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Leukämie-Online ist eine unabhängige, deutschsprachige Wissens- und Kommunikationsplattform zum Thema Leukämie. Diese wird von Leukämiepatienten betrieben und ist gemeinnützig. Das Angebot fördert aktive, informierte und selbstbestimmte Patienten durch umfangreiche Informationen über Neuigkeiten und Hintergründe zur Forschung und Behandlung von Leukämien. Interaktive Foren ermöglichen zudem den direkten Erfahrungsaustausch. 

Chronische Myeloische Leukämie (CML)

Erste vorklinische Daten für Kinase-Hemmer RGB-286638

Vom 27.07.2010, 11:49 | Von Marc | Drucken
Die GPC Biotech AG gab heute die Präsentation von vorklinischen Daten zu RGB-286638 auf dem 20. EORTC-NCI-AACR Symposium "Molecular Targets and Cancer Therapeutics" in Genf, Schweiz, bekannt. RGB-286638 ist ein Kinase-Hemmer, der sich gegen eine Vielzahl von krankheitsrelevanten Proteinen richtet.

Die Daten wurden im Rahmen einer Poster-Präsentation mit dem Titel "RGB-286638 is a novel multi-targeted protein kinase inhibitor with activity in chronic myelogenous leukemia (CML) models" (Abstract #578) vorgestellt. Sie zeigen eine starke Aktivität der niedermolekularen Substanz RGB-286638 gegen chronische myeloische Leukämie (CML) in "In vivo"-Modellen, die Resistenzen gegenüber den derzeitigen Standardtherapien Imatinib (Gleevec) und Dasatinib (Sprycel) entwickelt haben.

Darüber hinaus hat RGB-286638 In vitro-Aktivität bei einer Reihe von Proteinkinasefamilien gezeigt, die bei der Vermehrung von Krebszellen eine Rolle spielen. GPC Biotech geht davon aus, dass RGB-286638 noch in diesem Jahr in die klinische Phase 1 geführt werden kann.

"Die heute präsentierten Daten unterstützen den möglichen Nutzwert von RGB-286638 bei verschiedenen Blutkrebserkrankungen", sagte Dr. Martine George, Senior Vice President, Drug Development und Chief Medical Officer von GPC Biotech. "Insbesondere sind wir darüber erfreut, dass RGB-286638 starke Wirksamkeit bei Tumorzellen zeigt, die resistent gegenüber Gleevec und Sprycel sind. Diese Daten unterstützen unsere Pläne für die Einführung von RGB-286638 in die klinische Phase. Wir erwarten den Start einer Phase-1-Studie in soliden Tumoren in näherer Zukunft sowie einer Studie in hämatologischen Tumoren, darunter CML, während des Jahres 2009.

Über RGB-286638 RGB-286638 ist ein Kinase-Hemmer, der sich gegen eine Vielzahl von krankheitsrelevanten Proteinen richtet. In vitro konnte nachgewiesen werden, dass der Wirkstoff in Krebszellen zu einer Hemmung des Zellzyklus führt. Der Zellzyklus kontrolliert die Zellteilung und sorgt für die exakte Vervielfältigung des genetischen Materials. RGB-286638 zielt dabei auf alle relevanten cyklinabhängigen Kinasen, - Proteinen, die bei der Regulierung des Zellzyklus aktiv sind. Überdies hat sich gezeigt, dass RGB-286638 den programmierten Zelltod (Apoptose) auslöst sowie weitere wichtige Proteinkinasen angreift, die eine wesentliche Rolle bei der Vermehrung von Krebszellen spielen. In verschiedenen vorklinischen Modellen solider und hämatologischer Tumoren (Tumoren des Blut- und lymphatischen Systems) führte RGB-286638 zu einer Tumorrückbildung und längerem Überleben. Der Beginn klinischer Studien am Menschen wird noch im Jahr 2008 erwartet.

Quelle: Finanznachrichten vom 27.10.2008

Bosutinib (SKI-606) in Phase-III-Studien

Vom 27.07.2010, 11:47 | Von Marc | Drucken
Für etwa zwei Drittel der rund 30.000 bekannten Krankheiten stehen bisher keine oder nur unzureichende Therapien zur Verfügung. Bosutinib, Bapineuzumab und ein 13-valenter Pneumokokken-Konjugatimpfstoff sind Beispiele für aussichtsreiche Kandidaten, die therapeutische Lücken schließen könnten. Bosutinib (Laborbezeichnung SKI-606) ist beispielsweise ein aussichtsreicher Kandidat zur Behandlung von CML-Patienten. Das Medikament wird zur Zeit in einer randomisierten Phase-III-Studie (Bosutinib 500 mg versus Imatinib 400 bis 600 mg) geprüft. 

Die drei genannten Substanzen sollen nicht nur bei unterschiedlichen Indikationsgebieten zum Einsatz kommen, sie sind auch Beispiele verschiedener Forschungsansätze, denen Wissenschaftler nachgehen: Impfung, Biologicals und aus dem Bereich der klassischen Arzneimittel sogenannte "small molecules«"

Bosutinib/SKI-606: Neuer Kinasehemmer gegen Krebs


Zu Letzteren zählt der bei chronisch myeloischer Leukämie (CML) wirksame Tyrosinkinase-Inhibitor Bosutinib. Die Substanz ist ein aussichtsreicher Kandidat zur Behandlung von CML-Patienten, die gegen bisher eingesetzte Standardtherapeutika wie Imatinib Resistenzen entwickelt haben oder unter nicht tolerierbaren Nebenwirkungen leiden, so Privatdozent Dr. Philipp le Coutre von der Universitätsklinik Charité in Berlin auf einer Pressekonferenz von Wyeth Pharma vergangene Woche in Berlin.

CML ist die zweithäufigste Form der chronischen Leukämien. Bei der Erkrankung kommt es zur krankhaften Vermehrung der Leukozyten. Zweites Kennzeichen ist le Coutre zufolge die pathologische Linksverschiebung. Das heißt, auch viele frühe, unreife Granulozytenvorstufen sind im Blut nachweisbar. Charakteristisch ist bei den meisten CML-Patienten das sogenannte Philadelphia-Chromosom  ein Erbgutaustausch mit fatalen Folgen. Das Gen, das für die Tyrosinkinase Abl codiert, wird dabei mit dem Bcr-Gen fusioniert. Dadurch steigt die Aktivität der Kinase deutlich an, was zu einer gesteigerten Proliferationsrate und zur Apoptose-Hemmung führt. Tyrosinkinase-Inhibitoren wie Imatinib, Dasatinib oder Bosutinib blockieren die Abl-Kinase und verhindern so die unkontrollierte Vermehrung der entarteten Zelllinien. Möglich wird das, indem die Substanzen ATP aus dessen Bindungstasche verdrängen, wodurch Phosphorylierungen gehemmt werden.

Ein Problem in der Anwendung von Imatinib ist die mögliche Resistenzbildung. Die Ursache dafür liegt in Punktmutationen in der ATP- beziehungsweise Imatinib-Bindungsstelle. "Konformationsänderungen der Bindungsstellen führen dann dazu, dass Imatinib nicht mehr adäquat binden kann", erklärte le Coutre. Anders sei es bei Kinasehemmern der zweiten Generation wie Bosutinib, die weiterhin binden könnten. Derzeit befindet sich Bosutinib in Phase III der klinischen Entwicklung. Phase-II-Studien hatten bereits eine gute Wirksamkeit und Verträglichkeit bei CML-Patienten gezeigt, die zuvor mit anderen Tyrosinkinase-Inhibitoren behandelt wurden. Im Falle der Zulassung der Substanz käme damit eine Therapieoption für CML-Patienten auf den Markt, die unter Imatinib-Resistenz oder -Intoleranz leiden. Zudem bietet es sich le Coutre zufolge an, Bosutinib für die Firstline-Therapie zu testen. Das findet derzeit in einer randomisierten Phase-III-Studie (Bosutinib 500 mg versus Imatinib 400 bis 600 mg) statt.

Quelle: Pharmazeutische Zeitung online vom 28.10.2008l

Erläuterung von Jan: Bosutinib (SKI-606) wurde als Hemmer von SRC-Kinasen entwickelt, hemmt aber auch BCR-ABL. Anders als Dasatinib hemmt es aber nicht KIT und PDGFR. In Laborstudien hat es Aktivität gegen alle bekannten Imatinib-Resistenzen außer T315I gezeigt. In einer klinischen Studie gab es erste Beobachtungen von Wirksamkeit bei gut verträglichen Dosen.

Weiterführende Informationen:

Neue Strategien gegen chronisch myeloische Leukämie (CML)

Vom 27.07.2010, 11:44 | Von Jan Geissler | Drucken
Ein aktueller Artikel von Dr. Kantarjian des MD Anderson Krebszentrums fasst den aktuellen Stand der Therapie, Erkenntnisse aus laufenden Studien, erste Erfahrungen mit neuen Wirkstoffen sowie Empfehlungen für Therapieentscheidungen und Verlaufskontrollen dieses Klinikums zusammen. Demnach gibt es zunehmende Erfahrung mit den drei für die Behandlung der CML zugelassenen Medikamente, weitere Kandidaten mit anderen Nebenwirkungsprofilen und Wirkmechanismen bei Resistenzen, Fortschritte in der Immuntherapie und die Erforderlichkeit von regelmäßigen Verlaufskontrollen. 

Übersetzung aus dem Englischen durch Niko, ohne Gewähr.

Ungefähr 80% - 85% der Patienten mit CML in früher chronischer Phase erreichen eine vollständige zytogenetische Remission unter der Therapie mit der Standarddosis Imatinib (Glivec). Nach einer mittleren Therapiedauer von 7 Jahren ist die Überlebensrate 90%. Die geschätzte Überlebensrate nach 5 Jahren beträgt 95%, wenn nur durch CML verursachte Todesfälle berücksichtigt werden. Resistenzen gegen Imatinib treten in 4%-7% der Fälle pro Jahr auf, zumindest während der ersten 3-4Jahre. Der meist verbreiteteste Resistenzmechanismus ist das Auftreten von Punktmutationen der BCR-ABL-Kinase (40% bis 60% aller Resistenzen). 

Mehr als 50 verschiedene Mutationen mit unterschiedlichem Ausmaß der Resistenz gegen Imatinib wurden beobachtet. Andere Resistenzmechanismen schließen BCR-ABL-abhängige (Überexpression und Amplifikation) und BCR-ABL-unabhängige Mechanismen (Überexpression von SRC-verwandten Kinasen) ein. Das hat zur Entwicklung neuer Wirkstoffe/Strategien geführt, die Resistenzen überwinden bzw. vermeiden können. Gezielte Ansätze wie die Tyrosinkinasehemmer (TKI) der zweiten Generation wurden bevorzugt, z.B. Dasatinib (Sprycel), Nilotinib (Tasigna) und Bosutinib (SKI606).

Dasatinib und Nilotinib sind jetzt von der amerikanischen Zulassungsbehörde FDA zur Behandlung von CML nach dem Versagen einer Imatinib-Therapie zugelassen. Andere Medikamente, die keine Tyrosinkinasehemmer sind, befinden sich in Entwicklung. T315I-Mutationen treten mit zunehmender Häufigkeit auf, und Patienten mit dieser Mutation sprechen nicht auf die derzeit verfügbaren TKI an. Mehrere Studien mit gegen T315I aktiven TKI laufen mit positiven Ergebnissen. Auch Homoharringtonin wird an Patienten mit Resistenzen gegen zwei oder mehrere TKI untersucht.

Imatinib


Die Standarddosis für Imatinib für Patienten in chronischer Phase ist 400mg pro Tag. 

Ungefähr 40% der Patienten in chronischer Phase, die nicht auf die Standarddosis ansprechen, können mit einer auf 800 mg/d erhöhten Dosis zum Ansprechen gebracht werden. Einige einarmige Phase II-Studien haben nahegelegt, dass höhere Anfangsdosen von Imatinib (600mg oder 800mg) für Patienten in chronischer Phase bessere Ergebnisse ergeben könnten. Mit diesen höheren Dosen haben mehr als90% der Patienten eine vollständige zytogenetische Remission, und ungefähr 50% ein in der PCR nicht mehr detektierbares Niveau von BCR-ABL ("vollständige" molekulare Remission).

Die Remissionen treten mit den höheren Dosen wesentlich schneller ein. Höhere Dosen werden von den meisten Patienten gut vertragen, und über 80% der Patienten haben die Therapie mit höheren Dosen fortgesetzt. Insbesondere waren das "zwischenfallfreie" Überleben und das progressionsfreie Überleben bei der Therapie mit hoher Startdosis signifikant überlegen. Studien mit dem Vergleich per Zufallsverfahren (randomisierte Studien) von Hochdosis gegen Standarddosis-Imatinib laufen, erste Ergebnisse haben das frühere Erreichen der zytogenetischen und molekularen Remissionen bestätigt. Derzeit sind 400mg Imatinib die Standardtherapie, Hochdosis-Imatinib sollte für Patienten mit suboptimalem Ansprechen und auch für Patienten mit zytogenetischem Rezidiv bei Standarddosis-Therapie nach 12 Monaten in Betracht gezogen werden. 

Bei der neuesten Aktualisierung unserer Erfahrungen mit Hochdosis-Imatinib war der Anteil der vollständigen zytogenetischen Remissionen signifikant höher im Vergleich zu einer historischen Population mit Standarddosis-Imatinib (91% gegen 78%, p=0.03). Der Anteil guten und vollständigen molekularen Ansprechens war auch signifikant höher mit Hochdosis-Imatinib. Von besonderer Bedeutung ist, dass das zwischenfallfreie und progressionsfreie (Übergang in akzelerierte oder Blastenphase) Überleben wesentlich besser war mit Hochdosis-Imatinib als initialer Therapie.

Randomisierte Studien von Hochdosis gegen Standarddosis-Imatinib laufen, erste Ergebnisse haben das frühere Erreichen von zytogenetischer und molekularer Remission bestätigt. Derzeit sind 400 mg Imatinib die Standardtherapie, Hochdosis-Imatinib sollte für Patienten mit suboptimalem Ansprechen sowie Patienten mit zytogenetischem Rezidiv unter Standarddosis-Imatinib in Betracht gezogen werden.

Beherrschung der Myelosuppression


Während des Behandlungsverlaufes mit Imatinib und anderen TKI entwickeln 30% bis 50% der Patienten eine Anämie 3. bis 4. Grades, Thrombopenie oder Neutropenie. Zytopenien treten am häufigsten in den ersten 2-3 Monaten der Therapie auf, und in vielen Fällen danach nicht wieder.
Diese frühe Myelosuppression kann durch eine zeitweilige Unterbrechung der Behandlung beherrscht werden, wenn Neutropenien 3. Grades oder höherer Grade (absolute Neutrophilenzahl kleiner 1x10^9/L) oder Thrombozytopenie (Plättchen kleiner 50x10^9/L) auftreten. Nach Erholung wird der TKI mit gleicher Dosis, wenn sich die Anzahlen innerhalb von zwei Wochen erholen, und mit reduzierter Dosis, wenn die Erholung länger dauert, verabreicht. Bei einzelnen Patienten mit anhaltender und wiederholter Myelosuppression dritten oder höheren Grades wurden hämatopoetische Wachstumsfaktoren verwendet. Über Filastim (G-CSF) wurde berichtet, dass es die Neutropenie verringere, und damit eine ununterbrochene Imatinib-Therapie erlaubt, sowie ein verbessertes Ansprechen auf die Therapie verursache. Auch über Erythropoietin und Darbepoietin wurde berichtet, dass sie von TKI verursachte Anämien lindern können, der Einfluss auf das Überleben aber nicht sicher sei. Es handelt sich in allen Fällen um den versuchsweisen Einsatz von Wachstumsfaktoren.

Neue Tyrosinkinaseinhibitoren und andere Wirkstoffe zur Behandlung von CML nach Imatinib-Versagen


Wirksamere BCR-ABL-Kinasehemmer und duale SRC/ABL-Kinasehemmer werden momentan entwickelt. Mindestens vier von ihnen sind entweder bereits in Phase-II-Studien, oder sind bereits zugelassen: Nilotinib (AMN107, Tasigna, zugelassen), Dasatinib (BMS-254825, Sprycel, zugelassen), Bosutinib (SKI-606, in Erprobung) und INNO-406 (in Erprobung).

Nilotinib


Nilotinib wurde mittels "rational drug design" mit Imatinib als Leitverbindung entwickelt. Imatinib passt in den ATP-Bindungsplatz der Kinasedomäne und stabilisiert eine spezifische inaktive Konformation der Aktivierungsschleife des ABL. Diese Wechselwirkung verbot Änderungen am Grundgerüst von Imatinib. Wie auch immer, die N-Methylpiperazin-Gruppe des Imatinib war besser für Modifikationen geeignet. Nilotinib wurde durch Austausch dieses Ringes entwickelt und erwies sich im Reagenzglas als 30mal wirksamer gegen BCR-ABL als Imatinib, während die Wirksamkeit gegenüber anderen Kinasen nicht angestiegen ist. Mit Ausnahme von T315I hemmt Nilotinib die Aktivität der untersuchten BCR-ABL-Mutationen. Eine Phase I Studie an CML-Patienten aller Phasen, bei denen Imatinib vorher versagt hatte, zeigte Wirkung. Als Dosis für die Phase II wurde zweimal täglich 400mg festgelegt. Dosislimitierende Nebenwirkungen waren Myelosuppression und schwankende Bilirubinsteigerungen.

In der Phase II-Studie an Patienten in chronischer Phase nach Imatinib-Versagen haben 321 Patienten 400mg "P.O. BID" erhalten. Der Anteil von Patienten mit vollständiger hämatologischer Remission betrug 77%, gutes zytogenetisches Ansprechen war 58%, vollständige zytogenetische Remission erreichten 42%. Die geschätzte 18-Monats-Überlebensrate betrug 91%. Auf dieser Grundlage hat die Zulassungsbehörde FDA Nilotinib für die Behandlung von CML nach Versagen von Imatinib in chronischer und akzelerierter Phase in den USA zugelassen.

Auf der Grundlage dieser Erfahrungen haben wir eine Studie mit Nilotinib als Ersttherapie für Patienten mit CML in chronischer Phase initiiert, mit dem Ziel, molekulares Ansprechen zu verbessern und früheres Ansprechen zu erreichen. Ein frühes Ansprechen wurde mit besserer Langzeitprognose in Verbindung gebracht. Die vorläufigen Daten der ersten 50 Patienten legen nahe, dass Nilotinib besser sein könnte als Imatinib: 97% der Patienten zeigten vollständiges zytogenetisches Ansprechen nach nur 3 Monaten und 100% nach 6 Monaten. Das zeigt einen Vorteil gegenüber Anteilen von 82% mit Hochdosis- und 54% mit Standarddosis-Imatinibtherapie (P=0.0001). Die Studie wird läuft noch.

Zusätzlich untersuchen wir frühe Interventionen mit Nilotinib an Patienten, die nicht die Kriterien für ein Versagen erfüllen, aber nur suboptimales Ansprechen wie in den Empfehlungen eines Ausschusses von CML-Experten (Baccarani, Blood 2004). In unserem Institut laufende Studien mit Nilotinib umfassen:

Dasatinib


Dasatinib ist ein ATP-kompetitiver dual-spezifischer SRC- und ABL-Kinasehemmer. Die SRC-Aktivierung kann eine Rolle in der Entwicklung und der Progression vieler Tumore spielen. Dasatinib ist strukturell nicht mit Imatinib verwandt und ist ein im Reagenzglas 300mal wirksamerer Inhibitor der BCR-ABL-Kinaseaktivität. Es induziert sowohl eine signifikante Hemmung der Kinaseaktivität von Wild-Typ-BCR-ABL als auch aller Mutationen von BCR-ABL mit der Ausnahme von T315I. Phase II-Studien von Dasatinib an CML nach Imatinibversagen waren sehr ermutigend und führten zu FDA-Zulassung von Dasatinib für CML in allen Phasen nach Versagen von Imatinib. In chronischer Phase erreichten 91% der Patienten eine vollständige hämatologische Remission, 62% erreichten ein gutes zytogenetisches Ansprechen, 53% ein komplettes.. Die geschätzte 2-Jahresüberlebensrate betrug 94%. Ansprechen wurde bei Patienten mit einer großen Vielfalt von Mutationen beobachtet. Nebenwirkungen sine Myelosuppression (ca. 50%) und Pleuralergüsse (in 10% schwer). Die Ergebnisse der Phase II Studien sind in Tabelle II zusammengefasst. 

Basierend auf diesen positiven Ergebnissen haben wir eine Studie mit Dasatinib an Patienten mit neu diagnostizierter CML in chronischer Phase initiiert. Vorläufige Resultate an den ersten 50 Patienten legen nahe, dass ungefähr 80% nach drei Monaten Therapie und 94% nach 6 Monaten eine vollständige zytogenetische Remission erreichen; diese Resultate erscheinen vorteilhaft im Vergleich mit Standard- oder Hochdosis-Imatinib.

Die folgenden Studien mit Dasatinib laufen:

Bosutinib (SKI-606)


Bosutinib ist ein weiterer oral verfügbarer potenter dualer SRC/ABL-Kinasehemmer. Bosutinib ist im Reagenzglas 100fach potenter als Imatinib als Inhibitor der BCR-ABL-Phosphorylierung, und ist gegen alle Mutationslinien außer T315I wirksam. Anders als Imatinib, Nilotinib und Dasatinib zeigt Bosutinib keine signifikante Hemmung von c-kit und PDGFR. Das könnte die Probleme mit Myelosuppression und Pleuralergüssen reduzieren. Phase I-II-Studien von Bosutinib haben hohe Wirksamkeit und minimale Nebenwirkungen (Ausschlag 7%, Durchfall 9%, Myelosuppression 19%). Pleuralergüsse wurden keine beobachtet.

Laufende Studien mit Bosutinib:

T315I-Inhibitoren


T315I-Mutationen repräsentieren ungefähr 20% aller Mutationen. Patienten mit T315I-Mutation sprechen nicht auf Imatinib, Nilotinib, Dasatinib oder Bosutinib an. Neue "T315I-Hemmer" sind verfügbar, um solche Patienten zu behandeln. Dabei wurden positive Ergebnisse beobachtet. Laufende Studien am MD Anderson schließen XL228 (intravenös ein- bis zweimal wöchentlich, Protokoll 2007-0502), PHA739358(intravenös täglich für 7 Tage alle zwei Wochen; Protokoll 2007-0939), und AP 24534 (oral täglich, Protokoll 2008-0046). Eine Studie mit DCC-2036 wird bald eröffnet. Diese Wirkstoffe werden auch für Patienten mit Resistenzen gegen zwei oder mehrere TKI untersucht.

Homoharringtonin


HHT ist in Patienten mit CML als einzelner Wirkstoff oder in Kombination mit anderen wirksam. HHT kann Zusatz oder Synergist zu Imatinib sein. Zusätzlich gibt es Beweise im Reagenzglas für die Wirkung von HHT in CML-Zellen aus Patienten mit Imatinib-Versagen, die die T315I-Mutation tragen. Eine Studie von Marin et al schloss 10 Patienten mit CML ein, die mindestens ein zytogenetisches Ansprechen mit Imatinib erreichten, aber ein Plateau des Transkript-Levels erreichten. Zusätzlich zu fortgesetzten Imatinib-Gabe wurde SQ HHT 1.25mg/m2 zweimal täglich 5 Tage lang wurde alle 28 Tage gegeben. Bei sieben Patienten wurde ein Rückgang der BCR-ABL-Transskripte, der bei 5 größer als eine Logstufe war, festgestellt. Zwei zu Beginn der Therapie nicht in vollständiger Remission befindliche Patienten wurden 100% Ph-negativ. Neueste Studien haben einen einfacheren subkutanen HHT-Terminplan untersucht. Zwei Studien am MD Anderson untersuchen SQ HHT an Patienten mit CML und 1.) T315I-Mutationen, 2.) Versagen von 2 oder mehreren TKI. Die vorläufigen Daten sind in Tabelle 3 zusammengefasst.

Es gibt Hinweise auf Synergien zwischen Imatinib und HHT, was derzeit klinisch untersucht wird. Patienten in jeder Phase dieser Krankheit, bei denen Imatinib versagt hat (oder Imatinib-naiv wenn sie in der Blastenphase sind) bekommen eine intravenöse Therapie mit HHT kombiniert mit Imatinib. Über 60% der behandelten Patienten erreichen ein hämatologisches Ansprechen sogar in Gegenwart von T315I in allen Phasen der Erkrankung, und vollständiges zytogenetisches Ansprechen wurde in einigen Patienten beobachtet. Zusätzlich wurde der T315I-Klon in ungefähr der Hälfte der Patienten eliminiert.

Die folgenden Studien mit HHT laufen:

Immunmodulierung


Immunmodulierung könnte für die positiven Ergebnisse mit Interferon-Alpha teilweise verantwortlich sein. Immunmodulierung ist eine attraktive Möglichkeit, gegen alle verfügbaren TKI insensitive leukämische Stammzellen zu eliminieren. Bei Erfolg könnte diese Strategie ein dauerhaftes Absetzen bei Patienten mit gutem Ansprechen auf die Therapie ermöglichen. Verschiedene Arten von Antigenen könnten in CML-Vakzinen verwendet werden. Ein Ansatz ist, tumorspezifische Antigene zu verwenden. Die BCR-ABL-Fusion erzeugt eine neue Aminosäurensequenz, die nur in leukämischen Zellen vorhanden ist. Kurze Peptide, aus der Fusionsregion abgeleitet, sind bereits getestet worden.

Ein anderes zur Immunstimulation verwendetes Peptid ist PR1, ein von Proteinase 3 abgeleitetes und durch HLA-A2 verfügbares Nonapeptid. Proteinase 3 wird in myeloischen Zellen während der normalen Reifung der Neutrophilen exprimiert, bei myeloischen Erkrankungen wird Proteinase3 überexprimiert. Auf PR1 spezifische zytotoxische T-Lymphozyten (CTL) unterbinden die Koloniebildung in einer HLA-beschränkten Weise. PR-1-spezifische CTL werden in den meisten CML-Patienten gefunden, die auf Interferon-Alpha oder allogene Stammzelltransplantation ansprechen, aber nicht in nicht ansprechenden Patienten oder Patienten, die mit Chemotherapie behandelt werden. In einer Studie wurden 10 Patienten mit PR1 behandelt, einer erreichte vollständiges zytogenetisches Ansprechen, drei zeigten zytogenetische Verbesserungen.

Andere Ansätze, eine Immunantwort gegen den leukämischen Klon zu stimulieren, können auch genutzt werden. Ein Ansatz ist die Nutzung vonmonoklonalen anti-CTLA-4-Antikörpern. An ihnen konnte gezeigt werden, dass sie eine Anti-Tumor-Immunreaktion in Patienten mit Melanomen und anderen soliden Tumoren stimulieren. 

Studien mit Vakzinen und anderen immunmodulierenden Ansätzen für Patienten mit CML am MD Anderson:
  • Phase II-Studie des PR1-Vakzines an Patienten mit PH-positiver CML, die HLA A2-positiv sind und mindestens 12 Monate mit Imatinib therapiert wurden, sich in vollständiger zytogenetischer Remission befinden, aber stabile oder ansteigende BCR-ABL-Spiegel aufweisen. Protokoll 2006-0360
  • Phase II-Studie mit Ipilimumab (Anti-CTL-4 monoklonaler Antikörper) in Kombination mit Dasatinib für Patienten mit CML in jeder Phase, die minimale Resterkrankungen aufweisen (molekular in chronischer Phase, zytogenetisch oder molekular in fortgeschrittenen Phasen), während sie mit Dasatinib behandelt werden. Protokoll 2008-0157

Überwachung des Ansprechens und der Resistenz gegen CML-Therapie


Es sind verschiedene Methoden verfügbar, die eine Bewertung des Ansprechens oder der Resistenz auf CML-Therapien ermöglichen: 1.) Zytogenetik, 2.) FISH, 3. qualitative PCR, 4. Mutationsuntersuchungen. Die Vor- und Nachteile wurden detailliert in einem kürzlich erschienenen Übersichtsartikel beschrieben.

Eine einfache Methode, Patienten außerhalb einer Studie zu überwachen, ist:

Untersuchungen der Morphologie und Zytogenetik des Knochenmarks sollten vor Behandlungsbeginn und dann nach 6 und 12 Monaten (um das Ansprechen auf Imatinib zu bewerten) durchgeführt werden, danach alle 1-2 Jahre, wenn eine stabile vollständige zytogenetische Remission vorliegt. Die zytogenetische Karyotypisierung ist das einzige verfügbare Routineverfahren zur Untersuchung aller Chromosomen.

FISH kann bei der Bewertung des zytogenetischen Ansprechens helfen, und kann am peripheren Blut gemacht werden. Es kann leicht zur Langzeitüberwachung (z.B. alle 6-12 Monate) eingesetzt werden, obwohl es keine Detektierung chromosomaler Abnormitäten in Ph-negativen Metaphasen erlaubt.

Bei vollständiger zytogenetischer Remission sollte alle 6 Monate quantitative PCR (QPCR) gemacht werden. Das Ziel ist ein BCR-ABL/ABL-Verhältnis von 0.1% auf der internationalen Skala (eine log3-Reduktion bezogen auf die standardisierte Basislinie). Bei Patienten mit vollständiger zytogenetischer Remission sollte nicht drastisch auf einen Anstieg des Transkriptlevels außer bei einem Verlust des gute molekularen Ansprechens reagiert werden (BCR-ABL/ABL-Verhältnis größer 0.1% auf der internationalen Skala) oder einem log1-Anstieg. Therapieänderungen sollten nach Möglichkeit immer im Niedrigrisikobereich (z.B. Erhöhen der Imatinib-Dosis) vorgenommen werden, aber keine Hochrisiko-Behandlungen (wie z.B. allogene Stammzelltransplantation). 

In der Standardbehandlung sollten keine Mutationsanalysen vor Behandlungsbeginn oder an Patienten, die auf Imatinib ansprechen, durchgeführt werden. Mutationsanalysen werden am besten an Patienten unter Imatinib mit zytogenetischem oder hämatologischem Rückfall durchführt. Ungefähr 50% werden Mutationen aufweisen. Eine T315I-Mutation sollte zur Erwägung einer allogenen Stammzelltransplantation führen. Der IC50-Wert (Empfindlichkeit der Mutation gegenüber einem bestimmten Wirkstoff) ist ein besserer Weg, eine Therapie auszuwählen. Zum Beispiel sprechen die meisten P-Schleifen-Mutationen gut auf Dasatinib an, während die Mutationen V299L und F317L gut auf Nilotinib ansprechen. Bitte in derartigen Situationen einen CML-Experten hinzuziehen.

Quelle: Updates Of New Strategies in Chronic Myelogenous Leukemia (CML)
Volume 13, No. 2 Fall 2008. Veröffentlichung des MD Anderson Krebszentrums in Houston, Texas. Autor: Dr. Hagop Kantarjian.
Übersetzung durch Niko, Durchsicht durch Jan, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit.

ASH: Phase-II-Studie mit Nilotinib als Erstlinienbehandlung mit gutem Ansprechen

Vom 27.07.2010, 11:44 | Von Jan Geissler | Drucken
Nilotinib, ein Tyrosinkinasehemmer der zweiten Generation (TKI), weist eine höhere Bindungsaffinität und Selektivität für ABL hinsichtlich Imatinib auf, indem es in Imatinib-empfindlichen Zelllinien 20 bis 50 Mal aktiver und über jede Phase der Krankheit hinweg höchst wirksam bei Imatinib-resistenten Patienten ist. Um die therapeutische Wirksamkeit und die Sicherheit voj Nilotinib 400mg 2x täglich bei unbehandelten, ECP, Ph-pos CML Patienten zu untersuchen, führt die italienische GIMEMA CML Arbeitsgruppe eine Phase II Versuchsreihe mit mehreren Schwerpunkten durch.

73 Patienten aus 20 Zentren sind zwischen Juni 2007 und Februar 2008 in die Studie aufgenommen worden. Das Durchschnittsalter lag bei 51 Jahren (zwischen 18 und 83 Jahren), 45 % daron mit niedrigem, 41 % mit mittlerem und 14 % mit hohem Sokal-Risiko. Die durchschnittliche Beo`achtungszeit beträgt derzeit 210 Tage (zwischen 68 und 362 Tagen).

ERGEBNISSE:

Alle 73 Patienten und 48/73 (66 %) beendeten eine 3 bzw. 6 monatige Behandlung. Ansprechen nach 3 und 6 Monaten (ITT): die Rate des vollständigen hämatologischen Ansprechens (CHR) betrug 100 % und 98 %, die Rate der kompletten zytogenetischen Remission (CCgR) betrug 78 % bzw. 96 %. Ein weitgehendes molekulares Ansprechen (MMR), definiert als BCR-ABL:ABL Verhältnis kleiner 0,1 % gemäß dem internationalen Maßstab, wurde von 3 % aller behandelten Patienten nach einmonatiger Behandlung erzielt, allerdings erhöhte sich dieses Verhältnis schnell auf 22 % nach 2 Monaten, 59 % nach 3 Monaten und 74 % nach 6 Monaten. Ein Patient erreichte nach 6 Monaten die akzelerierte Blastenphase mit der T315I Mutation.

NILOTINIB DOSIS UND COMPLIANCE:

Im Falle einer Resistenz war keine Steigerung der Dosis erlaubt; die mittlere durchschnittliche Tagesdosis lag nahe der vorgesehenen Dosis 789 mg (zwischen 261 und 800 mg); 34/73 Patienten (47 %) unterbrachen die Behandlung mit Nilotinib mindestens einmal, wobei die durchschnittliche Unterbrechungsdauer der Dosis bei 15 Tagen lag (zwischen 2 und 98 Tagen). Die Nilotinib-Dosis lag bei der letzten Visite bei 400 mg 2x täglich für 52 Patienten (71 %), 400 mg täglich für 20 Patienten (27 %) und 200 mg täglich für 1 Patienten (1 %).

UNERWÜNSCHTE EREIGNISSE:

Unerwünschte Ereignisse (Grad III/IV) waren mit angemessenen Anpassungen der Dosis handhabbar: eine hämatologische Toxizität wurde bisher bei 4 Patienten aufgezeichnet (5 % - nur 1 Ereignisgrad IV Neutropenie); die häufigsten biochemischen Laboranomalien (Grad III) waren vollständige Bilirubin-Erhöhung (15 %), Anstieg der Leberenzyme (11 %) und Anstieg der Lipase (4 %). Nur 1 Vorfall von Anstieg der Lipase Grad IV wurde aufgezeichnet. Bemerkenswert ist, dass sich, hinsichtlich der 48 Fälle mit mindestens 6 monatiger Nachsorge, das Auftreten eines Grad II und III nicht-hämatologischen unerwünschten 

Ereignisses von 50 % bzw. 8 % (in den ersten 3 Monaten) auf 23 % bzw. 6 % (zweites Trimester) verringerte. EKG Überwachung: bei 16 Patienten (22 %) wurden vorübergehende und klinisch nicht relevante EKG-Anomalien aufgezeichnet; 2 weitere Patienten (3 %) zeigten eine vorübergehende QTc-Verlängerung ohne Zwischenfälle.

SCHLUSSFOLGERUNGEN:

Die Ergebnisse, die bei diesen unterschiedlichen Patienten und innerhalb eines Versuches mit mehreren Schwerpunkten erzielt wurden, unterstützen die Ansicht, dass in der frühen chronischen Phase, bei Ph-pos CML Patienten sowohl das zytogenetische als auch das molekulare Ansprechen auf Nilotinib wesentlich rascher erfolgt als das Ansprechen auf Imatinib.

Quelle: ASH Abstract Nr. 181, High and Early Rates of Cytogenetic and Molecular Response with Nilotinib 800 mg Daily as First Line Results of a Phase 2 Trial, Rosti (Bologna) et al. Übersetzung durch Jan und Alice, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit.

Weitere Berichte von der ASH-Jahrestagung 2008

ASH: PR1-Impfstoff mit oder ohne Peg-IFN kann minimale Resterkrankung verringern

Vom 27.07.2010, 11:42 | Von Jan Geissler | Drucken
Eine vollständige molekulare Beseitigung von CML-Zellen findet nur bei einer Minderheit der mit Imatinib behandelten Patienten statt. Das heilende Potential von allogener Transplantation und Spenderlymphozyt-Infusionen hebt die Ansprechempfindlichkeit der CML auf T-Zellen-vermittelte Immunität hervor. Das Proteinase 3-abgeleitete PR1 Peptid ist ein mit Leukämie verbundenes Antigen, das auf HLA-A2 zu zytotoxischen T-Lymphozyten (CTL) verfügbar ist, die vorzugsweise Leukämie über normale blutbildende Vorläufer abtöten.

VERFAHREN:

Diese Phase II Studie wurde zur Bewertung der anti-leukämischen Wirkungen von PR1-Impfstoff in Kombination mit GM-CSF und einem unvollständigen Freund-Adjuvans (Montanid ISA-51) angelegt, der subkutan an mit Imatinib (IM) behandelte Patienten mit CML mit vollständigem zytogenetischem Ansprechen (CCyR) mit stabiler molekularer Restkrankheit verabreicht wurde. Patienten wurden stichprobenartig ausgewählt, um den Impfstoff alleine oder in Kombination mit pegyliertem Interferon Alpha (PEG-IFN-α; 0,5 μg/kg) mit jeder Impfung zu erhalten. Die PR1-Impfung wurde in den Wochen 0, 3, 6 und 18 ausgeführt. Immunantworten wurden mittels PR1/HLA-A2 Tetramerfärbung ausgewertet, und das molekulare Ansprechen mittels quantitativem PCR (qPCR) in peripherem Blut im Vorfeld zum Eintritt in die Studie, vor jeder Impfung und alle 3 Monate danach.

ERGEBNISSE:

Fünf der 20 geplanten HLA-A2+ Patienten (3 männlich) wurden aufgenommen. Die Patienten 1 (behandelt mit Imatinib 600 mg/Tag 85 Monate lang), 2 (behandelt mit Imatinib 800 mg/Tag 72 Monate lang) und 5 (behandelt mit Imatinib 400 mg/Tag 76 Monate lang) wurden für die Verabreichung des Impfstoffes + PEG-IFN-α zufällig ausgewählt, wobei den Patienten 3 und 4 (beide behandelt mit Imatinib 400 mg/Tag, 43 bzw. 37 Monate lang) nur der PR1-Impfstoff verabreicht worden ist. Die Verhältnisse von BCR-ABL/ABL vor der Impfung betrugen 0,99, 0,79, 0,52, 0,10 bzw. 0,44.

Die durchschnittliche Nachsorgezeit im Anschluss an die erste PR1-Impfung liegt bei 19 Monaten (zwischen 4 und 20 Monaten). Alle Patienten erlebten eine vorübergehende leichte Erhöhung des BCR-ABL1-Transkripts nach der ersten Impfung, gefolgt von einem stetigen Abbau der Transkriptspiegel bei Patient 1 (>1-log) und bei den Patienten 2, 3 und 5 (kleiner 1-log). Außerdem zeigt Patient 1 weiterhin eine fortlaufende Verringerung der Transkriptspiegel. Die BCR-ABL-Transkripte verringerten sich bei Patient 4 nicht. Die Toxizität wurde beschränkt auf Grad 1-2 bezüglich Reaktionen der Injektionsstellen, ausgenommen für Patient 2, bei dem die vierte und letzte Dosis PEG-IFN-α aufgrund von Verhaltensänderungen nicht verabreicht wurde.

Periphere Blut-Lymphozyten wurden bei allen 5 Patienten mittels PR1/HLA-A2 Tetramer und detailiertem Immunophenotyping (CD8, CCR7, CD45RA) analysiert. Die Patienten 1, 2 und 3 zeigten Immunantworten, definiert als ≥2-facher Anstieg in PR1/HLA-A2 Tetramer+ Zellen. Patient 4 zeigte keine Immunantwort, sondern wies bereits bestehende PR1-CTL auf, deren Zahl sich vorübergehend 3 Wochen nach der ersten Impfung verringerte. Patient 5 wies ebenfalls bereits bestehende PR1-CTLs auf; die Nachsorge-Analyse ist noch nicht abgeschlossen. Es wurden keine klaren Entwicklungen hinsichtlich der Subtypen von Memory-T-Zellen identifiziert.

SCHLUSSFOLGERUNG:

Die PR1-Impfung leitet spezifisches immunologisches Ansprechen und eine Verbesserung des molekularen Ansprechens bei Patienten mit CML mit komplettem zytogenetischen Ansprechen (CCyR), mit stabilen oder ansteigenden BCR-ABL Transkriptspiegeln, bei denen eine Behandlung mit Imatinib (IM) erfolgt, ein.

Quelle: ASH-Abstract Nr. 3219, Randomized Phase II Study of Proteinase 3-Derived PR1 Peptide Vaccine and GM-CSF with or without PEG-Interferon ALFA-2B to Eradicate M Übersetzung durch Jan und Alice, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit.inimal Residual Disease in CML, Quintás-Cardama et al, MD Anderson Cancer Center, Houston, USA.

Weitere Berichte von der ASH-Jahrestagung 2008

ASH: Dasatinib bei CML mit Imatinib-Resistenz und Unverträglichkeit (START R/

Vom 27.07.2010, 11:41 | Von Jan Geissler | Drucken
Bei dieser Analyse zweier Phase II Versuche mit Dasatinib bei Patienten mit chronischer Phase CML, die auf Imatinib resistent sind oder es nicht vertragen (START-C und -R-Studie) wurden die Zeit für, Dauer und Raten zytogenetischen Ansprechens auf Dasatinib innerhalb einer Nachsorgezeit von mehr als 2 Jahren bestimmt.

Bei beiden Versuchen erhielten die Patienten Dasatinib in der vorherigen Dosis von 70 mg 2x täglich (die zugelassene Dosis bei chronischer Phase CML beträgt nun 100 mg 1x täglich, nachfolgend der Dosisoptimierung der Phase III mit verbesserter Verträglichkeit). Bei der START-C-Studie wurden Patienten ausgewählt, die auf Imatinib resistent sind oder es nicht vertragen, und separate Analysen wurden für jede Gruppe durchgeführt. Bei der START-R-Studie wurde ein randomisierter Versuch von Dasatinib gegenüber einer erhöhten Dosis Imatinib (IM) durchgeführt, wobei hierfür nur auf Imatinib resistente Patienten ausgewählt wurden, und Patienten der Dasatinib-Gruppe wurden vor dem Gruppenaustausch analysiert.

Unter den auf Imatinib resistenten Patienten, die in der START-C-Studie behandelt wurden, war ein weitgehendes zytogenetisches Ansprechen (MCyR) nach 3, 6 und 12 Monaten von 29 %, 40 % und 51 % erzielt worden, und ein komplettes zytogenetisches Ansprechen (CCyR) von 18 %, 28 % bzw. 39 %. Nach 24 Monaten wurden ein weitgehendes zytogenetisches Ansprechen (MCyR) und ein komplettes zytogenetisches Ansprechen (CCyR) von 55 % bzw. 44 % erzielt. Unter den ansprechenden Patienten lag die durchschnittliche Zeit für ein weitgehendes zytogenetisches Ansprechen (MCyR) bei 2,9 Monaten und für ein komplettes zytogenetisches Ansprechen (CCyR) bei 5,5 Monaten.

Bei resistenten Patienten, die ein weitgehendes zytogenetisches Ansprechen (MCyR) erzielt hatten, hatten 94 % und 84 % dieses Ansprechen 12 und 24 Monate nach dem ursprünglichen Erreichen aufrechterhalten. Im Falle eines kompletten zytogenetischen Ansprechens (MCyR) hatten 95 % und 86 % ihr Ansprechen für 12 bzw. 24 Monate aufrechterhalten. Progressionsfreies Überleben lag für auf Imatinib resistente Patienten nach 12 und 24 Monaten bei 88 % und 75 %.
Bei der START-R-Studie waren die Raten und Dauer des Ansprechens auf Dasatinib ähnlich denjenigen, die in dem auf Imatinib resistenten Patiententeil der START-C-Studie beobachtet wurden.
Unter den Patienten mit Imatinib-Unverträglichkeit, die in der START-C-Studie behandelt wurden, war nach 3, 6 und 12 Monaten ein weitgehendes zytogenetisches Ansprechen (MCyR) von 62 %, 74 % und 80 % erzielt worden, und ein komplettes zytogenetisches Ansprechen (CCyR) von 44 %, 65 % bzw. 74 %. Nach 24 Monaten hatten 82 % ein weitgehendes zytogenetisches Ansprechen (MCyR) und 78 % ein komplettes zytogenetisches Ansprechen (CCyR) erreicht. Die durchschnittliche Dauer zur Erzielung des weitgehenden zytogenetischen Ansprechens (MCyR)und des kompletten zytogenetischen Ansprechens (CCyR) bei dem Anteil der Patienten mit Unverträglichkeit betrug in beiden Fällen 2,8 Monate. Unter den ansprechenden Patienten waren 12 und 24 Monate nach dem Ansprechen 99 % und 97 % der Patienten mit Unverträglichkeit ohne Verlust des weitgehenden zytogenetischen Ansprechens (MCyR), und 100 % bzw. 98 % erfuhren keinen Verlust des kompletten zytogenetischen Ansprechens (CCyR). Der Prozentsatz des progressionsfreien Überlebens lag nach 12 und 24 Monaten bei 98 % und 94 %.

SCHLUSSFOLGERUNG:

Die Behandlung mit Dasatinib führt zu einer hohen Rate an beständigem weitgehendem zytogenetischem Ansprechen (MCyR) und komplettem zytogenetischem Ansprechen (CCyR) bei Patienten mit chronischer Phase CML, die auf Imatinib resistent sind oder es nicht vertragen, und das Ansprechen wird bei den meisten Patienten rasch erzielt.

Quelle: ASH Abstract Nr. 450, Dasatinib Time to and Durability of Major and Complete Cytogenetic Response (MCyR and CCyR) in Patients with CML in Chronic Phase (CML-CP) Baccarani et al, Bologna. Übersetzung durch Jan und Alice, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit.

Weitere Berichte von der ASH-Jahrestagung 2008

ASH: Studie zu Dasatinib in Erstlinientherapie bei CML

Vom 27.07.2010, 11:40 | Von Jan Geissler | Drucken
Eine Phase II Versuchsstudie zu Wirksamkeit und Sicherheit von Dasatinib bei Patienten mit vormals unbehandelter CML in chronischer Phase zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Dasatinib für die Ersttherapie. Das Hauptziel war in erster Linie den Anteil an Patienten abzuschätzen, die ein weitgehendes molekulares Ansprechen (MMR) nach 12 Monaten erzielten.
Patienten mit vormals unbehandelter CML in chronischer Phase waren zur Studie zugelassen und erhielten Dasatinib 100 mg/Tag. Die Dosis wurde zufällig auf entweder 50 mg 2x täglich oder auf 100 mg 1x täglich festgelegt.

ERGEBNISSE:

Fünfzig Patienten wurden angemeldet (25 erhielten 100 mg 1x täglich, 25 erhielten 50 mg 2x täglich). Das Durchschnittsalter lag bei 45 Jahren (zwischen 18 und 76 Jahren); 75 % mit niedrigem Sokal-Risiko. Die durchschnittliche Nachsorgezeit beträgt 24 Monate. Gesamt erzielten 44/45 (98 %) der auswertbaren Patienten ein komplettes zytogenetisches Ansprechen (CCyR). Die Rate des kompletten zytogenetischen Ansprechens (CCyR) nach 3, 6 und 12 Monaten erweist sich als positiv gegenüber derjenigen, welche in früheren Überwachungen bei der Behandlung mit Imatinib 400 mg oder 800 mg täglich beobachtet worden war.

Anteil in Prozent mit komplettem zytogenetischem Ansprechen:
Monate in TherapieDasatinibImatinib 400 mgImatinib 800 mg
3 78 % 37 % 62 %
6 93 % 54 % 82 %
12 97 % 65 % 86 %
18 88 % 68 % 89 %
24 80 % 70 % 88 %

Ein weitgehendes molekulares Ansprechen (MMR) wurde bei 34 % der Patienten nach 12 Monaten und bei 48 % nach 18 Monaten erzielt. Einer von 46 (2 %) auswertbaren Patienten erzielte ein bestätigtes komplettes molekulares Ansprechen, und ein anderer Patient erzielte dies unbestätigt (d. h. dieser Patient erzielte dieses nur bei seiner letzten Auswertung).

Grad 3-4 nicht-hämatologische Toxizität (ungeachtet der Ursache) beinhalteten Juckreiz (13 %), Ermüdungserscheinungen (6 %), Nervenleiden (4 %) und Erinnerungsschwächen (4 %). Ein Pleuraerguss trat bei 21 % der auswertbaren Patienten (Grad 3-4 bei 2 %) auf. Grad 3-4 hämatologische Toxizität (vorübergehend) beinhaltete Blutplättchenmangel (Thrombozytopenie) bei 11 %, Neutropenie bei 21 % und Anämie bei 9 % der Patienten. Bei 27 Patienten (54 %) war eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung notwendig. Die tatsächliche durchschnittliche Tagesdosis lag bei allen Patienten bei 100 mg. Es gibt keinen wesentlichen Unterschied in der Toxizität des Grades 3-4 durch den Behandlungsplan.

Vier Patienten entzogen sich der Studie: 1 Patient entschied sich nach 1 Dosis, 1 Patient aus Gründen der Toxizität (Pleuraerguss, Dosis 1x täglich) und 2 Patienten erfuhren nach mehrmaliger Unterbrechung der Behandlung kein Ansprechen mehr (1 Myelosuppression, 1 Pleuraerguss, Dosis bei beiden 50 mg 2x täglich). Zwei andere Patienten erfuhren aufgrund von Nichteinhaltens kein Ansprechen mehr. 24 Monate ereignisfreies Überleben (EFS) (Ereignis = Verlust von komplettem hämatologischem Ansprechen (CHR), Verlust von weitgehendem zytogenetischem Ansprechen (MCyR), akzelerierte Phase / Blastenkrise, Tod, oder Studienentzug aufgrund von Toxizität) beträgt 81 %.

Quelle: Efficacy of Dasatinib in Patients (pts) with Previously Untreated Chronic Myelogenous Leukemia (CML) in Early Chronic Phase (CML-CP), Jorge Cortes et al, M.D. Anderson Cancer Center, Houston, USA. Übersetzung durch Jan und Alice, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit.

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Sieben Jahre Imatinib: ASH-Update der IRIS-CML-Studie

Vom 27.07.2010, 11:40 | Von Jan Geissler | Drucken
Basierend auf den Ergebnissen der IRIS-Studie, ist Imatinib zur Standardtherapie für Patienten mit frisch diagnostizierter CML in chronischer Phase geworden. Im Kreise der American Society of Hematology (ASH) wurde das 7-jährige Update der IRIS-Daten vorgestellt, um das langfristige Ergebnis, die Ansprechrate und Sicherheit bei Patienten zu bewerten, die primär mit Imatinib behandelt werden.

VERFAHREN:

553 Patienten wurden zufällig der Behandlung mit Imatinib (IM) zugeteilt, und auf hämatologisches, zytogenetisches und molekulares Ansprechen, Unterbrechungs-/Cross-over-Gründe, ereignisfreies Überleben (EFS), Progression zur akzelerierten Phase (AP) oder Blastenkrise (BC) und Gesamtüberleben (OS) hin ausgewertet.

ERGEBNISSE:

Nach 7 Jahren lag das geschätzte ereignisfreie Überleben (EFS) bei 81 %, Progressionsfreiheit (FFP) zur akzelerierten Phase / Blastenkrise (AP/BC) lag bei 93 % und das geschätzte Gesamtüberleben lag bei 86 %. Die besten Raten bezüglich eines weitgehenden zytogenetischen Ansprechens (MCyR) und eines kompletten zytogenetischen Ansprechens (CCyR) lagen bei 89 % bzw. 82 %. Insgesamt wurden 317 (57 %) aller zufällig ausgewählten Patienten protokollgemäß weiterhin mit Imatinib (IM) behandelt und erhielten ein komplettes zytogenetisches Ansprechen (CCyR) aufrecht.

Die geschätzten Raten der Progression zur akzelerierten Phase / Blastenkrise (AP/BC) vom 1. bis hin zum 7. Jahr belaufen sich auf 1.5, 2.8, 1.6, 0.9, 0.5, 0 bzw. 0.4 %, wobei ein Patient zwischen dem 6. und 7. Jahr eine Progression zur akzelerierten Phase / Blastenkrise (AP/BC) erfuhr. Die jährlichen Ereignisraten liegen bei 3.3 %, 7.5 %, 4.8 %, 1.7 %, 0.8 %, 0.3 % und 2 % (5 Ereignisse traten im 7. Jahr ein: 3 unbestätigte Verluste des weitgehenden zytogenetischen Ansprechens (MCyR), 2 Todesfälle).

Insgesamt durchliefen während der Behandlung in der Studie 15 Patienten (3 %), die ein komplettes zytogenetisches Ansprechen (CCyR) anhand der Behandlung mit Imatinib (IM) erfuhren, eine Progression zur akzelerierten Phase / Blastenkrise (AP/BC), typischerweise während des 1. Jahres nach Erzielung eines kompletten zytogenetischen Ansprechens (CCyR); 3 Patienten mit komplettem zytogenetischem Ansprechen (CCyR) erlebten eine Progression zur akzelerierten Phase / Blastenkrise (AP/BC) nach dem 2. Jahr.

Insgesamt werden nach dem Abschluss der 7-jährigen Datensammlung 332 Patienten (60 %) weiterhin protokollgemäß mit Imatinib (IM) behandelt. Gründe für eine Unterbrechung oder eines Cross-overs sind unter anderem: 5 % unerwünschte Ereignisse/Sicherheit, 15 % Mangel an Wirksamkeit/Progression, 3 % Knochenmarks-Transplantation, 2 % Todesfälle und 15 % andere Ursachen (Verletzung des Protokolls, Entziehung der Zustimmung oder nicht erneuerte Zustimmung, nicht erfolgte Nachsorge, verwaltungstechnische Gründe).

Zwischen dem 6. und 7. Jahr unterbrachen 17 Patienten (3 %) die Behandlung mit Imatinib (IM) aus den folgenden Gründen: unerwünschte Ereignisse (n = 3), Todesfälle (n = 2; 1 in Verbindung mit CML), unzureichende therapeutische Wirkung (n = 7; 1 Progression zur akzelerierten Phase / Blastenkrise (AP/BC), 4 unbestätigte Verluste des weitgehenden zytogenetischen Ansprechens (MCyR), 2 unbestätigte Verluste des kompletten zytogenetischen Ansprechens (CCyR), Verletzung des Protokolls (n = 1) und Entziehung der Zustimmung (n = 4).

Die Bewertung des molekularen Ansprechens (MR) war laut IRIS-Protokoll nur bei Patienten erforderlich, die ein komplettes zytogenetisches Ansprechen (CCyR) erzielt hatten. Allerdings wurde das molekulare Ansprechen (MR) routinemäßig bei 98 Patienten gemessen, deren Behandlung im Rahmen der Grundstudie in Australien/Neuseeland und Deutschland (Substudie) erfolgte und weiterhin über 72 Monate hinweg für jeweils alle 3 Monate, und weitere Orte lieferten Bewertungen, falls vorhanden. Aus der gesamten IRIS-Imatinib (IM) Gruppe erfuhren 476 Patienten mindestens eine PCR-Messung. Das weitgehende molekulare Ansprechen (MMR) wurde definiert als Rate von BCR-ABL/Kontroll-Transkripten von kleiner/gleich 0,1 % gemäß dem internationalen Maßstab.

Tabelle 1: Molekulares Ansprechen (MR) im Laufe der Zeit: BCR-ABL/Kontroll-Gen-Transkript-Level (in % der verfügbaren Proben)
Zeitpunkte (Monate)größer 10%1-10%0,1-1%kleiner 0,1% (MMR)
3 25 % 39 % 24 % 13 %
6 15 % 17 % 35 % 33 %
12 9 % 12 % 30 % 50 %
18 6 % 10 % 19 % 65 %
48 6 % 9 % 10 % 75 %
60 3 % 4 % 8 % 85 %
72 2 % 3 % 9 % 86 %

Zwischen dem 6. und 7. Jahr wurden bei 9 Patienten ernsthafte unerwünschte Ereignisse beobachtet, die anscheinend mit Imatinib (IM) zusammenhängen. Dies führte bei 3 Patienten zu einer Unterbrechung der Behandlung. Anderweitig traten keinerlei Zwischenfälle hinsichtlich der Sicherheit auf.

SCHLUSSFOLGERUNGEN:

Ein Ansprechen bei einer Behandlung mit Imatinib (IM) verbleibt beständig, wobei die geschätzten 7-Jahresraten von Progressionsfreiheit zur akzelerierten Phase / Blastenkrise (AP/BC) bei 93 %, ereignisfreiem Überleben bei 81 % und Gesamtüberleben bei 86 % liegen. Nur 1 Patient erfuhr eine Progression zwischen dem 6. und 7. Jahr. Das Sicherheitsprofil bleibt unverändert und bestätigt ein vorteilhaftes Risiko-Nutzen Verhältnis bei CML in chronischer Phase. Langzeit-Nachsorge bei Patienten, die weiterhin auf Imatinib (IM) ansprechen, zeigt nach 5 – 6 Jahren eine Rate des weitgehenden molekularen Ansprechens von 85 – 90 %. Diese Ergebnisse zeigen bei Patienten, die weiterhin mit Imatinib (IM) behandelt werden, eine im Laufe der Zeit ansteigende Unterdrückung der CML.

Quelle: ASH-Abstract Nr 186, International Randomized Study of Interferon Versus STI571 (IRIS) 7-Year Follow-up: Sustained Survival, Low Rate of Transformation and Increased Rate of Major Molecular Response (MMR), O'Brien, Guilhot, Goldman, Hochhaus, Hughes, Radich, Rudoltz, Druker, Larson. Übersetzung durch Jan und Alice, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit.

Weitere Berichte von der ASH-Jahrestagung 2008

ASH: PCR nach 6, 12 und 18 Monaten korreliert mit Ansprechen nach 72 Monaten

Vom 27.07.2010, 11:39 | Von Jan Geissler | Drucken
Ein Forschungsendpunkt der IRIS-Studie war die langjährige Messung von BCR-ABL Transkripten und deren Zusammenhang mit langfristigen Ergebnissen. In dem Protokoll der IRIS-Studie wurde das BCR-ABL Verhältnis, gemessen mittels PCR, erst nach Erreichen eines kompletten zytogenetischen Ansprechens (CCyR) benötigt. Allerdings wurden vorher geplante Substudien an Orten in Deutschland und Australien durchgeführt, bei denen von Beginn der Behandlung an intervallsmäßig PCR-Messungen bei Patienten unabhängig des zytogenetischen Ansprechens (CyR) durchgeführt wurden. Zusätzlich leisteten weitere IRIS Forscher nicht-protokollarisch festgelegte molekulare Bewertungen. Dieses erste vollständige PCR-Datenset von IRIS bewertet den prognostischen Wert des molekularen Ansprechens (MR) bei festgelegten Zeitpunkten.

VERFAHREN:

553 Patienten wurden in der Imatinib-Gruppe von IRIS angemeldet; davon bilden 476 Patienten, die mindestens eine PCR-Messung durchlaufen hatten, die Basis für diese Analyse. Ein weitgehendes molekulares Ansprechen (MMR) wird definiert als das Verhältnis des BCR-ABL/Kontroll-Gens von kleiner/gleich 0,1 %. Nach 6, 12 und 18 Monaten wurden Analysen durchgeführt, die die prozentuale Senkung des BAC mit dem ereignisfreien Überleben (EFS) verbanden.

ERGEBNISSE:

Bei den Patienten, die Erstlinien Imatinib (IM) gegen CML in chronischer Phase erhielten, wurde nach 3 Monaten bei 13 % der die für die Studie zur Verfügung stehenden Proben ein weitgehendes molekulares Ansprechen beobachtet, 33 % nach 6 Monaten, 50 % nach 12 Monaten, 65 % nach 18 Monaten, 75 % nach 48 Monaten, 85 % nach 60 Monaten und 86 % nach 72 Monaten.

Tabelle 2: Langfristige Ergebnisse (geschätzte Raten nach 72 Monaten) mittels Leveln des molekularen Ansprechens (MR) nach 6, 12 und 18 Monaten.
BCR-ABL KategorienKleiner/gleich 0,1%, weitgehendes molekulares Ansprechen (MMR)0,1 - 1 %1 - 10 %größer 10 %
6 Monatsmarke: 
- Rate des ereignisfreien Überlebens (EFS) nach 72 Monaten
- Ohne akzelerierte Phase / Blastenkrise (AP/BC) nach 72 Monaten		 90 %

96 %		 94 %

100 %		 88 %

95 %		 55 %

74 %
12 Monatsmarke: 
- Rate des ereignisfreien Überlebens (EFS) nach 72 Monaten 
- Ohne akzelerierte Phase / Blastenkrise (AP/BC) nach 72 Monaten		 94 %
100 %		 93 %

96 %		 67 %

83 %		 46 %

76 %
18 Monatsmarke: 
- Rate des ereignisfreien Überlebens (EFS) nach 72 Monaten 
- Ohne akzelerierte Phase / Blastenkrise (AP/BC) nach 72 Monaten		 98 %*
100 %		 89 %*

96 %		 67 %

83 %		 47 %

82 %


SCHLUSSFOLGERUNG:Bei Patienten, die mit Erstlinien Imatinib (IM) behandelt wurden, erhöhte sich allmählich die Rate des weitgehenden molekularen Ansprechens und bei Patienten, die ein weitgehendes molekulares Ansprechen (MMR) zu irgendeinem Zeitpunkt erreichten, tritt eine Progression selten auf. Das Erzielen eines kompletten zytogenetischen Ansprechens (CCyR) korrelierte gut mit BAC von kleiner/gleich 1 % nach 6 Monaten fortlaufend. Forschungsrelevante Molekular-Analysen zeigen, dass Patienten mit BAC größer 10 % nach 6 Monaten Raten des ereignisfreien Überlebens (EFS) aufweisen, die durch ihren zytogenetischen Status unterschieden werden können. Nach 12 Monaten schnitten Patienten mit einem BAC größer 1 % ohne komplettes zytogenetisches Ansprechen (CCyR) weitaus schlechter ab, als denjenigen mit einem BAC kleiner/gleich 1 % oder denjenigen mit einem kompletten zytogenetischen Ansprechen (CCyR). Nach 18 Monaten weisen die Patienten mit BAC kleiner/gleich 1 % hervorragende Langzeitergebnisse auf, wobei die besten Ergebnisse bei Patienten mit BAC kleiner/gleich 0,1 % erzielt wurden. Molekulare und zytogenetische Auswertungen werden empfohlen, bis mindestens ein komplettes zytogenetisches Ansprechen (CCyR) erzielt worden ist, wobei die molekularen Bewertungen im Anschluss daran auf unbestimmte Zeit erfolgen.

Quelle: ASH-Abstract Nr. 334, Reduction of BCR-ABL Transcript Levels at 6, 12, and 18 Months (mo) Correlates with Long-Term Outcomes on Imatinib at 72 Mo: An Analysis from the IRIS-Study, Timothy P Hughes, Andreas Hochhaus, Brian J. Druker, François Guilhot, Stephen G O'Brien, John M. Goldman et al. Übersetzung durch Jan und Alice, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit.

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Erste Ergebnisse der SPIRIT-Studie (Imatinib 400/600/+AraC/+PegIFN)

Vom 27.07.2010, 11:36 | Von Jan Geissler | Drucken
Eine Dosis von täglich 400 mg Imatinib (IM) ist als Erstlinientherapie bei Patienten mit frisch diagnostizierter CML vorgesehen; es wird jedoch nach 12 Monaten ein weitgehendes molekulares Ansprechen (MMR) von unter 50 % erzielt. Zur Verbesserung dieser Ergebnisse rief die französische Arbeitsgruppe unter Leitung von Professor Guilhot eine mehrere Schwerpunkte umfassende, offene, aussichtsreiche und randomisierte Phase III Studie ins Leben. Die Referenzgruppe erhielt 400 mg Imatinib (IM) täglich. Die 3 Versuchsgruppen erhielten 600 mg Imatinib (IM) täglich, 400 mg Imatinib (IM) täglich in Kombination mit Ara-C und 400 mg Imatinib (IM) in Kombination mit Peg-IFN alfa-2a (90 µg) wöchentlich. Die Behandlung erfolgte mindestens 12 Monate lang, oder bis zum Scheitern der Behandlung (Progression der Krankheit) oder starker Toxizität. 636 Patienten wurden zwischen 2003 und 2007 in die Studie aufgenommen.

Die derzeitige Zwischenanalyse der ersten 636 Patienten nach der einjährigen Randomisierung wurde geplant, um die beste Versuchsgruppe zum weiteren Vergleich mit Imatinib (IM) 400 auszuwählen. Die erhöhte Dosis Imatinib (IM) oder eine Kombinationstherapie würde als vielversprechend erachtet werden, falls dies zu einer Erhöhung der 4 log Reduktions-Ansprechrate um mindestens 20 Prozentpunkte führe, d. h. von 15 % auf 35 %, mit akzeptabler Verträglichkeit. Die Auswertung des molekularen Ansprechens bis zu 12 Monaten wurde zentralisiert, verblindet und gemäß der Internationalen Skala (IS) berechnet.

636 Patienten wurden aufgenommen, das Durchschnittsalter lag bei 51 Jahren (zwischen 18 und 82 Jahren), 62 % der Patienten waren männlich; 33 % der Patienten wiesen ein niedriges Risiko auf, 41 % ein mittleres Risiko, und 27 % ein hohes Risiko. Die durchschnittliche Nachsorge beträgt 36 Monate ab dem Zeitpunkt der Analyse.

Nach 6 und 12 Monaten lagen die Raten des weitgehenden zytogenetischen Ansprechens (MCyR), des kompletten zytogenetischen Ansprechens (CCyR) und des weitgehenden molekularen Ansprechens (MMR) bei:


-Imatinib 400 mgImatinib 600 mgImatinib + Ara-CImatinib + PegIFN
Nach 6 Monaten (636 Patienten, ITT)
-Weitgehendes zytogenetisches Ansprechen (MCyR)
- Komplettes zytogenetisches Ansprechen* (CCyR)
74 %
48 %
79 %
67 %
68 %
55 %
74 %
56 %
Nach 12 Monaten (562 auswertbare Patienten)
- Weitgehendes zytogenetisches Ansprechen (MCyR)
- Komplettes zytogenetisches Ansprechen (CCyR)
64 %

57 %
76 %
65 %
77 %
66 %
74 %
71 %
Weitgehendes molekulares Ansprechen (MMR) nach 6 Monaten** 21 % 33 % 27 % 39 %
Weitgehendes molekulares Ansprechen (MMR) nach 12 Monaten 40 % 52 % 51 % 61 %

Interessanterweise war die Rate des weitgehenden molekularen Ansprechens (MMR) nach 6 Monaten wesentlich höher für IM-PegIFN als verglichen mit Imatinib (IM) 400 mg. Die 4-log Reduktionsraten in dem BCR-ABL/ABL Transkript betrugen 18 %, 21 %, 22 %, 34 % für die IM-400-, IM-600-, IM-Ara-c- bzw. IM-PegIFN-Gruppen.

Die entsprechende Anzahl an Patienten mit nicht nachweisbarem komplettem molekularem Ansprechen (CMR) betrug nach 12 Monaten 2 %, 2 %, 3 % bzw. 9 %. Grad 3/4 Neutropenie und/oder Blutplättchenmangel (Thrombozytopenie) trat bei 8 % der IM-400 Patienten, bei 14 % der IM-600 Patienten, bei 41 % der IM-Ara-c Patienten bzw. bei 40 % der IM-PegIFN Patienten auf.

Über Grad 3/4 nicht-hämatologische Ereignisse wurde bei 19 % der Imatinib-400mg-Patienten, bei 30 % der Imatinib-600mg-Patienten, bei 27 % der Imatinib-Ara-c und bei 31 % der Imatinib-PegIFN Patienten berichtet. Darunter wurde im Falle von 21 Patienten (13 %) mit IM-400 Behandlung (7 Leber-Toxizität; 7 Ödeme und Muskelkrämpfe), im Falle von 31 Patienten (19 %) mit IM-600 Behandlung (7 Leber-Toxizität, 11 Ödeme und Muskelkrämpfe), im Falle von 36 Patienten (23 %) mit IM-Ara-c Behandlung (2 Leber-Toxizität; 10 Darmnebenwirkungen) und im Falle von 47 Patienten (29 %) mit IM-PegIFN Behandlung (6 Leber-Toxizität, 13 Hautausschlag) eine Beziehung zwischen der Behandlung und dem Ereignis vermutetet.
Eine Unterbrechung der experimentellen Behandlung trat innerhalb der ersten 6 und 12 Monate bei 26 % bzw. 18 % der IM-Ara-c und bei 35 % bzw. 11 % der IM-PegIFN Patienten auf. Innerhalb der ersten 12 Monate wurde bei 36 % der 600-IM Patienten die Dosis gesenkt. Obwohl eine beträchtliche Anzahl an Patienten die Behandlung mit PegIFN abbrach, zeigt diese erste Analyse, wie nützlich eine Kombination von IM-PegIFN zur Erstbehandlung von Patienten mit CML in chronischer Phase (CP), mit einer deutlichen Verbesserung der Rate des molekularen Ansprechens ist. 

Quelle: ASH-Abstract Nr 183, Randomized Comparison of Imatinib Versus Imatinib Combination Therapies in Newly Diagnosed CML Patients in Chronic Phase: First Results of the Phase III (SPIRIT) Trial from the French CML Group, Guilhot, Mahon

Weitere Berichte von der ASH-Jahrestagung 2008

ASH 2008: Eindrücke und Fortschritte

Vom 27.07.2010, 11:35 | Von Jan Geissler | Drucken
Vom 5.-9. Dezember 2008 fand in San Francisco die Jahrestagung der Amerikanischen Gesellschaft für Hämatologie (ASH) statt. Die Tagung ist mit rund 23.000 Fachleuten aus über 100 Ländern die weltweit bedeutendste Veranstaltung im Umfeld von Therapie und Erforschung von Bluterkrankungen. Seit Jahren berichteten wir von interessanten Neuigkeiten und Forschungsergebnissen, die "auf dem ASH" vorgestellt werden – auch dieses Jahr durfte ich selbst vor Ort sein. Ein zusammenfassender Eindruck.

Die ASH-Jahrestagung


Die Zeit um das Nikolausfest ist für die Hämatologie immer eine hochspannende Zeit. In diesen Tagen treffen weltweit alle Experten für Bluterkrankungen an einem wechselnden Ort der USA zusammen, um dort die neuesten Ergebnisse aus klinischen Studien und der Grundlagenforschung zu präsentieren und diskutieren. Dem Ganzen geht ein aufwändiger Auswahlprozess vor, in dem weltweit tausende von Zusammenfassungen von Forschungsergebnissen eingereicht und von Experten begutachtet werden. Die bedeutendsten Forschungsprojekte pro Krankheitsgruppe werden in einem 10-minütigen Vortrag vorgestellt, einige Dutzend weitere dürfen in drei verschiedenen Poster-Sitzungen ausgestellt werden. Zusätzlich gibt es noch eine Weiterbildungsveranstaltung für Ärzte, die den aktuellen Status Quo der Therapie zusammenfaßt, sowie von Unternehmen organisierte Satellitensymposien. 

Auch dieses Jahr gelang es mir, die Zeit für eine Teilnahme auf ASH freizuhalten und die Leukämie-Experten selbst live zu hören, deren Veröffentlichungen ich seit Jahren verfolge. Auf den CML-Panels saß das Who's Who - darunter Goldman, Hochhaus, Kantarjian, Cortez, Mahon, Apperley, Rosti, Shah, Hughes, Guilhot, O'Brien, Baccarani, Nicolini und viele andere.

Die wichtigsten ASH-Publikationen zum Thema CML veröffentliche ich in separaten, weitgehend übersetzten Artikeln auf Leukämie-Online. Ich möchte daher gerne in diesem Bericht eher auf das Gesamtbild und meine persönliche Interpretation als Betroffener und Laie eingehen. Ich muss dabei zugeben, dass ich eigentlich nur die CML-Sitzungen verfolgen konnte, da alle Sitzungen parallel laufen. 

Internationale Koordination der CML-Forschung


Wie auch im Vorjahr war für mich beeindruckend, welche Energie weltweit in die Erforschung und Bekämpfung einer seltenen Erkrankung wie CML investiert wird. Während vor rund sieben Jahren die CML noch als schwer therapiebar galt und ein bedeutender Teil der Patienten binnen weniger Monate bis Jahre verstarb, wird heute auf verschiedensten Ebenen darum gekämpft, dass in Zukunft mehr als die heutigen 92% aller CML-Patienten nach fünf Jahren am Leben sind und eventuelle Progressionsrisiken weiter ausgeräumt werden. Die CML-Experten sind bestens vernetzt: internationale Studien laufen z.B. über das "European LeukemiaNet" (ELN) in hunderten von Kliniken und Praxen gleichzeitig nach vereinbarten Standards ab und erhöhen so das Wissen über Wirkungen, Nebenwirkungen und Verbesserungspotential. Es gibt viele unterschiedliche Ansätze und Meinungen, aber anscheinend nur begrenzte Doppelarbeit. Für eine seltene Erkrankung wie CML ist die abgestimmte Vorgehensweise zwischen den Kliniken, Ländern und Kontinenten beeindruckend und wichtig.

IRIS-Studie: Sieben-Jahres-Daten


Die nun sieben Jahre laufende Imatinib-Studie IRIS zeigt weiter hervorragende Ergebnisse, die von Dr. O'Brian vorgestellt wurden. Rund 90% sind nach sieben Jahren am Leben, vier Fünftel der Imatinib-Patienten erreichten eine komplette zytogenetische Remission, nur 3% davon erlitten ein Fortschreiten der Krankheit. Über die Zeit zeigte sich bei immer mehr Patienten, auch den anfangs langsam ansprechenden, eine gute molekulare Remission. Es gab keine neuen Langzeit-Nebenwirkungen. Imatinib gilt daher nun auch langfristig als sichere, gut verträgliche und wirksame Therapie. Die letztjährige Schlussfolgerung, dass ein Erreichen einer zytogenetischen Remission (im Knochenmark) und Anhalten dieser Remission in den ersten zwei Jahren der Therapie die Rückfallgefahr gegen Null sinken läßt, hat auch mit den Sieben-Jahre-Daten weiter Bestand.

Therapietreue


Wichtig bleibt aber weiterhin die Therapietreue, denn einige in diesem Jahr erstmals vorgestellten Studien zeigen erneut klar, dass ein Drittel bis die Hälfte der Patienten, die Imatinib absetzen, einen Rückfall erleiden. Außer der Transplantation heilt weiterhin keine Therapie, und nur die konsequente Einnahme friert die Krebserkrankung hoffentlich ins hohe Alter ein - oder bis irgendwann eine Heilung gefunden ist. Mangelnde Einnahme sowie Wechselwirkungen mit anderen Medikamente sind aber wohl ein landläufiges Problem und eine große Gefahr, dass der Tiger im Käfig bleibt. 

Erst- und Zweitlinientherapie


Es gibt mit der Stammzelltransplantation, drei gezielten Tyrosinkinasehemmern sowie Interferon mittlerweile fünf verschiedene ernstzunehmende zugelassene Therapieoptionen, die in verschiedensten Studien in Kombination und als Erstlinientherapie erprobt und im Nebenwirkungsprofil optimiert werden. 

Neu waren in diesem Jahr beispielsweise erste Ergebnisse der "Erstlinien"-Studien mit Nilotinib (Tasigna) und Dasatinib (Sprycel). Diese zeigten beim Einsatz direkt nach Diagnose ein deutlich schnelleres und intensiveres Ansprechen als Imatinib (Glivec). Ob diese höhere Ansprechgeschwindigkeit wirklich einen langfristigen klinischen Vorteil bringt oder etwa nur etwas mehr Nebenwirkungen, werden langfristig laufende Studien erst in den kommenden Jahren zeigen können. So berichtete Dr. Cortes (MD Anderson) beispielsweise, dass rund die Hälfte der Erstlinien-Dasatinib-Patienten die Therapie unterbrechen mussten, mehr als ein Drittel sogar mehrfach. Dr Rosti gab für die Nilotinib-Erstlinienstudie an, dass rund drei Viertel aller Patienten die volle Dosis vertrugen. Das Ansprechen schien nach zwei Jahren zwischen Imatinib und den "Neuen" jedoch in der Erstlinientherapie recht nahe beieinander zu liegen. Oder bildlich ausgedrückt: Die schnelleren Sprinter sind heute bekannt, aber wer am ausgeglichensten läuft und als erster die Ziellinie des Marathons überschreitet, ist noch völlig offen. Da Nilotinib und Dasatinib pro Jahr ungefähr die doppelten Kosten verursachen wie Imatinib, bleibt das aus verschiedener Sicht eine spannende Frage.

Bosutinib


Zusätzlich kündigt sich Bosutinib (SKI-606) als ernstzunehmende "Nummer Sechs" an. Das Medikament scheint eine ähnliche Potenz gegen Imatinib-Mutationen wie Dasatinib und Nilotinib zu haben, ist aber selektiver und scheint gut verträglich zu sein. Bei Dasatinib schwebt ja weiterhin die Frage, was die Hemmung der SRC-Kinase langfristig noch so alles bewirken könnte, im Raum. 

Interferon


Es gab einige spannende erste Erkenntnisse aus den Interferon-verbundenen Studien. Die Ansprechraten zwischen Imatinib-Monotherapie und Imatinib-Interferon-Kombo sind zwar weiterhin nahe beieinander, aber z.B. die Stop-Studien scheinen einen Vorteil der Interferon-Gruppe bzgl Rückfällen bei Absetzen zu zeigen. Es wurde auf dem Gang eifrig diskutiert, dass niedrigdosiertes Interferon eine gute Option für Erhaltungstherapie sein könnte. Dr. Mahon aus Frankreich zeigte in der "Stop Imatinib (STIM)" Studie, dass nach Absetzen der gesamten Medikation der Anteil der Rückfälle in der mit Interferon vorbehandelten Patienten deutlich geringer war als bei denen, die seit Diagnose ausschließlich Imatinib erhielten. 

Die französische SPIRIT-Studie, die u.a. Imatinib-Monotherapie mit Imatinib-PegInterferon-Kombination vergleicht, zeigte sehr positive Ergebnisse, mit einem höheren Anteil an zytogenetischem molekularem Ansprechen in der Imatinib-PegIFN-Kombinationsgruppe. Rund die Hälfte der PegIFN-Patienten vertrugen die Kombination über eine Dauer von mehr als 2 Jahren, mit einer vorgeschriebenen Dosis von 90µg/Woche und einer tatsächlich verabreichten Durchschnittsdosis von 45µg/Woche. Dr Guilhot sagte auf Rückfrage, dass die vorgeschriebene PegIFN-Dosis vermutlich auch zu hoch gewählt sei und man heute vermutlich eher die halbierte Dosis empfehlen würde. Gleichzeitig sagte er, dass Interferon vermutlich "ein wirksames Schutzschild gegen Progression und Resistenz in der Vollremission" sein könnte.

Neue Wirkstoffe gegen Resistenzen


Weitere neue Wirkstoffe sind in früherer Erprobungsphase, um auch die wenigen hartnäckigen Resistenzen gegen die Medikamente Imatinib, Dasatinib und Nilotinib zu überwinden. Studien zeigen, dass sich fast alle Imatinib-Resistenzen mit den anderen zugelassenen Medikamenten wirksam und dauerhaft behandeln lassen. Für die restlichen Mutationen wie T315I und F317L gibt es erste Wirkstoffe wie 
HHT/Homoharringtonin/Omacetaxine, PHA-739358, MK-0457, AP24534, AT-9283, SGX393, XL228, DCC-2036 und andere, die bei T315I erste Wirkung gezeigt haben. 

Rolle der Transplantation


Trotzdem bleibt gerade im Falle dieser speziellen Resistenzen die Transplantation eine der bedeutensten Optionen, deren Ergebnisse mit dosisreduzierter Konditionierung, verzögerter Spenderlymphozytengabe und Einsatz von Imatinib auch immer besser werden. Frau Dr Saussele aus Mannheim berichtete in dem Zusammenhang von ersten Ergebnissen der deutschen CML-Studie IV, in 94% der nach Imatinib-Therapieversagen transplantierten 84 Patienten noch am Leben sind.

Auch zeigten Präsentationen der MD Anderson Klinik zur Transplantation im AML-Umfeld, dass die Altersgrenze für Stammzelltransplantationen zunehmend geringer werden. Während früher Transplantationen vor allem aufgrund der Belastungen durch Hochdosischemo und Bestrahlung bei Patienten über 65 nicht mehr angewendet werden konnten, scheinen dosisreduzierte Konditionierung und andere methodische Verbesserungen dazu zu führen, dass nur noch geringe altersbezogene Unterschiede in transplantationsbedingter Sterblichkeit bestehen. Weiterhin bleiben Krankheitsstatus, Kompatibilität des Spenders, allgemeiner Gesundheitszustand des Empfängers die wichtigsten Risikofaktoren.

Schlafende Stammzellen und Vorhersage des Ansprechens


Die Grundlagen- und Laborforschung arbeitet währenddessen an der Erforschung der Mechanismen, warum keines der neuen Medikamenten die Kolonien "schlafender" Stammzellen erreicht und mit welchen Mechanismen diese letzte Bastion zur Heilung zu knacken wäre. Zusätzlich wird versucht, anhand von Therapiemeilensteinen, Biomarkern und Genprofilen bereits frühzeitig ein Ansprechen auf die einzelnen Therapien vorherzusagen und so frühzeitig den individuell richtigen Weg einzuschlagen.

Diagnostik und Verlaufskontrolle


Die vom ELN im Jahr 2006 herausgegebenen Therapieleitlinien, die unter anderem Meilensteine für die CML-Therapie bezüglich suboptimalem Ansprechen und Therapieversagen sowie die Regelmäßigkeit von Zytogenetik/Knochenmarkpunktion und Molekularuntersuchungen/PCR definieren, wurden auch durch die ASH-Publikationen in diesem Jahr weiter bestätigt. 

Bezüglich der Diagnostik fiel in den verschiedensten Präsentationen auf, dass wohl die Standardisierung der Labore für PCR endlich Fortschritte macht. Waren bisher Ergebnisse zwischen Labors schwer vergleichbar, schließen sich immer mehr Labore der "Internationalen Skala" (IS) an, mit der die Ergebnisse anhand von Referenzproben normiert werden. 

Schlussfolgerungen


Zusammenfassend war mein diesjähriger Eindruck, dass ASH in Bezug auf CML in diesem Jahr spannend und gleichzeitig positiv unaufgeregt auf. Die CML-Experten weltweit sind sehr aktiv und gut vernetzt, es herrscht aktiver Wettbewerb um Forschung und Entwicklung im Kampf gegen die "letzten Bastionen" und in der Erforschung der CML-Entstehung. Die Ergebnisse und Aussichten mit den bereits zugelassenen Therapien sind gut und werden weiter verbessert. Die Langzeitdaten mit Imatinib bringen keinerlei negative Überraschungen. Die ersten Erfahrungen mit den Zweitlinienmedikamenten sind gut. Ein weiteres gutes Dutzend Wirkstoffe gegen Resistenzen sind in klinischer Erprobung -- und nach meinem Gefühl werden auch die schlafenden Stammzellen nicht mehr lange ihren ungestörten Dornröschenschlaf schlafen dürfen. Ich hoffe auf kleine Schritte in Richtung einer Heilung - hoffentlich berechtigt.

Ich fahre auch in diesem Jahr mit einem guten Gefühl nach Hause.

-- Jan

Weitere Berichte von der ASH-Jahrestagung 2008

ASH: Imatinib-Stopp in Vollremission denkbar, Mehrheit aber mit Rückfällen

Vom 27.07.2010, 11:34 | Von Jan Geissler | Drucken
Imatinib hat bei CML die Überlebensraten wesentlich verbessert. Jedoch müssen alle Patienten die Behandlung über einen unbestimmten Zeitraum fortführen. Eine Pilotstudie der ersten Patienten, die die Therapie mit Imatinib unterbrachen, wurde vor kurzem veröffentlicht (Rousselot et al. Blood 2007;109:58–60). Die neue Studie mit mehreren Schwerpunkten "Stop Imatinib" (STIM) wurde im Juli 2007 gestartet. Ziel dieser Studie ist es, bei einer größeren Gruppe die Beständigkeit einer kompletten molekularen Remission nach Absetzen von Imatinib auszuwerten und die Faktoren zu bestimmen, die die Beständigkeit einer kompletten molekularen Remission beeinflussen könnten.

Die Kriterien zur Aufnahme war eine Behandlung mit Imatinib (IM) über einen Zeitraum von mehr als 3 Jahren und aufrecht erhaltener kompletter molekularer Remission (CMR). Anhaltende komplette molekulare Remission (CMR) wurde definiert als BCR-ABL/ABL-Spiegel unter einer Nachweis-Schwelle, entsprechend einer 5-log-Senkung (nicht nachweisbares Signal mit RQ-PCR, Real-time quantitative Polymerasekettenreaktion) von mindestens 2 Jahren. Ein molekularer Rückfall, definiert als RQ-PCR-Positivität, wurde berücksichtigt, wenn dies in zwei aufeinanderfolgenden Auswertungen bestätigt wurde. Im Falle eines molekularen Rückfalls wurden die Patienten erneut mit Imatinib (IM) 400 mg täglich behandelt.

In der Pilotstudie erlitten 7 von 15 Patienten innerhalb von 6 Monaten einen Rückfall, jedoch wurde eine komplette molekulare Remission (CMR) in allen Fällen erneut erreicht, nachdem die Behandlung mit Imatinib (IM) wieder aufgenommen wurde. Die anderen 8 Patienten (4 männlich, 4 weiblich) befinden sich immer noch in einem Zustand der kompletten molekularen Remission (CMR), mit einem durchschnittlichen Nachsorge-Zeitraum von 37 Monaten (zwischen 26 und 49 Monaten), nach einer Unterbrechung der Behandlung mit Imatinib (IM). Alle Patienten wurden im Vorfeld mit Interferon-alpha (IFN) behandelt, und bei den meisten Patienten erfolgte ein Ansprechen auf das Interferon-alpha (IFN) vor der Behandlung mit Imatinib (IM).

Die neue STIM-Studie umfasste 50 Patienten aus 18 Zentren (20 männlich, 30 weiblich), deren Durchschnittsalter bei 62 Jahren lag (zwischen 32 und 81 Jahren). Davon wurden 25 Patienten im Vorfeld nicht mit dem Interferon-alpha (IFN) behandelt. Bis Juli 2008 wiesen 34 Patienten eine Nachsorgezeit von ≥ 6 Monaten auf. 18 Patienten erlitten innerhalb der ersten 6 Monate einen Rückfall: 3 Patienten im 2. Monat (M2), 8 Patienten im 3. Monat (M3), 4 Patienten im 4. Monat (M4) und 3 Patienten im 5. Monat (M5). Ein Patient erlitt nach über 6 Monaten (M8) einen Rückfall. Unter den 19 Patienten, die einen Rückfall erlitten, wurden 11 Patienten nicht im Vorfeld mit dem Interferon-alpha (IFN) behandelt, und 8 Patienten wurden im Vorfeld mit dem Interferon-alpha (IFN) behandelt (Rückfallrate 44 % vs 32 %). 10 Patienten mit einer Nachsorgezeit von ≥ 6 Monaten, die im Vorfeld mit dem Interferon-alpha (IFN) behandelt wurden, erlitten keinen Rückfall (M12 bei 2 Patienten, M10 bei 5 Patienten, M8 bei 1 Patient, M7 bei 2 Patienten), und 5 Patienten mit einer Nachsorgezeit von ≥ 6 Monaten, die nicht im Vorfeld mit dem Interferon-alpha (IFN) behandelt wurden, erlitten keinen Rückfall (M12 bei 1 Patient, M10 bei 1 Patient, M8 bei 1 Patient, M6 bei 2 Patienten).

Diese Studien bestätigen, dass die komplette molekulare Remission nach der Unterbrechung der Behandlung mit Imatinib (IM) aufrecht erhalten werden kann, besonders bei Patienten, die im Vorfeld mit dem Interferon-alpha (IFN) behandelt wurden und eine lange Nachsorgezeit hatten (Pilotstudie).Unter den Patienten in der STIM-Studie, die im Vorfeld nicht mit dem Interferon-alpha (IFN) behandelt wurden, erlitten mehr als die Hälfte keinen Rückfall, und 20 % durchliefen einen Nachsorgezeitraum von mehr als 6 Monaten und erlitten keinen Rückfall. Aktualisierte Daten werden vorgelegt, allerdings schlussfolgern wir, dass es möglich ist, die Behandlung bei Patienten mit anhaltender kompletter molekularer Remission (CMR) zu beenden – sogar bei den Patienten, die lediglich mit dem Wirkstoff Imatinib (IM) alleine behandelt wurden.

Quelle: ASH-Abstract Nr 187, Is It Possible to Stop Imatinib in Patients with CML? An Update from a French Pilot Study and First Results from the Multicentre "Stop Imatinib" (STIM) Study, Mahon, Guilhot et al, France. Übersetzung durch Jan und Alice, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit.

Weiterführende Informationen zum Thema Therapiestopp


Weitere Berichte von der ASH-Jahrestagung 2008

Phase-II-Studie mit Bosutinib (SKI-606) als Zweitlinie bei CML

Vom 27.07.2010, 11:34 | Von Jan Geissler | Drucken
Bosutinib (SKI-606) ist ein oraler bioverfügbarer dualer Src/Abl Hemmer, der Hemmaktivität gegenüber BCR-ABL-Phosphorylierung zeigt, und der im Labor 200mal wirkungsvoller als Imatinib (IM) ist, allerdings mit minimaler Hemmung des von Blutplättchen abgeleiteten Wachstumsfaktor-Rezeptors (PDGFR) oder c-Kit. Die Phase II Studie, die die Wirksamkeit und Sicherheit von Bosutinib bei Patienten mit Ph+ CML in chronischer Phase (CP) untersuchte, bei denen Imatinib in der Therapie nicht angeschlagen hatte, läuft immer noch und liefert vorläufige Daten.

283 behandelte Patienten wurden zusätzlich zu Imatinb (IM) mit Interferon (91 Patienten), Dasatinib (71 Patienten), Nilotinib (7 Patienten) und einem Stammzellen-Transplantat (13 Patienten) behandelt.

Von 84 auf Imatinib resistenten Patienten, die auswertbar waren bzgl. des zytogenetischen Ansprechens, erzielten 34 (40 %) ein weitgehendes zytogenetisches Ansprechen (MCyR) und 24 (29 %) davon ein komplettes zytogenetisches Ansprechen (CCyR). Von den 34 Patienten mit einem weitgehenden zytogenetischen Ansprechen (MCyR) haben 31 ihr Ansprechen bis heute aufrecht erhalten. Von den 60 auswertbaren auf Imatinib resistenten Patienten erzielten 20 (33 %) ein weitgehendes molekulares Ansprechen (MMR), bei 10 (17 %) der Patienten war das Ansprechen vollständig.

Unter den Patienten, die Imatinib nicht vertragen, erreichten 22 (76 %) der 29 auswertbaren Patienten ein komplettes hämatologisches Ansprechen (CHR) und 13 der 22 (59 %) auswertbaren Patienten erreichten ein weitgehendes zytogenetisches Ansprechen (MCyR), 11 (50 %) davon ein komplettes zytogenetisches Ansprechen (CCyR). Von 25 auswertbaren Patienten, die Imatinib nicht vertragen, erzielten 7 (28 %) ein weitgehendes molekulares Ansprechen, 5 (20 %) davon ein vollständiges Ansprechen.

Die Behandlung wurde im Allgemeinen gut vertragen. Die am häufigsten auftretenden unerwünschten Ereignisse bei den behandelten Patienten (n = 283) waren im Magen-Darm Bereich (Übelkeit, Erbrechen, Durchfall), normalerweise im Grad 1-2 Bereich, handhabbar und vorübergehend, in der Häufigkeit und Schwere nach den ersten 3 – 4 Wochen der Behandlung abnehmend. Grad 3 – 4 nicht-hämatologische Toxizität, die bei ≥ 5 % der Patienten auftraten, waren Durchfall (8 %), Ausschlag (8 %) und erhöhte Alanin-Aminotransferase-Werte (5 %). 27 Patienten (10 %) berichteten über Grad 1-2 unerwünschte Ereignisse hinsichtlich Wasseransammlung, einschließlich 21 Patienten mit Ödemen, und 6 Patienten mit Effusionen: 4 pleural, 1 perikardial und 1 pleural und perikardial. Ein einziger Patient erlitt einen Grad 3 Pleuraerguss, der möglicherweise der Behandlung mit Bosutinib zuzuschreiben ist, mit begleitender Lungenentzündung und einer Vorgeschichte von wiederkehrenden Pleuraergüssen. Grad 3 – 4 hämatologische Laboranomalien waren u.a. Blutplättchenmangel (Thrombozytopenie) bei 65 Patienten (23 %), Neutropenie bei 37 Patienten (13 %) und Anämie bei 17 Patienten (6 %). Bei 124 Patienten (44 %) wurde mindestens 1x die Behandlung kurzfristig unterbrochen und bei 85 Patienten (30 %) wurde aus Gründen der Toxizität mindestens 1x die Dosis gesenkt. 37 Patienten (13 %) haben aufgrund von unerwünschten Ereignissen die Behandlung dauerhaft unterbrochen.

Bosutinib ist wirksam bei Patienten mit CML in chronischer Phase, die eine Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber einer Vielzahl von Mutationen von Imatinib aufweisen. Anders als andere Tyrosinkinasehemmer hat Bosutinib keine wesentlichen Hemmfunktionen gegenüber PDGFR oder c-Kit. Dies kann als Grund für das relativ niedrige Toxizität-Profil verantwortlich sein, wobei nur ein paar Patienten hämatologische Toxizität oder Wasseransammlung erlitten.

Quelle: Abstract Nr. 1098, Efficacy and Safety of Bosutinib (SKI-606) in Patients with Chronic Phase (CP) Ph+ Chronic Myelogenous Leukemia (CML) with Resistance or Intolerance to Imatinib - Cortes, Kantarjian, Brümmendorf et al. Übersetzung und Zusammenfassung durch Alice/Jan, ohne Gewähr.

Weitere Berichte zu SKI-606


Weitere Berichte von der ASH-Jahrestagung 2008

Dasatinib hemmt Immunreaktion gegen CML deutlich stärker als Imatinib & Nilot

Vom 27.07.2010, 11:33 | Von Jan Geissler | Drucken
Wirkstoffe wie Imatinib, Nilotinib oder Dasatinib können die Aktivität von Immuneffektor-Zellen, wie z. B. "natürliche Killerzellen" (NK-Zellen) und T-Zellen, beeinträchtigen. Nachdem onkogene Ereignisse ausgelöst wurden, hängt die Entwicklung und Progression von klinisch auffälliger Bösartigkeit von der Art und Weise, wie die Tumorzellen die Immunüberwachung umgehen, ab. In Anbetracht der wichtigen Rolle der NK-Zell-Reaktivität gegen Leukämie wird der Einfluss von Imatinib, Nilotinib und Dasatinib auf die Reaktivität von sowohl ruhenden als auch IL-2 aktivierten NK-Zellen mit CML-Zellen verglichen, um die Verbindung mit den schwächsten Nebenwirkungen auf das Immunsystem zu bestimmen.

Zuerst wurden die Wirkungen der Verbindungen auf die NK-Zell-Reaktivität in Konzentrationen, die den höhsten Plasmaspiegeln entsprachen, untersucht. Dasatinib baute die Aktivierung des NK-Zellgranulats, die Zytotoxizität und die IFN-γ Produktion vollständig ab, wohingegen keine erkennbare Hemmung im Falle von Imatinib und Nilotinib beobachtet wurde.

Das Vorhandensein der Verbindungen in IC50-Konzentrationen offenbarte keinen Einfluss von Imatinib und Nilotinib, während Dasatinib die NK-Zell-Zytotoxizität und die IFN-γ Produktion immer noch wesentlich bis zu 60 % senkte. Dasatinib, hemmt, zusätzlich zu BCR-ABL, SRC-Kinasen stark, die bei der Aktivierung von MAP-Kinase-Wegen auftreten, und somit äußerst wichtig für die NK-Zell-Zytotoxizität sind.

Zusätzlich bestimmten wir den Einfluss der Verbindungen auf die ERK-Phosphorylierung. Während keine Hemmwirkung bei der Verwendung von Imatinib und Nilotinib erkannt wurde, senkte Dasatinib die ERK-Phosphorylierung in NK-Zellen merklich.

SCHLUSSFOLGERUNG:

Die Daten zeigen, dass eine Anti-Tumor-Reaktivität der NK-Zellen durch klinisch relevante Konzentrationen von Imatinib nicht gehemmt wird. Während Nilotinib eine geringe Wirkung herbeiführen kann, beeinträchtigt Dasatinib die NK-Zell-Reaktivität wesentlich, indem es Wege meldet, die für Funktionen der NK-Effektorzellen entscheidend sind. Bei den Patienten kann es daher notwendig sein, die Wahl und Dosis des am geeignetsten BCR-ABL-Hemmers auf seinen Einfluss auf das Immunsystem, insbesondere hinsichtlich der wichtigen Rolle der NK-Zellen bei der Immunüberwachung der Restleukämie, zu prüfen.

Quelle: ASH-Abstract Nr. 3200, Differential Effects of the BCR-ABL-Inhibitors Imatinib, Nilotinib and Dasatinib on NK Cell Reactivity against CML, Krusch et al, Tübingen, Germany

Weitere Berichte von der ASH-Jahrestagung 2008

Imatinib-Stopp nur unter engmaschiger Kontrolle, Rückfälle meist frühzeitig

Vom 27.07.2010, 11:33 | Von Jan Geissler | Drucken

Nach 5-jähriger Behandlung mit Imatinib erzielen 40-50 % der Patienten mit CML stabile, nicht nachweisbare BCR-ABL mittels Echtzeit-RT-PCR ("komplettes molekulares Ansprechen"). Viele Patienten, die die Behandlung mit Imatinib in der Phase des kompletten molekularen Ansprechens unterbrechen, werden einen Rückfall erleiden, allerdings wurde bei einer geringen Anzahl nach dem Absetzen von Imatinib ein anhaltendes komplettes molekulares Ansprechen beobachtet. Eine Gruppe australischer Ärzte initiierte eine nicht-randomisierte und aussichtsreiche Phase 2 Studie bezüglich des Absetzens von Imatinib bei erwachsenen Patienten mit CML in chronischer Phase, die seit mehr als 2 Jahren ein komplettes molekulares Ansprechen erzielen.

Die Patienten wurden in mehreren Zentren in Australien behandelt und eine RQ-PCR (Real-time quantitative Polymerasekettenreaktion) für BCR-ABL wurde zentral durchgeführt: monatlich im 1. Jahr nach dem Absetzen von Imatinib (IM), und zweimonatlich im 2. Jahr. Ein molekularer Rückfall wurde als ein einzelnes PCR-Ergebnis überhalb des Levels des weitgehenden molekularen Ansprechens (MMR) oder jegliche zwei aufeinanderfolgende positive Ergebnisse definiert. Molekulare Rückfalle wurden mit Imatinib (IM) behandelt und die Patienten wurden 12 Monate lang jeden Monat überwacht, um das Ansprechen auf die erneute Behandlung auszuwerten. Die Patienten wurden zwei Gruppen zugeteilt: Imatinib de novo (IM alleine, 5 Patienten) und Imatinib nach vorheriger Interferon-Therapie (IFN-IM, 13 Patienten). Die Durchschnittsdauer der Interferon-Therapie (IFN) im Vorfeld betrug 39 Monate. Beide Gruppen werden ständig erweitert.

Zehn der 13 IFN-IM Patienten (77 %) erhalten ein komplettes molekulares Ansprechen (CMR) aufrecht und 7 von ihnen haben mindestens 12 Monate lang ohne Behandlung (maximal 23 Monate) ein komplettes molekulares Ansprechen (CMR) aufrechterhalten. Die durchschnittliche Nachsorgezeit bei den Patienten, die nur mit Imatinib (IM) behandelt wurden, beträgt derzeit 7 Monate (R1-15) und 3 von 5 Patienten erhalten das komplette molekulare Ansprechen (CMR) aufrecht.

Alle molekularen Rückfälle traten in beiden Gruppen innerhalb von 5 Monaten nach Abbruch der Behandlung mit Imatinib (IM) auf. Die Durchschnittsdauer der vormaligen Behandlung mit Imatinib (IM) unterschied sich bei den 5 Patienten mit Verlust des kompletten molekularen Ansprechens (CMR) (76 Monate) nicht von denjenigen mit einem stabilen kompletten molekularen Ansprechen (CMR) (60 Monate). Unter den 5 Patienten mit einem Verlust des kompletten molekularen Ansprechens (CMR) betrug die Dauer bis zum molekularen Rückfall durchschnittlich 3 Monate (zwischen 2 und 5 Monaten). Zwei der rückfälligen Patienten verloren das weitgehende molekulare Ansprechen (MMR) und 3 hatten nachweisbare BCR-ABL mRNA unterhalb dieses Spiegels. Kein Patient erlitt einen hämatologischen Rückfall oder entwickelte eine Kinase-Domain-Mutation. Bei der letzten Nachsorge hatten alle 5 rückfälligen Patienten nach durchschnittlich 5 Monaten, nachdem die Behandlung mit Imatinib (IM) wieder aufgenommen wurde, wieder ein komplettes molekulares Ansprechen (CMR) erzielt.

Als Schlussfolgerung scheint ein Absetzen von Imatinib bei Patienten mit stabilem komplettem molekularem Ansprechen (CMR) unter engmaschiger molekularer Kontrolle gefahrlos zu sein: derzeit befinden sich alle Patienten außerhalb der Behandlung entweder in einem stabilen Zustand des kompletten molekularen Ansprechens (CMR) oder erzielten nach erneuter Behandlung nochmals ein komplettes molekulares Ansprechen (CMR). Ein Absetzen der wirksamen Behandlung außerhalb des Rahmens einer klinischen Studie ist nicht empfehlenswert. Noch können klinische oder labortechnische Faktoren (z. B. IFN-Behandlung im Vorfeld), die die Wahrscheinlichkeit eines anhaltenden kompletten molekularen Ansprechens (CMR) ohne Behandlung eventuell beeinflussen, nicht benannt werden.

Ergänzung durch Jan: Obiges ist die Übersetzung der vor einigen Monaten eingereichten ASH-Zusammenfassung. Auf ASH wurde auf einem Poster ein Update präsentiert. Dabei wurde ersichtlich, dass ein Patient 14 Monate nach Therapiestopp einen Rückfall erlitt. Als ich Dr Ross auf ASH ansprach, meinte er, dass die Schlussfolgerung der früh auftretenden Rezidive nach Therapiestopp zwar noch vermutet würde, aber aufgrund des einen späten Rezidivs (bei der kleinen Fallzahl) sicherlich nicht mehr generell so gelte. ("Alle molekularen Rückfälle traten ... innerhalb von 5 Monaten nach Abbruch auf").

Quelle: ASH-Abstract Nr 1102, The Majority of Chronic Myeloid Leukaemia Patients Who Cease Imatinib after Achieving a Sustained Complete Molecular Response (CMR) Remain in CMR, and Any Relapses Occur Early, Ross, Branford, Hughes et al, Australia. Übersetzung durch Jan und Alice, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit.

Weiterführende Informationen zum Thema Therapiestopp

 

Weitere Berichte von der ASH-Jahrestagung 2008

DLH-Info: Imatinib, Nilotinib und Dasatinib: Umgang mit Nebenwirkungen

Vom 27.07.2010, 11:32 | Von Jan Geissler | Drucken

Vom 27. bis 29. Juni 2008 fand in Baveno/Italien die 6. Internationale Konferenz "Neue Horizonte in der Krebsbehandlung" für CML- und GIST-Patientenvertreter statt. Im Rahmen dieser Veranstaltung hielt u.a. Carolyn Blasdel (Krebskrankenschwester bei Dr. Brian Druker, einem der führenden CML-Experten an der Oregon Health & Science University in Portland, USA) einen umfassenden Vortrag zu den neuen bei der CML eingesetzten Medikamenten Imatinib [Glivec], Dasatinib [Sprycel] und Nilotinib [Tasigna].

Weiterlesen ...

  1. Schlafende Stammzellen erwachen durch Interferon-Alpha
  2. CML-Therapietreue geringer als vermutet & hat Zusammenhang mit Therapieerfolg
  3. Interferon-alpha weckt schlafende Blutstammzellen
  4. Phase-I-Studie mit Dasatinib und MK-0457 bei refraktärer CML und Ph+ALL
  5. Oftmals unregelmäßige molekulare Überwachung bei CML unter Imatinib
  6. Unterbrechung der Imatinib-Therapie bei CML: nur unter medizinischer Aufsicht!
  7. Nilotinib bei CML in chronischer Phase: Zweijahresergebnisse der Phase II Studie
  8. Update der SPIRIT Phase-III-Studie mit Imatinib und Imatinib-Interferon-Kombi
  9. Nilotinib als Erstlinienbehandlung: Ergebnisse der GIMEMA-Studie
  10. 3-Jahres-Ergebnisse der Dasatinib-Studie zur Dosisoptimierung

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