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Chronische Myeloische Leukämie (CML)

ASH 2009 CML-Nachlese - und warum ich wieder hingefahren bin

Vom 27.07.2010, 11:22 | Von Jan Geissler | Drucken
"Warum verbringe ich nur den Nikolaustag statt mit meiner Familie in den USA", fragte ich mich, als ich am 4. Dezember das Flugzeug in Richtung USA betrat - in Aussicht einer langweiligen 16-Stunden-Reise nach New Orleans, um dann mit Jetlag einige Tage in den dunklen Kellern eines Konferenzzentrums zu verbringen. Jahr für Jahr treffen sich mehr als 20.000 Hämatologen und Leute aus der Gesundheitsbranche zur Jahreskonferenz der "Amerikanischen Gesellschaft für Hämatologie", von Wiederkehrern liebevoll auch "der ASH" genannt. Die Publikationen sind alle im Internet verfügbar. "Ist es wirklich den Aufwand wert, statt einfach nur meinen Browser zu verwenden", fragte ich mich. Es ist es, definitiv.

Wenn es einen Platz gibt, an dem die neuesten Forschungsergebnisse und Therapien für Bluterkrankungen zu sehen sind, dann ist es "der ASH". Wenn es ein Meeting gibt, an dem praktisch alle Experten, die in der Leukämieforschung etwas zu sagen haben, vor Ort sind, ist es dieses. Ich kann dem Eindruck nicht widerstehen, dass die Gemeinschaft der Hämatologen ein Jahr lang Forschungsergebnisse für sich behält, nur um sich auf ASH einen Wettbewerb um die spannendsten Neuigkeiten zu liefern. Ein unbenannter Hämatologe gab mir gegenüber zu, dass sie wohl Streichhölzer ziehen müssen, wer zuhause bleiben muss, um die Klinik während ASH am Laufen zu halten. Ist natürlich etwas übertrieben - aber als ich das Flugzeug in München betrat, hatte ich den Eindruck, ich war fast der einzige, der nicht schon alle anderen im Flieger kannte. Ein Flieger voller Hämatologen nach Charlotte, USA.

Ich bin also dieses Jahr wieder hingefahren. Insgesamt war es diesmal zeitlich etwas eng, weil ich nicht zu viele Tage vom Büro und meiner Familie entfernt sein wollte. Ich habe daher die Satellitensymposien am Donnerstag sowie die letzten Sitzungen am Dienstag verpaßt. Die restlichen Tage waren aber Hochdruckbetankung. Nachdem ich jetzt wieder in Deutschland bin, versuche ich, die wichtigsten Dinge zusammenzufassen, die ich mitgenommen habe. Ich habe die interessantesten "Abstracts" (veröffentlichte Zusammenfassungen) in einem separaten, englischen Dokument gesammelt, aber die Spannendsten werde ich auch übersetzen (lassen) und auf Leukämie-Online in den kommenden Tagen veröffentlichen. Dieser Bericht hier ist hauptsächlich meine persönliche Zusammenfassung von dem, was für mich am Beeindruckendsten war.

Der Status Quo


Am ersten Tag habe ich an der "CML Education Session" (CML Weiterbildungs-Sitzung) teilgenommen. Diese ist dazu gedacht, Hämatologen einen Überblick über den Status Quo der CML-Therapie zu geben. Dr. Druker, Talpaz, Goldman und Hughes trugen vor. Im Saal fühlte ich mich wie ein kleines BCR-ABL-Gen in einer guten molekularen Remission - der größte Meetingraum des Konferenzzentrums fast vermutlich rund 10.000 Leute auf einmal, und die an CML Interessierten machen vielleicht ein paar Hundert aus. 

Es war beeindruckend, Dr. Druker in seiner Ansprache zu hören, in der er zu Ehren des zehnten Jahrestags von Imatinib im Einsatz in CML-Patienten sprach. Eine Grafik, wie das Überleben der CML in der Zeit vor Imatinib war, hat mich wieder berührt. Bevor Knochenmarktransplantationen in den 80er-Jahren eingeführt wurden, konnte eine CML nur palliativ behandelt werden, was bedeutet: Reduktion der Symptome bis zu einem in wenigen Monaten eintretenden Tods. Heute sind die größten Herausforderungen der CML, Resistenzen und Rückfälle bei den Patienten zu überwinden, die keine gute Remission erreichen, oder zu untersuchen, ob eine Unterbrechung oder eine weniger starke Erhaltungstherapie in guter Remission möglich ist. Gesamtüberlebensraten in früh diagnostizierter CML sind recht nahe an denen der gesunden Bevölkerung. Wir sind schon weit gekommen.

Aber noch nicht weit genug. Manche Patienten werden immer noch resistent oder vertragen die Therapien nicht, und müssen mit einer lebenslangen Therapie leben. Dr. Talpaz und Dr. Goldman haben recht gut zusammengefasst, wo wir in der CML-Therapie heute stehen:
  • Was wir haben: Wirksame Erstlinien- und Zweitlinientherapien
  • Was verbessert werden müßte: Nebenwirkungsmanagement, Erhöhung der Ansprechraten und Ansprechdauern, Vermeidung von Resistenzentwicklungen, Klarheit über Therapiewechselkriterien, Mittel für "Archillesfersen"-Mutationen
  • Was fehlt: T315I-Hemmung, Elimination der schlafenden leukämischen Stammzellen, und Absetzen der Therapie ohne Rückfälle (= Heilung)

Ich war glücklich, zu sehen, wie aktiv die CML-Forschergemeinschaft ist, die letzten Lücken zu schließen.

Erstlinientherapie


In Bezug auf Erstlinientherapie nach Diagnosestellung war es die vergangenen vier, fünf Jahre bei CML in chronischer Phase recht einfach: Imatinib war der "Goldstandard", das einzige Mittel der Wahl. Es gab klare Behandlungsleitlinien, basierend auf den "ELN-Empfehlungen", die just diesen Sommer erneut überarbeitet und veröffentlicht wurden. Bei ASH dieses Jahr schienen alle Experten auf die Kriterien und Empfehlungen dieser Leitlinien zu verweisen, wenn es um Standardtherapie sowie die Definition von suboptimalem Ansprechen, Therapieversagen und Verlaufskontrollen ging.

Nun streben die "Zweitgenerationenmedikamente" Dasatinib und Nilotinib nach Zulassung für die Erstbehandlung nach Diagnosestellung. Daher gibt es neue Optionen (und auch Fragen) am Horizont. Auf ASH 2009 wurde die ersten Daten der Phase-III-Zulassungsstudie vorgestellt, die Nilotinib und Imatinib beim Einsatz nach Diagnosestellung in chronischer Phase untersucht. In der Vergangenheit war ich immer etwas skeptisch gegenüber dem Enthusiasmus, dass Nilotinib oder Dasatinib Erstlinientherapie werden könnten: Novartis könnte ja nur zum Ende des Glivec-Patents 2016 mit etwas ähnlich teurem auf dem Markt sein wollen, und BMS wolle vermutlich nur etwas von dem leckeren (und großen) Glivec-Kuchen abhaben. Nun gibt es erste Belege, dass eine stärkere Induktionstherapie zu Beginn eventuell Sinn machen könnte.

Die 8-Jahres-Daten der IRIS-Studie wurden dieses Mal nur mit einem Poster und nicht in einer Präsentation vorgestellt, wodurch klar wurde, dass es auch im achten Jahr in der Langfristbeobachtung keinerlei neue Überraschungen gab. Aus dieser Studie wissen wir auch, dass die meisten Rückfälle binnen der ersten drei Jahre nach Therapiestart passieren: Etwa 6% aller Patienten erleiden in dieser Zeit einen Rückfall - danach fällt die Rückfallrate auf nahe Null. Die neuen Daten der ENESTnd-Studie, die Imatinib-400mg/Tag, Nilotinib zweimal 400mg/Tag und Nilotinib zweimal 300 mg/Tag vergleicht, zeigte, dass es nicht nur schnellere Remissionen gab, sondern dass es unter Nilotinib in Jahr 1 deutlich weniger Progressionen als unter Imatinib 1 gab: Von 282 Patienten unter Nilotinib erlitt nur einer eine Progression in die akzelerierte Phase, während von 283 Patienten unter Imatinib elf Patienten ein Fortschreiten zeigten.

Zusätzlich war die Häufigkeit der Therapieunterbrechungen aufgrund von Nebenwirkungen in allen Therapiearmen vergleichbar. Auf ASH wurde nur die ersten 12-Monats-Ergebnisse präsentiert, und ein paar Jahre dürften noch vergehen, bis wir Klarheit haben - aber es ist auf jeden Fall eine interessante Perspektive. Die Herausforderungen der Therapietreue bei Nilotinib aufgrund der zweimal täglichen Einnahme und der Fastenzeiten bleiben jedoch eine Herausforderung.
Inoffiziell hörte ich, dass ähnliche Vergleichsdaten für Erstlinientherapie mit Dasatinib oder Imatinib zu EHA im June 2010 verfügbar sein könnten. Dann wird es richtig spannend, weil wir dann die Ansprechraten, Rückfallraten, Nebenwirkungsprofile von allen drei Therapieoptionen in Erstlinie vergleichen können.

In dem Zusammenhang fand ich noch spannend, dass Imatinib-800mg/Tag in der als Erstlinie in der chronischen Phase etwas aus dem Fokus geraten ist. Während auf dem letztjährigen ASH einige Experten noch sehr enthusiastisch zu einem "mehr-hilft-mehr" standen und 800mg/Tag als Erstlinie empfahlen, weil es schnelleres Ansprechen zeigte, ist nach 18 Monaten Beobachtung nun Ernüchterung eingetreten: Es scheint nach 18 Monaten keinen Vorteil von 800mg und 400mg/Tag in Bezug auf Ansprechen und Überleben mehr zu geben. Zusätzlich zeigte Dr. Cortes einen Vergleich, dass Nilotinib und Dasatinib höhere Ansprechraten bei gleichzeitig geringeren Nebenwirkungen als Imatinib-800mg aufwiesen. Daher wird Hochdosis-Imatinib wohl als Erstlinientherapie in chronischer Phase kaum noch in Erwägung gezogen - in fortgeschrittenen Stadien der Krankheit ist das natürlich eine andere Angelegenheit.

Andere Ansätze für Erstlinientherapien wurden von Prof. Goldman angesprochen: Die Kombination von Imatinib mit bekannten anderen Wirkstoffen (Cytarabine, Interferon/IFN, Omacetaxine, Arsenicals), oder die drei zugelassenen TKIs in wechselnder Abfolge. Zu den Interferon-Studien folgt unten mehr.

Resistenzmanagement


Viel wurde in den vergangenen Monaten über die Behandlung von Imatinib-Resistenzen veröffentlicht. Obwohl nur ein kleiner Teil (15%) der Patienten in chronischer Phase eine Resistenz oder ein suboptimales Ansprechen zeigen, ist die Wahl der vielversprechendsten Folgetherapie ein Thema von hoher Aufmerksamkeit. Mehr als 100 verschiedene Mutationen der BCR-ABL-Tasche sind heute bekannt, die zur Resistenzbildung führen. Nur ein kleiner Teil, hauptsächlich die gefürchtete T315I-Mutation, die ungefähr 15% aller Mutationen ausmacht, ist resistent zu Dasatinib, Nilotinib und Bosutinib. Die meisten anderen Mutationen können mit Imatinib-Dosiserhöhung oder einer der drei Medikamente überwunden werden - aber welche dieser Optionen man dann wählt, ist die spannende Frage.

Um ein Werkzeug zur Entscheidungsfindung zu haben, haben Forscher eine Tabelle der Empfindlichkeit einzelner Mutationen in "IC50-Werten" entworfen, die den Grad der Hemmung von BCR-ABL-Zellen im Reagenzglas messen. Es gab jedoch Fragezeichen, als Dr. Laneuville Diskrepanzen zwischen diesen Laborerkenntnissen und den realen Ansprechraten bei echten Patienten beobachtete. Er sagte, dass offensichtlich einige Mutationen sich im Körper anders verhielten, als es das Reagenzglas vorhergesagt habe. Nun müsse mehr reale Erfahrung gesammelt und dokumentiert werden.

In Bezug auf die T315I-Mutation berichtete Dr. Cortes über Omacetaxine (Homoharringtonine, HHT) als intravenös gegebene Chemotherapie mit einiger Selektivität gegen CML-Zellen, aber auch mit recht häufigen Nebenwirkungen. Etwa 27% aller Patienten erreichten gute zytogenetische Remissionen, auch wenn diese nicht sehr dauerhaft waren (im Mittel 5 Monate). Mehr als die Hälfte aller Patienten in chronischer Phase mit T315I haben eine Reduktion des T315I-Zellklons gezeigt, aber nur etwa 9% ein völliges Verschwinden.

Viel aufregender waren da zwei neue gezielte Therapien für BCR-ABL, die einen anderen Wirkmechanismus als Dasatinib, Nilotinib und Bosutinib haben. Sie scheinen wirksam bei der T315I-Mutation bei guter Verträglichkeit zu sein: Decipheras DCC-2036 und Ariads AP24534. Dr. Talpaz präsentierte erste Fakten zu dem oral verabreichten DCC-2036, auch wenn er erwähnte, dass erster Studienergebnisse nicht vor ASH 2010 verfügbar sein werden. Dr. Cortes präsentierte eine Phase-I Studie mit in Tablettenform gegebenem AP24534, mit dem 43% aller Patienten mit T315I-Mutation eine gute zytogenetische Remission erreichten - sehr ermutigend. Darüber hinaus gab es Berichte zu MK0457 und XL228, die die Aurora-Kinase hemmen, die ebenfalls in der Leukämie-Zellteilung, unabhängig von BCR-ABL, eine wichtige Rolle spielen. Diese beiden Medikamente müssen jedoch ebenfalls intravenös verabreicht werden.

Trotz allem ist die Erfahrung mit diesen Medikamenten noch sehr gering, und es gibt nur wenige Studien. Dr. Nicolini hat daher präsentiert, dass die Stammzelltransplantation momentan noch die Therapie der Wahl bei Vorliegen einer T315I und eines passenden Spenders ist.

Geplanter Therapieabbruch


Dr. Hughes präsentierte die "Imatinib-Stopp-Studie". In dieser Studie wurden 32 Patienten eingeschlossen, die zuvor mindestens zwei Jahre lang eine vollständige molekulare Remission (PCR-negativ) zeigten. Von ihnen waren 17 vor Imatinib mit Interferon vorbehandelt, und 15 hatten Imatinib als Ersttherapie. Etwa die Hälfte aller Patienten zeigten innerhalb von 18 Monaten einen Rückfall, die meisten innerhalb der ersten 6 Monate nach Absetzen von Imatinib, unabhängig davon, ob sie mit IFN vorbehandelt waren oder nicht.

Dr. Mahon präsentierte die "STIM"-Studie (STop IMatinib). Für eine Teilnahme an der Pilotstudie mussten Patienten mindestens zwei Jahre lang in kompletter molekularer Remission (PCR-negativ) sein. 69 Patienten wurden aufgenommen, 34 mit IFN-Vorbehandlung vor Imatinib, und 35 mit Imatinib-Initialtherapie. Von diesen 69 Patienten erlitten 41 innerhalb der ersten 7 Monate einen Rückfall. Es gab keine signifikanten Unterschiede in Rückfallraten zwischen den IFN-vorbehandelten Patienten und denen, die direkt mit Imatinib begannen. Seine Schlussfolgerung war, dass es möglich ist, dass Patienten in vollständiger molekularer Remission die Therapie abbrechen, aber empfiehlt dies ausschließlich im Rahmen einer klinischen Studie mit sehr engmaschiger Kontrolle per PCR.

In der Diskussionsrunde nach der Präsentation der STIM-Studie fragte Dr. Talpaz, wie die Angst der Patienten bei Abbruch der Therapie zu bewerten sei. Dr. Mahon antwortete, dass die Patienten zufrieden gewesen seien, weil die Imatinib-Nebenwirkungen nach dem Stopp natürlich verschwunden seien. Dies führte zu einer Debatte, da erfahrungsgemäß die Nebenwirkungen bei den meisten Patienten nach mindestens zwei Jahren Imatinib-Therapie sowieso nur noch verhältnismäßig gering seien.

Imatinib-Interferon-Kombination


Dr. Guilhot präsentierte die französische SPIRIT-Studie mit Aktualisierung der Daten von 695 neu diagnostizierten Patienten nach 12 Monaten. Die Behandlungsarme waren Imatinib 400mg, Imatinib 600mg, Imatinib 400mg+AraC und Imatinib+PegIFN. Die Daten von 636 Patienten wurden ausgewertet. Nach 24 Monaten ist jetzt ein klarer Vorteil für die Imatinib+PegIFN-Gruppe zu erkennen: 46% der Patienten befindet sich in optimaler molekularer Remission (PCR-Wert für BCR/ABL kleiner 0.1%), während nur 26% der nur mit 400mg-Imatinib behandelten Patienten ein vergleichbares Ansprechen erreichten. Bei 22% der Imatinib+PegIFN-Patienten war die PCR negativ, im Gegensatz zu nur 10% der Patienten unter reiner Imatinib-Therapie. Insgesamt haben 5-10% der Patienten Imatinib während des ersten Jahres abgesetzt, 45% der Patienten haben PegIFN abgesetzt. Die durchschnittliche PegIFN-Dosis betrug 54µg/Woche. Dr. Guilhot schloss daraus, dass die Überlegenheit der Imatinib+PegIFN-Kombination im Bezug auf das molekulare Ansprechen nach 24 Monaten bestätigt wurde. Die wöchentliche PegIFN-Dosis wurde mittlerweile auf 45µg für die ersten 3 Monate der Behandlung reduziert. Es gibt einen Zusammenhang zwischen der Dauerhaftigkeit der PegIFN-Behandlung und dem Grad des molekularen Ansprechens (was ich persönlich interpretiere als: "besser eine konstant niedrige PegIFN-Dosis als eine hohe, mit dem Risiko von Unterbrechungen verbundene PegIFN-Dosis").

In eine skandinavische Studie (Dänemark, Finnland, Norwegen und Schweden) und einer israelischen multizentrischen Studiengruppe wurden insgesamt 130 neu diagnostizierte Patienten aufgenommen. Die Patienten mussten sich nach drei Monaten Monotherapie mit 400mg Imatinib in vollständiger hämatologischer Remission befinden. Die Studienarme waren Imatinib 400mg und die Kombination von Imatinib 400mg mit Peg-IFNa2b (PegIntron, Schering-Plough). Die Imatinib-Dosis wurde auf 400mg fixiert. Die Peg-IFN-Behandlung wurde mit 30µg/Woche begonnen, konnte aber je nach Verträglichkeit auf 50µg/Woche erhöht oder auf 15µg/Woche reduziert werden. Die Rate guten molekularen Ansprechens nach 52 Wochen war im Imatinib+PegIFN-Arm mit 82% signifikant höher, verglichen mit 54% im Imatinib-Arm. Es wurden über keine unvorhergesehenen Komplikationen oder widrige Umstände berichtet.

Interessanterweise kommt die deutsche CML-IV-Studie (Vergleich von Imatinib 400mg, Imatinib 400mg+AraC, Imatinib 400mg+IFN, Imatinib 800mg, und Imatinib nach IFN-Versagen) nicht zur gleichen Schlussfolgerung. In dieser Studie wurden bisher 954 Patienten untersucht. Die Rate guten molekularen Ansprechens war mit Imatinib 800mg (61%) höher als mit Imatinib 400mg (42%) oder Imatinib 400mg+IFN (45%). Es wurde keine signifikante Differenz des Gesamtüberlebens zwischen den Studienarmen festgestellt. Als ich später nachfragte, hat ein Experte angenommen, dass der Unterschied zwischen den Studien durch die Verwendung "normalen" Interferons in der CML-IV-Studie verursacht wurde, während die beiden anderen erwähnten Studien pegyliertes Langzeit-Interferon (PegIFN) verwendeten, was zu besserer Verträglichkeit und damit besseren Einwirkung von PegIFN auf die CML-Zellen führt.

Während in der italienischen GIMEMA-Studie im Vergleich von Imatinib 400mg mit Imatinib 400mg+IFN zunächst Vorteile im Kombinationsarm festgestellt wurden, war nach 24 Monaten kein Unterschied mehr sichtbar. Dies war keine Überraschung, denn der Anteil der mit IFN behandelten Patienten sank von 41% nach 12 Monaten auf 18% nach 18 Monaten, 13% nach 24 Monaten und 3% nach 36 Monaten. Gegen Ende des vierten Jahres hatten alle Patienten IFN abgesetzt. Es würden jedoch keine Informationen über die IFN-Dosierung gegeben (und einige vermuteten, die Dosierung bzw. das Festhalten an einer zu hohen Dosierung war der Grund für die hohe Abbruchrate).

Interferon-Erhaltungstherapie


Dr. Burchert (Marburg) zeigte aktualisierte Daten zur deutschen Interferon-Erhaltungstherapiestudie, in der 20 Patienten nach einer durch Imatinib+IFN erreichten Vollremission nur mit niedrig dosiertem IFN weiterbehandelt wurden. Er berichtete, dass Imatinib zwar sehr wirksam sei, aber die Leukämie-Stammzellen bekanntermaßen nicht auslöschen könne und außerdem leukämiespezifische Immunreaktionen unterdrücke. Interferon hingegen stimuliere T-Lymphozyten gegen CML-Zellen. In der Studie wurden 20 Patienten mit Imatinib+IFN in Kombination behandelt. Bei Studienbeginn hatten 19 Patienten eine vollständige zytogenetische Remission, 15 Patienten ein gutes zytogenetisches Ansprechen und 2 Patienten eine negative PCR erreicht. Die Patienten setzten dann Imatinib ab, die Therapie wurde nur noch mit Interferon fortgesetzt. Nach 2.8 Jahren war bei 4 Patienten das Ansprechen noch besser geworden, bei 9 Patienten blieb das Ansprechen stabil und 5 Patienten erlitten einen graduellen Rückfall, die jedoch alle wieder auf Imatinib ansprachen. Dr. Burchert zog daraus den Schluss, dass das Erreichen einer negativen PCR keine Vorbedingung für das erfolgreiche Absetzen von Imatinib und nachfolgender erfolgreicher IFN-Erhaltungstherapie sei. 

CML bei Kindern


Eine der unvorhergesehen Überraschungen war die Präsentation von Daten über die Imatinib-Behandlung von Kindern mit CML. CML macht nur 2% aller Leukämiefälle bei Kindern aus und ist extrem selten. Deshalb gibt es auch nur sehr wenige Daten, auf deren Basis man entscheiden könne. Prof. Suttorp aus Dresden zeigte Daten der PAED-II-Studie. 51 Patienten wurden aufgenommen. Das mediane Alter war 11 Jahre (1-20). 48 der Patienten befanden sich in chronischer Phase, einer in akzelerierter Phase und 3 in einer Blastenkrise. 6 von 42 Patienten setzten Imatinib wegen unzureichenden Ansprechens ab. 4 Patienten bekamen Tyrosinkinasehemmer der zweiten Generation, bei zweien wurde eine Stammzelltransplantation gewählt. 49 von 51 Patienten sind heute am Leben. Die Forscher beobachteten einen Einfluss auf den Knochenstoffwechsel: Der Effekt ist, dass Imatinib die Entwicklung und Aktivität der Osteoblasten und damit das Knochenwachstum reduziert. Suttorp zog insgesamt den Schluss, dass Imatinib bei Kindern hohe Ansprechraten erreicht, während die Nebenwirkungen gut tolerabel seien. Deshalb sei die Stammzellentransplantation auch bei Kindern mit CML zu einer Zweitlinientherapie geworden. Die Änderungen im Knochenmarksstoffwechsel und die Beeinträchtigung des Knochenwachstums seien jedoch von besonderer Bedeutung in noch nicht ausgewachsenen jungen Patienten.

Therapietreue


Die Frage der Therapietreue bleibt eine Herausforderung bei Tyrosinkinasehemmern. 
Dr. Goldman präsentierte am Hammersmith Hospital gesammelte Daten. In einer Studie erhielten ihre Patienten ihre Medikamente in einer Dose, die einie in den Deckel eingebaute Elektronik enthielt. Die Elektronik registrierte automatisch den Zeitpunkt jeder Öffnung des Deckels. Auf diese Weise wurde beobachtet, dass jeder vierte CML-Patient weniger als 90%, und jeder siebte Patient weniger als 80% der verschriebenen Dosis einnahm. Es wurde eine starke Abhängigkeit des Ansprechens auf die Therapie von der Therapietreue festgestellt: die 6-Jahres-Wwahrscheinlichkeit, gutes molekulares Ansprechen zu erreichen, betrug 28% für Patienten, die weniger als 90% der Dosis nahmen, und 95% für die therapietreuen Patienten. Das gleiche Ergebnis wurde für das Erreichen einer vollständigen molekularen Remission festgestellt (0% bzw. 44%). Interessanterweise zeigte sich beim Vergleich der elektronischen Messung mit den Aussagen der Patienten bei Befragung, dass die Patienten sich als viel therapietreuer betrachteten, als sie es tatsächlich waren. Das zeigt, dass der Mangel an Therapietreue immer noch stark unterschätzt wird - auch von den Patienten selbst.

Zusammenfassung


Es war wieder eine großartige Zeit beim ASH: Nicht nur wegen der Gelegenheit, alte Freunde und Spitzenmediziner zu treffen, sondern auch, mit viel Zuversicht nach Hause zu kommen. Obwohl die CML-Therapie während der letzten Jahre bereits radikal verbessert wurde, gibt es weiterhin aufregenden Fortschritt und viel Enthusiasmus, die noch existierenden Lücken zu schließen. 
Es ist immer noch viel Raum für Verbesserungen: Ungefähr jeder siebte Patient spricht nicht von Beginn auf Imatinib an, und etliche Patienten vertragen Imatinib nicht. Die dieses Jahr gezeigten Daten der Zweitlinientherapien mit Nilotinib, Dasatinib und Bosutinib scheinen ein guter Schritt vorwärts zu sein. Für die "letzte Bastion" T315I werden eine Reihe neuer, spezifischer, vielversprechender und auch verträglicher Wirkstoffe in Studien untersucht. Das sind für mich im Vergleich zum ASH 2008 großartige Nachrichten. 

Bezüglich der Suche nach einer Heilung könnte es noch mehr Fortschritte geben. Allerdings konnte ich auch Fortschritte bei der auf die "schlafenden Stammzellen" abzielende Forschung erkennen. Die Mechanismen suboptimalen Ansprechens werden immer besser verstanden. Verbesserte Erstlinientherapie kann dabei helfen, frühe Progression vermeiden. Neue (und/oder billigere und/oder besser verträgliche) Langzeit-Erhaltungstherapien werden untersucht. Im Gegensatz dazu haben mich die "STOP"-Studien aus Frankreich und Australien nicht überzeugt - wenn das Rückfallrisiko 50:50 ist, würde ich bei guter Verträglichkeit der Therapie zögern, auch wenn das Ansprechen nach Wiederaufnahme der Imatinib-Therapie gut zu sein scheint.

Neue Berichte über Niedrigdosis-Interferon als Erhaltungstherapie bei minimaler Resterkrankung, in Kombination mit Imatinib oder auch allein, sind vielversprechend, wie in Deutschland und Schweden gezeigt wurde. Vielleicht werden weitere Untersuchungen zeigen, bei wem sich eine Immunantwort auf Interferon zeigt - diese Patienten könnten dann ein minimales Rückfallrisiko auch nach Absetzen aller Therapien haben. Allerdings scheint es so zu sein, dass niedrigdosiertes Interferon einfühlsame Dosierungen erfordert: In der italienischen GINEMA-Studie haben alle Patienten innerhalb von drei Jahren Interferon wegen Nebenwirkungen abgesetzt, wohingegen die schwedische und die zwei deutschen Studien langfristige Vorteile bei gleichzeitig guter Verträglichkeit gezeigt haben.

Aber eine der für mich besten Nachrichten kam mit den Präsentationen zur CML bei Kindern: Bei der Behandlung von Kindern, bei denen die Entscheidungen über die Therapie auf der Basis der Erreichung weiterer 80 Lebensjahre basieren sollten, ist die Transplantation jetzt auch Zweitlinientherapie nach Imatinib-Therapie geworden. Ich hoffe - und glaube - dass dies die Botschaft für alle CML-Patienten ist: Die Experten erwarten, dass die aktuellen Therapien uns langfristig am Leben erhalten. Die Chancen, trotz Leukämie sehr alt werden zu können, scheinen gut zu sein, solange wir die Therapietreue erhalten - lange genug, bis jemand die Munition erfindet, mit der sich auch die kleine resistente CML-Stammzellen-Gang erwischen lässt.

All dies ist ermutigend. Und es ist der Grund, warum ich den Nikolaustag wieder in den USA verbracht habe.

Jan Geißler, 13.12.2009.

Mein herzlicher Dank gilt Niko, der mir bei der Fertigstellung des Berichts sehr geholfen hat.

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ASH09: Resistenz, Wirkung und Mutationen unter Dasatinib bei CML in chron. Ph

Vom 27.07.2010, 11:21 | Von Jan Geissler | Drucken
Auf ASH 2009 wurden neue Daten einer Phase-III-Studie zur Dosisoptimierung von Dasatinib (Handelsname Sprycel) bei CML in chronischer Phase, in der die Patienten entweder 100mg oder 140mg Dasatinib täglich als Einmaldosis bzw. in zwei einzelnen Dosen bekamen, vorgestellt. Die Auswertung der Daten zeigte, dass die Einzeldosis von einmal täglich 100 mg Dasatinib eine dauerhafte Kontrolle der Krankheit mit einem geschätzten progressionsfreien Überleben (PFS) von 73% nach 36 Monaten erlaubt.

Das Team hat eine retrospektive Analyse durchgeführt, um herauszufinden, ob sich anhand früheren zytogenetischen Ansprechens eine bessere Wirkung innerhalb dieses Dosierungsarmes vorhersagen ließe, und um die Progressionsraten in fortgeschrittene Stadien der CML zu bestimmen und die Art der BCR-ABL-Mutationen zu charakterisieren, die mit dem Verlust des Ansprechens auf Dasatinib in Verbindung gebracht werden. Die Untersuchung zeigte, dass 90% der mit einmal täglich 100mg Dasatinib behandelten Patienten, die nach 12 Monaten ein vollständiges zytogenetisches Ansprechen aufwiesen, nach 36 Monaten progressionsfrei waren. Das ist ein beachtlicher Vorteil gegenüber den Patienten ohne vollständige zytogenetische Remission nach 12 Monaten. Von den 164 Patienten, die einmal täglich 100mg Dasatinib bekamen, erreichten 59 eine vollständige zytogenetische Remission nach 6 Monaten. Der Anteil progressionsfreien Überlebens nach 36 Monaten betrug für diese Patientengruppe 93%, wohingegen die mit partieller zytogenetischer Remission oder ohne gutes zytogenetisches Ansprechen nach 6 Monaten PFS-Raten von 76% bzw. 54% erreichten. Insgesamt 36 Patienten erfuhren eine Progression während der Therapie mit einmal täglich 100mg Dasatinib: 8 von ihnen verstarben, 5 entwickelten eine fortgeschrittene Phase der CML, 3 davon wegen eines Anstieges auf über 30% Ph-positive Metaphasen, 9 wegen ansteigender Zahl der weissen Blutkörperchen, 4 wegen Verlustes der vollständigen hämatologischen Remission, 4 wegen des Verlustes guten zytogenetischen Ansprechens und 3 aus unbekannten Gründen. 

Die Entwicklung von Mutationen des BCR-ABL ist ein bekannter Mechanismus des Verlustes des Ansprechens auf Dasatinib. Bei Studienteilnehmern mit einem Verlust des Ansprechens auf Dasatinib, bei denen Mutationsdaten erfasst wurden (n=61) ist die Häufigkeit der Entwicklung von Mutationen während der Dasatinib-Therapie (bei jeder Dosierung) 19% (5/27) bei Patienten ohe Mutationen bei Therapiestart. Bei Patienten mit Mutationen zu Therapiebeginn mit Dasatinib ist diese Häufigkeit 47% (16/34). Von den Patienten mit einem Verlust des Ansprechens auf Dasatinib wegen neuentwickelter Mutationen während der Therapie zeigten 13 Patienten die T315I-Mutation, 6 Patienten F317L, 3 hatten V299L und einer E255K. Drei andere Patienten entwickelten Mutationen, die nicht mit Resistenz gegen Dasatinib in Verbindung gebracht werden. Neu auftretende Mutationen im Arm mit 100mg einmal täglich und im Arm mit 70mg zweimal täglich waren von ungefähr gleicher Häufigkeit. 

Die Schlussfolgerung ist, dass die Mehrheit der Patienten, die früh vollständige zytogenetische Remission mit der Zweitlinientherapie mit Dasatinib erreichten, geringere Progressionsraten zeigen als solche ohne vollständige zytogenetische Remission nach 6 Monaten. Von den Patienten mit Progression während der Dasatinibtherapie verbleibt die Mehrheit nach 36 Monaten in chronischer Phase. Von den mit 100mg einmal täglich behandelten Patienten gingen nur 3% in die akzelerierte oder Blastenphase innerhalb eines Zeitraums von 36 Monaten über.

Diese Raten progressionsfreien Überlebens legen den Einsatz von Dasatinib nach Imatinibversagen für Patienten, die die Option der allogenen Stammzelltransplantation haben, nahe. Schließlich sei die Entwicklung von neuen zur Resistenz führenden Mutationen unüblich. Die tiefere Tagesdosis von einmal täglich 100mg scheint nicht zu einer grösseren Vielfalt von Mutationen zu führen, als bereits bereits vorher an mit zweimal täglich 70mg behandelten Patienten festgestellt wurde. Für Patienten, die das Ansprechen auf Dasatinib verlieren und neue Mutationen entwickeln, kann der Wechsel zu anderen Tyrosinkinasehemmern oder die Durchführung einer Stammzelltransplantation angemessen sein.

Quelle: ASH-Abstract 1122: Resistance, Outcome and the Development of Mutations with Dasatinib in Patients with Chronic-Phase Chronic Myeloid Leukemia (CML-CP), Neil Shah. Übersetzung durch Niko, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit. Danke, Niko!


Weitere Berichte zu Ergebnissen von ASH2009:

Patienten mit Phosphatmangel unter Imatinib oft mit besserem Ansprechen

Vom 27.07.2010, 11:21 | Von Jan Geissler | Drucken
Eine auf ASH2009 vorgestellte Studie des spanischen CML-Krebsregisters (RELMC) hatte das Ziel, mögliche Einflussfaktoren zu identifizieren, die den Therapieverlauf bei Patienten mit neu diagnostizierter CML unter Imatinib beeinflussen könnten. Dabei wurden auch neue Variablen wie z.B. Phosphat-Spiegel im Serum untersucht, die bei einer erheblichen Zahl von Imatinib-Patienten reduziert sind. Dabei zeigte sich, dass die Patienten mit Phosphatmangel statistisch ein besseres Ansprechen zeigten. Die biologischen Ursachen sind jedoch noch unklar und die Relevanz als Prognosefaktor unbelegt.

207 neu diagnostizierte CML-Patienten in chronischer Phase wurden an 17 spanischen Kliniken in die Studie aufgenommen. Geschlecht: 131 männlich, 76 weiblich (63%, 37%). Alter: Median 52 (19-88). Die Verteilung nach Risikogruppen war folgendermassen: Sokal niedrig/mittel/hoch: 47%, 35%, 18%). Hasford: (44%, 49%, 7%). Die untersuchten Variablen der Studie waren Geschlecht, Sokal und Hasford-Einschätzung. Variable während der Behandlung: Imatinib-Dosis, Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie und Hypophosphatämie.

Ergebnisse: Die mittlere Beobachtungszeit in der Studie betrug 19 Monate. Unter den 207 Patienten waren die Häufigkeiten für Anämie, Neutropenie und Thrombozytopenie 21%, 29% und 11%. bei 91 Patienten wurde der Phosphatspiegel im Serum während der Therapie bestimmt. Von diesen Patienten hatten 49 (54%) eine Hypophosphatämie. In 94.6% der Fälle wurde eine vollständige hämatologische Remission erreicht. Es konnte kein signifikanter Zusammenhang zwischen Sokal- oder Hasfordgruppe und dem Erreichen der vollständigen hämatologischen Remission festgestellt werden.

In 73% der Fälle wurde eine vollständige zytogenetische Remission erreicht. Ein signifikanter Zusammenhang zwischen dem Erreichen der vollständigen zytogenetischen Remission und tiefer oder mittlerer Hasfordgruppe bzw. dem Vorliegen einer Hypophosphatämie während der Behandlung. Die Wahrscheinlichkeit einer vollständigen zytogenetischen Remission war bei Patienten mit einer Hypophosphatämie während des 9. Monats der Behandlung höher. Patienten mit einer Hypophosphatämie zeigten einen Trend zu einer höheren Wahrscheinlichkeit einer vollständigen zytogenetischen Remission.

Gutes bzw. vollständiges molekulares Ansprechen (MMR, CMR) wurde in 71% bzw. 48% der Fälle erreicht. Gutes molekulares Ansprechen war signifikant schlechter bei Patienten mit hohem Hasford-Risiko, und die Wahrscheinlichkeit guten molekularen Ansprechens war höher bei Patienten, die eine Hypophosphatämie entwickelten.
Betreffend vollständiger molekularer Remission war ein signifikanter Zusammenhang zwischen hohem Hasfordrisiko und geringerem Anteil vollständiger molekularer Remissionen erkennbar. Ausserdem war die Wahrscheinlichkeit vollständigen molekularen Ansprechens bei Patienten mit Hypophosphatämie grösser.

Schlussfolgerung: In dieser Studie zeigte das Hasford-System einen besseren Vorhersagewert als die Socal-Klassifizierung. Interessanterweise hatte die Hälfte der Patienten während der Behandlung mit Imatinib eine Hypophosphatämie. Faszinierenderweise können tiefe Phosphatspiegel im Serum während der Behandlung mit besserem Ansprechen in Verbindung gebracht werden, und legt damit weitere Untersuchungen der biologischen Ursachen dieser Erkenntnis und der Relevanz als Variable zur Prognose nahe. 

Quelle: ASH-Abstract 1121: Hypophosphatemia During Imatinib Treatment of Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia Patients Is Associated with Better Response. Luis Felipe Casado, MD. Übersetzung durch Niko, Zusammenfassung durch Jan, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit. Danke, Niko!


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Dasatinib-Intervalltherapie denkbar, wenn Standarddosierung unverträglich ist

Vom 27.07.2010, 11:20 | Von Jan Geissler | Drucken
Dasatinib ist ein Tyrosinkinasehemmer, der für die Zweitlinientherapie nach Imatinib-Versagen zugelassen ist. Dosisabhängige Nebenwirkungen verlangen bei manchen Patienten nach einer Dosisverringerung, die über die empfohlenen Maße hinausgeht. Eine auf ASH2009 vorgestellte Studie an Patienten in chronischer Phase zeigte, dass im Vergleich zur zweimal täglich gegebenen Standarddosis die Nebenwirkungen durch eine Intervallanwendung reduziert werden konnten, während die Wirksamkeit vergleichbar blieb. Demnach könnte es sein, dass angesichts der kurzen Halbwertszeit von Dasatinib (3-5 Stunden) geplante Behandlungsunterbrechungen das Behandlungsergebnis nicht negativ beeinflussen, während damit eine dauerhafte Behandlung mit einem wirksamen Medikament ermöglicht wird.

In einer rückblickenden Analyse wurden die Daten von 33 Patienten mit Imatinib-Unverträglichkeit (11 Patienten) oder Resistenz gegen Imatinib (22 Patienten) ausgewertet. Die Patientenauswahl basierte auf der durch Nebenwirkungen bedingten reduzierten Dosierung. Die Patienten wurden in der Erwartung einer Reduktion der Dasatinib-Nebenwirkungen mit einem festen Einnahme/Absetzen-Dosierungsplan (3-5 Tage Medikamentengabe, 4-2 Tage ohne Medikament) behandelt. Der Verlauf der Patienten wurde mittels Routineblutbildern, zytogenetischen Methoden und molekularer Kontrolle (quantitative PCR) verfolgt, um das Ansprechen auf den veränderten Therapieplan sicherzustellen. Zusätzlich wurden die Patienten mit Resistenzen regelmässig auf BCR-ABL-Mutationen untersucht.

Die wichtigsten Gründe für die Dosisreduktion waren hämatologische Nebenwirkungen (51%) und Wassereinlagerungen (55%), einschliesslich 17 Patienten mit Pleuraerguss. 27 Patienten (82%) litten and Grad III/IV-Nebenwirkungen. Die mittlere wöchentliche Dosis des Dasatinib-Intervall-Therapieplanes betrug 500mg (320-500). Während der Intervallbehandlung verbesserte sich der mittlere Grad für hämatologische Nebenwirkungen von 3.2 auf 1.5, und für Wassereinlagerungen von 2.9 auf 1.6. Alle bis auf zwei durch Wassereinlagerungen beeinträchtigte Patienten (89%) und alle bis auf einen durch hämatologische Nebenwirkungen beeinträchtigte Patienten erreichten geringere Nebenwirkungsgrade durch das therapiefreie Wochenende.

Die Studienärzte folgern daraus, dass eine Wochenend-Unterbrechung der Therapie die generelle Fortsetzung der Behandlung mit Dasatinib für Patienten, die unter Nebenwirkungen leiden, ermöglicht. Diese rückblickende Datenanalyse an Imatinib-resistenten oder Imatinib-unverträglichen Patienten mit bis zu 5 verschiedenen vorausgegangenen Behandlungsvarianten legen gute und in vielen Fällen sogar verbesserte Wirksamkeit der Intervallbehandlung im Vergleich zur kontinuierlichen Behandlung nahe. Diese Daten legen die Anlage klinischer Studien zur Untersuchung von alternativen Intervalldosierungen nahe.

Quelle: ASH-Abstract 1119: Weekend Drug Holiday of Dasatinib in CML Patients Not Tolerating Standard Dosing Regimens. Paul La Rosee.Übersetzung durch Niko, Zusammenfassung und Kommentierung von Jan, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit. Danke, Niko!

Kommentar von Jan: Warnung und Vorsicht mit der Interpretation dieser Studie, die keinesfalls als Ermutigung für das eigenmächtige Ändern jeglicher CML-Therapie verstanden werden sollte. Es handelte sich hier um eine relativ kleine Anzahl von Patienten, die bei der Standarddosis von Dasatinib Nebenwirkungen in einem Maße zeigten, dass eine dauerhafte Weiterführung der Therapie generell in Frage stand. Es wurde dann unter engmaschiger Verlaufskontrolle im Rahmen einer Studie untersucht, ob regelmäßige Unterbrechungen der Therapie ("therapiefreies Wochenende") denkbar wären. Gegenüber Imatinib ist hierbei zu beachten, dass die Verstoffwechselung von Dasatinib im Körper völlig anders als bei Imatinib funktioniert und man bzgl Absetzen, Dosierung und erforderlichen Wirkspiegeln nicht von einem auf das andere schließen kann. Auch aus Laiensicht können wir nur dringend appellieren, dass ein solcher Therapieansatz ausschließlich von CML-Experten unter eng kontrollierten Bedingungen durchgeführt werden sollte. Die Studiendaten sind aber interessant für diejenigen, deren Therapie mit Dasatinib insgesamt aufgrund von schwerwiegenden Nebenwirkungen in Gefahr steht und alternativlos ist.


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BCR-ABL-spezifische Impfstoffe könnten Imatinib-Vollremission weiter verbessert

Vom 27.07.2010, 11:19 | Von Jan Geissler | Drucken
Auf spezielle Tumormerkmale spezialisierte Impfstoffe sind bereits seit Jahrzehnten in Diskussion. Auch bei der CML wird der Einsatz von Impfstoffen seit mehreren Jahren erprobt. Auf ASH2009 wurde nun ein aktualisierter Zwischenstand einer italienischen Studie mit dem auf BCR-ABL spezialisierten Impfstoff CMLVAX100 zur weiteren Verbesserung einer unter Imatinib erreichten guten molekularen Remission vorgestellt. Dabei konnten bei zwei Dritteln der 43 Patienten eine spezifische Immunantwort nachgewiesen werden; ein Nachweis eines substantiellen Einflusses auf den Therapieerfolg bleibt jedoch weiterhin schwierig.

Die tägliche Dosis von 400mg Imatinib ist die Standardtherapie für Patienten mit chronisch myeloischer Leukäme (CML), eine vollständige zytogenetische Remission wird von der Mehrheit der Patienten innerhalb eines Jahres der Behandlung erreicht. Zusätzlich erreicht eine beträchtliche Zahl von Patienten ein gutes molekulares Ansprechen (d.h. BCR-ABL/ABL-Verhältnis kleiner 0.1), das BCR-ABL-Transkript ist aber bei den meisten Patienten noch nachweisbar was die Persistenz einer minimalen Resterkrankung zeigt. In einer vorausgegangen kleinen Pilotstudie schien die Impfung von mit Imatinib behandelten Patienten mit einem von p210-b3a2 abgeleiteten Fusionspeptid zu einer peptidspezifischen Immunreaktion und damit zu einer Reduktion der Imatinib überlebenden Resterkrankung zu führen.

Methoden: Um die Wirksamkeit dieses gezielten immunbasierten Ansatzes and einer grösseren Zahl von Patienten zu untersuchen, haben die Studienärzte eine multizentrische Phase-2-Studie angelegt (GINEMA CML0206), in der 5 von p210 b3a2 abgeleitete Peptide (CMLVAX100-Impfstoff) bei Patienten mit mindestens 18 Monaten Imatinib-Behandlung und anhaltender molekularer Resterkrankung angewendet wurde. Jede Impfung bestand aus CMLVAX100 mit zwei Dosen GM-CSF als immunologischen Adjuvans. Der Behandlungsplan war: 6 zweiwöchentliche Impfungen (Immunisierungsphase), gefolgt von drei jeweils monatlichen Impfungen (Verstärkungsphase), gefolgt von zwei Impfungen jeweils alle drei Monate (Erhaltungsphase). Das primäre Ziel der Studie war, die Ansprechensrate (Patienten, die eine mindestens 50%ige Reduktion der BCR-ABL/ABL-Rate im peripheren Blut im Vergleich zur Rate vor der Impfung zeigen) nach Immunisierung und Verstärkung (Evaluation nach 6 Monaten) und Persistenz im neunten Monat (nach der 10. Impfung) zu bewerten. Das sekundäre Ziel schloss die Bestimmung der Rate nicht nachweisbarer BCR-ABL-Transkriptes zu jeder Zeit nach der Immunisierung und die Rate der durch die Impfung ausgelösten peptidspezifischen Immunantwort ein.

Zum Zeitpunkt des Berichts waren 57 der 69 geplanten Patienten in die Studie aufgenommen, bei 43 von 57 war das Ansprechen zu dem Zeitpunkt auswertbar. 27 sind männliche und 16 sind weibliche Patienten mit einem mittleren Alter von 56.5 Jahren (Bereich von 29 bis 78). Zum Zeitpunkt der Diagnose wiesen 25/34 (58%) der Patienten ein niedriges, 15/43 (35%) ein mittleres und 3/43 (7%) ein hohes Risiko nach Sokal auf. 21 von 43 Patienten (49%) begannen die Imatinibtherapie direkt nach der Diagnose. Alle Patienten traten dem Impfprotokoll nach mindestens 18 Monaten Imatinibtherapie bei, die mittlere Behandlungsdauer mit diesem Tyrosinkinasehemmer betrug 54 Monate (Bereich von 23-100). Alle Patienten hatten eine vollständige zytogenetische Remission vor Eintritt in die Studie (nach einer mittleren Zeit von 6 Monaten Imatinibtherapie) erreicht und befanden sich in vollständiger zytogenetischer Remission mit einer mittleren Dauer der Remission von 47 Monaten zum Zeitpunkt der Einschreibung in die Studie. Alle Patienten begannen die Impfung mit persistent im peripheren Blut messbarer molekularer Erkrankung (jedes BCR-ABL-Transkript-Niveau).

Ergebnisse: Die laufenden Zwischenuntersuchungen zeigen, dass die Impfungen (ingesamt über 400 Injektionen) sehr gut verträglich waren, die Toxizität von CMLVAX100-GMCSF äusserte sich nur in Rötungen und Juckreiz an der Injektionsstelle. Nur 4/43 Patienten (9%) bekamen ein leichtes Fieber. Bezüglich der durch die Impfung induzierten Immunreaktion zeigten 29/43 (67%) Patienten eine signifikante in vitro b3a2-peptidspezifische CD4+-Zellproliferation. Bezüglich Ansprechens der minimalen Resterkrankung registrierten wir eine mindestens 50%ige Reduktion der BCR-ABL-Werte vor der Impfung nach 6 Monaten der Behandlung (d.h. nach 9 Impfungen) bei 22/43 (51%) der Patienten, die Reduktion wurde bei 14/29 (48%) der Patienten bestätigt, die die 9-Monatsuntersuchung erreichten (d.h. nach 10 Impfungen). Bei 14/43 (32%) der Patienten war während dieser Zeit mindestens einmal kein BCR-ABL-Transkript mehr nachweisbar. Bei 2/43 Patienten beobachteten wir einen signifikanten Anstieg der BCR-ABL-Transkripe, nach drei bzw. 18 Monaten nach Beginn der Impfungen gefolgt vom Verlust der vollständigen zytogenetischen Remission. 

Schlussfolgerung: Der CMLVAX100-Impfstoff scheint eine Reduktion der langanhaltenden molekularen minimalen, die Imatinibbehandlung überlebenden Resterkrankung bei ungefähr der Hälfte der geimpften CML-Patienten zu induzieren und bestätigt so die vorläufigen Ergebnisse. Falls diese BCR-ABL-spezifische Immunkontrolle der minimalen Resterkrankung einen substantiellen Einfluss auf den Anteil der BCR-ABL-Mutationen haben sollte, können Fortschreiten der Krankheit und das Gesamtüberleben erst nach längerer Beobachtungsdauer bestimmt werden. 

Quelle: ASH-Abstract 648: BCR-ABL Derived Peptide Vaccine in Chronic Myeloid Leukemia Patients with Molecular Minimal Residual Disease During Imatinib: Interim Analysis of a Phase 2 Multicenter GIMEMA CML Working Party Trial. Monica Bocchia. Übersetzung durch Niko, Zusammenfassung und Kommentierung durch Jan, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit. Danke, Niko!

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Höheres Alter ohne Einfluss auf Ansprechen auf Imatinib, Nilotinib & Dasatini

Vom 27.07.2010, 11:19 | Von Jan Geissler | Drucken
Das Durchschnittsalter von CML Patienten bei Diagnosestellung beträgt knapp 60 Jahre. Bei den vor Einführung von Imatinib ausgearbeiteten Prognoseklassifikationen (Sokal, Hasford) war das Alter ein wesentlicher und wichtiger Prognosefaktor. Die neuesten Imatinib Studien haben die prognostische Wichtigkeit des Alters noch nicht geklärt, und eine Therapie mit Imatinib, Dasatinib und Nilotinib wird vielen älteren Patienten immer noch verweigert. Eine Anzahl von Studien, die im Rahmen der ASH-Konferenz vorgestellt wurden, bewertete den Einsatz von Imatinib, Dasatinib und Nilotinib bei älteren Patienten.

Imatinib


Eine GIMEMA-Studie bewertete die Beziehung zwischen dem Alter (unter und über 65 Jahre) und dem Ergebnis bei CML Patienten, die in früher chronischer Phase (ECP) in erster Linie mit Imatinib behandelt wurden. Daten von 559 vormals unbehandelten Patienten in früher chronischer Phase, die täglich 400 mg Imatinib (76 %) oder täglich 800 mg (24 %) erhielten, wurden analysiert. Die durchschnittliche Nachsorgezeit beträgt derzeit 42 Monate. Es gab 115 Patienten über 65 Jahre (Durchschnittsalter 71 Jahre), während 444 (79 %) jünger als 65 Jahre alt waren (Durchschnittsalter 46 Jahre). Der Anteil der Patienten, die mit 800 mg Imatinib täglich behandelt wurden, war in beiden Altersgruppen gleich hoch.

Die kumulativen Raten der vollständigen zytogenetischen und der guten molekularen Remission waren in den beiden Altersgruppen identisch (88 % zu 88 % bzw. 82 % zu 83 %). Allerdings waren das Gesamtüberleben (86 % zu 93 %), das Überleben ohne Therapieversagen (72 % zu 81 %) und besonders das progressionsfreie Überleben in der Gruppe mit den älteren Patienten deutlich schlechter. Diese Unterschiede traten hauptsächlich aufgrund von Begleiterkrankungen auf, die mehr Todesfälle in der chronischen Phase verursachten.

Diese Daten verdeutlichen, dass ein Ansprechen auf Imatinib nicht altersbedingt war. Überlebenskurven wurden aufgrund von altersbezogenen Komplikationen und Begleiterkrankungen beeinträchtigt. Das Alter sollte niemals eine Gegenanzeige für eine Behandlung mit Imatinib darstellen.

Nilotinib


ENACT ist eine Phase IIIb Studie, die die Wirksamkeit und Sicherheit von Nilotinib bei erwachsenen CML Patienten, die gegenüber Imatinib resistent sind oder den Wirkstoff nicht vertragen, in einem klinischen Praxisumfeld ohne Registrierung bewertet. Diese Studie ist die umfangreichste Einzelquelle für Informationen über Wirksamkeit und Sicherheit von verfügbaren Tyrosinkinasehemmern (TKI) bei CML, insbesondere bei älteren Menschen. Diese Subanalyse der ENACT-Studie bewertete die Wirksamkeit und Sicherheit der Verabreichung von 400 mg Nilotinib zweimal täglich bei älteren Patienten, die die Behandlung bei CML in chronischer Phase beginnen und resistent gegenüber Imatinib sind und/oder den Wirkstoff nicht vertragen.

Von den 1.422 Patienten mit CML in chronischer Phase, die zwischen Januar 2006 und Oktober 2008 an der ENACT-Studie teilnahmen, waren zu Beginn der Studie 452 (32 %) höheren Alters (mindestens 60 Jahre) und 165 (37 %) dieser Patienten waren mindestens 70 Jahre alt, 10 waren mindestens 80 Jahre alt. Frankreich, Italien, die USA, Deutschland, Großbritannien, Spanien, Kanada und Brasilien meldeten mindestens 20 ältere Patienten an.

Bei ENACT scheinen Patienten über 60 Jahre zu Beginn der Studie längere Dauern von CML zu haben, scheinen stärker vorbehandelt zu sein und scheinen weniger gut auf Imatinib anzusprechen als die jüngere Gruppe. Nichtsdestotrotz rief Nilotinib ein vergleichbares klinisches Ansprechen bei CML Patienten in chronischer Phase ungeachtet des Alters hervor. Wichtig ist, dass das Sicherheitsprofil von Nilotinib bei älteren Patienten aufrechterhalten wird.

Dasatinib


Es gibt derzeit keine Daten zur Toxizität und Wirksamkeit von Dasatinib bei nicht ausgewählten älteren Patienten. Um diesen Punkt hervorzuheben, wurden 97 Patienten, die mit Dasatinib behandelt wurden und über 60 Jahre alt sind, im Nachhinein von 16 italienischen Zentren auf einer „real-life“ Basis ausgewertet.

Es gab 52 Männer und 45 Frauen, das Durchschnittsalter zu Beginn der Behandlung mit Dasatinib betrug 69,5 Jahre (65 - 73). Alle Patienten befanden sich in chronischer Phase als die Behandlung mit Dasatinib aufgenommen wurde. Die Anfangsdosis von Dasatinib betrug 140 mg/Tag bei 47 Patienten, 100 mg/Tag bei 44 Patienten bzw. ≥ 50 mg/Tag bei 6 Patienten.

Insgesamt unterbrachen 11/97 Patienten (7 behandelt mit 140 mg, 3 mit 100 mg und 1 mit weniger als 100 mg) die Behandlung mit Dasatinib aufgrund von Toxizität dauerhaft; eine Senkung der Dosis wurde bei 56/97 Patienten notwendig (91 % mit 140 mg und 27 % mit 100 mg behandelt). Das durchschnittliche Gesamtüberleben betrug 45 Monate, das progressionsfreie Überleben betrug 25 Monate.

Die Analyse zeigte, dass Dasatinib bei der Behandlung von nicht ausgewählten Patienten über 60 Jahre, die resistent gegenüber Imatinib sind oder den Wirkstoff nicht vertragen, eine große Rolle spielen könnte; insbesondere, wenn Dasatinib in der derzeit empfohlenen Dosis von 100 mg/Tag eingesetzt wird, ist es sehr wirksam und zeigt auch im Falle von stark vorbehandelten älteren Patienten ein günstiges Sicherheitsprofil.

Quellen:
  • ASH-Abstract 1118: Old Age Affects Survival but Not Response in CML: GIMEMA Study; Gabriele Gugliotta
  • ASH-Abstract 3286: Efficacy and Safety of Nilotinib in Elderly Patients with Imatinib-Resistant or -Intolerant CML-CP: A Sub-Analysis of the ENACT Study; Philipp D. le Coutre
  • ASH-Abstract 2211: Real-Life Analysis of Dasatinib in CMP-CP Patients Aged >60 Years Resistant/Intolerant to Imatinib; Roberto Latagliata, MD
Übersetzung und Zusammenfassung durch Jan mit Unterstützung von Sigma Translations. Ohne Gewähr für Richtigkeit und Vollständigkeit.

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Imatinib-Therapieunterbrechung in molekularer Remission: Rückfallrate bei 55%

Vom 27.07.2010, 11:18 | Von Jan Geissler | Drucken
Imatinib hat die Überlebensraten bei Patienten mit CML außerordentlich verbessert. Alle Patienten müssen ihre Behandlung jedoch für eine unbestimmte Zeit fortführen. Es wurde bereits früher über eine Pilotstudie der ersten Patienten, die Ihre Imatinib Therapie abbrachen, berichtet. Die multizentrische Studie "Stop Imatinib" (STIM) wurde im Juli 2007 gestartet, um die Fortdauer der vollständigen molekularen Remission nach Abbruch der Behandlung mit Imatinib auszuwerten, und um die Faktoren zu bestimmen, die mit der Fortdauer der vollständigen molekularen Remission in Verbindung gebracht werden können.

Aufnahmekriterien waren eine Behandlungsdauer mit Imatinib von mindestens 3 Jahren und anhaltende vollständige molekulare Remission (CMR). Anhaltende vollständige molekulare Remission (CMR) wurde als BCR-ABL/ABL-Spiegel unterhalb einer Nachweisschwelle definiert, entsprechend einer 5-log Reduktion (nicht nachweisbares Signal unter Verwendung von RQ-PCR) für mindestens 2 Jahre. Molekularer Rückfall, definiert als RQ-PCR-Positivität, wurde berücksichtigt, wenn dieser in zwei aufeinander folgenden Bewertungen bestätigt wurde. In Fällen eines molekularen Rückfalls wurden Patienten erneut mit 400 mg Imatinib täglich behandelt.

8 von 15 Patienten aus der Pilotstudie befinden sich weiterhin in vollständiger molekularer Remission mit einer durchschnittlichen Nachsorgezeit von 42 Monaten (zwischen 37 - 49 Monaten). Die Anzahl von Patienten, die sich für die STIM Studie anmeldeten, betrug 69. 34 Patienten wurde vor der Behandlung mit Imatinib Interferon alpha (IFNa) verabreicht, und 35 Patienten wurden vorab nicht behandelt. Die durchschnittliche Nachsorgezeit (Bereich) betrug 17 Monate (6 - 24 Monate). 37 Patienten erlitten innerhalb der ersten 6 Monate einen Rückfall (Verlust der vollständigen molekularen Remission) und zwei Patienten erlitten nach über 6 Monaten (Monat 7 und 18) einen Rückfall. Im 12. Monat betrug die Wahrscheinlichkeit, in einer vollständigen molekularen Remission zu verbleiben 45 % (44 % für diejenigen Patienten, die vorab mit Interferon behandelt wurden, 46 % für vorab unbehandelte Patienten).

Alle Patienten, die einen molekularen Rückfall erlitten hatten, reagierten, nachdem die Behandlung mit Imatinib wieder aufgenommen wurde, erneut sensibel (abnehmender BCR-ABL-Spiegel, Erzielen einer erneuten vollständigen molekularen Remission). Bei männlichen Patienten lag die Überlebenswahrscheinlichkeit ohne molekularen Rückfall höher, und eine Tendenz wurde für die Gruppe mit niedrigem Sokal-Risiko beobachtet.

Die Anzahl von peripheren natürlichen Killerzellen war vor Abbruch der Behandlung mit Imatinib bei Patienten mit einem Rückfall deutlich geringer (hauptsächlich zytotoxische Zellen CD56dim), verglichen mit den Patienten ohne Rückfall.

Schlussfolgerungen: Die Forscher haben bestätigt, dass eine vollständige molekulare Remission nach einem Abbruch der Behandlung mit Imatinib mittels einer langen Nachsorgezeit insbesondere bei männlichen Patienten und bei Patienten mit zytotoxischen natürlichen Killerzellen in deren peripheren Blut aufrechterhalten werden kann. Unter strengen Maßstäben ist es möglich, die Behandlung bei Patienten mit aufrechterhaltener vollständiger molekularer Remission zu beenden, sogar bei den Patienten, die nur mit Imatinib alleine behandelt worden sind.

Quelle: ASH-Abstract 859: Francois-Xavier Mahon.
Übersetzung und Zusammenfassung durch Jan mit Unterstützung von Sigma Translations. Ohne Gewähr für Richtigkeit und Vollständigkeit.

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Fünf-Jahres-Ergebnisse der deutschen CML-Studie IV

Vom 27.07.2010, 11:17 | Von Jan Geissler | Drucken
Rascher Rückfall nach dem Absetzen von Imatinib, der Bedarf an lebenslanger Therapie und Resterkrankung bei den meisten Patienten sind die verbleibenden Herausforderungen bei der Handhabung von CML. Kombinationen einer gleichzeitigen Therapie mit Imatinib und Interferon oder einer vorherigen Behandlung mit Imatinib, der eine Behandlung mit Interferon folgt, oder mit araC, können die Behandlungsergebnisse verbessern. Die deutsche CML-Studiengruppe führt deshalb eine randomisierte Studie durch, um eine Standardbehandlung mit Imatinib mit Imatinib + Interferon alpha (IFN), Imatinib + araC in niedriger Dosierung und Imatinib nach Interferon-Versagen zu vergleichen. Die derzeitige Auswertung stellt die vorläufigen Ergebnisse der Pilotphase der Studie dar.

Aufgenommen wurden CML-Patienten in chronischer Phase, bei denen die Krankheit erst neu diagnostiziert wurde. Bis Ende 2005 waren 657 Patienten aufgenommen. Die Patientenmerkmale in den Behandlungsarmen waren bezüglich Alter, Geschlecht und Risikobewertung identisch (niedrig 35 %, mittel 54 %, hoch 10 %). Die durchschnittliche Dosis von Imatinib betrug 400mg/Tag in allen Armen, die von araC 10 mg pro Behandlungstag und die von Interferon 4,2 Mio IE/Tag bei dem Imatinib-nach-Interferon Arm und 1,8 Mio IE/Tag bei dem Imatinib+Interferon Arm. Die durchschnittliche Beobachtungszeit betrug 57 Monate. 55 Patienten starben, 73 Patienten wurden in der ersten chronischen Phase transplantiert, bei 81 Patienten schritt die Krankheit fort, 59 Patienten wurden auf Tyrokinasehemmer (TKI) der zweiten Generation umgestellt. Nach 3 Jahren erhielten 126 Patienten (72 %) des Arms mit 400mg Imatinib wie auch 60 Patienten (30 %) des Imatinib+Interferon Arms und 53 Patienten (34 %) des Imatinib+araC Arms weiterhin die anfängliche Behandlung. 9 Patienten (7 %) des Imatinib-nach-Interferon Arms erhalten immer noch Interferon alleine. Die 5-jährige Gesamtüberlebensrate aller Patienten beträgt 91 %. Das 5-jährige progressionsfreie Überleben aller Patienten (kein Todesfall, Patient ist immer noch in der ersten chronischen Phase) beträgt 87 %.

Typ und Schwere der Nebenwirkungen über einen Zeitraum von 5 Jahren unterschieden sich nicht von denen, die schon früher berichtet wurden. Hämatologische Grad III/IV Nebenwirkungen waren in allen Therapiearmen ähnlich, außer Grad III/IV Leukopenie, die häufiger in dem Imatinib-nach-Interferon Arm (14 %) beobachtet wurde. Nicht-hämatologische Nebenwirkungen waren hauptsächlich Wassereinlagerungen, neurologische und gastrointestinale Symptome sowie Müdigkeit. Neurologische Symptome und Müdigkeit wurden öfter in den Therapiearmen mit Interferon verzeichnet.

Imatinib 400 mgImatinib+InterferonImatinib+AraCImatinib-nach-Interferon
Raten des 5-jährigen Überlebens und Ansprechens
Gesamtüberleben 87 % 93 % 92 % 92 %
progressionsfreies Überleben 84 % 91 % 88 % 84 %
vollständige zytogenetische Remission 92 % 92 % 89 % 83 %
gute molekulare Remission 83 % 78 % 80 % 70 %
Nebenwirkungen, WHO Grad III/IV
Anämie 7 % 1 % 3 % 3 %
Leukopenie 4 % 5 % 2 % 14 %
Thrombozytopenie 5 % 6 % 6 % 6 %
Nebenwirkungen, WHO Grad I-IV
Ödeme 15 % 13 % 5 % 0 %
neurologisch 5 % 15 % 5 % 22 %
gastrointestinal 17 % 27 % 21 % 15 %
Müdigkeit 8 % 13 % 9 % 23 %


Diese Analyse zeigt hervorragende Überlebensraten und dauerhafte Ansprechraten in allen Armen. Derzeit ist die Überlebensrate in allen Behandlungsarmen gleich der Rate in IRIS oder sogar besser. Um mögliche Unterschiede bei der Überlebensrate nachzuweisen, z. B. Imatinib 400 mg zu Imatinib + Interferon, ist eine längere Beobachtungszeit geplant. Obwohl die zytogenetischen und molekularen Ansprechraten in dem Arm von Imatinib nach Interferon-Versagen bei 5 Jahren geringer sind als diejenigen in den anderen Behandlungsarmen, erfordert die Frage, ob eine Vorabbehandlung mit Interferon und einer darauf folgenden Behandlung mit Imatinib nach dem Interferon-Versagen einen Überlebensvorteil bietet, eine langfristige Nachsorgezeit. Imatinib in Kombination mit oder nach Interferon oder mit araC in niedriger Dosierung sind mögliche und sichere Behandlungsarten.

Quelle: ASH-Abstract 862: Nadine Pletsch
Übersetzung und Zusammenfassung durch Jan mit Unterstützung von Sigma Translations. Ohne Gewähr für Richtigkeit und Vollständigkeit.

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Nilotinib ENACT-Studie mit Nachtrag zu Nebenwirkungen

Vom 27.07.2010, 11:16 | Von Jan Geissler | Drucken
Die ENACT-Studie ist eine multizentrische, offene Phase IIIb Studie, die die Wirksamkeit und Sicherheit von Nilotinib bei erwachsenen Patienten mit Imatinib-resistenter oder -intoleranter CML in einem klinischen Praxisumfeld ohne Registrierung untersuchte. Daten aus ENACT werden verwendet, um die Muster und Handhabung von Nebenwirkungen bei Nilotinib-Patienten mit Imatinib-resistenter oder -intoleranter CML in der chronischen oder akzelerierten Phase zu charakterisieren. Ein Nachtrag zu den ENACT-Studiendaten wurden auf ASH 2009 vorgestellt.

1.603 Patienten erhielten zweimal täglich 400 mg Nilotinib. Die Nebenwirkungen, die bei 1.603 Patienten auftraten (1.422 in chronischer und 181 in akzelerierter Phase), wurden im Allgemeinen während der Behandlung mit Nilotinib erkannt und hielten über eine kurze Zeitdauer an. Die Anzahl der Grad 3 und 4 Nebenwirkungen in chronischer Phase und akzelerierter Phase, die durchschnittliche Zeit vom Beginn der Behandlung an sowie die durchschnittliche Behandlungsdauer sind in der Tabelle festgehalten. Bei allen begleitenden Nebenwirkungen wurde in den meisten Fällen sofort nach erstmaligem Auftreten als Gegenmaßnahme die Dosis angepasst oder die Behandlung vorübergehend unterbrochen, mit Ausnahme von Hyperglykämie, die in den meisten Fällen mittels begleitender Behandlung behandelt wurde (8/11 hyperglykämische Nebenwirkungen in chronischer Phase und 1/2 in akzelerierter Phase). Bei den meisten biochemischen Anomalien wurden außer bei Hyperglykämie keine zusätzlichen Gegenmaßnahmen durchgeführt. 49/308 (16 %) Nebenwirkungen von Thrombozytopenie wurden bei Patienten in chronischer Phase (9 in akzelerierter Phase) mittels nichtmedikamentöser Therapie behandelt. 31/204 (15 %) Nebenwirkungen von Neutropenie wurden bei Patienten in chronischer Phase mittels begleitender Behandlung (6/33 Nebenwirkungen in akzelerierter Phase) behandelt. 

Eine dauerhafte Unterbrechung der Behandlung mit dem zu untersuchenden Medikament wurde vereinzelt beobachtet (Anzahl der Patienten in chronischer Phase; akzelerierter Phase): Thrombozytopenie (25; 7), Neutropenie (15; 2), Hyperglykämie (1; 0), erhöhte Lipase (3; 0), Hyperbilirubinämie (2; 0), erhöhte Alanin-Aminotransferase (ALT) (3; 0) und erhöhte Aspartat-Aminotransferase (AST) (1; 0).

Schlussfolgerungen: Basierend auf einer großen Gruppe von 1.603 Nilotinib Patienten mit CML in chronischer Phase und CML in akzelerierter Phase wird Nilotinib gut vertragen. Die meisten Grad 3 / 4 Nebenwirkungen, die mit dem zu untersuchenden Medikament einhergehen, konnten durch eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung oder Anpassung der Dosis behandelt werden, sodass eine dauerhafte Unterbrechung des zu untersuchenden Medikaments aufgrund der Nebenwirkungen nur selten auftrat. Die einzigen Nebenwirkungen, die eine begleitende Verabreichung eines Medikaments oder eine nichtmedikamentöse Therapie erforderten, waren Thrombozytopenie, Neutropenie, Hyperglykämie and Hyperbilirubinämie. Das beobachtete Profil der Nebenwirkungen war prognostizierbar und ähnlich desjenigen, wie in der Zulassungsstudie gesehen.

Quelle: ASH-Abstract 1115: Philipp D. le Coutre, MD
Übersetzung und Zusammenfassung durch Jan mit Unterstützung von Sigma Translations. Ohne Gewähr für Richtigkeit und Vollständigkeit.

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IRIS-Studie, Jahr 8: Verlängertes Überleben, geringes Progressionsrisiko

Vom 27.07.2010, 11:15 | Von Jan Geissler | Drucken
Bereits in früheren Jahren zeigte die IRIS-Studie weitaus höhere Sicherheit und Wirksamkeit von Imatinib (IM) im Vergleich zu Interferon-Alpha + Cytarabin. Basierend auf Ergebnissen dieser Studie, wird Imatinib derzeit als Ersttherapie für CML-Patienten in chronischer Phase empfohlen. Nun wurden die Daten einer 8-jährigen Nachsorgezeit im Rahmen der ASH-Konferenz 2009 vorgestellt, die die Langzeitwirkung und Sicherheit von Imatinib bewerten.

Nach 8 Jahren verblieben 304 (55 %) der 553 Patienten bei der Imatinib-Therapie und 45 % unterbrachen die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen/Sicherheit (6 %), enttäuschendem Therapieergebnis (16 %), Stammzellentransplantation (3 %), Tod (3 %) oder anderen Gründen (17 % wegen Zurücknahme oder fehlender Verlängerung der Einverständniserklärung und sonstigen Gründen). In einer Langzeitanalyse ernsthafter Nebenwirkungen wurden keine neuen Sicherheitsbedenken festgestellt.

Das geschätzte ereignisfreie Überleben nach 8 Jahren lag bei 81 % und bei 92 % trat keine Progression zur akzelerierten Phase/Blastenkrise ein. Das geschätzte Gesamtüberleben betrug nach 8 Jahren 85 % und 93 % wenn nur CML-bezogene Todesfälle und diejenigen vor einer Stammzellentransplantation in Betracht gezogen wurden.

Drei Ereignisse traten im 8. Jahr auf: 1 Progression zur akzelerierten Phase/Blastenkrise und 2 Todesfälle, die nicht auf CML zurückzuführen sind (chronisch obstruktive Lungenerkrankung; Aspirationspneumonie). Die jährlichen Progressionsraten zur akzelerierten Phase/Blastenkrise während den Jahren 4 – 8 nach Beginn der Therapie lagen bei 0,9 %, 0,5 %, 0 %, 0 % bzw. 0,4 %. Nur 15 (3 %) Patienten, die ein vollständiges zytogenetisches Ansprechen (CCyR) erreichten, erlitten eine Progression zur akzelerierten Phase/Blastenkrise, alle bis auf 1 innerhalb von 2 Jahren nach Erreichen eines vollständigen zytogenetischen Ansprechens.

BCR-ABL Transkriptwerte wurden sequentiell bei 98 Patienten überwacht. Bei diesen stieg die Rate des weitgehenden molekularen Ansprechens (MMR, kleiner 0,1 % BCR-ABL/ABL Verhältnis in internationaler Skala) von 24 % nach 6 Monaten und 39 % nach 12 Monaten zu einer Rate des weitgehenden molekularen Ansprechens von 86 % im 8. Jahr – ein Wert, der zu den am bestbeobachteten zählt. Keiner der Patienten mit dokumentiertem weitgehendem molekularem Ansprechen erfuhr nach 12 Monaten eine Progression zur akzelerierten Phase/Blastenkrise.

Schlussfolgerungen: CML Patienten in chronischer Phase, die auf Imatinib ansprechen, hatten ein niedriges Gesamtrisiko einer Progression zur akzelerierten Phase/Blastenkrise. Die meisten akzelerierte Phase-/Blastenkrise-Ereignisse traten früh auf, mit einem minimalen Risiko nach 3 Jahren und keinem Beweis für einen Anstieg über die Zeit. Geringes zytogenetisches Ansprechen (CyR) nach 3 Monaten, partielles zytogenetisches Ansprechen (PCyR) nach 6 und 12 Monaten sowie vollständiges zytogenetisches Ansprechen (CCyR) nach 18 Monaten wurden mit stabilem vollständigem zytogenetischem Ansprechen (CCyR) über den Beobachtungszeitraum hinweg in Verbindung gebracht. Das Sicherheitsprofil von Imatinib bleibt nach 8 Jahren unverändert, mit keinerlei vorher unbekannten Nebenwirkungen, die über die letzten 36 Monate ermittelt wurden. Diese Daten legen nahe, dass Patienten, die auf Imatinib ansprechen, wahrscheinlich ihr Ansprechen im Rahmen einer Langzeittherapie aufrechterhalten, und bestätigen ein günstiges Risiko-Nutzen-Verhältnis bei CML Patienten in chronischer Phase.

Quelle: ASH-Abstract 1126: International Randomized Study of Interferon Vs STI571 (IRIS) 8-Year Follow up; Deininger et al.
Übersetzung und Zusammenfassung durch Jan mit Unterstützung von Sigma Translations. Ohne Gewähr für Richtigkeit und Vollständigkeit.

Weitere Berichte zu Ergebnissen von ASH2009:

Interferon-Imatinib-Kombination: gutes Ansprechen, Therapietreue herausfordernd

Vom 27.07.2010, 11:15 | Von Jan Geissler | Drucken
Imatinib ist der derzeitige Behandlungsstandard bei chronisch myeloischer Leukämie (CML). Interferon-alpha (IFN-alpha) rief jedoch bei einigen CML Patienten reproduzierbare Heilwirkung hervor, die anhaltende Remissionen hervorruft, die sogar nach einer Therapieunterbrechung andauerten. Aus diesem Grund ist das Interesse an einem möglichen Einsatz von Interferon-alpha bei der Behandlung von CML weiterhin beachtlich, und erst vor kurzem haben einige prospektive Studien der französischen und deutschen Gruppen die Wiedereinführung von Interferon-alpha bei der Erstbehandlung von CML in früher chronischen Phase in Verbindung mit Imatinib vorgeschlagen. Auf ASH wurden nun die 24-Monats-Ergebnisse einer italienischen Studiengruppe vorgestellt.

Die GIMEMA-Arbeitsgruppe verglich das Ansprechen von 495 CML Patienten in früher chronischer Phase, die an drei verschiedenen prospektiven Studien teilnahmen. 419 Patienten wurden mit 400 mg Imatinib und 76 mit 400 mg Imatinib plus Interferon-alpha behandelt. Die Patienten wurden gleichmäßig unter Berücksichtigung des Sokalrisikos in die zwei Gruppen eingeteilt. Die durchschnittliche Nachsorgezeit betrug 43 Monate in der Imatinib Gruppe und 54 Monate in der Imatinib+Interferon-alpha Gruppe. Die Compliance zu Imatinib war in beiden Gruppen hervorragend, wobei zwischen 90 und 95 % der Patienten während der Nachsorge 400 mg Imatinib täglich erhielten. Im Gegensatz dazu fiel der Anteil der Patienten, die weiterhin mit Interferon-alpha behandelt wurden, von 41 % nach 12 Monaten auf 18 % nach 18 Monaten, 13 % nach 24 Monaten, 3 % nach 36 Monaten; bis zum Ende des 4. Jahres war keiner der Patienten mehr in Interferon-alpha Behandlung.

Die Anzahl von Patienten mit vollständigem zytogenetischem Ansprechen (CCgR) war in der Imatinib + Interferon-alpha Gruppe nach 6 Monaten höher als in der Imatinib Gruppe (60 % zu 42 %), allerdings nicht von 12 Monaten an. Die Anzahl von Patienten mit gutem molekularem Ansprechen (MMolR) war in der Imatinib+Interferon-alpha Gruppe nach 6, 12 und 24 Monaten höher als in der Imatinib Gruppe, lag später aber nicht höher. Die Anzahl von Patienten mit nicht nachweisbaren Bcr-Abl Transkriptspiegeln war ebenfalls in der Imatinib +Interferon-alpha Gruppe nach 12 Monaten höher (15 % zu 5 %), lag später aber nicht höher (19 % zu 18 % nach 48 Monaten).

Diese Daten unterstützen die vorläufige Analyse der französischen SPIRIT-Gruppe, die über eine höhere Rate guten molekularen Ansprechens (MMoIR) nach der anfänglichen Behandlung mit Imatinib und Interferon-alpha, im Vergleich zur Behandlung mit Imatinib alleine, berichtet. Der Verlust des Unterschieds ab dem 24. Monat könnte durch die Tatsache erklärt werden, dass fast alle Patienten die Behandlung mit Interferon-alpha während der ersten beiden Jahre unterbrachen, was darauf hinweist, dass die geringe Compliance zu der Kombination den Einsatz in der Praxis einschränken könnte.

Quelle: Francesca Palandri: The Combination of Interferon-Alpha with Imatinib in Early Chronic Phase CML Patients Induces a Significant Improvement of the Molecular Responses in the First Two Years of Treatment: Results From Three Studies From the GIMEMA CML Working Party
Übersetzung und Zusammenfassung durch Jan mit Unterstützung von Sigma Translations. Ohne Gewähr für Richtigkeit und Vollständigkeit.


Nilotinib in Erstlinie: weniger Progression, besseres Ansprechen als Imatinib

Vom 27.07.2010, 11:15 | Von Jan Geissler | Drucken
Die ENESTnd-Erstlinien-Studie (Evaluating Nilotinib Efficacy and Safety in Clinical Trials-Newly Diagnosed Patients) ist eine offene, multizentrische, randomisierte Phase III Studie, die die Wirksamkeit und Sicherheit von 300 oder 400 mg Nilotinib zweimal täglich mit 400 mg Imatinib täglich bei Patienten mit neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom positiver (Ph+) CML in chronischer Phase vergleicht. Auf ASH2009 wurden die ersten Daten dieser Studie vorgestellt, die als mögliche Zulassungsstudie für Nilotinib als Erstlinientherapie gilt.

846 Patienten mit neu diagnostizierter CML in chronischer Phase wurden willkürlich Armen mit Nilotinib 2 x 300 mg/Tag, Nilotinib 2 x 400 mg/Tag und Imatinib 400 mg/Tag zugeteilt. Alle Patienten wurden mindestens 12 Monate lang behandelt oder unterbrachen die Behandlung frühzeitig; die durchschnittliche Nachsorgezeit betrug 14 Monate. Weitgehendes molekulares Ansprechen (MMR) wurde als ein Wert von ≤ 0,1 % von BCR-ABL/ABL definiert.

Die durchschnittliche Dosisintensität des verabreichten Nilotinib betrug 592 mg/Tag für 2 x 300 mg/Tag und 779 mg/Tag für 2 x 400 mg/Tag; die Dosisintensität von Imatinib betrug 400 mg/Tag. Insgesamt blieben 84 % der Patienten während der Studie bei Nilotinib 2 x 300 mg/Tag, 82 % bei Nilotinib 2 x 400 mg/Tag und 79 % bei Imatinib 400 mg/Tag.

Die Raten des weitgehenden molekularen Ansprechens (MMR) waren nach 12 Monaten bei Nilotinib 2 x 300 mg (44 %) und Nilotinib 2 x 400 mg (43 %) höher, verglichen mit Imatinib 400 mg (22 %). Das weitgehende molekulare Ansprechen (MMR) erfolgte in den Nilotinib Armen (weniger als 6 Monate) verglichen mit Imatinib (8 Monate) durchschnittlich schneller. 80 % / 76 % der Nilotinib Patienten erreichten ein vollständiges zytogenetisches Ansprechen (CCyR) innerhalb von 12 Monaten, verglichen mit 65 % der Imatinib Patienten.

Die Progressionsrate zu fortgeschrittener Krankheit war deutlich niedriger für Nilotinib 2 x 300 mg (2 Patienten) und Nilotinib 2 x 400 mg (1 Patient), verglichen mit Imatinib 400 mg (11 Patienten, 4 %).

Insgesamt wurden beide Medikamente gut vertragen. Die Raten einer Unterbrechung aufgrund von Nebenwirkungen oder Laboranomalien betrugen 7 % für Nilotinib 2 x 300 mg, 11 % für Nilotinib 2 x 400 mg und 9 % für Imatinib 400 mg. Die Patienten wurden auf QT-Verlängerung und linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) überwacht. Keiner der Patienten in einem der Behandlungsarme zeigte ein QTcF-Intervall > 500 msec. Es gab zu keiner Zeit während der Behandlung in einem Arm einen Abfall von der Basislinie der durchschnittlichen kardialen Leistung (LVEF). Die Studie ist noch nicht abgeschlossen.

Schlussfolgerungen: Nilotinib rief sowohl bei 2 x 300 mg als auch bei 2 x 400 mg, verglichen mit Imatinib 400 mg, dem derzeitigen Behandlungsstandard bei Patienten mit neu diagnostizierter CML, deutlich höhere und schnellere Raten des weitgehenden molekularen Ansprechens (MMR) und des vollständigen molekularen Ansprechens (CCyR) hervor. Nilotinib war bei allen Einstufungen der Sokalgruppen wirksam. Nach nur einjähriger Behandlung zeigten beide Nilotinib Arme einen aussagekräftigen klinischen Vorteil verglichen mit Imatinib, mit einer Verringerung des Übergangs zur akzelerierten Phase / Blastenkrise. Nilotinib zeigte ein günstiges Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil. Die bessere Wirksamkeit und das günstige Verträglichkeitsprofil von Nilotinib verglichen mit Imatinib legen nahe, dass Nilotinib das Standardmedikament bei der Behandlung von Patienten mit neu diagnostizierter CML werden könnte.

Quelle: ASH-Abstract LBA-1: Nilotinib Demonstrates Superior Efficacy Compared with Imatinib in Patients with Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase: Results From the International Randomized Phase III ENESTnd Trial: Saglio et al.
Übersetzung und Zusammenfassung durch Jan mit Unterstützung von Sigma Translations. Ohne Gewähr für Richtigkeit und Vollständigkeit.

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Langzeitnebenwirkungen von Imatinib: keine Überraschungen

Vom 27.07.2010, 11:13 | Von Jan Geissler | Drucken
Imatinib ist eine wirksame Erstlinientherapie für CML. Dieser Wirkstoff hat im Wesentlichen sein biologisches und klinisches Verhalten geändert. Anhaltendes Ansprechen mit einem relativ gutartigen Nebenwirkungsprofil wurde bei den meisten Patienten trotz der nicht abgezielten Hemmung von mehreren anderen Kinasen, einschließlich Kit (Protein), PDGFR (Wachstumsfaktor) und Lck (Protein) festgestellt. Da die meisten verfügbaren Informationen hauptsächlich auf geförderten Studien basieren und Langzeitfeldstudien fehlen, wurde die ILTE-Studie als eine unabhängige, akademische, multizentrische Studie erarbeitet, die von der italienischen Gesundheitsbehörde unterstützt wird. Die Studie wurde auf ASH2009 vorgestellt.

ILTE ist eine internationale Studie über eine retrospektive Gruppe und umfasst 31 Zentren in Europa, Nord- und Südamerika, Afrika, im Nahen Osten und in Asien. Patienten mit CML, deren Behandlung mit Imatinib zwischen 1999 und 2004 begann, waren zugelassen, wenn sie sich nach zweijähriger Behandlung mit Imatinib in einem Zustand des vollständigen zytogenetischen Ansprechens (CCyR) befanden. Studienendpunkte waren (a) Überleben, (b) ernsthafte Nebenwirkungen (einschließlich zweiter Krebs), (c) Toxizität, die nicht zu den ernsthaften Nebenwirkungen gezählt wurde, aber von dem behandelnden Arzt als im Wesentlichen die Lebensqualität beeinträchtigend eingestuft wurden, (d) Verlust des vollständigen zytogenetischen Ansprechens (CCyR) und (e) Entwicklung einer Polymerase-Kettenreaktions-(PCR)-Negativität.

Insgesamt wurden 948 Patienten angemeldet, 88 % davon erfüllten die Zulassungsbedingungen, nachdem die Zentren besucht und überwacht wurden. Das Durchschnittsalter der zugelassenen Patienten betrug 51 Jahre (zwischen 18 und 92 Jahren); 59 % der Patienten waren männlich und die durchschnittliche Nachsorgezeit betrug 4,0 Jahre (ausschließlich der ersten beiden Behandlungsjahre).

Mit Stand vom 31. Dezember 2008 lagen 3.255 Personenjahre zur Analyse vor. 21 Todesfälle wurden beobachtet (davon wurden nur 6 durch einen Rückfall bei der CML hervorgerufen). Insgesamt wurden 138 ernsthafte Nebenwirkungen aufgezeichnet (am häufigsten "Herzversagen"), wobei 20 % wahrscheinlich auf Imatinib zurückzuführen sind. Ein zweiter Krebs wurde bei 29 Patienten dokumentiert, was mit den Erwartungen in der Allgemeinheit einhergeht. Unter den anderen 761 wesentlichen Toxizitäten wurden aufgezeichnet: am häufigsten Krämpfe, Kraftlosigkeit (Asthenie), Ödeme, Hautfragilität, Durchfall; 69 % davon wurden auf Imatinib zurückgeführt. Insgesamt unterbrachen während der Beobachtungsdauer 18 Patienten (2 %) die Behandlung mit Imatinib aufgrund von Toxizität. 40 Patienten verloren das vollständige zytogenetische Ansprechen (CcyR), welches sich über die Zeit wieder stabilisierte oder anstieg. Schließlich entwickelten 256 Patienten (36 %) eine anhaltende Polymerase-Kettenreaktions-(PCR)-Negativität (länger als 1 Jahr).

Schlussendlich zeigt dieser ILTE-Bericht, dass CML Patienten in Imatinib Behandlung selten an CML-bezogenen Gründen sterben, keine wesentlich höheren Raten von Zweitkrebserkrankungen zu haben scheinen als die Allgemeinheit, eine Sterblichkeitsrate ähnlich derer einer alters-/geschlechtsgleichen Bevölkerung haben und keine neue Arten von Imatinib-bezogenen Nebenwirkungen zeigen. Sie erfuhren ebenfalls eine niedrige aber stabile Verlustrate des vollständigen zytogenetischen Ansprechens (CCyR) und entwickelten in ca. 1/3 der Fälle eine PCR-Negativität. Nachsorge und weitere Analysen sind noch nicht abgeschlossen.

Quelle: ASH-Abstract 2199: Imatinib Long Term Effects (ILTE) Study: An International Study to Evaluate Long-Term Effects in CML Patients, Carlo Gambacorti-Passerini. 
Übersetzung und Zusammenfassung durch Jan mit Unterstützung von Sigma Translations. Ohne Gewähr für Richtigkeit und Vollständigkeit.

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SPIRIT-Studie nun mit Fokus auf Imatinib+Peg-IFN vs. Imatinib

Vom 27.07.2010, 11:13 | Von Jan Geissler | Drucken
Der Zweck der SPIRIT-Studie war es, zuerst zu bestimmen, ob höhere Dosen von Imatinib oder das Kombinieren von Imatinib mit Interferon oder Ara-C höhere Raten des molekularen Ansprechens erzielen würden, und wenn ja, ob die Überlebenschancen verbessert würden. Neue Patienten werden aufgrund der Zwischenergebnisse nur noch in die Imatinib-400 und der Imatinib-400+Peg-Interferon2a Arme aufgenommen. Die Zwischenergebnisse wurden auf ASH2009 vorgestellt.

Eine französische Studiengruppe erarbeitete eine offene, multizentrische, randomisierte Phase III Studie, die 400 mg Imatinib täglich (159 Patienten) mit 3 Versuchsarmen verglich: 600 mg Imatinib täglich (160 Patienten), 400 mg Imatinib täglich kombiniert mit Cytarabin subkutan (Ara-C, 158 Patienten) und 400 mg Imatinib täglich kombiniert mit Peg-Interferon2a (90 µg/Woche).

Daher wurde die Studie so ausgelegt, dass sie in 2 Teilen erfolgen würde. Während des ersten Teils wurde die erhöhte Dosis von Imatinib oder eine Kombinationsbehandlung als viel versprechend erachtet, wenn sich im 1. Jahr die 4-log Verringerung-Ansprechrate um mindestens 20 Prozentpunkte mit einer akzeptablen Verträglichkeit erhöhte, z. B. von 15 % auf 35 %. Eine geplante Zwischenanalyse von 636 Patienten, basierend auf einem optimalen molekularen Ansprechen (OMR = BCR-ABL/ABL Verhältnis ≤ 0,01) im 1. Jahr, hat die Überlegenheit der Kombination von Peg-Interferon2a und Imatinib (ASH 2008) nahe gelegt.

Die Studiengruppe berichtet nun über den Nachtrag im 18ten Monaten dieser geplanten Zwischenanalyse von Teil 1 der Studie. Patienten von Teil 1 wurden zwischen 2003 und 2007 aufgenommen, das Durchschnittsalter lag bei 51 Jahren (18 - 82), 62 % männlich; Sokalrisikowerte: niedrig 37 %, mittel 39 %, hoch 24 % der Patienten. Die durchschnittliche Beobachtungszeit betrug 42 Monate (zwischen 18 und 73 Monaten).

Während dem ersten Behandlungsjahr betrug die durchschnittliche Dosis Imatinib 400 mg/Tag für die 3 Arme, einschließlich Imatinib 400, 590 mg/Tag für Imatinib 600; die durchschnittliche Dosis für Peg Interferon2a betrug 54 µg/Woche (zwischen 11 und 166 µg) und für AraC 24 mg pro Tag (zwischen 10 – 40 mg). Insgesamt unterbrachen 45 % der Patienten die Behandlung mit Peg-Interferon2a während der ersten 12 Monate.

Es ist dabei interessant zu wissen, dass die Dauer der Behandlung mit Peg-Interferon2a eine Auswirkung auf das Ansprechen hatte. Bei Patienten, die weniger als 4 Monate lang behandelt wurden, stieg die Rate des weitgehenden molekularen Ansprechens (MMR), optimalen molekularen Ansprechens (OMR) und einer nicht nachweisbaren Resterkrankung (UMRD) von 48 % auf 82 %, 23 % auf 49 % bzw. 8 % auf 20%, verglichen mit einer Behandlungsdauer von länger als 12 Monaten.

Grad 3/4 Neutropenie und/oder Thrombozytopenie trat während des ersten Jahren bei 8 % der Imatinib 400, bei 14 % der Imatinib 600, bei 41 % der Imatinib-Ara-C bzw. bei 40 % der Imatinib-PegInterferon Arme auf. Zwischen den 4 Armen wurden keine wesentlichen Infektionsraten beobachtet. Grad 3/4 nicht-hämatologische Toxizität trat bei 19 % der Imatinib 400 (Ödeme, Muskelkrämpfe), bei 30 % der Imatinib 600, bei 27 % der Imatinib-Ara-C (Durchfall) und bei 31 % der Imatinib-PegInterferon Patienten (Hautausschläge, Asthenie) auf.

Basierend auf diesen Ergebnissen beendete die französische CML-Gruppe (FI-LMC) einen weitere Aufnahme von Patienten in den Imatinib-600 mg und Imatinib-400 mg+Ara-C Armen und arbeitet derzeit ausschließlich mit Imatinib 400 mg als Kontrollarm und der Kombination von Imatinib 400 mg + Peg-Interferon2a als Experimentalarm weiter. Dieser zweite Teil der Studie soll bestätigen, ob das Erzielen eines deutlichen höheren molekularen Ansprechens ein besseres ereignisfreies und Gesamtüberleben zur Folge haben wird.

Quelle: ASH-Abstract 340; Significant Higher Rates of Undetectable Molecular Residual Disease and Molecular Responses with Peg-Interferon a2a in Combination with Imatinib (IM) for the Treatment of newly diagnosed CML Patients: Confirmatory Results at 18 Months of Part 1 of the Spirit Phase III Randomized Trial of the French CML Group; François Guilhot
Übersetzung und Zusammenfassung durch Jan mit Unterstützung von Sigma Translations. Ohne Gewähr für Richtigkeit und Vollständigkeit.

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IFN-Erhaltungstherapie in molekularer Imatinib-Remission könnte funktionieren

Vom 27.07.2010, 11:12 | Von Jan Geissler | Drucken
Imatinib ist ein selektiver und hochwirksamer BCR/ABL Kinasehemmer. Trotz fortlaufender Therapie mit Imatinib ist jedoch ein Fortbestehen von BCR/ABL die Regel. Diese Tatsache legt nahe, dass Imatinib keine Heilung von CML herbeiführt, und schürt Bedenken über eine auftretende Imatinib-Resistenz, Langzeitunverträglichkeit von Imatinib und Therapietreue. Auf ASH wurde nun eine Studie vorgestellt, die nahelegt, dass eine Interferon-Erhaltungsbehandlung nach einer erfolgreichen Imatinib-Ersttherapie eine wirksame Alternative zu einer langfristigen Imatinib-Therapie darstellen könnte.

Es wurde vormals vermutet, dass eine Kombination von Imatinib und Immuntherapie durch Interferon eine CML zusätzlich mittels Aktivierung von von zytotoxischem T-Zellen (CTL) unter Kontrolle halten kann. Beispielsweise wurde nachgewiesen, dass ein Hervorrufen von PR1-CTL, die PR3-Antigene auf CML-Blasten erkennen, mit einem Ansprechen auf Interferon, aber nicht mit einem Ansprechen auf Imatinib zusammenhängt.

In der Tat präsentierten deutsche Forscher im Rahmen der ASH-Konferenz 2007 eine Gruppe von 20 Patienten mit neu diagnostizierter CML, bei denen eine niedrige Dosis bei der Erhaltungstherapie mit Interferon alleine im Stande war, die Remissionen aufrechtzuerhalten oder zu verbessern, die durch eine vorherige Kombinationsbehandlung von Imatinib/Interferon erzielt wurden. Nach einer durchschnittlichen Erhaltungstherapie von 1,2 Jahren mit Interferon verblieben 80 % der Patienten in molekularer Remission oder erfuhren eine Verbesserung.

Diese Patienten wurden im Nachhinein weiter betreut und zusätzliche Translationsstudien zur Untersuchung von Markern des Ansprechens auf Interferon wurden begonnen.

20 Patienten (14 männlich, 6 weiblich; Durchschnittsalter 45 Jahre) mit geringem (n = 13), mittlerem (n = 6) und hohem Risiko (n = 1) gemäß der Hasford-Risikoberechnung wurden untersucht. Die Imatinib Therapie wurde 2,4 Jahre lang durchgeführt (0,2 - 4,9 Jahre), kombiniert mit PEG-Interferona2a (Pegasys, n = 17) oder Interferon a2a (Roferon, n = 3). Die Erhaltungstherapie bestand aus PEG-Interferon (n = 16) oder Interferon (n = 4). Die Dosis wurde gemäß Ansprechen und Verträglichkeit angepasst und lag zwischen 135 µg PEG-Interferon alle 3 Wochen und 180 µg PEG-Interferon jede Woche oder alternativ 2- bis 5-Mal 3 Millionen Einheiten Interferon/Woche. Die Behandlung mit Imatinib wurde aufgrund von Nebenwirkungen (n = 5) oder auf persönlichen Wunsch der Patienten hin nach der Einverständniserklärung (n = 15) abgebrochen. Zum Zeitpunkt des Absetzens von Imatinib befanden sich zwei Patienten in einem Zustand vollständigen molekularen Ansprechens (CMR) und 15 Patienten in einem Zustand weitgehenden molekularen Ansprechens (MMR).

Nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 2,8 Jahren (zwischen 6 Monaten und 4,5 Jahren) befanden sich 15 Patienten in einem Zustand weitgehenden molekularen Ansprechens (MMR), 5 davon in einem Zustand vollständigen molekularen Ansprechens (CMR). Daher erhöhte sich die Anzahl von Patienten mit weitgehendem molekularem Ansprechen (MMR) nach zwei Jahren von anfänglich 2 auf 5. Fünf Patienten erlitten innerhalb von 4 Monaten einen Rückfall (zwischen 2 - 10 Monaten) nachdem die Behandlung mit Imatinib unterbrochen wurde, wobei Imatinib bei ihnen anschließend die molekulare Remission wieder herbeiführte. Die Nebenwirkungen von Interferon zur Erhaltungsbehandlung waren gering.

Die Gruppe untersuchte ebenfalls mutmaßliche Marker des Ansprechens auf Interferon. Die Interferon Therapie wurde mit einem Anstieg bei der Expression von PR3 und bei der Gegenwart von auto-reaktivem PR1-CTL in Verbindung gesetzt. Bei einem von fünf auswertbaren Patienten wurden PR1-CTL vor dem Absetzen von Imatinib nachgewiesen, aber bei vier von sieben auswertbaren Patienten während der Erhaltungstherapie mit Interferon. Längenmessungen von PR1-CTL Anteilen legen eine Hemmung der Expansion von PR1-CTL durch Imatinib nahe, wodurch impliziert wird, dass eine optimale CTL Expansion vorzugsweise in Abwesenheit von Imatinib auftreten kann. Dies würde den Übertritt zu einem Status des vollständigen molekularen Ansprechens (CMR) bei einigen Patienten erst nach dem Absetzen von Imatinib erklären.

Zusammenfassend kann gesagt werden, dass eine Interferon Erhaltungsbehandlung nach einer vorherigen Imatinib/Interferon Induktionstherapie eine wirksame Alternative zu einer dauerhaften Imatinib Therapie darstellen könnte, da dieser Wirkstoff es ermöglicht, die Behandlung mit Imatinib sogar bei den Patienten, die kein vollständiges molekulares Ansprechen (CMR) zu dem Zeitpunkt der Unterbrechung der Behandlung mit Imatinib erzielt hatten, sicher zu unterbrechen. Das Hervorrufen eines PR1-spezifischen CTL-Ansprechens durch Interferon kann zu der besonderen Wirksamkeit von Interferon nach einer Tumormasseentfernung bei CML (Debulking) durch Imatinib beitragen.

Quelle: ASH-Abstract 647 - IFN-a2a Maintenance Therapy After Imatinib Plus IFN Induction Therapy in CML Induces Stable Long-Term Molecular Remissions and Is Associated with Increased Proteinase 3 (PR3) Expression and the Presence of PR1-Specific T-Cells, Andreas Burchert
Übersetzung und Zusammenfassung durch Jan mit Unterstützung von Sigma Translations. Ohne Gewähr für Richtigkeit und Vollständigkeit.

Weitere Berichte zu Ergebnissen von ASH2009:

Therapietreue bei Imatinib ist entscheidend für gutes molekulares Ansprechen

Vom 27.07.2010, 11:11 | Von Jan Geissler | Drucken

CML Patienten, die mit Imatinib behandelt werden, können ein unterschiedlich hohes molekulares Ansprechen erreichen. Das jeweilige Ausmaß an molekularem Ansprechen könnte widerspiegeln, in welchem Umfang die Therapie eingehalten wurde. Eine Forschergruppe untersuchte bei 87 CML Patienten in chronischer Phase, inwiefern die Therapie mit Imatinib eingehalten wurde. Diese Patienten erhielten vor der Anmeldung bereits als Erstlinientherapie durchschnittlich 60 Monate lang 400 mg Imatinib pro Tag und alle Patienten hatten bereits ein vollständiges zytogenetisches Ansprechen. Die auf ASH vorgestellte Studie belegt, dass Therapietreue ein entscheidender Faktor dafür ist, eine molekulare Remission erreichen zu können.

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