Wirkstoff eine Behandlungsoption. Wie David Epstein vom Unternehmen Novartis bei einer Presseveranstaltung in Boston berichtet hat, stehen damit vom Unternehmen in Kürze zwei wirksame Medikamente gegen CML zur Verfügung.
Imatinib bleibe vorerst das Mittel der ersten Wahl, denn damit leben 95 Prozent der Patienten noch mindestens fünf Jahre und bei 93 Prozent gebe es keine Krankheitsprogression. Für das Zweitlinien-Medikament Nilotinib werden dieser Tage auf dem amerikanischen Krebskongress ASCO neue Daten vorgestellt. Demnach erreichen chronisch kranke, Imatinib-resistente CML-Patienten mit Nilotinib zu 52 Prozent eine gute und zu 33 Prozent eine komplette zytogenetische Remission.
Eine weitere von Novartis Onkologie entwickelte Substanz ist der mTOR-Hemmer Everolimus, der die Proliferation von Tumor- und Endothelzellen hemmt. Die Substanz ist oral wirksam und wird einmal täglich eingenommen. Es laufen bereits Phase-II-Studien (RADIANT-Programm) bei Patienten mit neuroendokrinen Tumoren und Phase-III-Studien (RECORD-Programm) bei Patienten mit fortgeschrittenen Nierenzellkarzinomen, die auf Sunitinib oder Sorafenib nicht mehr ansprechen.
Die Substanz soll 2009 marktreif sein und könnte nach Angaben von Epstein auch gegen Darm-, Brust- und Lungenkrebs wirken. Da sich mTor-Hemmer nach bisheriger Erfahrung gut für moderne Kombinationstherapien eignen, wird die Substanz bereits jetzt mit Bevacizumab geprüft.
Zur Effektivität von Substanzen aus dem Novartis-Portfolio gibt es beim diesjährigen ASCO-Kongress über 100 Präsentationen. "Insgesamt haben wir sieben Substanzen gegen elf verschiedene Krebsarten in zulassungsrelevanten klinischen Studien", sagte Epstein. Dieser Erfolg sei vor allem den Novartis Institutes for Biomedical Research (NIBR) zu verdanken, einem Netzwerk aus sieben Forschungsstandorten in den USA, Europa und Asien. Seit 2002 wird der Verbund von Cambridge in den USA aus geleitet.
Quelle: Ärztezeitung vom 08.06.2007
Weiterführende Informationen:
- Dasatinib vs. Nilotinib: Stärkere Wirkung, aber mehr Nebenwirkungen, Leukämie-Online 02.06.2007
- Geringe Überschneidungen bei Unverträglichkeit von Imatinib und Nilotinib, Leukämie-Online 02.06.2007
- Vergleichsstudie Nilotinib vs. Imatinib als Erstlinientherapie angekündigt, Leukämie-Online 01.06.2007
- ASH: Nilotinib (AMN107) wirkt bei Imatinib-Resistenz, Leukämie-Online 19.01.2007
- Erweiterter Zugang zu Nilotinib in Deuschland, Österreich und Schweiz gestartet, Leukämie-Online 07.08.2006
- Novartis startet Erweitertes Zugangsprogramm ENACT für Nilotinib, Leukämie-Online 09.06.2006
- Phase-II-Studien mit AMN107/Nilotinib nun auch in Dresden, Genf und Bern, Leukämie-Online 23.02.2006
- Phase-II-Studien mit AMN107 nun auch in München, Leukämie-Online vom 10.11.2005
- Phase-II-Studien mit AMN107 nun auch in Leipzig und Hamburg, Leukämie-Online vom 18.09.2005
- Phase-II-Studien mit AMN107 in Deutschland gestartet, Leukämie-Online vom 10.08.2005
- Auch AMN107 zeigt Wirksamkeit bei Glivec-resistenten Mutationen, Leukämie-Online vom 03.06.2005
- Neue Phase-I-Daten mit AMN107 bei CML vorgestellt, Leukämie-Online vom 07.04.2005
- Erste Ergebnisse der AMN107-Studie in Frankfurt positiv für CML-Therapie, Leukämie-Online vom 18.02.2005
Die Universität Heidelberg und Novartis unterzeichnen am kommenden Donnerstag einen wissenschaftlichen Kooperationsvertrag zum besseren Verständnis und zur Therapie der chronischen myeloischen Leukämie. Dabei unterstützt Novartis das European LeukemiaNet, ein von der EU gefördertes Network of Excellence, mit rund 13 Millionen Euro zum Ausbau eines Leukämieregisters einschließlich flankierender Maßnahmen.
Dabei unterstützt Novartis das European LeukemiaNet, ein von der EU gefördertes Network of Excellence, mit rund 13 Millionen Euro zum Ausbau eines Leukämieregisters einschließlich flankierender Maßnahmen. Dazu gehören molekulares Monitoring, pharmakologisches Monitoring und die Verbesserung der Information über Leukämien. Das Projekt stellt eine Kooperationsmaßnahme zwischen Akademia und Industrie zur translationalen Leukämieforschung dar, wie sie von Politik und öffentlichen Wissenschaftsförderern zurzeit gefordert wird.
Quelle: Presserelations vom 27.06.2007
Dabei unterstützt Novartis das European LeukemiaNet, ein von der EU gefördertes Network of Excellence, mit rund 13 Millionen Euro zum Ausbau eines Leukämieregisters einschließlich flankierender Maßnahmen. Dazu gehören molekulares Monitoring, pharmakologisches Monitoring und die Verbesserung der Information über Leukämien. Das Projekt stellt eine Kooperationsmaßnahme zwischen Akademia und Industrie zur translationalen Leukämieforschung dar, wie sie von Politik und öffentlichen Wissenschaftsförderern zurzeit gefordert wird.
Quelle: Presserelations vom 27.06.2007
Mit dem "CML Advocates Network" starteten Patientenorganisationen aus Deutschland, Grossbritannien, Israel und der Tschechischen Republik am vergangenen Wochenende eine internationale Plattform. Ziel ist der weltweite Austausch von Erfahrungen und Informationen in der Unterstützung von Patienten mit Chronischer Myeloischer Leukämie (CML). Das Netzwerk nutzt innovative Internet-Technologien, um die weltweite Zusammenarbeit zu erleichtern.
Das "CML Advocates Network" ist unter der Adresse http://www.cmladvocates.net erreichbar und ist virtuelles Netzwerk und Internet-Plattform für CML-Patientenorganisationen zugleich. Die Plattform wurde am 30. Juni 2007 auf der Konferenz "Neue Horizonte in der Behandlung von CML und GIST" in Bad Nauheim vorgestellt, bei der sich 80 Vertreter von Patientenorganisationen aus 22 Ländern von 4 Kontinenten zum fünften Mal trafen. Initiiert wurde die Plattform von den vier gemeinnützigen Organisationen Leukämie-Online (Deutschland), CML Support (Großbritannien), Israeli CML Patients Support Organisation (Israel) und Diagnoza CML (Tschechische Republik). Weitere Mitglieder sind bereits beigetreten.
Die Ziele des "CML Advocates Network" sind:
Im öffentlichen Bereich der Webseite ist Verzeichnis von CML-Organisationen verfügbar, die sich in 22 Ländern als Selbsthilfeorganisationen für die Unterstützung von CML-Patienten und deren Angehörigen einsetzen. Die anderen, geschützten Bereiche der Webseite sind ausschließlich Vertretern von Patientengruppen zugänglich.
Die englischsprachige Plattform wird von ehrenamtlichen Vertretern der vier genannten Organisationen betrieben und betreut. "Wir wollen erreichen, dass die CML-Patientengruppen international noch enger zusammenarbeiten. Viele Patientenorganisationen haben ähnliche Herausforderungen, aber unterschiedliche Erfahrung oder nationale Rahmenbedingungen. Die Plattform wird helfen, den Austausch zu intensivieren, voneinander zu lernen und gemeinsam aktiv zu werden", so Jan Geißler, erster Vorsitzender von Leukämie-Online e.V. und Vizepräsident der European Cancer Patient Coalition.
Das bestehende informelle Netzwerk aus weltweit rund 20 CML-Patientengruppen habe sich schon früher bewährt, um medizinische Entwicklungen zu verstehen, sich über Studien zu auszutauschen oder sich gegenseitig in der politischen Arbeit zu unterstützen. "Mit dem CML Advocates Network haben wir nun im Internet eine Plattform, um die gemeinsame Arbeit zu intensivieren und das Wissen besser zu teilen", so Jan Geissler.
Insbesondere mit Einsatz der Wiki-Technologie wird der Aufbau einer Wissensbank und eines Werkzeugkastens für Patientengruppenvertreter erleichtert. Sie ermöglicht, dass jedes Mitglied des Netzwerks – ähnlich wie bei Wikipedia – Inhalte selbst einstellen, verändern und erweitern kann. So sind bereits heute in gemeinsamer Arbeit Inhalte entstanden, die beim Aufbau neuer Selbsthilfegruppen, bei der Finanzierung von gemeinnützigen Organisationen, dem Bilden strategischer Partnerschaften oder dem Aufbau von patientenfreundlichen Websites helfen.
Die Webseite wurde auf Basis kostenloser Open-Source-Software entwickelt und erfordert in der Betreuung nur geringe Mittel. Dies garantiert die finanzielle und inhaltliche Unabhängigkeit des Netzwerks.
"Rund 80 Patientengruppenvertreter aus verschiedensten Teilen der Welt haben sich auf 'New Horizons 2007' über Themen wie Fortschritte in der Therapie von CML und GIST, Regulierung, strategische Partnerschaften, Fundraising und Psychoonkologie ausgetauscht. Die Bereitstellung des CML Advocates Network wurde von den Teilnehmern sehr begrüßt und wir sind sehr zuversichtlich, dass sich die Plattform sehr schnell mit Leben füllen wird", so Giroa Sharf, Präsident der Israelischen CML-Patientenorganisation, über den Start der Plattform.
CML Advocates Network
http://www.cmladvocates.net
Leukämie-Online e.V.
http://www.leukaemie-online.de
Jan Geissler
Das "CML Advocates Network" ist unter der Adresse http://www.cmladvocates.net erreichbar und ist virtuelles Netzwerk und Internet-Plattform für CML-Patientenorganisationen zugleich. Die Plattform wurde am 30. Juni 2007 auf der Konferenz "Neue Horizonte in der Behandlung von CML und GIST" in Bad Nauheim vorgestellt, bei der sich 80 Vertreter von Patientenorganisationen aus 22 Ländern von 4 Kontinenten zum fünften Mal trafen. Initiiert wurde die Plattform von den vier gemeinnützigen Organisationen Leukämie-Online (Deutschland), CML Support (Großbritannien), Israeli CML Patients Support Organisation (Israel) und Diagnoza CML (Tschechische Republik). Weitere Mitglieder sind bereits beigetreten.
Die Ziele des "CML Advocates Network" sind:
- Ein weltweites Verzeichnis von CML-Patientengruppen zu bieten, um Patienten und Angehörigen zu ermöglichen, lokale Selbsthilfegruppen in anderen Ländern zu finden.
- Eine Diskussionsplattform für Patientengruppen-Vertreter bereitzustellen, z.B. um Erfahrungen in der Arbeit mit und für Krebspatienten zu teilen.
- Eine gemeinsame Wissensdatenbank in Form eines Wikis bereitzustellen, um weltweit verteilte Expertise der Patientenorganisationen zu bündeln.
Im öffentlichen Bereich der Webseite ist Verzeichnis von CML-Organisationen verfügbar, die sich in 22 Ländern als Selbsthilfeorganisationen für die Unterstützung von CML-Patienten und deren Angehörigen einsetzen. Die anderen, geschützten Bereiche der Webseite sind ausschließlich Vertretern von Patientengruppen zugänglich.
Die englischsprachige Plattform wird von ehrenamtlichen Vertretern der vier genannten Organisationen betrieben und betreut. "Wir wollen erreichen, dass die CML-Patientengruppen international noch enger zusammenarbeiten. Viele Patientenorganisationen haben ähnliche Herausforderungen, aber unterschiedliche Erfahrung oder nationale Rahmenbedingungen. Die Plattform wird helfen, den Austausch zu intensivieren, voneinander zu lernen und gemeinsam aktiv zu werden", so Jan Geißler, erster Vorsitzender von Leukämie-Online e.V. und Vizepräsident der European Cancer Patient Coalition.
Das bestehende informelle Netzwerk aus weltweit rund 20 CML-Patientengruppen habe sich schon früher bewährt, um medizinische Entwicklungen zu verstehen, sich über Studien zu auszutauschen oder sich gegenseitig in der politischen Arbeit zu unterstützen. "Mit dem CML Advocates Network haben wir nun im Internet eine Plattform, um die gemeinsame Arbeit zu intensivieren und das Wissen besser zu teilen", so Jan Geissler.
Insbesondere mit Einsatz der Wiki-Technologie wird der Aufbau einer Wissensbank und eines Werkzeugkastens für Patientengruppenvertreter erleichtert. Sie ermöglicht, dass jedes Mitglied des Netzwerks – ähnlich wie bei Wikipedia – Inhalte selbst einstellen, verändern und erweitern kann. So sind bereits heute in gemeinsamer Arbeit Inhalte entstanden, die beim Aufbau neuer Selbsthilfegruppen, bei der Finanzierung von gemeinnützigen Organisationen, dem Bilden strategischer Partnerschaften oder dem Aufbau von patientenfreundlichen Websites helfen.
Die Webseite wurde auf Basis kostenloser Open-Source-Software entwickelt und erfordert in der Betreuung nur geringe Mittel. Dies garantiert die finanzielle und inhaltliche Unabhängigkeit des Netzwerks.
"Rund 80 Patientengruppenvertreter aus verschiedensten Teilen der Welt haben sich auf 'New Horizons 2007' über Themen wie Fortschritte in der Therapie von CML und GIST, Regulierung, strategische Partnerschaften, Fundraising und Psychoonkologie ausgetauscht. Die Bereitstellung des CML Advocates Network wurde von den Teilnehmern sehr begrüßt und wir sind sehr zuversichtlich, dass sich die Plattform sehr schnell mit Leben füllen wird", so Giroa Sharf, Präsident der Israelischen CML-Patientenorganisation, über den Start der Plattform.
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