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Chronische Myeloische Leukämie (CML)

BCR-ABL-spezifische Impfstoffe könnten Imatinib-Vollremission weiter verbessert

Vom 27.07.2010, 11:19 | Von Jan Geissler | Drucken
Auf spezielle Tumormerkmale spezialisierte Impfstoffe sind bereits seit Jahrzehnten in Diskussion. Auch bei der CML wird der Einsatz von Impfstoffen seit mehreren Jahren erprobt. Auf ASH2009 wurde nun ein aktualisierter Zwischenstand einer italienischen Studie mit dem auf BCR-ABL spezialisierten Impfstoff CMLVAX100 zur weiteren Verbesserung einer unter Imatinib erreichten guten molekularen Remission vorgestellt. Dabei konnten bei zwei Dritteln der 43 Patienten eine spezifische Immunantwort nachgewiesen werden; ein Nachweis eines substantiellen Einflusses auf den Therapieerfolg bleibt jedoch weiterhin schwierig.

Die tägliche Dosis von 400mg Imatinib ist die Standardtherapie für Patienten mit chronisch myeloischer Leukäme (CML), eine vollständige zytogenetische Remission wird von der Mehrheit der Patienten innerhalb eines Jahres der Behandlung erreicht. Zusätzlich erreicht eine beträchtliche Zahl von Patienten ein gutes molekulares Ansprechen (d.h. BCR-ABL/ABL-Verhältnis kleiner 0.1), das BCR-ABL-Transkript ist aber bei den meisten Patienten noch nachweisbar was die Persistenz einer minimalen Resterkrankung zeigt. In einer vorausgegangen kleinen Pilotstudie schien die Impfung von mit Imatinib behandelten Patienten mit einem von p210-b3a2 abgeleiteten Fusionspeptid zu einer peptidspezifischen Immunreaktion und damit zu einer Reduktion der Imatinib überlebenden Resterkrankung zu führen.

Methoden: Um die Wirksamkeit dieses gezielten immunbasierten Ansatzes and einer grösseren Zahl von Patienten zu untersuchen, haben die Studienärzte eine multizentrische Phase-2-Studie angelegt (GINEMA CML0206), in der 5 von p210 b3a2 abgeleitete Peptide (CMLVAX100-Impfstoff) bei Patienten mit mindestens 18 Monaten Imatinib-Behandlung und anhaltender molekularer Resterkrankung angewendet wurde. Jede Impfung bestand aus CMLVAX100 mit zwei Dosen GM-CSF als immunologischen Adjuvans. Der Behandlungsplan war: 6 zweiwöchentliche Impfungen (Immunisierungsphase), gefolgt von drei jeweils monatlichen Impfungen (Verstärkungsphase), gefolgt von zwei Impfungen jeweils alle drei Monate (Erhaltungsphase). Das primäre Ziel der Studie war, die Ansprechensrate (Patienten, die eine mindestens 50%ige Reduktion der BCR-ABL/ABL-Rate im peripheren Blut im Vergleich zur Rate vor der Impfung zeigen) nach Immunisierung und Verstärkung (Evaluation nach 6 Monaten) und Persistenz im neunten Monat (nach der 10. Impfung) zu bewerten. Das sekundäre Ziel schloss die Bestimmung der Rate nicht nachweisbarer BCR-ABL-Transkriptes zu jeder Zeit nach der Immunisierung und die Rate der durch die Impfung ausgelösten peptidspezifischen Immunantwort ein.

Zum Zeitpunkt des Berichts waren 57 der 69 geplanten Patienten in die Studie aufgenommen, bei 43 von 57 war das Ansprechen zu dem Zeitpunkt auswertbar. 27 sind männliche und 16 sind weibliche Patienten mit einem mittleren Alter von 56.5 Jahren (Bereich von 29 bis 78). Zum Zeitpunkt der Diagnose wiesen 25/34 (58%) der Patienten ein niedriges, 15/43 (35%) ein mittleres und 3/43 (7%) ein hohes Risiko nach Sokal auf. 21 von 43 Patienten (49%) begannen die Imatinibtherapie direkt nach der Diagnose. Alle Patienten traten dem Impfprotokoll nach mindestens 18 Monaten Imatinibtherapie bei, die mittlere Behandlungsdauer mit diesem Tyrosinkinasehemmer betrug 54 Monate (Bereich von 23-100). Alle Patienten hatten eine vollständige zytogenetische Remission vor Eintritt in die Studie (nach einer mittleren Zeit von 6 Monaten Imatinibtherapie) erreicht und befanden sich in vollständiger zytogenetischer Remission mit einer mittleren Dauer der Remission von 47 Monaten zum Zeitpunkt der Einschreibung in die Studie. Alle Patienten begannen die Impfung mit persistent im peripheren Blut messbarer molekularer Erkrankung (jedes BCR-ABL-Transkript-Niveau).

Ergebnisse: Die laufenden Zwischenuntersuchungen zeigen, dass die Impfungen (ingesamt über 400 Injektionen) sehr gut verträglich waren, die Toxizität von CMLVAX100-GMCSF äusserte sich nur in Rötungen und Juckreiz an der Injektionsstelle. Nur 4/43 Patienten (9%) bekamen ein leichtes Fieber. Bezüglich der durch die Impfung induzierten Immunreaktion zeigten 29/43 (67%) Patienten eine signifikante in vitro b3a2-peptidspezifische CD4+-Zellproliferation. Bezüglich Ansprechens der minimalen Resterkrankung registrierten wir eine mindestens 50%ige Reduktion der BCR-ABL-Werte vor der Impfung nach 6 Monaten der Behandlung (d.h. nach 9 Impfungen) bei 22/43 (51%) der Patienten, die Reduktion wurde bei 14/29 (48%) der Patienten bestätigt, die die 9-Monatsuntersuchung erreichten (d.h. nach 10 Impfungen). Bei 14/43 (32%) der Patienten war während dieser Zeit mindestens einmal kein BCR-ABL-Transkript mehr nachweisbar. Bei 2/43 Patienten beobachteten wir einen signifikanten Anstieg der BCR-ABL-Transkripe, nach drei bzw. 18 Monaten nach Beginn der Impfungen gefolgt vom Verlust der vollständigen zytogenetischen Remission. 

Schlussfolgerung: Der CMLVAX100-Impfstoff scheint eine Reduktion der langanhaltenden molekularen minimalen, die Imatinibbehandlung überlebenden Resterkrankung bei ungefähr der Hälfte der geimpften CML-Patienten zu induzieren und bestätigt so die vorläufigen Ergebnisse. Falls diese BCR-ABL-spezifische Immunkontrolle der minimalen Resterkrankung einen substantiellen Einfluss auf den Anteil der BCR-ABL-Mutationen haben sollte, können Fortschreiten der Krankheit und das Gesamtüberleben erst nach längerer Beobachtungsdauer bestimmt werden. 

Quelle: ASH-Abstract 648: BCR-ABL Derived Peptide Vaccine in Chronic Myeloid Leukemia Patients with Molecular Minimal Residual Disease During Imatinib: Interim Analysis of a Phase 2 Multicenter GIMEMA CML Working Party Trial. Monica Bocchia. Übersetzung durch Niko, Zusammenfassung und Kommentierung durch Jan, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit. Danke, Niko!

Weiterführende Informationen:


Weitere Berichte zu Ergebnissen von ASH2009:

Höheres Alter ohne Einfluss auf Ansprechen auf Imatinib, Nilotinib & Dasatini

Vom 27.07.2010, 11:19 | Von Jan Geissler | Drucken
Das Durchschnittsalter von CML Patienten bei Diagnosestellung beträgt knapp 60 Jahre. Bei den vor Einführung von Imatinib ausgearbeiteten Prognoseklassifikationen (Sokal, Hasford) war das Alter ein wesentlicher und wichtiger Prognosefaktor. Die neuesten Imatinib Studien haben die prognostische Wichtigkeit des Alters noch nicht geklärt, und eine Therapie mit Imatinib, Dasatinib und Nilotinib wird vielen älteren Patienten immer noch verweigert. Eine Anzahl von Studien, die im Rahmen der ASH-Konferenz vorgestellt wurden, bewertete den Einsatz von Imatinib, Dasatinib und Nilotinib bei älteren Patienten.

Imatinib


Eine GIMEMA-Studie bewertete die Beziehung zwischen dem Alter (unter und über 65 Jahre) und dem Ergebnis bei CML Patienten, die in früher chronischer Phase (ECP) in erster Linie mit Imatinib behandelt wurden. Daten von 559 vormals unbehandelten Patienten in früher chronischer Phase, die täglich 400 mg Imatinib (76 %) oder täglich 800 mg (24 %) erhielten, wurden analysiert. Die durchschnittliche Nachsorgezeit beträgt derzeit 42 Monate. Es gab 115 Patienten über 65 Jahre (Durchschnittsalter 71 Jahre), während 444 (79 %) jünger als 65 Jahre alt waren (Durchschnittsalter 46 Jahre). Der Anteil der Patienten, die mit 800 mg Imatinib täglich behandelt wurden, war in beiden Altersgruppen gleich hoch.

Die kumulativen Raten der vollständigen zytogenetischen und der guten molekularen Remission waren in den beiden Altersgruppen identisch (88 % zu 88 % bzw. 82 % zu 83 %). Allerdings waren das Gesamtüberleben (86 % zu 93 %), das Überleben ohne Therapieversagen (72 % zu 81 %) und besonders das progressionsfreie Überleben in der Gruppe mit den älteren Patienten deutlich schlechter. Diese Unterschiede traten hauptsächlich aufgrund von Begleiterkrankungen auf, die mehr Todesfälle in der chronischen Phase verursachten.

Diese Daten verdeutlichen, dass ein Ansprechen auf Imatinib nicht altersbedingt war. Überlebenskurven wurden aufgrund von altersbezogenen Komplikationen und Begleiterkrankungen beeinträchtigt. Das Alter sollte niemals eine Gegenanzeige für eine Behandlung mit Imatinib darstellen.

Nilotinib


ENACT ist eine Phase IIIb Studie, die die Wirksamkeit und Sicherheit von Nilotinib bei erwachsenen CML Patienten, die gegenüber Imatinib resistent sind oder den Wirkstoff nicht vertragen, in einem klinischen Praxisumfeld ohne Registrierung bewertet. Diese Studie ist die umfangreichste Einzelquelle für Informationen über Wirksamkeit und Sicherheit von verfügbaren Tyrosinkinasehemmern (TKI) bei CML, insbesondere bei älteren Menschen. Diese Subanalyse der ENACT-Studie bewertete die Wirksamkeit und Sicherheit der Verabreichung von 400 mg Nilotinib zweimal täglich bei älteren Patienten, die die Behandlung bei CML in chronischer Phase beginnen und resistent gegenüber Imatinib sind und/oder den Wirkstoff nicht vertragen.

Von den 1.422 Patienten mit CML in chronischer Phase, die zwischen Januar 2006 und Oktober 2008 an der ENACT-Studie teilnahmen, waren zu Beginn der Studie 452 (32 %) höheren Alters (mindestens 60 Jahre) und 165 (37 %) dieser Patienten waren mindestens 70 Jahre alt, 10 waren mindestens 80 Jahre alt. Frankreich, Italien, die USA, Deutschland, Großbritannien, Spanien, Kanada und Brasilien meldeten mindestens 20 ältere Patienten an.

Bei ENACT scheinen Patienten über 60 Jahre zu Beginn der Studie längere Dauern von CML zu haben, scheinen stärker vorbehandelt zu sein und scheinen weniger gut auf Imatinib anzusprechen als die jüngere Gruppe. Nichtsdestotrotz rief Nilotinib ein vergleichbares klinisches Ansprechen bei CML Patienten in chronischer Phase ungeachtet des Alters hervor. Wichtig ist, dass das Sicherheitsprofil von Nilotinib bei älteren Patienten aufrechterhalten wird.

Dasatinib


Es gibt derzeit keine Daten zur Toxizität und Wirksamkeit von Dasatinib bei nicht ausgewählten älteren Patienten. Um diesen Punkt hervorzuheben, wurden 97 Patienten, die mit Dasatinib behandelt wurden und über 60 Jahre alt sind, im Nachhinein von 16 italienischen Zentren auf einer „real-life“ Basis ausgewertet.

Es gab 52 Männer und 45 Frauen, das Durchschnittsalter zu Beginn der Behandlung mit Dasatinib betrug 69,5 Jahre (65 - 73). Alle Patienten befanden sich in chronischer Phase als die Behandlung mit Dasatinib aufgenommen wurde. Die Anfangsdosis von Dasatinib betrug 140 mg/Tag bei 47 Patienten, 100 mg/Tag bei 44 Patienten bzw. ≥ 50 mg/Tag bei 6 Patienten.

Insgesamt unterbrachen 11/97 Patienten (7 behandelt mit 140 mg, 3 mit 100 mg und 1 mit weniger als 100 mg) die Behandlung mit Dasatinib aufgrund von Toxizität dauerhaft; eine Senkung der Dosis wurde bei 56/97 Patienten notwendig (91 % mit 140 mg und 27 % mit 100 mg behandelt). Das durchschnittliche Gesamtüberleben betrug 45 Monate, das progressionsfreie Überleben betrug 25 Monate.

Die Analyse zeigte, dass Dasatinib bei der Behandlung von nicht ausgewählten Patienten über 60 Jahre, die resistent gegenüber Imatinib sind oder den Wirkstoff nicht vertragen, eine große Rolle spielen könnte; insbesondere, wenn Dasatinib in der derzeit empfohlenen Dosis von 100 mg/Tag eingesetzt wird, ist es sehr wirksam und zeigt auch im Falle von stark vorbehandelten älteren Patienten ein günstiges Sicherheitsprofil.

Quellen:
  • ASH-Abstract 1118: Old Age Affects Survival but Not Response in CML: GIMEMA Study; Gabriele Gugliotta
  • ASH-Abstract 3286: Efficacy and Safety of Nilotinib in Elderly Patients with Imatinib-Resistant or -Intolerant CML-CP: A Sub-Analysis of the ENACT Study; Philipp D. le Coutre
  • ASH-Abstract 2211: Real-Life Analysis of Dasatinib in CMP-CP Patients Aged >60 Years Resistant/Intolerant to Imatinib; Roberto Latagliata, MD
Übersetzung und Zusammenfassung durch Jan mit Unterstützung von Sigma Translations. Ohne Gewähr für Richtigkeit und Vollständigkeit.

Weitere Berichte zu Ergebnissen von ASH2009:

Imatinib-Therapieunterbrechung in molekularer Remission: Rückfallrate bei 55%

Vom 27.07.2010, 11:18 | Von Jan Geissler | Drucken
Imatinib hat die Überlebensraten bei Patienten mit CML außerordentlich verbessert. Alle Patienten müssen ihre Behandlung jedoch für eine unbestimmte Zeit fortführen. Es wurde bereits früher über eine Pilotstudie der ersten Patienten, die Ihre Imatinib Therapie abbrachen, berichtet. Die multizentrische Studie "Stop Imatinib" (STIM) wurde im Juli 2007 gestartet, um die Fortdauer der vollständigen molekularen Remission nach Abbruch der Behandlung mit Imatinib auszuwerten, und um die Faktoren zu bestimmen, die mit der Fortdauer der vollständigen molekularen Remission in Verbindung gebracht werden können.

Aufnahmekriterien waren eine Behandlungsdauer mit Imatinib von mindestens 3 Jahren und anhaltende vollständige molekulare Remission (CMR). Anhaltende vollständige molekulare Remission (CMR) wurde als BCR-ABL/ABL-Spiegel unterhalb einer Nachweisschwelle definiert, entsprechend einer 5-log Reduktion (nicht nachweisbares Signal unter Verwendung von RQ-PCR) für mindestens 2 Jahre. Molekularer Rückfall, definiert als RQ-PCR-Positivität, wurde berücksichtigt, wenn dieser in zwei aufeinander folgenden Bewertungen bestätigt wurde. In Fällen eines molekularen Rückfalls wurden Patienten erneut mit 400 mg Imatinib täglich behandelt.

8 von 15 Patienten aus der Pilotstudie befinden sich weiterhin in vollständiger molekularer Remission mit einer durchschnittlichen Nachsorgezeit von 42 Monaten (zwischen 37 - 49 Monaten). Die Anzahl von Patienten, die sich für die STIM Studie anmeldeten, betrug 69. 34 Patienten wurde vor der Behandlung mit Imatinib Interferon alpha (IFNa) verabreicht, und 35 Patienten wurden vorab nicht behandelt. Die durchschnittliche Nachsorgezeit (Bereich) betrug 17 Monate (6 - 24 Monate). 37 Patienten erlitten innerhalb der ersten 6 Monate einen Rückfall (Verlust der vollständigen molekularen Remission) und zwei Patienten erlitten nach über 6 Monaten (Monat 7 und 18) einen Rückfall. Im 12. Monat betrug die Wahrscheinlichkeit, in einer vollständigen molekularen Remission zu verbleiben 45 % (44 % für diejenigen Patienten, die vorab mit Interferon behandelt wurden, 46 % für vorab unbehandelte Patienten).

Alle Patienten, die einen molekularen Rückfall erlitten hatten, reagierten, nachdem die Behandlung mit Imatinib wieder aufgenommen wurde, erneut sensibel (abnehmender BCR-ABL-Spiegel, Erzielen einer erneuten vollständigen molekularen Remission). Bei männlichen Patienten lag die Überlebenswahrscheinlichkeit ohne molekularen Rückfall höher, und eine Tendenz wurde für die Gruppe mit niedrigem Sokal-Risiko beobachtet.

Die Anzahl von peripheren natürlichen Killerzellen war vor Abbruch der Behandlung mit Imatinib bei Patienten mit einem Rückfall deutlich geringer (hauptsächlich zytotoxische Zellen CD56dim), verglichen mit den Patienten ohne Rückfall.

Schlussfolgerungen: Die Forscher haben bestätigt, dass eine vollständige molekulare Remission nach einem Abbruch der Behandlung mit Imatinib mittels einer langen Nachsorgezeit insbesondere bei männlichen Patienten und bei Patienten mit zytotoxischen natürlichen Killerzellen in deren peripheren Blut aufrechterhalten werden kann. Unter strengen Maßstäben ist es möglich, die Behandlung bei Patienten mit aufrechterhaltener vollständiger molekularer Remission zu beenden, sogar bei den Patienten, die nur mit Imatinib alleine behandelt worden sind.

Quelle: ASH-Abstract 859: Francois-Xavier Mahon.
Übersetzung und Zusammenfassung durch Jan mit Unterstützung von Sigma Translations. Ohne Gewähr für Richtigkeit und Vollständigkeit.

Weitere Berichte zu Ergebnissen von ASH2009:

Fünf-Jahres-Ergebnisse der deutschen CML-Studie IV

Vom 27.07.2010, 11:17 | Von Jan Geissler | Drucken
Rascher Rückfall nach dem Absetzen von Imatinib, der Bedarf an lebenslanger Therapie und Resterkrankung bei den meisten Patienten sind die verbleibenden Herausforderungen bei der Handhabung von CML. Kombinationen einer gleichzeitigen Therapie mit Imatinib und Interferon oder einer vorherigen Behandlung mit Imatinib, der eine Behandlung mit Interferon folgt, oder mit araC, können die Behandlungsergebnisse verbessern. Die deutsche CML-Studiengruppe führt deshalb eine randomisierte Studie durch, um eine Standardbehandlung mit Imatinib mit Imatinib + Interferon alpha (IFN), Imatinib + araC in niedriger Dosierung und Imatinib nach Interferon-Versagen zu vergleichen. Die derzeitige Auswertung stellt die vorläufigen Ergebnisse der Pilotphase der Studie dar.

Aufgenommen wurden CML-Patienten in chronischer Phase, bei denen die Krankheit erst neu diagnostiziert wurde. Bis Ende 2005 waren 657 Patienten aufgenommen. Die Patientenmerkmale in den Behandlungsarmen waren bezüglich Alter, Geschlecht und Risikobewertung identisch (niedrig 35 %, mittel 54 %, hoch 10 %). Die durchschnittliche Dosis von Imatinib betrug 400mg/Tag in allen Armen, die von araC 10 mg pro Behandlungstag und die von Interferon 4,2 Mio IE/Tag bei dem Imatinib-nach-Interferon Arm und 1,8 Mio IE/Tag bei dem Imatinib+Interferon Arm. Die durchschnittliche Beobachtungszeit betrug 57 Monate. 55 Patienten starben, 73 Patienten wurden in der ersten chronischen Phase transplantiert, bei 81 Patienten schritt die Krankheit fort, 59 Patienten wurden auf Tyrokinasehemmer (TKI) der zweiten Generation umgestellt. Nach 3 Jahren erhielten 126 Patienten (72 %) des Arms mit 400mg Imatinib wie auch 60 Patienten (30 %) des Imatinib+Interferon Arms und 53 Patienten (34 %) des Imatinib+araC Arms weiterhin die anfängliche Behandlung. 9 Patienten (7 %) des Imatinib-nach-Interferon Arms erhalten immer noch Interferon alleine. Die 5-jährige Gesamtüberlebensrate aller Patienten beträgt 91 %. Das 5-jährige progressionsfreie Überleben aller Patienten (kein Todesfall, Patient ist immer noch in der ersten chronischen Phase) beträgt 87 %.

Typ und Schwere der Nebenwirkungen über einen Zeitraum von 5 Jahren unterschieden sich nicht von denen, die schon früher berichtet wurden. Hämatologische Grad III/IV Nebenwirkungen waren in allen Therapiearmen ähnlich, außer Grad III/IV Leukopenie, die häufiger in dem Imatinib-nach-Interferon Arm (14 %) beobachtet wurde. Nicht-hämatologische Nebenwirkungen waren hauptsächlich Wassereinlagerungen, neurologische und gastrointestinale Symptome sowie Müdigkeit. Neurologische Symptome und Müdigkeit wurden öfter in den Therapiearmen mit Interferon verzeichnet.

Imatinib 400 mgImatinib+InterferonImatinib+AraCImatinib-nach-Interferon
Raten des 5-jährigen Überlebens und Ansprechens
Gesamtüberleben 87 % 93 % 92 % 92 %
progressionsfreies Überleben 84 % 91 % 88 % 84 %
vollständige zytogenetische Remission 92 % 92 % 89 % 83 %
gute molekulare Remission 83 % 78 % 80 % 70 %
Nebenwirkungen, WHO Grad III/IV
Anämie 7 % 1 % 3 % 3 %
Leukopenie 4 % 5 % 2 % 14 %
Thrombozytopenie 5 % 6 % 6 % 6 %
Nebenwirkungen, WHO Grad I-IV
Ödeme 15 % 13 % 5 % 0 %
neurologisch 5 % 15 % 5 % 22 %
gastrointestinal 17 % 27 % 21 % 15 %
Müdigkeit 8 % 13 % 9 % 23 %


Diese Analyse zeigt hervorragende Überlebensraten und dauerhafte Ansprechraten in allen Armen. Derzeit ist die Überlebensrate in allen Behandlungsarmen gleich der Rate in IRIS oder sogar besser. Um mögliche Unterschiede bei der Überlebensrate nachzuweisen, z. B. Imatinib 400 mg zu Imatinib + Interferon, ist eine längere Beobachtungszeit geplant. Obwohl die zytogenetischen und molekularen Ansprechraten in dem Arm von Imatinib nach Interferon-Versagen bei 5 Jahren geringer sind als diejenigen in den anderen Behandlungsarmen, erfordert die Frage, ob eine Vorabbehandlung mit Interferon und einer darauf folgenden Behandlung mit Imatinib nach dem Interferon-Versagen einen Überlebensvorteil bietet, eine langfristige Nachsorgezeit. Imatinib in Kombination mit oder nach Interferon oder mit araC in niedriger Dosierung sind mögliche und sichere Behandlungsarten.

Quelle: ASH-Abstract 862: Nadine Pletsch
Übersetzung und Zusammenfassung durch Jan mit Unterstützung von Sigma Translations. Ohne Gewähr für Richtigkeit und Vollständigkeit.

Weitere Berichte zu Ergebnissen von ASH2009:

Nilotinib ENACT-Studie mit Nachtrag zu Nebenwirkungen

Vom 27.07.2010, 11:16 | Von Jan Geissler | Drucken
Die ENACT-Studie ist eine multizentrische, offene Phase IIIb Studie, die die Wirksamkeit und Sicherheit von Nilotinib bei erwachsenen Patienten mit Imatinib-resistenter oder -intoleranter CML in einem klinischen Praxisumfeld ohne Registrierung untersuchte. Daten aus ENACT werden verwendet, um die Muster und Handhabung von Nebenwirkungen bei Nilotinib-Patienten mit Imatinib-resistenter oder -intoleranter CML in der chronischen oder akzelerierten Phase zu charakterisieren. Ein Nachtrag zu den ENACT-Studiendaten wurden auf ASH 2009 vorgestellt.

1.603 Patienten erhielten zweimal täglich 400 mg Nilotinib. Die Nebenwirkungen, die bei 1.603 Patienten auftraten (1.422 in chronischer und 181 in akzelerierter Phase), wurden im Allgemeinen während der Behandlung mit Nilotinib erkannt und hielten über eine kurze Zeitdauer an. Die Anzahl der Grad 3 und 4 Nebenwirkungen in chronischer Phase und akzelerierter Phase, die durchschnittliche Zeit vom Beginn der Behandlung an sowie die durchschnittliche Behandlungsdauer sind in der Tabelle festgehalten. Bei allen begleitenden Nebenwirkungen wurde in den meisten Fällen sofort nach erstmaligem Auftreten als Gegenmaßnahme die Dosis angepasst oder die Behandlung vorübergehend unterbrochen, mit Ausnahme von Hyperglykämie, die in den meisten Fällen mittels begleitender Behandlung behandelt wurde (8/11 hyperglykämische Nebenwirkungen in chronischer Phase und 1/2 in akzelerierter Phase). Bei den meisten biochemischen Anomalien wurden außer bei Hyperglykämie keine zusätzlichen Gegenmaßnahmen durchgeführt. 49/308 (16 %) Nebenwirkungen von Thrombozytopenie wurden bei Patienten in chronischer Phase (9 in akzelerierter Phase) mittels nichtmedikamentöser Therapie behandelt. 31/204 (15 %) Nebenwirkungen von Neutropenie wurden bei Patienten in chronischer Phase mittels begleitender Behandlung (6/33 Nebenwirkungen in akzelerierter Phase) behandelt. 

Eine dauerhafte Unterbrechung der Behandlung mit dem zu untersuchenden Medikament wurde vereinzelt beobachtet (Anzahl der Patienten in chronischer Phase; akzelerierter Phase): Thrombozytopenie (25; 7), Neutropenie (15; 2), Hyperglykämie (1; 0), erhöhte Lipase (3; 0), Hyperbilirubinämie (2; 0), erhöhte Alanin-Aminotransferase (ALT) (3; 0) und erhöhte Aspartat-Aminotransferase (AST) (1; 0).

Schlussfolgerungen: Basierend auf einer großen Gruppe von 1.603 Nilotinib Patienten mit CML in chronischer Phase und CML in akzelerierter Phase wird Nilotinib gut vertragen. Die meisten Grad 3 / 4 Nebenwirkungen, die mit dem zu untersuchenden Medikament einhergehen, konnten durch eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung oder Anpassung der Dosis behandelt werden, sodass eine dauerhafte Unterbrechung des zu untersuchenden Medikaments aufgrund der Nebenwirkungen nur selten auftrat. Die einzigen Nebenwirkungen, die eine begleitende Verabreichung eines Medikaments oder eine nichtmedikamentöse Therapie erforderten, waren Thrombozytopenie, Neutropenie, Hyperglykämie and Hyperbilirubinämie. Das beobachtete Profil der Nebenwirkungen war prognostizierbar und ähnlich desjenigen, wie in der Zulassungsstudie gesehen.

Quelle: ASH-Abstract 1115: Philipp D. le Coutre, MD
Übersetzung und Zusammenfassung durch Jan mit Unterstützung von Sigma Translations. Ohne Gewähr für Richtigkeit und Vollständigkeit.

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Weitere Berichte zu Ergebnissen von ASH2009:

IRIS-Studie, Jahr 8: Verlängertes Überleben, geringes Progressionsrisiko

Vom 27.07.2010, 11:15 | Von Jan Geissler | Drucken
Bereits in früheren Jahren zeigte die IRIS-Studie weitaus höhere Sicherheit und Wirksamkeit von Imatinib (IM) im Vergleich zu Interferon-Alpha + Cytarabin. Basierend auf Ergebnissen dieser Studie, wird Imatinib derzeit als Ersttherapie für CML-Patienten in chronischer Phase empfohlen. Nun wurden die Daten einer 8-jährigen Nachsorgezeit im Rahmen der ASH-Konferenz 2009 vorgestellt, die die Langzeitwirkung und Sicherheit von Imatinib bewerten.

Nach 8 Jahren verblieben 304 (55 %) der 553 Patienten bei der Imatinib-Therapie und 45 % unterbrachen die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen/Sicherheit (6 %), enttäuschendem Therapieergebnis (16 %), Stammzellentransplantation (3 %), Tod (3 %) oder anderen Gründen (17 % wegen Zurücknahme oder fehlender Verlängerung der Einverständniserklärung und sonstigen Gründen). In einer Langzeitanalyse ernsthafter Nebenwirkungen wurden keine neuen Sicherheitsbedenken festgestellt.

Das geschätzte ereignisfreie Überleben nach 8 Jahren lag bei 81 % und bei 92 % trat keine Progression zur akzelerierten Phase/Blastenkrise ein. Das geschätzte Gesamtüberleben betrug nach 8 Jahren 85 % und 93 % wenn nur CML-bezogene Todesfälle und diejenigen vor einer Stammzellentransplantation in Betracht gezogen wurden.

Drei Ereignisse traten im 8. Jahr auf: 1 Progression zur akzelerierten Phase/Blastenkrise und 2 Todesfälle, die nicht auf CML zurückzuführen sind (chronisch obstruktive Lungenerkrankung; Aspirationspneumonie). Die jährlichen Progressionsraten zur akzelerierten Phase/Blastenkrise während den Jahren 4 – 8 nach Beginn der Therapie lagen bei 0,9 %, 0,5 %, 0 %, 0 % bzw. 0,4 %. Nur 15 (3 %) Patienten, die ein vollständiges zytogenetisches Ansprechen (CCyR) erreichten, erlitten eine Progression zur akzelerierten Phase/Blastenkrise, alle bis auf 1 innerhalb von 2 Jahren nach Erreichen eines vollständigen zytogenetischen Ansprechens.

BCR-ABL Transkriptwerte wurden sequentiell bei 98 Patienten überwacht. Bei diesen stieg die Rate des weitgehenden molekularen Ansprechens (MMR, kleiner 0,1 % BCR-ABL/ABL Verhältnis in internationaler Skala) von 24 % nach 6 Monaten und 39 % nach 12 Monaten zu einer Rate des weitgehenden molekularen Ansprechens von 86 % im 8. Jahr – ein Wert, der zu den am bestbeobachteten zählt. Keiner der Patienten mit dokumentiertem weitgehendem molekularem Ansprechen erfuhr nach 12 Monaten eine Progression zur akzelerierten Phase/Blastenkrise.

Schlussfolgerungen: CML Patienten in chronischer Phase, die auf Imatinib ansprechen, hatten ein niedriges Gesamtrisiko einer Progression zur akzelerierten Phase/Blastenkrise. Die meisten akzelerierte Phase-/Blastenkrise-Ereignisse traten früh auf, mit einem minimalen Risiko nach 3 Jahren und keinem Beweis für einen Anstieg über die Zeit. Geringes zytogenetisches Ansprechen (CyR) nach 3 Monaten, partielles zytogenetisches Ansprechen (PCyR) nach 6 und 12 Monaten sowie vollständiges zytogenetisches Ansprechen (CCyR) nach 18 Monaten wurden mit stabilem vollständigem zytogenetischem Ansprechen (CCyR) über den Beobachtungszeitraum hinweg in Verbindung gebracht. Das Sicherheitsprofil von Imatinib bleibt nach 8 Jahren unverändert, mit keinerlei vorher unbekannten Nebenwirkungen, die über die letzten 36 Monate ermittelt wurden. Diese Daten legen nahe, dass Patienten, die auf Imatinib ansprechen, wahrscheinlich ihr Ansprechen im Rahmen einer Langzeittherapie aufrechterhalten, und bestätigen ein günstiges Risiko-Nutzen-Verhältnis bei CML Patienten in chronischer Phase.

Quelle: ASH-Abstract 1126: International Randomized Study of Interferon Vs STI571 (IRIS) 8-Year Follow up; Deininger et al.
Übersetzung und Zusammenfassung durch Jan mit Unterstützung von Sigma Translations. Ohne Gewähr für Richtigkeit und Vollständigkeit.

Weitere Berichte zu Ergebnissen von ASH2009:

Interferon-Imatinib-Kombination: gutes Ansprechen, Therapietreue herausfordernd

Vom 27.07.2010, 11:15 | Von Jan Geissler | Drucken
Imatinib ist der derzeitige Behandlungsstandard bei chronisch myeloischer Leukämie (CML). Interferon-alpha (IFN-alpha) rief jedoch bei einigen CML Patienten reproduzierbare Heilwirkung hervor, die anhaltende Remissionen hervorruft, die sogar nach einer Therapieunterbrechung andauerten. Aus diesem Grund ist das Interesse an einem möglichen Einsatz von Interferon-alpha bei der Behandlung von CML weiterhin beachtlich, und erst vor kurzem haben einige prospektive Studien der französischen und deutschen Gruppen die Wiedereinführung von Interferon-alpha bei der Erstbehandlung von CML in früher chronischen Phase in Verbindung mit Imatinib vorgeschlagen. Auf ASH wurden nun die 24-Monats-Ergebnisse einer italienischen Studiengruppe vorgestellt.

Die GIMEMA-Arbeitsgruppe verglich das Ansprechen von 495 CML Patienten in früher chronischer Phase, die an drei verschiedenen prospektiven Studien teilnahmen. 419 Patienten wurden mit 400 mg Imatinib und 76 mit 400 mg Imatinib plus Interferon-alpha behandelt. Die Patienten wurden gleichmäßig unter Berücksichtigung des Sokalrisikos in die zwei Gruppen eingeteilt. Die durchschnittliche Nachsorgezeit betrug 43 Monate in der Imatinib Gruppe und 54 Monate in der Imatinib+Interferon-alpha Gruppe. Die Compliance zu Imatinib war in beiden Gruppen hervorragend, wobei zwischen 90 und 95 % der Patienten während der Nachsorge 400 mg Imatinib täglich erhielten. Im Gegensatz dazu fiel der Anteil der Patienten, die weiterhin mit Interferon-alpha behandelt wurden, von 41 % nach 12 Monaten auf 18 % nach 18 Monaten, 13 % nach 24 Monaten, 3 % nach 36 Monaten; bis zum Ende des 4. Jahres war keiner der Patienten mehr in Interferon-alpha Behandlung.

Die Anzahl von Patienten mit vollständigem zytogenetischem Ansprechen (CCgR) war in der Imatinib + Interferon-alpha Gruppe nach 6 Monaten höher als in der Imatinib Gruppe (60 % zu 42 %), allerdings nicht von 12 Monaten an. Die Anzahl von Patienten mit gutem molekularem Ansprechen (MMolR) war in der Imatinib+Interferon-alpha Gruppe nach 6, 12 und 24 Monaten höher als in der Imatinib Gruppe, lag später aber nicht höher. Die Anzahl von Patienten mit nicht nachweisbaren Bcr-Abl Transkriptspiegeln war ebenfalls in der Imatinib +Interferon-alpha Gruppe nach 12 Monaten höher (15 % zu 5 %), lag später aber nicht höher (19 % zu 18 % nach 48 Monaten).

Diese Daten unterstützen die vorläufige Analyse der französischen SPIRIT-Gruppe, die über eine höhere Rate guten molekularen Ansprechens (MMoIR) nach der anfänglichen Behandlung mit Imatinib und Interferon-alpha, im Vergleich zur Behandlung mit Imatinib alleine, berichtet. Der Verlust des Unterschieds ab dem 24. Monat könnte durch die Tatsache erklärt werden, dass fast alle Patienten die Behandlung mit Interferon-alpha während der ersten beiden Jahre unterbrachen, was darauf hinweist, dass die geringe Compliance zu der Kombination den Einsatz in der Praxis einschränken könnte.

Quelle: Francesca Palandri: The Combination of Interferon-Alpha with Imatinib in Early Chronic Phase CML Patients Induces a Significant Improvement of the Molecular Responses in the First Two Years of Treatment: Results From Three Studies From the GIMEMA CML Working Party
Übersetzung und Zusammenfassung durch Jan mit Unterstützung von Sigma Translations. Ohne Gewähr für Richtigkeit und Vollständigkeit.


Nilotinib in Erstlinie: weniger Progression, besseres Ansprechen als Imatinib

Vom 27.07.2010, 11:15 | Von Jan Geissler | Drucken
Die ENESTnd-Erstlinien-Studie (Evaluating Nilotinib Efficacy and Safety in Clinical Trials-Newly Diagnosed Patients) ist eine offene, multizentrische, randomisierte Phase III Studie, die die Wirksamkeit und Sicherheit von 300 oder 400 mg Nilotinib zweimal täglich mit 400 mg Imatinib täglich bei Patienten mit neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom positiver (Ph+) CML in chronischer Phase vergleicht. Auf ASH2009 wurden die ersten Daten dieser Studie vorgestellt, die als mögliche Zulassungsstudie für Nilotinib als Erstlinientherapie gilt.

846 Patienten mit neu diagnostizierter CML in chronischer Phase wurden willkürlich Armen mit Nilotinib 2 x 300 mg/Tag, Nilotinib 2 x 400 mg/Tag und Imatinib 400 mg/Tag zugeteilt. Alle Patienten wurden mindestens 12 Monate lang behandelt oder unterbrachen die Behandlung frühzeitig; die durchschnittliche Nachsorgezeit betrug 14 Monate. Weitgehendes molekulares Ansprechen (MMR) wurde als ein Wert von ≤ 0,1 % von BCR-ABL/ABL definiert.

Die durchschnittliche Dosisintensität des verabreichten Nilotinib betrug 592 mg/Tag für 2 x 300 mg/Tag und 779 mg/Tag für 2 x 400 mg/Tag; die Dosisintensität von Imatinib betrug 400 mg/Tag. Insgesamt blieben 84 % der Patienten während der Studie bei Nilotinib 2 x 300 mg/Tag, 82 % bei Nilotinib 2 x 400 mg/Tag und 79 % bei Imatinib 400 mg/Tag.

Die Raten des weitgehenden molekularen Ansprechens (MMR) waren nach 12 Monaten bei Nilotinib 2 x 300 mg (44 %) und Nilotinib 2 x 400 mg (43 %) höher, verglichen mit Imatinib 400 mg (22 %). Das weitgehende molekulare Ansprechen (MMR) erfolgte in den Nilotinib Armen (weniger als 6 Monate) verglichen mit Imatinib (8 Monate) durchschnittlich schneller. 80 % / 76 % der Nilotinib Patienten erreichten ein vollständiges zytogenetisches Ansprechen (CCyR) innerhalb von 12 Monaten, verglichen mit 65 % der Imatinib Patienten.

Die Progressionsrate zu fortgeschrittener Krankheit war deutlich niedriger für Nilotinib 2 x 300 mg (2 Patienten) und Nilotinib 2 x 400 mg (1 Patient), verglichen mit Imatinib 400 mg (11 Patienten, 4 %).

Insgesamt wurden beide Medikamente gut vertragen. Die Raten einer Unterbrechung aufgrund von Nebenwirkungen oder Laboranomalien betrugen 7 % für Nilotinib 2 x 300 mg, 11 % für Nilotinib 2 x 400 mg und 9 % für Imatinib 400 mg. Die Patienten wurden auf QT-Verlängerung und linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) überwacht. Keiner der Patienten in einem der Behandlungsarme zeigte ein QTcF-Intervall > 500 msec. Es gab zu keiner Zeit während der Behandlung in einem Arm einen Abfall von der Basislinie der durchschnittlichen kardialen Leistung (LVEF). Die Studie ist noch nicht abgeschlossen.

Schlussfolgerungen: Nilotinib rief sowohl bei 2 x 300 mg als auch bei 2 x 400 mg, verglichen mit Imatinib 400 mg, dem derzeitigen Behandlungsstandard bei Patienten mit neu diagnostizierter CML, deutlich höhere und schnellere Raten des weitgehenden molekularen Ansprechens (MMR) und des vollständigen molekularen Ansprechens (CCyR) hervor. Nilotinib war bei allen Einstufungen der Sokalgruppen wirksam. Nach nur einjähriger Behandlung zeigten beide Nilotinib Arme einen aussagekräftigen klinischen Vorteil verglichen mit Imatinib, mit einer Verringerung des Übergangs zur akzelerierten Phase / Blastenkrise. Nilotinib zeigte ein günstiges Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil. Die bessere Wirksamkeit und das günstige Verträglichkeitsprofil von Nilotinib verglichen mit Imatinib legen nahe, dass Nilotinib das Standardmedikament bei der Behandlung von Patienten mit neu diagnostizierter CML werden könnte.

Quelle: ASH-Abstract LBA-1: Nilotinib Demonstrates Superior Efficacy Compared with Imatinib in Patients with Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase: Results From the International Randomized Phase III ENESTnd Trial: Saglio et al.
Übersetzung und Zusammenfassung durch Jan mit Unterstützung von Sigma Translations. Ohne Gewähr für Richtigkeit und Vollständigkeit.

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Langzeitnebenwirkungen von Imatinib: keine Überraschungen

Vom 27.07.2010, 11:13 | Von Jan Geissler | Drucken
Imatinib ist eine wirksame Erstlinientherapie für CML. Dieser Wirkstoff hat im Wesentlichen sein biologisches und klinisches Verhalten geändert. Anhaltendes Ansprechen mit einem relativ gutartigen Nebenwirkungsprofil wurde bei den meisten Patienten trotz der nicht abgezielten Hemmung von mehreren anderen Kinasen, einschließlich Kit (Protein), PDGFR (Wachstumsfaktor) und Lck (Protein) festgestellt. Da die meisten verfügbaren Informationen hauptsächlich auf geförderten Studien basieren und Langzeitfeldstudien fehlen, wurde die ILTE-Studie als eine unabhängige, akademische, multizentrische Studie erarbeitet, die von der italienischen Gesundheitsbehörde unterstützt wird. Die Studie wurde auf ASH2009 vorgestellt.

ILTE ist eine internationale Studie über eine retrospektive Gruppe und umfasst 31 Zentren in Europa, Nord- und Südamerika, Afrika, im Nahen Osten und in Asien. Patienten mit CML, deren Behandlung mit Imatinib zwischen 1999 und 2004 begann, waren zugelassen, wenn sie sich nach zweijähriger Behandlung mit Imatinib in einem Zustand des vollständigen zytogenetischen Ansprechens (CCyR) befanden. Studienendpunkte waren (a) Überleben, (b) ernsthafte Nebenwirkungen (einschließlich zweiter Krebs), (c) Toxizität, die nicht zu den ernsthaften Nebenwirkungen gezählt wurde, aber von dem behandelnden Arzt als im Wesentlichen die Lebensqualität beeinträchtigend eingestuft wurden, (d) Verlust des vollständigen zytogenetischen Ansprechens (CCyR) und (e) Entwicklung einer Polymerase-Kettenreaktions-(PCR)-Negativität.

Insgesamt wurden 948 Patienten angemeldet, 88 % davon erfüllten die Zulassungsbedingungen, nachdem die Zentren besucht und überwacht wurden. Das Durchschnittsalter der zugelassenen Patienten betrug 51 Jahre (zwischen 18 und 92 Jahren); 59 % der Patienten waren männlich und die durchschnittliche Nachsorgezeit betrug 4,0 Jahre (ausschließlich der ersten beiden Behandlungsjahre).

Mit Stand vom 31. Dezember 2008 lagen 3.255 Personenjahre zur Analyse vor. 21 Todesfälle wurden beobachtet (davon wurden nur 6 durch einen Rückfall bei der CML hervorgerufen). Insgesamt wurden 138 ernsthafte Nebenwirkungen aufgezeichnet (am häufigsten "Herzversagen"), wobei 20 % wahrscheinlich auf Imatinib zurückzuführen sind. Ein zweiter Krebs wurde bei 29 Patienten dokumentiert, was mit den Erwartungen in der Allgemeinheit einhergeht. Unter den anderen 761 wesentlichen Toxizitäten wurden aufgezeichnet: am häufigsten Krämpfe, Kraftlosigkeit (Asthenie), Ödeme, Hautfragilität, Durchfall; 69 % davon wurden auf Imatinib zurückgeführt. Insgesamt unterbrachen während der Beobachtungsdauer 18 Patienten (2 %) die Behandlung mit Imatinib aufgrund von Toxizität. 40 Patienten verloren das vollständige zytogenetische Ansprechen (CcyR), welches sich über die Zeit wieder stabilisierte oder anstieg. Schließlich entwickelten 256 Patienten (36 %) eine anhaltende Polymerase-Kettenreaktions-(PCR)-Negativität (länger als 1 Jahr).

Schlussendlich zeigt dieser ILTE-Bericht, dass CML Patienten in Imatinib Behandlung selten an CML-bezogenen Gründen sterben, keine wesentlich höheren Raten von Zweitkrebserkrankungen zu haben scheinen als die Allgemeinheit, eine Sterblichkeitsrate ähnlich derer einer alters-/geschlechtsgleichen Bevölkerung haben und keine neue Arten von Imatinib-bezogenen Nebenwirkungen zeigen. Sie erfuhren ebenfalls eine niedrige aber stabile Verlustrate des vollständigen zytogenetischen Ansprechens (CCyR) und entwickelten in ca. 1/3 der Fälle eine PCR-Negativität. Nachsorge und weitere Analysen sind noch nicht abgeschlossen.

Quelle: ASH-Abstract 2199: Imatinib Long Term Effects (ILTE) Study: An International Study to Evaluate Long-Term Effects in CML Patients, Carlo Gambacorti-Passerini. 
Übersetzung und Zusammenfassung durch Jan mit Unterstützung von Sigma Translations. Ohne Gewähr für Richtigkeit und Vollständigkeit.

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SPIRIT-Studie nun mit Fokus auf Imatinib+Peg-IFN vs. Imatinib

Vom 27.07.2010, 11:13 | Von Jan Geissler | Drucken
Der Zweck der SPIRIT-Studie war es, zuerst zu bestimmen, ob höhere Dosen von Imatinib oder das Kombinieren von Imatinib mit Interferon oder Ara-C höhere Raten des molekularen Ansprechens erzielen würden, und wenn ja, ob die Überlebenschancen verbessert würden. Neue Patienten werden aufgrund der Zwischenergebnisse nur noch in die Imatinib-400 und der Imatinib-400+Peg-Interferon2a Arme aufgenommen. Die Zwischenergebnisse wurden auf ASH2009 vorgestellt.

Eine französische Studiengruppe erarbeitete eine offene, multizentrische, randomisierte Phase III Studie, die 400 mg Imatinib täglich (159 Patienten) mit 3 Versuchsarmen verglich: 600 mg Imatinib täglich (160 Patienten), 400 mg Imatinib täglich kombiniert mit Cytarabin subkutan (Ara-C, 158 Patienten) und 400 mg Imatinib täglich kombiniert mit Peg-Interferon2a (90 µg/Woche).

Daher wurde die Studie so ausgelegt, dass sie in 2 Teilen erfolgen würde. Während des ersten Teils wurde die erhöhte Dosis von Imatinib oder eine Kombinationsbehandlung als viel versprechend erachtet, wenn sich im 1. Jahr die 4-log Verringerung-Ansprechrate um mindestens 20 Prozentpunkte mit einer akzeptablen Verträglichkeit erhöhte, z. B. von 15 % auf 35 %. Eine geplante Zwischenanalyse von 636 Patienten, basierend auf einem optimalen molekularen Ansprechen (OMR = BCR-ABL/ABL Verhältnis ≤ 0,01) im 1. Jahr, hat die Überlegenheit der Kombination von Peg-Interferon2a und Imatinib (ASH 2008) nahe gelegt.

Die Studiengruppe berichtet nun über den Nachtrag im 18ten Monaten dieser geplanten Zwischenanalyse von Teil 1 der Studie. Patienten von Teil 1 wurden zwischen 2003 und 2007 aufgenommen, das Durchschnittsalter lag bei 51 Jahren (18 - 82), 62 % männlich; Sokalrisikowerte: niedrig 37 %, mittel 39 %, hoch 24 % der Patienten. Die durchschnittliche Beobachtungszeit betrug 42 Monate (zwischen 18 und 73 Monaten).

Während dem ersten Behandlungsjahr betrug die durchschnittliche Dosis Imatinib 400 mg/Tag für die 3 Arme, einschließlich Imatinib 400, 590 mg/Tag für Imatinib 600; die durchschnittliche Dosis für Peg Interferon2a betrug 54 µg/Woche (zwischen 11 und 166 µg) und für AraC 24 mg pro Tag (zwischen 10 – 40 mg). Insgesamt unterbrachen 45 % der Patienten die Behandlung mit Peg-Interferon2a während der ersten 12 Monate.

Es ist dabei interessant zu wissen, dass die Dauer der Behandlung mit Peg-Interferon2a eine Auswirkung auf das Ansprechen hatte. Bei Patienten, die weniger als 4 Monate lang behandelt wurden, stieg die Rate des weitgehenden molekularen Ansprechens (MMR), optimalen molekularen Ansprechens (OMR) und einer nicht nachweisbaren Resterkrankung (UMRD) von 48 % auf 82 %, 23 % auf 49 % bzw. 8 % auf 20%, verglichen mit einer Behandlungsdauer von länger als 12 Monaten.

Grad 3/4 Neutropenie und/oder Thrombozytopenie trat während des ersten Jahren bei 8 % der Imatinib 400, bei 14 % der Imatinib 600, bei 41 % der Imatinib-Ara-C bzw. bei 40 % der Imatinib-PegInterferon Arme auf. Zwischen den 4 Armen wurden keine wesentlichen Infektionsraten beobachtet. Grad 3/4 nicht-hämatologische Toxizität trat bei 19 % der Imatinib 400 (Ödeme, Muskelkrämpfe), bei 30 % der Imatinib 600, bei 27 % der Imatinib-Ara-C (Durchfall) und bei 31 % der Imatinib-PegInterferon Patienten (Hautausschläge, Asthenie) auf.

Basierend auf diesen Ergebnissen beendete die französische CML-Gruppe (FI-LMC) einen weitere Aufnahme von Patienten in den Imatinib-600 mg und Imatinib-400 mg+Ara-C Armen und arbeitet derzeit ausschließlich mit Imatinib 400 mg als Kontrollarm und der Kombination von Imatinib 400 mg + Peg-Interferon2a als Experimentalarm weiter. Dieser zweite Teil der Studie soll bestätigen, ob das Erzielen eines deutlichen höheren molekularen Ansprechens ein besseres ereignisfreies und Gesamtüberleben zur Folge haben wird.

Quelle: ASH-Abstract 340; Significant Higher Rates of Undetectable Molecular Residual Disease and Molecular Responses with Peg-Interferon a2a in Combination with Imatinib (IM) for the Treatment of newly diagnosed CML Patients: Confirmatory Results at 18 Months of Part 1 of the Spirit Phase III Randomized Trial of the French CML Group; François Guilhot
Übersetzung und Zusammenfassung durch Jan mit Unterstützung von Sigma Translations. Ohne Gewähr für Richtigkeit und Vollständigkeit.

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IFN-Erhaltungstherapie in molekularer Imatinib-Remission könnte funktionieren

Vom 27.07.2010, 11:12 | Von Jan Geissler | Drucken
Imatinib ist ein selektiver und hochwirksamer BCR/ABL Kinasehemmer. Trotz fortlaufender Therapie mit Imatinib ist jedoch ein Fortbestehen von BCR/ABL die Regel. Diese Tatsache legt nahe, dass Imatinib keine Heilung von CML herbeiführt, und schürt Bedenken über eine auftretende Imatinib-Resistenz, Langzeitunverträglichkeit von Imatinib und Therapietreue. Auf ASH wurde nun eine Studie vorgestellt, die nahelegt, dass eine Interferon-Erhaltungsbehandlung nach einer erfolgreichen Imatinib-Ersttherapie eine wirksame Alternative zu einer langfristigen Imatinib-Therapie darstellen könnte.

Es wurde vormals vermutet, dass eine Kombination von Imatinib und Immuntherapie durch Interferon eine CML zusätzlich mittels Aktivierung von von zytotoxischem T-Zellen (CTL) unter Kontrolle halten kann. Beispielsweise wurde nachgewiesen, dass ein Hervorrufen von PR1-CTL, die PR3-Antigene auf CML-Blasten erkennen, mit einem Ansprechen auf Interferon, aber nicht mit einem Ansprechen auf Imatinib zusammenhängt.

In der Tat präsentierten deutsche Forscher im Rahmen der ASH-Konferenz 2007 eine Gruppe von 20 Patienten mit neu diagnostizierter CML, bei denen eine niedrige Dosis bei der Erhaltungstherapie mit Interferon alleine im Stande war, die Remissionen aufrechtzuerhalten oder zu verbessern, die durch eine vorherige Kombinationsbehandlung von Imatinib/Interferon erzielt wurden. Nach einer durchschnittlichen Erhaltungstherapie von 1,2 Jahren mit Interferon verblieben 80 % der Patienten in molekularer Remission oder erfuhren eine Verbesserung.

Diese Patienten wurden im Nachhinein weiter betreut und zusätzliche Translationsstudien zur Untersuchung von Markern des Ansprechens auf Interferon wurden begonnen.

20 Patienten (14 männlich, 6 weiblich; Durchschnittsalter 45 Jahre) mit geringem (n = 13), mittlerem (n = 6) und hohem Risiko (n = 1) gemäß der Hasford-Risikoberechnung wurden untersucht. Die Imatinib Therapie wurde 2,4 Jahre lang durchgeführt (0,2 - 4,9 Jahre), kombiniert mit PEG-Interferona2a (Pegasys, n = 17) oder Interferon a2a (Roferon, n = 3). Die Erhaltungstherapie bestand aus PEG-Interferon (n = 16) oder Interferon (n = 4). Die Dosis wurde gemäß Ansprechen und Verträglichkeit angepasst und lag zwischen 135 µg PEG-Interferon alle 3 Wochen und 180 µg PEG-Interferon jede Woche oder alternativ 2- bis 5-Mal 3 Millionen Einheiten Interferon/Woche. Die Behandlung mit Imatinib wurde aufgrund von Nebenwirkungen (n = 5) oder auf persönlichen Wunsch der Patienten hin nach der Einverständniserklärung (n = 15) abgebrochen. Zum Zeitpunkt des Absetzens von Imatinib befanden sich zwei Patienten in einem Zustand vollständigen molekularen Ansprechens (CMR) und 15 Patienten in einem Zustand weitgehenden molekularen Ansprechens (MMR).

Nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 2,8 Jahren (zwischen 6 Monaten und 4,5 Jahren) befanden sich 15 Patienten in einem Zustand weitgehenden molekularen Ansprechens (MMR), 5 davon in einem Zustand vollständigen molekularen Ansprechens (CMR). Daher erhöhte sich die Anzahl von Patienten mit weitgehendem molekularem Ansprechen (MMR) nach zwei Jahren von anfänglich 2 auf 5. Fünf Patienten erlitten innerhalb von 4 Monaten einen Rückfall (zwischen 2 - 10 Monaten) nachdem die Behandlung mit Imatinib unterbrochen wurde, wobei Imatinib bei ihnen anschließend die molekulare Remission wieder herbeiführte. Die Nebenwirkungen von Interferon zur Erhaltungsbehandlung waren gering.

Die Gruppe untersuchte ebenfalls mutmaßliche Marker des Ansprechens auf Interferon. Die Interferon Therapie wurde mit einem Anstieg bei der Expression von PR3 und bei der Gegenwart von auto-reaktivem PR1-CTL in Verbindung gesetzt. Bei einem von fünf auswertbaren Patienten wurden PR1-CTL vor dem Absetzen von Imatinib nachgewiesen, aber bei vier von sieben auswertbaren Patienten während der Erhaltungstherapie mit Interferon. Längenmessungen von PR1-CTL Anteilen legen eine Hemmung der Expansion von PR1-CTL durch Imatinib nahe, wodurch impliziert wird, dass eine optimale CTL Expansion vorzugsweise in Abwesenheit von Imatinib auftreten kann. Dies würde den Übertritt zu einem Status des vollständigen molekularen Ansprechens (CMR) bei einigen Patienten erst nach dem Absetzen von Imatinib erklären.

Zusammenfassend kann gesagt werden, dass eine Interferon Erhaltungsbehandlung nach einer vorherigen Imatinib/Interferon Induktionstherapie eine wirksame Alternative zu einer dauerhaften Imatinib Therapie darstellen könnte, da dieser Wirkstoff es ermöglicht, die Behandlung mit Imatinib sogar bei den Patienten, die kein vollständiges molekulares Ansprechen (CMR) zu dem Zeitpunkt der Unterbrechung der Behandlung mit Imatinib erzielt hatten, sicher zu unterbrechen. Das Hervorrufen eines PR1-spezifischen CTL-Ansprechens durch Interferon kann zu der besonderen Wirksamkeit von Interferon nach einer Tumormasseentfernung bei CML (Debulking) durch Imatinib beitragen.

Quelle: ASH-Abstract 647 - IFN-a2a Maintenance Therapy After Imatinib Plus IFN Induction Therapy in CML Induces Stable Long-Term Molecular Remissions and Is Associated with Increased Proteinase 3 (PR3) Expression and the Presence of PR1-Specific T-Cells, Andreas Burchert
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Therapietreue bei Imatinib ist entscheidend für gutes molekulares Ansprechen

Vom 27.07.2010, 11:11 | Von Jan Geissler | Drucken

CML Patienten, die mit Imatinib behandelt werden, können ein unterschiedlich hohes molekulares Ansprechen erreichen. Das jeweilige Ausmaß an molekularem Ansprechen könnte widerspiegeln, in welchem Umfang die Therapie eingehalten wurde. Eine Forschergruppe untersuchte bei 87 CML Patienten in chronischer Phase, inwiefern die Therapie mit Imatinib eingehalten wurde. Diese Patienten erhielten vor der Anmeldung bereits als Erstlinientherapie durchschnittlich 60 Monate lang 400 mg Imatinib pro Tag und alle Patienten hatten bereits ein vollständiges zytogenetisches Ansprechen. Die auf ASH vorgestellte Studie belegt, dass Therapietreue ein entscheidender Faktor dafür ist, eine molekulare Remission erreichen zu können.

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Grippe- und Pneumokokken-Impfung bei CML-Therapie

Vom 27.07.2010, 11:10 | Von Jan Geissler | Drucken
Imatinib, Nilotinib und Dasatinib sind wirksam bei CML in chronischer Phase. Allerdings weiß man bisher nur wenig über die potentiellen Auswirkungen dieser Medikamente auf das Immunsystem und es liegen noch keine menschlichen in vivo Daten vor. Zu verstehen, wie sich verschiedene Tyrosinkinasehemmer (TKIs) auf die Immunantwort auswirken, wird wesentlich zur Entwicklung von immuntherapeutischen Strategien beitragen. Das Ziel einer auf ASH vorgestellten Studie war es, humorale und zelluläre Immunantworten auf eine Impfung gegen das Grippevirus (Erkältung) und Pneumokokken bei CML Patienten, die mit Imatinib, Dasatinib oder Nilotinib behandelt werden, verglichen mit der gesunden Kontrollgruppe, im Voraus zu analysieren.

Die Daten aus in vitro-Studien und Tierversuchen zu den Auswirkungen von Imatinib auf die Immunantwort war sehr widersprüchlich. Sie reichten von einer Beeinträchtigung der Antigen-spezifischen T-Zell-Antwort bis hin zu einer verbesserten Stimulation von verträglichen T-Zellen. Außerdem sind nur wenige Daten zur Bewertung potentieller immunmodulatorischer Auswirkungen der Tyrosinkinasehemmer zweiter Generation, Nilotinib and Dasatinib, verfügbar. Dasatinib besitzt im Vergleich zu Imatinib eine Hemmwirkung gegenüber einer größeren Bandbreite von Proteinkinasen, einschließlich den Kinasen der Src-Familie, Lck und Fyn, die beide mit der Aktivierung von T-Zellen in Verbindung gebracht werden. Über Lyn kann Dasatinib auch Signale von B-Zellen hemmen, was potentielle Auswirkungen auf immuntherapeutische Strategien haben kann.

50 Patienten mit CML in chronischer Phase, denen eine Standarddosis von Tyrosinkinasehemmern (TKIs) verabreicht wurde (Imatinib, n = 22; Dasatinib, n = 15; Nilotinib, n = 13) und 15 gesunde Kontrollindividuen erhielten eine Grippe- (Grippeimpfstoff Ph. Eur. 2008/2009, CSL biotherapies) und Pneumokokkenimpfung (Pneumovax II, Sanofi Pasteur MSD). Proben wurden vor der Impfung sowie 1 und 3 Monate danach entnommen.

Die vorläufigen Ergebnisse legen nahe, dass bei Patienten mit CML, die mit Tyrosinkinasehemmern behandelt werden, die B-Zellen-Antwort auf eine Impfung mit Pneumovax im Vergleich zu den gesunden Kontrollindividuen deutlich beeinträchtigt ist. Die Autoren haben bisher noch keinen deutlichen Unterschied in der T-Zellen-Antwort nach einer Grippeimpfung bei CML Patienten, die mit Tyrosinkinasehemmern (TKI) behandelt werden, im Vergleich zu den gesunden Kontrollindividuen festgestellt.

Quelle: ASH-Abstract "Influenza Virus and Pneumococcus in Chronic Phase CML Patients Treated with Tyrosine Kinase Inhibitors", Hugues de Lavallade
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Weitere Berichte zu Ergebnissen von ASH2009:

Fortsetzung der Erstlinientherapie mit Dasatinib mit nur einer Dosis täglich

Vom 27.07.2010, 11:09 | Von Jan Geissler | Drucken
Eine Phase II Studie wurde gestartet, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Dasatinib bei Patienten mit vormals unbehandelter CML in chronischer Phase zu untersuchen. Das Ziel ist, die Wirksamkeit und Sicherheit von Dasatinib als Anfangstherapie für Patienten mit CML in chronischer Phase zu untersuchen. Dabei wurde auch untersucht, ob Dasatinib täglich einmal oder in zwei Dosen gegeben werden sollte. Die auf ASH vorgestellte Studie empfiehlt eine einmal tägliche Dosis aufgrund besserer Verträglichkeit.

Patienten mit vormals unbehandelter CML in chronischer Phase wurde willkürlich entweder 50 mg Dasatinib zweimal täglich oder 100 mg Dasatinib einmal täglich verabreicht. 62 Patienten nahmen an der Studie teil, jeweils 31 erhielten das Medikament entweder einmal täglich oder zweimal täglich. Die durchschnittliche Nachsorgezeit beträgt 24 Monate. Von 50 Patienten, die mindestens 3 Monate lang beobachtet wurden, erzielten 49 (98 %) ein vollständiges zytogenetisches Ansprechen (CCyR). Weitgehendes molekulares Ansprechen wurde bei 35 Patienten (70 %) erzielt, einschließlich 5 Patienten (10 %) mit vollständigem molekularem Ansprechen.

Nach 24 Monaten wurde ein weitgehendes molekulares Ansprechen von 71 % der mit Dasatinib behandelten Patienten, 55 % der mit Imatinib 400 mg behandelten Patienten und 66 % der mit Imatinib 800 mg behandelten Patienten erzielt. Es zeichnete sich eine höhere Rate des weitgehenden molekularen Ansprechens (MMR) bei der täglichen Verabreichung von Dasatinib ab: 52 % nach 12 Monaten. Grad 3 - 4 nicht-hämatologische Toxizität beinhaltete Müdigkeit (6 %), Schmerzen (Muskel- oder Gelenkschmerzen) (6 %), Atemnot, Nervenleiden und Gedächtnisstörungen (jeweils 5 %). Pleuraerguss trat bei 13 % der auswertbaren Patienten auf (Grad 3 - 4 bei 2 %). Grad 3 - 4 hämatologische Toxizität (vorübergehend) beinhaltete Thrombozytopenie 10 %, Neutropenie 21 % und Anämie 6 %. Bei dreißig von 62 Patienten (48 %) wurde eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung erforderlich.

Die tatsächliche durchschnittliche Tagesdosis betrug für alle Patienten 100 mg. Das Behandlungsschema hatte keinen Einfluss auf Grad 3 - 4 Toxizität, allerdings trat Pleuraerguss bei der täglichen Behandlung (3 %) im Vergleich zu der Behandlung zweimal täglich (10 %) weniger häufig auf. Drei Patienten verloren das vollständige zytogenetische Ansprechen (CCyR): 2 aufgrund von Non-Compliance, 1 aufgrund von Behandlungsunterbrechung nach Pleuraerguss. Das ereignisfreie Überleben (Ereignis = Verlust des vollständigen hämatologischen Ansprechens (CHR), Verlust des weitgehenden zytogenetischen Ansprechens (MCyR), akzelerierte Phase/Blastenkrise (AP/BP), Tod oder Abbruch der Behandlung aufgrund von Toxizität) beträgt nach 24 Monaten 88 %. Alle Patienten sind am Leben.

Schnelles vollständiges zytogenetisches Ansprechen tritt bei fast allen Patienten mit vormals unbehandelter CML in chronischer Phase auf, deren Erstlinientherapie mit Dasatinib erfolgte; die Rate des weitgehenden molekularen Ansprechens betrug nach 18 Monaten 71 %, wobei das Toxizitätsprofil günstig war. Aufgrund von positiven Tendenzen hinsichtlich Ansprechen und Toxizität wird nur der Arm, in dem die Behandlung einmal täglich erfolgt, weiter beobachtet.

Quelle: ASH-Abstract 338: Efficacy of Dasatinib in Patients (pts) with Previously Untreated CML in Early Chronic Phase (CML-CP): Jorge Cortes
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Neutrale Evolution unterstützt Krebsmedikament

Vom 27.07.2010, 11:08 | Von Marc | Drucken
Patienten mit CML können gezielt mit dem Wirkstoff Imatinib behandelt werden. Bislang nahm man an, dass Imatinib diese Form von Blutkrebs nicht heilen kann, die in den Stammzellen des Knochenmarks entsteht. Deshalb müssen die Patienten Imatinib dauerhaft einnehmen. Ein Wissenschaftler vom Max-Planck-Institut für Evolutionsbiologie in Plön hat nun mit Hilfe mathematischer Modelle gezeigt, dass die entarteten blutbildenden Stammzellen nach einer ausreichend langen Behandlung mit Imatinib mit hoher Wahrscheinlichkeit verschwinden. 

Der Erfolg von Imatinib beruht auf so genannter neutraler Evolution, denn die mutierten blutbildenden Stammzellen teilen sich genauso oft wie die gesunden. Diese theoretischen Ergebnisse können erklären, warum die Krankheit bei einigen Patienten in klinischen Studien auch nach Absetzen des Medikaments nicht wieder auftritt. Die Wahrscheinlichkeit, die Krankheit dauerhaft zu heilen, steht damit direkt im Zusammenhang mit der Dauer der Therapie. 

Jeder Mensch besitzt im Knochenmark blutbildende Stammzellen, deren Gesamtzahl relativ konstant bleibt. Wann immer sich eine Stammzelle teilt, differenziert sich eine andere und bildet Vorläuferzellen, aus denen wiederum weiter differenzierte Blutzellen hervor gehen. Auch diese Zellen können sich weiter teilen bis hin zu ausdifferenzierten Zellen, wie z.B. den roten Blutzellen. Bei Patienten mit chronisch myeloischer Leukämie lagern sich in den blutbildenden Stammzellen zwei Chromosomen zusammen. Dadurch entsteht das krankheitstypische "Philadelphia-Chromosom", bei dem die Gene BCR und ABL fusioniert sind. Während das neugebildete BCR-ABL-Protein auf die Stammzellen vermutlich keinen Effekt hat, teilen sich die entarteten Vorläuferzellen und weißen Blutkörperchen in anderer Weise und ihre Anzahl im Blutkreislauf steigt krankhaft an. Dieser Gendefekt ist für 20% der Leukämie-Erkrankung bei Erwachsenen verantwortlich.

Die Erkrankung kann seit einigen Jahren gezielt mit dem Wirkstoff Imatinib oder Varianten davon behandelt werden, die das Wachstum von Vorläuferzellen und fertigen weißen Blutkörperchen mit dem Philadelphia-Chromosom verhindern, normale Zellen jedoch unbehelligt lassen. Auf die blutbildenden Stammzellen scheint der Wirkstoff ebenfalls keine Auswirkung zu haben. Bislang nahm man deshalb an, dass Imatinib die chronische myeloische Leukämie nicht heilen, sondern nur aufhalten kann. Diese Sicht muss nun eventuell korrigiert werden. Zusammen mit Kollegen aus den USA, Belgien und Portugal hat Arne Traulsen vom Max-Planck-Institut für Evolutionsbiologie die Blutbildung in einem mathematischen Modell nachgestellt. Dabei berücksichtigte er, dass sich die entarteten Stammzellen nicht häufiger teilen. Sie haben durch die Mutation also keinen Fitness-Vorteil, die Wissenschaftler sprechen deshalb auch von neutraler Evolution. Da mit einer gewissen Wahrscheinlichkeit auch mutierte Stammzellen sterben, sollte ihre Zahl mit der Zeit abnehmen. Es zeigte sich im Modell, dass die mutierten Stammzellen bei den meisten Patienten vermutlich schon nach wenigen Jahren verschwunden sind.

Medikamente, die wie Imatinib sehr spezialisiert mutierte Zellen angreifen, können sich also die neutrale Evolution zunutze machen und Erkrankungen heilen, wenn die krankheitsauslösenden Zellen keinen Fitnessvorteil haben. Dabei ist immer vorausgesetzt, dass keine Resistenz gegen die Medikamente auftritt. "Unser Modell legt nahe, dass Imatinib oder neuere, ähnlich wirkende Medikamente die chronisch myeloische Leukämie bei den meisten Patienten durchaus heilen können, wenn mit der Therapie rechtzeitig begonnen wird und mehrere Jahre ohne Unterbrechung fortgesetzt wird", so Arne Traulsen. Damit scheint es eine Alternative zu riskanten Knochenmarktransplantationen zu geben, um diese Krankheit zu heilen. 

Quelle: Pressemeldung Max-Planck-Gesellschaft vom 15.02.2010l - und Haematologica, 11. Februar 2010, online veröffentlicht

Forscher finden Mechanismus für die Entstehung der Blastenkrise bei CML

Vom 27.07.2010, 11:07 | Von Marc | Drucken
Die CML geht von der chronischen Phase in die lebensbedrohende Blasten-Krise über, wenn unreife Leukozyten ein Molekül mit dem Titel miR-328 verlieren. Diese Erkenntnisse gewannen Forscher um Danilo Perrotti von der Universität von Ohio. Sie veröffentlichten ihre Ergebnisse in der Zeitschrift Cell. Der Verlust des Moleküls miR-328 hält die Leukozyten in einem schnell wachsenden, unreifen Stadium fest. Die Zellen füllen das Knochenmark und gehen dann in den Blutstrom über. Ein Warnzeichen dafür, dass die Krankheit zum Blasten-Krisen-Stadium übergegangen ist.


"Die Ergebnisse zeigen, dass der Verlust von miR-328 wahrscheinlich für das Fortschreiten von der chronischen Phase der Krankheit zum Stadium der Blasten-Krise verantwortlich ist", sagte Perrotti. 

Die Ergebnisse wiesen auch darauf hin, dass das Aufrechterhalten der Konzentration dieser MikrorNS eine neue therapeutische Strategie für CML-Blastenkrise-Patienten darstelle, so die Wissenschaftler. Die Studie offenbarte außerdem eine neue Funktion der MikrorNS. MikrorNS-Moleküle haften direkt an Protein-Moleküle und können so deren Funktion verändern. In diesem Fall bindet miR-328 an ein Protein, das unreife Blutzellen davon abhält reif zu werden. "Wir glauben, dass es normalerweise als eine Art Köder-Molekül agiert, das Protein bindet und den Leukozyten so ermöglicht zu reifen", so die Forscher.

Während des Fortschreitens der CML fällt die Konzentration des MiR-328 jedoch und das Protein wird äußerst aktiv. Dies hält die leukämischen Leukozyten vom Reifen ab und trägt zum Übergang von der Phase der chronischen Krankheit zur Blasten-Krise bei. 

Quelle: Ärzteblatt vom 09.03.2010, und Cell (doi10.1016/j.cell.2010.01.007).
  1. Möglichkeiten zur Behandlung der T315I-Mutation: TKI und alternative Mechanismen
  2. Bortezomib und Paclitaxel mit Wirkung auch bei resistenten CML-Zellen mit T315I
  3. AP24534 erhält "Orphan Drug" Status bei der Europäischen Zulassungsbehörde
  4. ASCO: Vorteil von Dasatinib und Nilotinib gegenüber Imatinib in Primaertherapie
  5. Nilotinib in den USA zur Erstlinientherapie von CML zugelassen
  6. Beschleunigtes Zulassungsverfahren für Dasatinib in der Erstlinientherapie in US
  7. Weltweites Treffen der CML- und GIST-Patientengruppen in Österreich
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