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Chronische Myeloische Leukämie (CML)
Eine Therapie mit dem ABL-Tyrosinkinaseinhibitor Imatinib führt bei den meisten Patienten mit CML in chronischer Phase (CP) zu ausgezeichneten und lang anhaltenden Remissionen mit einer geringen Rate an Nebenwirkungen und repräsentiert daher derzeit den Standard in der Initialbehandlung der CML-CP. Bei fortgeschrittener CML in der akzelerierten Phase (AP) oder Blastenkrise (BC) sind Remissionen unter Imatinib nur von kurzer Dauer. Die hier beobachtete Resistenz gegenüber Imatinib ist häufig mit Mutationen der BCR-ABL-Kinasedomäne vergesellschaftet. ABL-Kinaseinhibitoren der zweiten Generation wie Dasatinib oder Nilotinib zeigen einen unterschiedlichen Bindungsmodus an die BCR-ABL-Kinasedomäne und sind in damit der Lage, häufig beobachtete Imatinib-Resistenzmutationen zu durchbrechen. Klinische Studien zeigen eine Wirksamkeit dieser Substanzen bei Imatinib-resistenter CML.
In Phase-II-Studien konnte die Aktivität von Imatinib in der chronischen Phase (CP), der akzelerierten Phase (AP) sowie in der myeloischen Blastenkrise (myBC) dokumentiert werden. Bei Patienten in CP mit Resistenz oder Intoleranz gegenüber Interferon-alpha ließ sich bei 95% der Patienten eine komplette hämatologische Remission (CHR) und bei 41% eine komplette zytogenetische Remission (CCyR) erzielen. Bei Patienten mit CML AP oder BC waren die Remissions raten zwar besser als die Ergebnisse mit konventioneller Che motherapie, mit 53% CHR und 17% CCyR bei AP bzw. 9% CHR und 7% CCyR bei myBC, jedoch deutlich geringer als bei CP. Die meisten dieser Patienten erlitten unter Therapie mit Imatinib eine Krankheitsprogression, d.h. Patienten mit fortgeschrittener CML in AP oder BC zeigen häufig eine klinische Resistenz unter Therapie mit Imatinib, bei BC meist innerhalb von Monaten. Das Gesamtüberleben in der akzelerierten Phase mit Imatinib 400 vs. 600 mg täglich betrug 44% vs. 66% nach 3 Jahren, in der Blastenkrise 14% bis 17% nach 24 bis 36 Monaten.
Die Phase-III-Studie IRIS (International Randomized Study of Interferon and STI571) untersuchte die Wirksamkeit von Imatinib 400 mg täglich im randomisierten Vergleich zu der Kombination von Interferon-alpha mit Cytarabin bei insgesamt 1106 Patienten mit früher, nicht vorbehandelter CML-CP. Zum Zeitpunkt der aktuellen Zwischenanalyse nach 60 Monaten waren 382 von 553 Patienten (69%) aus dem Interferon plus Cytarabin-Arm in den Imatinib-Arm gewechselt, nachdem Imatinib in den USA und Europa zugelassen worden war. Die Analyse der Endpunkte nach 5 Jahren zeigte für Patienten unter der Erstlinientherapie mit Imatinib eindrucksvolle Ergebnisse mit einer CCyR Rate von 87%, nur 7% der Patienten zeigten eine Progression in Akzeleration oder Blastenkrise. Das Gesamtüberleben für alle Patienten, die in der IRIS-Studie mit Imatinib in der ersten Linie begonnen hatten, lag bei 89% versus 82% im Kontrollarm, bei vielen dieser Patienten hatte jedoch zuvor ein Crossover zu Imatinib stattgefunden. Als prognostisch besonders günstig erwies sich das Erreichen einer CCyR bei Zwischenanalysen nach 12 und 18 Monaten. Das Vorliegen einer kompletten molekularen Remission (CMR; BCR-ABL Transkripte nicht detektierbar, d.h. nested PCR negativ) spiegelt eine niedrige Krankheitslast wider, hier kann jedoch nicht von einer Heilung gesprochen werden. Daher sollte auch bei Vorliegen einer CMR die Therapie mit Imatinib fortgesetzt werden.
Eine primäre Resistenz gegenüber Imatinib bezeichnet das Nicht-Erreichen einer adäquaten Remission unter Therapie. Dabei liegt eine primäre hämatologische Resistenz vor, falls nach 3 Monaten kein hämatologisches Ansprechen bzw. nach 6 Monaten keine CHR erreicht wurde. Eine primäre zytogenetische Resistenz besteht, falls nach 3 Monaten keine zytogenetische Remission vorliegt bzw. nach 6 Monaten im Falle des Nicht-Erreichens einer CCyR. Eine sekundäre, also erworbene Resistenz bezeichnet den Verlust einer zuvor erreichten hämatologischen oder zytogenetischen Remission. Eine primäre Resistenz gegenüber Imatinib besteht in der frühen CP in unter 5% der Fälle. Für die Entwicklung einer sekundären Resistenz zeigte sich in der IRIS-Studie, dass die jährliche Progressionsrate aller 553 Patienten im Imatinib-Arm in den ersten 5 Jahren zwischen 0,9% und 7,5% lag, und vom 2. bis zum 5. Jahr kontinuierlich abnahm.
Die Entwicklung einer primären und sekundären Resistenz bei fortgeschrittener CML ist ein deutlich häufiger auftretendes Phänomen. Ungefähr 1/3 der Patienten mit AP und 2/3 der Patienten mit BC zeigten eine primäre hämatologische Resistenz, nach 4 Jahren zeigten sich bei 70% (AP) bzw. 90% (BC) der Patienten eine primäre oder sekundäre Resistenz ge genüber Imatinib. Der überwiegende Teil dieser Patienten war jedoch extensiv vorbehandelt, so dass die Ergebnisse in neu diagnostizierter CML in AP oder BC besser sein könn ten.
Das Auftreten einer klinischen Resistenz gegenüber Imatinib bei CML oder Ph+ ALL ist häufig zurückzuführen auf spezifi sche molekulare Veränderungen in einem Krankheitsklon, der unter Therapie mit Imatinib selektioniert wird. Mutationen in der BCR-ABL Kinasedomäne stellen hierbei den wesentlichen Mechanismus dar und finden sich in 42% bis 90% der Fälle bei AP/BC mit Resistenz gegenüber Imatinib häufiger als bei CP. Mehr als 40 dieser Mutationen in BCR-ABL wurden bislang beschrieben. Solche Mutationen lassen die BCR-ABL-Kinasedomäne funktionell intakt, beeinträchtigen oder verhindern jedoch die Bindung von Imatinib an BCR-ABL. Ebenfalls häufig (in ca. 30% bis 50%) findet sich bei Auftreten einer Imatinib-Resistenz eine klonale Evolution, d.h. die Selektion eines Klons, der zusätzliche zytogenetische Aberrationen aquiriert hat.
Ein weiterer Mechanismus der Imatinib-Resistenz ist die Amplifikation des BCR-ABL-Gens bzw. Überexpression des BCR-ABL-Proteins. Dies führt zu einem relativen Überschuss an BCR-ABL-Protein in der Zelle, so dass auch in Anwesenheit von Imatinib eine residuelle BCR-ABL-Kinaseaktivität das Überleben des Krankheitsklons ermöglicht. Dieser Mechanismus ist in ca. 10% bis 15% der Patienten mit Imatinib-resistenter CML nachweisbar. Verschiedene Resis tenz mechanismen können in einem individuellen Patienten koexistieren und damit im Hinblick auf die Entwicklung einer Resistenz zusammenwirken, z.B. BCR-ABL-Mutation und klonale Evolution oder Mutation und Amplifikation. Neben den genannten gibt es Hinweise für die Bedeutung zusätzlicher Mechanismen, die zu einer Resistenz gegenüber Imatinib beitragen könnten, darunter die Aktivierung alternativer Signalwege, die erhöhte Bin dung von Imatinib an Plasmaproteine, sowie die membran ständige Expression von Transportproteinen, die durch einen gesteigerten Efflux oder verminderten Influx von Imatinib zu einer Verminderung der intrazellulären Imatinib konzentration führen. Eine häufig unbeachtete Ursache zur Entstehung einer Resistenz gegenüber Imatinib ist mangelnde Compliance seitens des Patienten. In der Praxis kann beobachtet werden, dass Patienten Imatinib z.B. während der Urlaubszeit absetzten. Es ist wichtig, Patienten darüber aufzuklären, dass auch bei gutem zytogenetischem und molekularen Ansprechen das Absetzen des Medikaments zur Selektion eines resistenten Krankheitsklons, und damit zu Rezidiven und zur Entwicklung einer Resistenz führen kann. Wenn eine Resistenz auftritt, sollte vor Umstellung der Therapie geprüft werden, ob ein Compliance-Problem vorliegt.
Das Phänomen der Resistenz gegenüber Imatinib und die Identifikation spezifischer Resistenzmechanismen, insbesondere Resistenzmutationen und die Überexpression des BCR-ABL-Proteins verdeutlichten sehr bald die Notwendigkeit der Entwicklung von BCR-ABL-Kinaseinhibitoren der "zweiten" Generation. Es zeigte sich, dass diese neuen Substanzen BCR-ABL mit einer im Vergleich zu Imatinib höheren Potenz inhibieren können und zudem in der Lage sind, in präklinischen Modellen BCR-ABL-Mutationen zu inhibieren, die eine Resistenz gegenüber Imatinib verursachen.
Beispiele sind Nilotinib (AMN107, Tasigna®), Dasatinib (BMS354825, Sprycel®), INNO-406 (früher NS-187), SKI-606 und MK-0457 (früher VX-680). Nilotinib (AMN107, Tasigna®), inhibiert bis auf T315I die meisten der häufig beobachteten Imatinib-Resistenzmutationen. Ähnlich zu Nilotinib ist auch Dasatinib in der Lage, viele der bekannten Imatinib-Resistenzmutationen zu inhibieren, ist jedoch ebenfalls nicht aktiv gegenüber T315I. Präklinische Daten liegen ferner vor für allosterische BCR-ABL-Inhibitoren, die nicht wie Imatinib, Dasatinib oder Nilotinib als ATP-Kompetitoren wirken. Beispiele sind ON012380, das möglicherweise eine Aktivität auch gegen die hochgradig Imatinib-, Dasatinib- und Nilotinib-resistente Mutation T315I aufweist. Der allosterische Inhibitor GNF-2 zählt ebenfalls zu dieser Kate gorie, und zeigte in vitro eine Aktivität gegenüber verschiedenen BCR-ABL-Resistenzmutationen. Der Aurorakinase Inhibitor MK-0457 (früher VX-680) konnte als Substanz mit Aktiviät gegenüber BCR-ABL T315I identifiziert werden.
Die Ergebnisse laufender klinischer Studien zeigen, dass diese theoretischen Vorteile tatsächlich ihren Ausdruck finden in der klinischen Aktivität dieser Substanzen bei Vorliegen einer Resistenz gegenüber Imatinib. Ob der Einsatz neuer Substanzen wie Dasatinib oder Nilotinib auch in der frühen chronischen Phase zu einer weiteren Verbesserung der Ansprechraten sowie der Langzeitergebnisse führt, ist gegenwärtig offen.
Die reifsten Daten liegen derzeit aus klinischen Phase-II- Studien für Dasatinib (Sprycel) und Nilotinib (Tasigna) vor. Für Dasatinib konnte in Phase-I- und -II-Studien eine Aktivität bei Imatinib-resistenter CML in allen Phasen sowie Ph+ ALL dokumentiert werden. Dasatinib wurde auch in Europa bereits zugelassen für die Behandlung der CML in allen Phasen sowie Ph+ ALL bei Vorliegen einer Resistenz oder Intoleranz gegenüber Imatinib. Auch für Nilotinib besteht eine Aktivität bei Imatinib-resistenter CML in allen Phasen sowie Ph+ ALL. Die Zulassung von Nilotinib wird in Kürze erwartet. Eine abschließende vergleichende Beurteilung von Dasatinib versus Nilotinib ist bisher nicht möglich. Ein Vergleich der bisher vorliegenden Daten zeigt jedoch für beide Substanzen ähnliche hämatologische und zytogenetische Ansprech raten bei Imatinib-resistenter CML CP und AP. Beide Substanzen zeigen eine Aktivität bei Vorliegen von häufig be obachteten Imatinibresistenzmutationen, nicht jedoch bei T315I. Bei CML BC sowie Ph+ ALL und bestehender Imatinib resistenz sind die Daten für Nilotinib aufgrund des kurzen Follow-up noch unreif. Für Dasatinib zeigen sich insbesondere bei lymphatischem Phänotyp der Erkrankung (lyBC, Ph+ ALL) be eindruckende hämatologische und zytogenetische Remissionsraten. Allerdings liegt das mediane progressionsfreie Überleben hier unter einem halben Jahr. In der Praxis öffnet sich bei fortgeschrittener CML bei Imatinibresistenz und An sprechen auf einen ABL-Kinaseinhibitor der 2. Generation somit ein Zeitfenster, in dem der Patient, falls möglich, einer allogenen Stammzelltransplantation zugeführt werden sollte.
Neben der bereits zugelassenen Substanz Dasatinib befinden sich derzeit zwei weitere Src/ABL-Inhibitoren in Phase-I- (INNO-406, früher NS-187) bzw. Phase-I/II-Prüfung (SKI-606, Bosutinib). Es muss berücksichtigt werden, dass weder Dasatinib oder Nilotinib, noch INNO-406 oder Bosutinib gegenüber der Mutation T315I wirksam sind. Patienten mit dieser Mutation sollten daher innerhalb klinischer Studien nur mit Kinaseinhibitoren behandelt werden, welche eine dokumentierte Aktivität gegenüber T315I aufweisen. Gegenwärtig konnte die klinische Aktivität eines Kinaseinhibitors bei Patienten mit CML und Ph+ ALL und Vorliegen dieser Mutation nur für den Aurorakinaseinhibitor MK-0457 dokumentiert werden. MK-0457 sowie andere Aurorakinaseinhibitoren werden derzeit in Phase-I/II-Studien untersucht, die auch für Patienten in Deutschland zugänglich sind.
Eine zunehmende Zahl neuer ABL-Kinaseinhibitoren findet ihren Weg in die Klinik, daher ist die Erstellung spezifischer Aktivitäts- und Resistenzprofile für unterschiedliche ABL-Kinaseinhibitoren hilfreich für eine individuelle Therapieplanung. Hierzu dienen umfangreiche Aktivitätsprofile für neue ABL-Ki naseinhibitoren gegenüber bekannten (aus patientenisolierten) Imatinibresistenzmutationen. Darüber hinaus stehen seit kurzem Strategien zur Verfügung, die eine Vorhersage spezifischer Resistenz profile für einzelne Kinaseinhibitoren erlauben. Die Ergebnisse derartiger Methoden stehen damit bereits vor dem breiten klinischen Einsatz einer neuen Substanz zur Verfügung. Solche Systeme basieren auf der Selektion spezifischer Resistenzmutationen in Zelllinien. Diese Studien zeigen, dass alternative ABL-Kinaseinhibitoren wie Nilotinib oder Dasatinib im Vergleich zu Imatinib ein schmaleres, jedoch überlappendes Spektrum spezifischer Resistenzmutationen aufweisen. Daneben legen die Ergebnisse aus diesen in-vitro-Studien nahe, dass das Spektrum möglicher Resistenzmutationen durch Kombinationen verschiedener Inhibitoren weiter einge schränkt werden könnte.
Die Behandlung der CML ist komplexer geworden. Für die Therapie der chronischen Phase mit Imatinib sind klar definierte Behandlungsziele erarbeitet worden, die ein regelmäßiges und professionelles Krankheitsmonitoring erforderlich machen. Nur so ist das rechtzeitige Erkennen einer resistenten Erkrankung möglich. Das Auftreten einer Resistenz der CML in allen Phasen erfordert die Analyse des zu Grunde liegenden molekularen Mechanismus, damit ist eine individualisierte Anpassung der weiteren Therapie möglich. Diese beinhaltet die Optionen Dosiserhöhung von Imatinib, Wechsel auf ABL-Kinaseinhibitoren der zweiten Generation, allogene Stammzelltransplantation sowie Teilnahme an einer Therapiestudie. Bei der Auswahl eines alternativen Tyrosinkinaseinhibitors ist neben der Beachtung des individuell vorliegenden Resistenzmechanismus die Berücksichtigung spezifischer Aktivitätsprofile erforderlich.
Quelle: JournalOnko Zeitschrift online - Ausgabe 03-07. Nikolas von Bubnoff, Justus Duyster, III. Medizinische Klinik und Poliklinik, Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität München.
Ergebnisse in der Therapie der CML mit Imatinib
In Phase-II-Studien konnte die Aktivität von Imatinib in der chronischen Phase (CP), der akzelerierten Phase (AP) sowie in der myeloischen Blastenkrise (myBC) dokumentiert werden. Bei Patienten in CP mit Resistenz oder Intoleranz gegenüber Interferon-alpha ließ sich bei 95% der Patienten eine komplette hämatologische Remission (CHR) und bei 41% eine komplette zytogenetische Remission (CCyR) erzielen. Bei Patienten mit CML AP oder BC waren die Remissions raten zwar besser als die Ergebnisse mit konventioneller Che motherapie, mit 53% CHR und 17% CCyR bei AP bzw. 9% CHR und 7% CCyR bei myBC, jedoch deutlich geringer als bei CP. Die meisten dieser Patienten erlitten unter Therapie mit Imatinib eine Krankheitsprogression, d.h. Patienten mit fortgeschrittener CML in AP oder BC zeigen häufig eine klinische Resistenz unter Therapie mit Imatinib, bei BC meist innerhalb von Monaten. Das Gesamtüberleben in der akzelerierten Phase mit Imatinib 400 vs. 600 mg täglich betrug 44% vs. 66% nach 3 Jahren, in der Blastenkrise 14% bis 17% nach 24 bis 36 Monaten.
Die Phase-III-Studie IRIS (International Randomized Study of Interferon and STI571) untersuchte die Wirksamkeit von Imatinib 400 mg täglich im randomisierten Vergleich zu der Kombination von Interferon-alpha mit Cytarabin bei insgesamt 1106 Patienten mit früher, nicht vorbehandelter CML-CP. Zum Zeitpunkt der aktuellen Zwischenanalyse nach 60 Monaten waren 382 von 553 Patienten (69%) aus dem Interferon plus Cytarabin-Arm in den Imatinib-Arm gewechselt, nachdem Imatinib in den USA und Europa zugelassen worden war. Die Analyse der Endpunkte nach 5 Jahren zeigte für Patienten unter der Erstlinientherapie mit Imatinib eindrucksvolle Ergebnisse mit einer CCyR Rate von 87%, nur 7% der Patienten zeigten eine Progression in Akzeleration oder Blastenkrise. Das Gesamtüberleben für alle Patienten, die in der IRIS-Studie mit Imatinib in der ersten Linie begonnen hatten, lag bei 89% versus 82% im Kontrollarm, bei vielen dieser Patienten hatte jedoch zuvor ein Crossover zu Imatinib stattgefunden. Als prognostisch besonders günstig erwies sich das Erreichen einer CCyR bei Zwischenanalysen nach 12 und 18 Monaten. Das Vorliegen einer kompletten molekularen Remission (CMR; BCR-ABL Transkripte nicht detektierbar, d.h. nested PCR negativ) spiegelt eine niedrige Krankheitslast wider, hier kann jedoch nicht von einer Heilung gesprochen werden. Daher sollte auch bei Vorliegen einer CMR die Therapie mit Imatinib fortgesetzt werden.
Imatinib Resistenz bei CML: Häufigkeit
Eine primäre Resistenz gegenüber Imatinib bezeichnet das Nicht-Erreichen einer adäquaten Remission unter Therapie. Dabei liegt eine primäre hämatologische Resistenz vor, falls nach 3 Monaten kein hämatologisches Ansprechen bzw. nach 6 Monaten keine CHR erreicht wurde. Eine primäre zytogenetische Resistenz besteht, falls nach 3 Monaten keine zytogenetische Remission vorliegt bzw. nach 6 Monaten im Falle des Nicht-Erreichens einer CCyR. Eine sekundäre, also erworbene Resistenz bezeichnet den Verlust einer zuvor erreichten hämatologischen oder zytogenetischen Remission. Eine primäre Resistenz gegenüber Imatinib besteht in der frühen CP in unter 5% der Fälle. Für die Entwicklung einer sekundären Resistenz zeigte sich in der IRIS-Studie, dass die jährliche Progressionsrate aller 553 Patienten im Imatinib-Arm in den ersten 5 Jahren zwischen 0,9% und 7,5% lag, und vom 2. bis zum 5. Jahr kontinuierlich abnahm.
Die Entwicklung einer primären und sekundären Resistenz bei fortgeschrittener CML ist ein deutlich häufiger auftretendes Phänomen. Ungefähr 1/3 der Patienten mit AP und 2/3 der Patienten mit BC zeigten eine primäre hämatologische Resistenz, nach 4 Jahren zeigten sich bei 70% (AP) bzw. 90% (BC) der Patienten eine primäre oder sekundäre Resistenz ge genüber Imatinib. Der überwiegende Teil dieser Patienten war jedoch extensiv vorbehandelt, so dass die Ergebnisse in neu diagnostizierter CML in AP oder BC besser sein könn ten.
Imatinib Resistenz bei CML: Molekulare Mechanismen
Das Auftreten einer klinischen Resistenz gegenüber Imatinib bei CML oder Ph+ ALL ist häufig zurückzuführen auf spezifi sche molekulare Veränderungen in einem Krankheitsklon, der unter Therapie mit Imatinib selektioniert wird. Mutationen in der BCR-ABL Kinasedomäne stellen hierbei den wesentlichen Mechanismus dar und finden sich in 42% bis 90% der Fälle bei AP/BC mit Resistenz gegenüber Imatinib häufiger als bei CP. Mehr als 40 dieser Mutationen in BCR-ABL wurden bislang beschrieben. Solche Mutationen lassen die BCR-ABL-Kinasedomäne funktionell intakt, beeinträchtigen oder verhindern jedoch die Bindung von Imatinib an BCR-ABL. Ebenfalls häufig (in ca. 30% bis 50%) findet sich bei Auftreten einer Imatinib-Resistenz eine klonale Evolution, d.h. die Selektion eines Klons, der zusätzliche zytogenetische Aberrationen aquiriert hat.
Ein weiterer Mechanismus der Imatinib-Resistenz ist die Amplifikation des BCR-ABL-Gens bzw. Überexpression des BCR-ABL-Proteins. Dies führt zu einem relativen Überschuss an BCR-ABL-Protein in der Zelle, so dass auch in Anwesenheit von Imatinib eine residuelle BCR-ABL-Kinaseaktivität das Überleben des Krankheitsklons ermöglicht. Dieser Mechanismus ist in ca. 10% bis 15% der Patienten mit Imatinib-resistenter CML nachweisbar. Verschiedene Resis tenz mechanismen können in einem individuellen Patienten koexistieren und damit im Hinblick auf die Entwicklung einer Resistenz zusammenwirken, z.B. BCR-ABL-Mutation und klonale Evolution oder Mutation und Amplifikation. Neben den genannten gibt es Hinweise für die Bedeutung zusätzlicher Mechanismen, die zu einer Resistenz gegenüber Imatinib beitragen könnten, darunter die Aktivierung alternativer Signalwege, die erhöhte Bin dung von Imatinib an Plasmaproteine, sowie die membran ständige Expression von Transportproteinen, die durch einen gesteigerten Efflux oder verminderten Influx von Imatinib zu einer Verminderung der intrazellulären Imatinib konzentration führen. Eine häufig unbeachtete Ursache zur Entstehung einer Resistenz gegenüber Imatinib ist mangelnde Compliance seitens des Patienten. In der Praxis kann beobachtet werden, dass Patienten Imatinib z.B. während der Urlaubszeit absetzten. Es ist wichtig, Patienten darüber aufzuklären, dass auch bei gutem zytogenetischem und molekularen Ansprechen das Absetzen des Medikaments zur Selektion eines resistenten Krankheitsklons, und damit zu Rezidiven und zur Entwicklung einer Resistenz führen kann. Wenn eine Resistenz auftritt, sollte vor Umstellung der Therapie geprüft werden, ob ein Compliance-Problem vorliegt.
Neue Tyrosinkinaseinhibitoren bei CML: Präklinische Daten
Das Phänomen der Resistenz gegenüber Imatinib und die Identifikation spezifischer Resistenzmechanismen, insbesondere Resistenzmutationen und die Überexpression des BCR-ABL-Proteins verdeutlichten sehr bald die Notwendigkeit der Entwicklung von BCR-ABL-Kinaseinhibitoren der "zweiten" Generation. Es zeigte sich, dass diese neuen Substanzen BCR-ABL mit einer im Vergleich zu Imatinib höheren Potenz inhibieren können und zudem in der Lage sind, in präklinischen Modellen BCR-ABL-Mutationen zu inhibieren, die eine Resistenz gegenüber Imatinib verursachen.
Beispiele sind Nilotinib (AMN107, Tasigna®), Dasatinib (BMS354825, Sprycel®), INNO-406 (früher NS-187), SKI-606 und MK-0457 (früher VX-680). Nilotinib (AMN107, Tasigna®), inhibiert bis auf T315I die meisten der häufig beobachteten Imatinib-Resistenzmutationen. Ähnlich zu Nilotinib ist auch Dasatinib in der Lage, viele der bekannten Imatinib-Resistenzmutationen zu inhibieren, ist jedoch ebenfalls nicht aktiv gegenüber T315I. Präklinische Daten liegen ferner vor für allosterische BCR-ABL-Inhibitoren, die nicht wie Imatinib, Dasatinib oder Nilotinib als ATP-Kompetitoren wirken. Beispiele sind ON012380, das möglicherweise eine Aktivität auch gegen die hochgradig Imatinib-, Dasatinib- und Nilotinib-resistente Mutation T315I aufweist. Der allosterische Inhibitor GNF-2 zählt ebenfalls zu dieser Kate gorie, und zeigte in vitro eine Aktivität gegenüber verschiedenen BCR-ABL-Resistenzmutationen. Der Aurorakinase Inhibitor MK-0457 (früher VX-680) konnte als Substanz mit Aktiviät gegenüber BCR-ABL T315I identifiziert werden.
Neue Tyrosinkinaseinhibitoren bei CML: Klinische Studien
Die Ergebnisse laufender klinischer Studien zeigen, dass diese theoretischen Vorteile tatsächlich ihren Ausdruck finden in der klinischen Aktivität dieser Substanzen bei Vorliegen einer Resistenz gegenüber Imatinib. Ob der Einsatz neuer Substanzen wie Dasatinib oder Nilotinib auch in der frühen chronischen Phase zu einer weiteren Verbesserung der Ansprechraten sowie der Langzeitergebnisse führt, ist gegenwärtig offen.
Die reifsten Daten liegen derzeit aus klinischen Phase-II- Studien für Dasatinib (Sprycel) und Nilotinib (Tasigna) vor. Für Dasatinib konnte in Phase-I- und -II-Studien eine Aktivität bei Imatinib-resistenter CML in allen Phasen sowie Ph+ ALL dokumentiert werden. Dasatinib wurde auch in Europa bereits zugelassen für die Behandlung der CML in allen Phasen sowie Ph+ ALL bei Vorliegen einer Resistenz oder Intoleranz gegenüber Imatinib. Auch für Nilotinib besteht eine Aktivität bei Imatinib-resistenter CML in allen Phasen sowie Ph+ ALL. Die Zulassung von Nilotinib wird in Kürze erwartet. Eine abschließende vergleichende Beurteilung von Dasatinib versus Nilotinib ist bisher nicht möglich. Ein Vergleich der bisher vorliegenden Daten zeigt jedoch für beide Substanzen ähnliche hämatologische und zytogenetische Ansprech raten bei Imatinib-resistenter CML CP und AP. Beide Substanzen zeigen eine Aktivität bei Vorliegen von häufig be obachteten Imatinibresistenzmutationen, nicht jedoch bei T315I. Bei CML BC sowie Ph+ ALL und bestehender Imatinib resistenz sind die Daten für Nilotinib aufgrund des kurzen Follow-up noch unreif. Für Dasatinib zeigen sich insbesondere bei lymphatischem Phänotyp der Erkrankung (lyBC, Ph+ ALL) be eindruckende hämatologische und zytogenetische Remissionsraten. Allerdings liegt das mediane progressionsfreie Überleben hier unter einem halben Jahr. In der Praxis öffnet sich bei fortgeschrittener CML bei Imatinibresistenz und An sprechen auf einen ABL-Kinaseinhibitor der 2. Generation somit ein Zeitfenster, in dem der Patient, falls möglich, einer allogenen Stammzelltransplantation zugeführt werden sollte.
Neben der bereits zugelassenen Substanz Dasatinib befinden sich derzeit zwei weitere Src/ABL-Inhibitoren in Phase-I- (INNO-406, früher NS-187) bzw. Phase-I/II-Prüfung (SKI-606, Bosutinib). Es muss berücksichtigt werden, dass weder Dasatinib oder Nilotinib, noch INNO-406 oder Bosutinib gegenüber der Mutation T315I wirksam sind. Patienten mit dieser Mutation sollten daher innerhalb klinischer Studien nur mit Kinaseinhibitoren behandelt werden, welche eine dokumentierte Aktivität gegenüber T315I aufweisen. Gegenwärtig konnte die klinische Aktivität eines Kinaseinhibitors bei Patienten mit CML und Ph+ ALL und Vorliegen dieser Mutation nur für den Aurorakinaseinhibitor MK-0457 dokumentiert werden. MK-0457 sowie andere Aurorakinaseinhibitoren werden derzeit in Phase-I/II-Studien untersucht, die auch für Patienten in Deutschland zugänglich sind.
Eine zunehmende Zahl neuer ABL-Kinaseinhibitoren findet ihren Weg in die Klinik, daher ist die Erstellung spezifischer Aktivitäts- und Resistenzprofile für unterschiedliche ABL-Kinaseinhibitoren hilfreich für eine individuelle Therapieplanung. Hierzu dienen umfangreiche Aktivitätsprofile für neue ABL-Ki naseinhibitoren gegenüber bekannten (aus patientenisolierten) Imatinibresistenzmutationen. Darüber hinaus stehen seit kurzem Strategien zur Verfügung, die eine Vorhersage spezifischer Resistenz profile für einzelne Kinaseinhibitoren erlauben. Die Ergebnisse derartiger Methoden stehen damit bereits vor dem breiten klinischen Einsatz einer neuen Substanz zur Verfügung. Solche Systeme basieren auf der Selektion spezifischer Resistenzmutationen in Zelllinien. Diese Studien zeigen, dass alternative ABL-Kinaseinhibitoren wie Nilotinib oder Dasatinib im Vergleich zu Imatinib ein schmaleres, jedoch überlappendes Spektrum spezifischer Resistenzmutationen aufweisen. Daneben legen die Ergebnisse aus diesen in-vitro-Studien nahe, dass das Spektrum möglicher Resistenzmutationen durch Kombinationen verschiedener Inhibitoren weiter einge schränkt werden könnte.
Fazit
Die Behandlung der CML ist komplexer geworden. Für die Therapie der chronischen Phase mit Imatinib sind klar definierte Behandlungsziele erarbeitet worden, die ein regelmäßiges und professionelles Krankheitsmonitoring erforderlich machen. Nur so ist das rechtzeitige Erkennen einer resistenten Erkrankung möglich. Das Auftreten einer Resistenz der CML in allen Phasen erfordert die Analyse des zu Grunde liegenden molekularen Mechanismus, damit ist eine individualisierte Anpassung der weiteren Therapie möglich. Diese beinhaltet die Optionen Dosiserhöhung von Imatinib, Wechsel auf ABL-Kinaseinhibitoren der zweiten Generation, allogene Stammzelltransplantation sowie Teilnahme an einer Therapiestudie. Bei der Auswahl eines alternativen Tyrosinkinaseinhibitors ist neben der Beachtung des individuell vorliegenden Resistenzmechanismus die Berücksichtigung spezifischer Aktivitätsprofile erforderlich.
Quelle: JournalOnko Zeitschrift online - Ausgabe 03-07. Nikolas von Bubnoff, Justus Duyster, III. Medizinische Klinik und Poliklinik, Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität München.
Um die Sicherheit und vorläufige klinische Daten von Bosutinib (SKI-606) bei Patienten mit Imatinib-resistenter und -intoleranter Ph-positiver CML und ALL zu prüfen, wurde eine Phase 1/2-Studie an mehreren Zentren durchgeführt. Auf der Europäischen Hämatologenkonferenz EHA wurden die vorläufigen Ergebnisse vorgestellt. Bosutinib zeigte klinische Aktivität bei Patienten mit Imatinib-Resistenz. Es wurde gut vertragen, mit leichten Nebenwirkungen des Verdauungstrakts und an der Haut.
An der ersten Dosisfindungsstudie (Phase 1) nahmen 18 Patienten mit Imatinib-Unverträglichkeit und Imatinib-Resistenz teil. Drei Patienten erhielten 400 mg/Tag, drei 500 mg/Tag, und 12 Patienten 600 mg/Tag. Erste Daten legen eine einmal tägliche Einnahme nahe.
Die Phase 2-Studie war eine erweiterte Patientengruppe mit 51 Teilnehmern mit allen Phasen der beiden Erkrankungen, die alle 500mg/Tag erhielten.
Von den 69 Patienten war das Durchschnittsalter 59 Jahre, 48 Teilnehmer waren in chronischer Phase, 90% resistent auf Imatinib. Medikamentenbedingte Nebenwirkungen von Grad 1/2 traten bei 10 Patienten auf: 69& Durchfall, 44% Übelkeit, 19% Erbrechen, 13% Bauchschmerzen, 13% Hautausschläge. Schwerere Nebenwirkungen von Grad 3/4 traten bei 5% der Patienten in chronischer Phase auf 6% Hautausschläge, 6% Thrombozytopenie. Bei 17 Patienten mußte die Dosis reduziert werden.
Bei Imatinib-resistenten CML-Patienten in chronischer Phase, die nach Imatinib keinen weiteren Tyrosinkinase-Inhibitor erhalten hatten, erreichten 84% eine komplette hämatologische Antwort, 33% eine komplette zytogenetische Remission. Bei 32 von 58 Patienten wurden 13 verschiedene Mutationen gefunden. 12 von 14 Patienten mit Mutationen außerhalb der P-Loop und drei mit P-Loop-Mutation erreichten eine komplette hämatologische Remission, 5 von 11 mit nicht-P-Loop und einer mit P-Loop erreichte eine weitgehende zytogenetische Remission. 4 von 9 Patienten mit fortgeschrittener Leukämie erreichten eine komplette hämatologische, zwei eine komplette zytogenetische Remission.
Quelle: EHA-Abstract 2007: BOSUTINIB (SKI-606) EXHIBITS CLINICAL ACTIVITY IN PATIENTS WITH PHILADELPHIA CHROMOSOME POSITIVE CML OR ALL WHO FAILED IMATINIB. Brummendorf, Tim (Universitaetsklinikum Hamburg), Cortes, Jorge (Houston, MD Anderson Cancer Center), Kantarjian, Hagop, Houston (MD Anderson Cancer Center), Martinelli, Giovanni (University of Bologna), Liu, Delong (Valhalla, New York Medical College), Fischer, Thomas (Universitaetsklinikum Mainz), et al.
Weiterführende Informationen:
An der ersten Dosisfindungsstudie (Phase 1) nahmen 18 Patienten mit Imatinib-Unverträglichkeit und Imatinib-Resistenz teil. Drei Patienten erhielten 400 mg/Tag, drei 500 mg/Tag, und 12 Patienten 600 mg/Tag. Erste Daten legen eine einmal tägliche Einnahme nahe.
Die Phase 2-Studie war eine erweiterte Patientengruppe mit 51 Teilnehmern mit allen Phasen der beiden Erkrankungen, die alle 500mg/Tag erhielten.
Von den 69 Patienten war das Durchschnittsalter 59 Jahre, 48 Teilnehmer waren in chronischer Phase, 90% resistent auf Imatinib. Medikamentenbedingte Nebenwirkungen von Grad 1/2 traten bei 10 Patienten auf: 69& Durchfall, 44% Übelkeit, 19% Erbrechen, 13% Bauchschmerzen, 13% Hautausschläge. Schwerere Nebenwirkungen von Grad 3/4 traten bei 5% der Patienten in chronischer Phase auf 6% Hautausschläge, 6% Thrombozytopenie. Bei 17 Patienten mußte die Dosis reduziert werden.
Bei Imatinib-resistenten CML-Patienten in chronischer Phase, die nach Imatinib keinen weiteren Tyrosinkinase-Inhibitor erhalten hatten, erreichten 84% eine komplette hämatologische Antwort, 33% eine komplette zytogenetische Remission. Bei 32 von 58 Patienten wurden 13 verschiedene Mutationen gefunden. 12 von 14 Patienten mit Mutationen außerhalb der P-Loop und drei mit P-Loop-Mutation erreichten eine komplette hämatologische Remission, 5 von 11 mit nicht-P-Loop und einer mit P-Loop erreichte eine weitgehende zytogenetische Remission. 4 von 9 Patienten mit fortgeschrittener Leukämie erreichten eine komplette hämatologische, zwei eine komplette zytogenetische Remission.
Quelle: EHA-Abstract 2007: BOSUTINIB (SKI-606) EXHIBITS CLINICAL ACTIVITY IN PATIENTS WITH PHILADELPHIA CHROMOSOME POSITIVE CML OR ALL WHO FAILED IMATINIB. Brummendorf, Tim (Universitaetsklinikum Hamburg), Cortes, Jorge (Houston, MD Anderson Cancer Center), Kantarjian, Hagop, Houston (MD Anderson Cancer Center), Martinelli, Giovanni (University of Bologna), Liu, Delong (Valhalla, New York Medical College), Fischer, Thomas (Universitaetsklinikum Mainz), et al.
Weiterführende Informationen:
- Neue ABL-Kinaseinhibitoren in der Therapie der CML, Leukämie-Online 14.07.2007
- BCR-ABL-Hemmer der zweiten Generation wirksam bei Imatinib-Resistenz, Leukämie-Online 24.05.2007
- ASH: Ergebnisse der Phase-I-Studie mit SKI-606 bei Imatinib-Resistenz, Leukämie-Online 04.12.2006
Die Entwicklung von zusätzlichen Chromosomenveränderungen in Philadelphia-Chromosom-negativen Zellen unter Imatinib-Therapie bei neu diagnostizierten Patienten ist ein in Einzelfallberichten berichtetes Phänomen. Das MD Anderson Krebszentrum in Houston hat die Daten von 258 Patienten mit neu diagnotizierten CML-Patienten in chronischer Phase auf die Häufigkeit und Signifikanz dieses Phänomens untersucht. Nach den Daten treten zusätzlich Abnormitäten bei in früher chronischer Phase behandelten CML-Patienten nur selten auf und verschwinden bei den meisten wieder von selbst.
Nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 37 Monaten entwickelten 21 (9%) der Patienten 23 verschiedene chromosomale Veränderungen in Ph-negativen Zellen. 70% aller Abnormitäten wurden in mindestens 2 Metaphasen des jeweiligen Patienten entdeckt. Die durchschnittliche Zeit vom Therapiebeginn mit Imatinib zum Auftreten der Abnormitäten war 18 Monate. Am Häufigsten trat das Verschwinden (die Deletion) des Y-Chromosoms bei 9 Patienten, und Trisomie 8 (Verdreifachung des Chromosoms 8) bei drei Patienten. Chromosomale Abnormitäten traten seltener bei jungen Patienten und bei Hochdosispatienten auf.
Außer bei drei Patienten verschwand die chromosomale Abnormität nach durschnittlich fünf Monaten wieder. Ein Patient entwickelte eine AML (mit Deletion am Chromosom 7). Zum Zeitpunkt des letzten Berichts sind drei Patienten an transplantationsbedingten Komplikationen, Herzinfarkt oder fortschreitender Krankheit verstorben, und zwei haben ihre zytogenetische Remission eingebüßt. Nach den Daten treten zusätzlich Abnormitäten bei in früher chronischer Phase behandelten CML-Patienten nur selten auf und verschwinden bei den meisten wieder von selbst. In sehr seltenen Fällen können die Abnormitäten jedoch das Auftreten eines neuen bösartigen Zellklons ankündigen.
Quelle: Blood. 2007 Jul 11; Chromosomal abnormalities in Philadelphia chromosome-negative metaphases appearing during imatinib mesylate therapy in patients with newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase. Kantarjian HM et al.
Übersetzung durch Jan, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit.
Nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 37 Monaten entwickelten 21 (9%) der Patienten 23 verschiedene chromosomale Veränderungen in Ph-negativen Zellen. 70% aller Abnormitäten wurden in mindestens 2 Metaphasen des jeweiligen Patienten entdeckt. Die durchschnittliche Zeit vom Therapiebeginn mit Imatinib zum Auftreten der Abnormitäten war 18 Monate. Am Häufigsten trat das Verschwinden (die Deletion) des Y-Chromosoms bei 9 Patienten, und Trisomie 8 (Verdreifachung des Chromosoms 8) bei drei Patienten. Chromosomale Abnormitäten traten seltener bei jungen Patienten und bei Hochdosispatienten auf.
Außer bei drei Patienten verschwand die chromosomale Abnormität nach durschnittlich fünf Monaten wieder. Ein Patient entwickelte eine AML (mit Deletion am Chromosom 7). Zum Zeitpunkt des letzten Berichts sind drei Patienten an transplantationsbedingten Komplikationen, Herzinfarkt oder fortschreitender Krankheit verstorben, und zwei haben ihre zytogenetische Remission eingebüßt. Nach den Daten treten zusätzlich Abnormitäten bei in früher chronischer Phase behandelten CML-Patienten nur selten auf und verschwinden bei den meisten wieder von selbst. In sehr seltenen Fällen können die Abnormitäten jedoch das Auftreten eines neuen bösartigen Zellklons ankündigen.
Quelle: Blood. 2007 Jul 11; Chromosomal abnormalities in Philadelphia chromosome-negative metaphases appearing during imatinib mesylate therapy in patients with newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase. Kantarjian HM et al.
Übersetzung durch Jan, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit.
Vor etwa zwei Jahren begannen verschieden Studien zur Kombination von Imatinib (Glivec) mit Farnesyltransferase-Hemmern (FTI). Kürzlich stellte das MD Anderson die Ergebnisse seiner Kombinationsstudie von Imatinib und Lonafarnib bei 23 Patienten mit Imatinib-Resistenz vor. Etwa ein Drittel der resistenten Patienten sprachen auf die Kombination an.
Farnesyl-Transferase-Hemmer (Farnesyl Transferase Inhibitors, FTI) hemmen das Krebsgen (Onkogen) Ras. Bei Ras handelt es sich um ein spezielles Protein, das als eine Art zentraler Schalter das Entstehen neuer Zellen über die Zellteilung regelt. Tumorzellen besitzen im Gegensatz zu normalen Zellen erhöhte Ras-Aktivität. Aufgrund einer bestimmten Mutation im Ras-Protein kann der Schalter nicht mehr abgeschaltet werden. Das aktive Ras macht Tumorzellen quasi unsterblich im Gegensatz zu normalen Zellen, die auch im Reagenzglas altern, und läßt sie sich unbegrenzt teilen.
Lonafarnib ist ein oral einzunehmender Farnesyl Transferase Hemmer mit signifikanter Aktivität gegen BCR-ABL-positive Zellen. Der Wirkstoff kann auch die Zellteilung von Imatinib-resistenten Zellen hemmen und den durch Imatinib ausgelösten Zelltod (Apopotose) erhöhen.
Die Forschergruppe des MD Anderson Kresbzentrums führte eine Phase-1-Studie mit Lonafarnib in Kombination mit Imatinib nach Imatinib-Therapieversagen durch. Die Startdosis für CML-Patienten in chronischer Phase war 400mg/Tag Imatinib plus zweimal täglich 100mg Lonarfarnib. Bei Patienten in akzelerierter Phase oder Blastenkrise war 600mg/Tag Imatinib plus 2x100mg/Tag Lonafarnib.
Insgesamt wurden 23 Patienten in der Studie durchschnittlich für 25 Wochen behandelt, 9 in chronischer Phase, 11 in akzelerierter Phase und 3 in Blastenkrise. Von Patienten in chronischer Phase hatten zwei Grad-3-Nebenwirkungen bei der 400mg Imatinib plus 125-mg Lonafarnib Dosis, darunter Durchfall (2 Patienten), Erbrechen (1 Patient) und Fatigue (1 Patient). Bei Patienten in akzelerter Phase und Blastenkrise wurden als dosislimitierende Nebenwirkungen bei 600mg Imatinib + 125mg Lonafarnib Durchfall bei 1 Patient und Hypokalämie bei 1 Patient beobachtet. Acht Patienten (35%) sprachen an, zwei in chronischer Phase erreichten eine komplette hämatologische Antwort und einer eine komplette zytogenetische Antwort.
Pharmakokinetische Daten legen nahe, dass es keinen auffälligen Anstieg oder Veränderungen der Plasmakonzentrationen bei gleichzeitiger Gabe beider Medikamente gab.
Die Autoren schließen, dass die Kombination von Lonafarnib und Imatinib gut toleriert wird und die maximal verträgliche Dosis von Lonafarnib bei 100mg zweimal täglich bei Kombination mit Glivec 400mg/Tag oder 600mg/Tag liegt.
Quelle: Cancer. 2007 Jul 10: Phase 1 study of lonafarnib (SCH 66336) and imatinib mesylate in patients with chronic myeloid leukemia who have failed prior single-agent therapy with imatinib. Cortes J et al, Department of Leukemia, The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, Houston, Texas.
Übersetzung von Jan, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit
Weiterführende Informationen:
Farnesyl-Transferase-Hemmer (Farnesyl Transferase Inhibitors, FTI) hemmen das Krebsgen (Onkogen) Ras. Bei Ras handelt es sich um ein spezielles Protein, das als eine Art zentraler Schalter das Entstehen neuer Zellen über die Zellteilung regelt. Tumorzellen besitzen im Gegensatz zu normalen Zellen erhöhte Ras-Aktivität. Aufgrund einer bestimmten Mutation im Ras-Protein kann der Schalter nicht mehr abgeschaltet werden. Das aktive Ras macht Tumorzellen quasi unsterblich im Gegensatz zu normalen Zellen, die auch im Reagenzglas altern, und läßt sie sich unbegrenzt teilen.
Lonafarnib ist ein oral einzunehmender Farnesyl Transferase Hemmer mit signifikanter Aktivität gegen BCR-ABL-positive Zellen. Der Wirkstoff kann auch die Zellteilung von Imatinib-resistenten Zellen hemmen und den durch Imatinib ausgelösten Zelltod (Apopotose) erhöhen.
Die Forschergruppe des MD Anderson Kresbzentrums führte eine Phase-1-Studie mit Lonafarnib in Kombination mit Imatinib nach Imatinib-Therapieversagen durch. Die Startdosis für CML-Patienten in chronischer Phase war 400mg/Tag Imatinib plus zweimal täglich 100mg Lonarfarnib. Bei Patienten in akzelerierter Phase oder Blastenkrise war 600mg/Tag Imatinib plus 2x100mg/Tag Lonafarnib.
Insgesamt wurden 23 Patienten in der Studie durchschnittlich für 25 Wochen behandelt, 9 in chronischer Phase, 11 in akzelerierter Phase und 3 in Blastenkrise. Von Patienten in chronischer Phase hatten zwei Grad-3-Nebenwirkungen bei der 400mg Imatinib plus 125-mg Lonafarnib Dosis, darunter Durchfall (2 Patienten), Erbrechen (1 Patient) und Fatigue (1 Patient). Bei Patienten in akzelerter Phase und Blastenkrise wurden als dosislimitierende Nebenwirkungen bei 600mg Imatinib + 125mg Lonafarnib Durchfall bei 1 Patient und Hypokalämie bei 1 Patient beobachtet. Acht Patienten (35%) sprachen an, zwei in chronischer Phase erreichten eine komplette hämatologische Antwort und einer eine komplette zytogenetische Antwort.
Pharmakokinetische Daten legen nahe, dass es keinen auffälligen Anstieg oder Veränderungen der Plasmakonzentrationen bei gleichzeitiger Gabe beider Medikamente gab.
Die Autoren schließen, dass die Kombination von Lonafarnib und Imatinib gut toleriert wird und die maximal verträgliche Dosis von Lonafarnib bei 100mg zweimal täglich bei Kombination mit Glivec 400mg/Tag oder 600mg/Tag liegt.
Quelle: Cancer. 2007 Jul 10: Phase 1 study of lonafarnib (SCH 66336) and imatinib mesylate in patients with chronic myeloid leukemia who have failed prior single-agent therapy with imatinib. Cortes J et al, Department of Leukemia, The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, Houston, Texas.
Übersetzung von Jan, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit
Weiterführende Informationen:
- ASH: Überwindung von Glivec-Resistenzen, Leukämie-Online 22.12.2005
- Update zur CML-Therapie und Therapieoptimierung, Leukämie-Online 28.08.2005
- CML-Forschung: Mögliche zukünftige Wirkstoffe in US-Studien, Leukämie-Online 28.04.2003
- Neue Studien über Wirkung von FTI bei myelodysplatischem Syndrom und CML, Leukämie-Online 06.06.2002
Novartis gab heute im Rahmen einer Analystenkonferenz zum Finanzausblick bekannt, dass die US-Zulassungsbehörde FDA die Prüfungsfrist für Tasigna (Nilotinib, AMN107) verlängert habe. Es würden keine weiteren Studien benötigt, aber die Prüfung zusätzlicher Daten würde die Verlängerung der Frist um drei Monate erfordern.
"Die Verzögerung in der Zulassung von Tasigna wird unsere Erwartungen nicht signifikant verändern, aber das Risikoprofil von Novartis weiter erhöhen", so die Investment-Analystin Denise Anderson von Kepler Equities. Gemäß dem Halbjahresbericht von Novartis wurde im ersten Halbjahr 2007 mit Glivec ein weltweiter Umsatz von 1,4 Milliarden US-Dollar erzielt.
Novartis selbst erwartet gemäß Aussagen auf der Konferenz, dass die FDA die Entscheidung über die Zulassung von Tasigna voraussichtlich im vierten Quartal diesen Jahres treffen wird. Für Tasigna wurden überdies für 2007 erste Phase-III-Studien zur Therapie der neu diagnostizierten CML (Erstlinientherapie) und bei suboptimalem Ansprechen auf andere CML-Therapien in Aussicht gestellt.
Quellen:
"Die Verzögerung in der Zulassung von Tasigna wird unsere Erwartungen nicht signifikant verändern, aber das Risikoprofil von Novartis weiter erhöhen", so die Investment-Analystin Denise Anderson von Kepler Equities. Gemäß dem Halbjahresbericht von Novartis wurde im ersten Halbjahr 2007 mit Glivec ein weltweiter Umsatz von 1,4 Milliarden US-Dollar erzielt.
Novartis selbst erwartet gemäß Aussagen auf der Konferenz, dass die FDA die Entscheidung über die Zulassung von Tasigna voraussichtlich im vierten Quartal diesen Jahres treffen wird. Für Tasigna wurden überdies für 2007 erste Phase-III-Studien zur Therapie der neu diagnostizierten CML (Erstlinientherapie) und bei suboptimalem Ansprechen auf andere CML-Therapien in Aussicht gestellt.
Quellen:
- Novartis cuts outlook, faces U.S. Tasigna delay, Reuters-Meldung vom 17.07.2007
- Deutsche Pressmitteilung von Novartis zum Quartalsbericht / Halbjahresbericht 2007 (PDF, deutsch)
- Novartis sees FDA Galvus approval update by end of August, Tasigna by Q4 UPDATE, CNN News vom 17.07.2007
- Novartis' Tasigna Still Strongly Positioned, Dow Jones Mitteilung vom 29.06.2006
Die Schweizer Heilmittelbehörde Swissmedic hat dem Basler Pharmakonzern Novartis die Zulassung für das Blutkrebsmittel Tasigna erteilt. Damit kann das Medikament in der Schweiz bei Patienten mit der Blutkrebskrankheit CML eingesetzt werden, die die Standardtherapie mit dem Novartis-Produkt Glivec/Gleevec nicht vertragen oder resistent dagegen sind.
Man habe mit der Entwicklung von Tasigna dem "kleinen Prozentsatz" von Patienten helfen wollen, welche Glivec nicht vertragen oder resistent dagegen seien, wird Daniel Vasella, Chairman von Novartis zitiert. Weltweit nehmen 100.000 Patienten Glivec in lebenslanger Therapie. Wie Glivec verhindert Tasigna die Produktion von Krebszellen, welche das abnorme "Philadelphia"-Chromosom enthalten. In klinischen Tests reduzierte oder eliminierte das neue Medikament das abnorme Chromosom bei 42 Prozent von Glivec-resistenten Patienten im chronischen Zustand ihrer Erkrankung. Noch bei 31 Prozent war eine positive Wirkung im fortgeschrittenen Stadium der Krankheit zu beobachten.
Die Schweiz ist weltweit nun das erste Land, in dem der Basler Konzern das neue Medikament auf den Markt bringen darf. "Das ist einerseits eine gute Nachricht für die Schweizer Patienten, andererseits eine Referenz für die hundert anderen Länder, wo Novartis Zulassungen für Tasigna beantragen wird", erklärt Corinne Hoff, Mediensprecherin von Novartis, gegenüber pressetext. Die Zulassung von Tasigna erfolgte in der Schweiz in einem beschleunigten Verfahren. "Dieses kommt zur Anwendung, wenn es sich um ein lebenserhaltendes Medikament handelt", so Hoff. In der Europäischen Union und in den USA erwartet Novartis die Zulassung für Tasigna im Verlauf dieses Jahres. Die US-Gesundheitsbehörde FDA hatte am 16. Juli eine Verlängerung des Prüfungsverfahrens um drei Monate beantragt. In Japan wurden die Eingaben für das Prüfverfahren im zweiten Quartal 2007 abgeschlossen.
Quelle: Pressetext-Mitteilung vom 25.07.2007
Weiterführende Informationen:
Man habe mit der Entwicklung von Tasigna dem "kleinen Prozentsatz" von Patienten helfen wollen, welche Glivec nicht vertragen oder resistent dagegen seien, wird Daniel Vasella, Chairman von Novartis zitiert. Weltweit nehmen 100.000 Patienten Glivec in lebenslanger Therapie. Wie Glivec verhindert Tasigna die Produktion von Krebszellen, welche das abnorme "Philadelphia"-Chromosom enthalten. In klinischen Tests reduzierte oder eliminierte das neue Medikament das abnorme Chromosom bei 42 Prozent von Glivec-resistenten Patienten im chronischen Zustand ihrer Erkrankung. Noch bei 31 Prozent war eine positive Wirkung im fortgeschrittenen Stadium der Krankheit zu beobachten.
Die Schweiz ist weltweit nun das erste Land, in dem der Basler Konzern das neue Medikament auf den Markt bringen darf. "Das ist einerseits eine gute Nachricht für die Schweizer Patienten, andererseits eine Referenz für die hundert anderen Länder, wo Novartis Zulassungen für Tasigna beantragen wird", erklärt Corinne Hoff, Mediensprecherin von Novartis, gegenüber pressetext. Die Zulassung von Tasigna erfolgte in der Schweiz in einem beschleunigten Verfahren. "Dieses kommt zur Anwendung, wenn es sich um ein lebenserhaltendes Medikament handelt", so Hoff. In der Europäischen Union und in den USA erwartet Novartis die Zulassung für Tasigna im Verlauf dieses Jahres. Die US-Gesundheitsbehörde FDA hatte am 16. Juli eine Verlängerung des Prüfungsverfahrens um drei Monate beantragt. In Japan wurden die Eingaben für das Prüfverfahren im zweiten Quartal 2007 abgeschlossen.
Quelle: Pressetext-Mitteilung vom 25.07.2007
Weiterführende Informationen:
- Tasigna-Prüfung durch die FDA in den USA verlängert, Leukämie-Online 17.07.2007
- baz.ch - Basler Zeitung online vom 25.07.2007
Eine immer wieder aufkommende Diskussion im Rahmen der CML-Diagnostik ist die der Vergleichbarkeit von RQ-PCR-Werten zwischen Labors. Eine kanadische Studie von 38 PCR-Laboren untersuchte in diesem Zusammenhang die Variation von Ergebnissen zwischen den Laboren in Bezug auf ihre Log-Werte. Die Ergebnisse zeigen, dass weiterhin bis zu einem Erreichen einer weltweit standardisierten PCR bei CML eine Vergleichbarkeit zwischen den Labors nicht gegeben ist. Um den Verlauf einer Therapie zu beurteilen, müssen daher die PCR-Werte weiterhin kontinuierlich im gleichen Labor gemacht werden. Zur Überwindung dieser Herausforderung hat eine Gruppe von CML-Experten eine Initiative zur weltweiten PCR-Standardisierung initiiert.
Die "Teal-Time Quantitative Reverse Transcription Polymerase Chain Reaction" (RQ-PCR) hat sich als Standardmethode für die Verlaufskontrolle bei minimaler Resterkrankung bei CML etabliert. In den Jahren 2004 und 2005 tauschten 38 verschiedene Labore in Nordamerika drei verschiedene Gewerbeproben aus, um mit RQ-PCR die RNA-Transkript-Niveaus von BCR-ABL-positiven Zellinien zu messen. In der vorliegenden Studie wurden die Ergebnisse der quantitativen Messungen vorgestellt, in denen die Labore unterschiedliche Plattformen, Referenzgenen, Reagenzien und Kalkulationsmethoden verwendeten. Das Ergebnis war, dass die Log-Reduktionen bei den gleichen Gewebeproben in gleicher Verdünnung voneinander um 1.6 bis 3 log abwichen.
Unabhängig von der Verwendung einer spezifischen Methode und Plattform für die RQ-PCR-Messung erscheint es daher wichtig, dass Labore an Sicherungsmaßnahmen teilnehmen, die die konsistente und akzeptable Testgenauigkeit und Sensitivität sicherstellen. Die Studie betont die Erforderlichkeit einer Optimierung von RQ-PCR vor dem Anbieten von klinischer Diagnostik, und den Bedarf an allgemeingültigen Standards, die für die Testkalibrierung verwendet werden können.
Nach Erreichung einer hämatologischen und zytogenetischen Antworten ist ein stabiles molekulares Ansprechen auf die CML verbunden mit einem progressionsfreien Überleben von Patienten mit Ph-positiver CML. Die Q-RT-PCR wurde von Experten als die effektivste Methode ausgewählt, um das molekulare Ansprechen bei diesen Patienten zu überwachen, da extrem niedrige Niveaus der Resterkrankung anhand des für CML typischen BCR-ABL-Gens detektiert werden können.
Eine Gruppe internationaler CML-Experten um Dr. Druker, Hochhaus, Deininger und Hughes arbeiten momentan an der Etablierung eines allgemeinen Standards zur Durchführung der Q-RT-PCR und der Interpretation der Ergebnisse.
Am 6. August 2007 kündigte MolecularMD, ein auf Molekulardiagnostik spezialisiertes und von Dr. Druker im Jahr 2006 mitgegründetes US-Unternehmen, seinen Beitritt zur "CML Alliance" an. Im Rahmen dieser ebenfalls kürzlich gestarteten Initative werden angeschlossene Labore einen vereinbarten Standard zur Q-RT-PCR verwenden, um größtmögliche Genauigkeit und Vergleichbarkeit der PCR-Ergebnisse bei Ph+CML zu erreichen. Im Rahmen der "CML Alliance" erhalten Ärzte und Labore hierzu Zugriff auf unterstützende Dokumente und Prozesse.
Quellen:
Übersetzung und Zusammenfassung von Jan, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit.
Kanadische Studie: PCR-Ergebnisse zwischen Labors kaum vergleichbar
Die "Teal-Time Quantitative Reverse Transcription Polymerase Chain Reaction" (RQ-PCR) hat sich als Standardmethode für die Verlaufskontrolle bei minimaler Resterkrankung bei CML etabliert. In den Jahren 2004 und 2005 tauschten 38 verschiedene Labore in Nordamerika drei verschiedene Gewerbeproben aus, um mit RQ-PCR die RNA-Transkript-Niveaus von BCR-ABL-positiven Zellinien zu messen. In der vorliegenden Studie wurden die Ergebnisse der quantitativen Messungen vorgestellt, in denen die Labore unterschiedliche Plattformen, Referenzgenen, Reagenzien und Kalkulationsmethoden verwendeten. Das Ergebnis war, dass die Log-Reduktionen bei den gleichen Gewebeproben in gleicher Verdünnung voneinander um 1.6 bis 3 log abwichen.
Unabhängig von der Verwendung einer spezifischen Methode und Plattform für die RQ-PCR-Messung erscheint es daher wichtig, dass Labore an Sicherungsmaßnahmen teilnehmen, die die konsistente und akzeptable Testgenauigkeit und Sensitivität sicherstellen. Die Studie betont die Erforderlichkeit einer Optimierung von RQ-PCR vor dem Anbieten von klinischer Diagnostik, und den Bedarf an allgemeingültigen Standards, die für die Testkalibrierung verwendet werden können.
"CML Alliance" initiiert internationale PCR-Standardisierung
Nach Erreichung einer hämatologischen und zytogenetischen Antworten ist ein stabiles molekulares Ansprechen auf die CML verbunden mit einem progressionsfreien Überleben von Patienten mit Ph-positiver CML. Die Q-RT-PCR wurde von Experten als die effektivste Methode ausgewählt, um das molekulare Ansprechen bei diesen Patienten zu überwachen, da extrem niedrige Niveaus der Resterkrankung anhand des für CML typischen BCR-ABL-Gens detektiert werden können.
Eine Gruppe internationaler CML-Experten um Dr. Druker, Hochhaus, Deininger und Hughes arbeiten momentan an der Etablierung eines allgemeinen Standards zur Durchführung der Q-RT-PCR und der Interpretation der Ergebnisse.
Am 6. August 2007 kündigte MolecularMD, ein auf Molekulardiagnostik spezialisiertes und von Dr. Druker im Jahr 2006 mitgegründetes US-Unternehmen, seinen Beitritt zur "CML Alliance" an. Im Rahmen dieser ebenfalls kürzlich gestarteten Initative werden angeschlossene Labore einen vereinbarten Standard zur Q-RT-PCR verwenden, um größtmögliche Genauigkeit und Vergleichbarkeit der PCR-Ergebnisse bei Ph+CML zu erreichen. Im Rahmen der "CML Alliance" erhalten Ärzte und Labore hierzu Zugriff auf unterstützende Dokumente und Prozesse.
Quellen:
- Inter-Laboratory Comparison of Chronic Myeloid Leukemia Minimal Residual Disease Monitoring. Summary and Recommendations. Zhang T et al.: J Mol Diagn. 2007 Aug 9; From the Department of Pathology,* Molecular Diagnostics, and the Department of Medicine, Princess Margaret Hospital, The University Health Network, Toronto, Ontario; and the Department of Laboratory Medicine and Pathobiology, University of Toronto, Toronto, Ontario, Canada.
- Monitoring CML patients responding to treatment with tyrosine kinase inhibitors: review and recommendations for harmonizing current methodology for detecting BCR-ABL transcripts and kinase domain mutations and for expressing results - Hughes T, Deininger M, Hochhaus A, et al.: Blood. 2006;108(1):28-37
- CML Alliance zur PCR-Standardisierung
- MolecularMD zur PCR-Standardisierung
Übersetzung und Zusammenfassung von Jan, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit.
Ein in der Fachzeitschrift "Nature Biotechnology" erschienener Artikel erklärt, wie Wissenschaftler des Unternehmens Cellzome mithilfe eines neuen Verfahrens den molekularen Wirkmechanismus von Glivec (Imatinib), Sprycel (Dasatinib) sowie SKI-606, eines derzeit in klinischen Tests befindlichen Wirkstoffs, bestimmen konnten. Das Team entdeckte neuartige Targets für alle drei Wirkstoffe, u.a. zwei neue Targets für Glivec.
Der Artikel trägt den Titel "Quantitative chemical proteomics reveals mechanisms of action of clinical ABL kinase inhibitors" (Wirkmechanismus klinischer ABL-Kinaseinhibitoren durch quantitative chemische Proteomik aufgedeckt). Kinobeads, das Verfahren von Cellzome, misst die quantitative Wechselwirkung von Verbindungen bzw. Wirkstoffen mit Kinasen in der Zelle und im Gewebe. Kinobeads kennzeichnet Verbindungen aufgrund ihrer Wechselwirkung mit natürlichen Kinasen und entsprechenden Target-Proteinen praktisch wie mit einem "Fingerabdruck". Die sich daraus ergebenden Informationen zeigen nicht nur die Art der Wechselwirkung einer Verbindung auf und geben Hinweise auf Krankheiten, gegen die sie eingesetzt werden könnte, sondern deuten auch auf potenzielle Nebenwirkungen hin.
Gerard Drewes, Vizepräsident Target Discovery und Hauptverfasser der Veröffentlichung, sagte: "Dank des Kinobeads-Verfahrens sind wir in der Lage, vollständig zu verstehen, wie Kinase-Wirkstoffe auf molekularer Ebene am Wirkort in der Zelle und im Gewebe funktionieren. Wir können nicht nur die direkte Wechselwirkung des Wirkstoffs mit seinen angestammten Targets vermessen, sondern auch, wie dies die Signalweg-Ereignisse in der Zelle beeinflusst."
Bei den in der Studie entdeckten neuen Targets von Glivec handelt es sich um die Discoidin-Domain-Rezeptor Kinase1 (DDR1) und NQO2, eine Oxidoreduktase (kein Kinase-Target). Interessanterweise wurden diese Targets durch Glivec noch stärker gehemmt als BCR-ABL, das CML-Target, für den der Wirkstoff ursprünglich entwickelt wurde. DDR1 spielt bei den Fibrosen der Lunge, Leber und der Nieren eine Rolle, Krankheiten, gegen die es bisher kaum Medikamente gibt.
Die DDR1-Inhibition durch Glivec lässt vermuten, dass Fibrose eine mögliche, neue Indikation ist. David Simmons, Forschungschef von Cellzome, fügte hinzu: "Kinobeads eröffnet die Möglichkeit, die Wirkung eines Wirkstoffes direkt im Blut oder in Biopsieproben von Patienten zu messen und könnte daher künftig zu einem personen-spezifischen Ansatz in der Medizin beitragen."
Kinasen sind als Enzyme deshalb so wichtig, weil sie für die Aktivierung bzw. Hemmung von Proteinen des Signalwegs der Zelle verantwortlich sind. Aufgrund ihrer Bedeutung werden ca. 30% der Ausgaben für Forschung und Entwicklung (ca. 20 Mrd. USD) gezielt für Kinasen eingesetzt, insbesondere in den Bereichen Onkologie, entzündlicher und Stoffwechselkrankheiten.
Die ABL-Kinase zieht besonderes Interesse als Target für die Wirkstoffentwicklung auf sich, da Chromosomenanomalien zu einer dauerhaft aktiven Form des Enzyms führen können, die für die chronische myelogene Leukämia (CML) verantwortlich ist. Zu den Anwendungen des Kinobeads)-Verfahrens sagte Tim Edwards, CEO von Cellzome: "Dieses erstklassige Verfahren wird unsere eigenen Entwicklungs-Pipeline vorantreiben und es uns ermöglichen, eine neue Generation von auf Kinasen ausgerichteten Wirkstoffen für Patienten mit entzündlichen Erkrankungen zu identifizieren. Die detaillierten "Fingerabdrücke" von Kinasen, die wir erstellen, können auch für Pharmaunternehmen, die soviel wie möglich über die Wirkungsweise und das Sicherheitsprofil ihrer Arzneimittel wissen möchten, von großem Nutzen sein."
Quelle: Pressemitteilung von Cellzome vom 27.08.2007
Der Artikel trägt den Titel "Quantitative chemical proteomics reveals mechanisms of action of clinical ABL kinase inhibitors" (Wirkmechanismus klinischer ABL-Kinaseinhibitoren durch quantitative chemische Proteomik aufgedeckt). Kinobeads, das Verfahren von Cellzome, misst die quantitative Wechselwirkung von Verbindungen bzw. Wirkstoffen mit Kinasen in der Zelle und im Gewebe. Kinobeads kennzeichnet Verbindungen aufgrund ihrer Wechselwirkung mit natürlichen Kinasen und entsprechenden Target-Proteinen praktisch wie mit einem "Fingerabdruck". Die sich daraus ergebenden Informationen zeigen nicht nur die Art der Wechselwirkung einer Verbindung auf und geben Hinweise auf Krankheiten, gegen die sie eingesetzt werden könnte, sondern deuten auch auf potenzielle Nebenwirkungen hin.
Gerard Drewes, Vizepräsident Target Discovery und Hauptverfasser der Veröffentlichung, sagte: "Dank des Kinobeads-Verfahrens sind wir in der Lage, vollständig zu verstehen, wie Kinase-Wirkstoffe auf molekularer Ebene am Wirkort in der Zelle und im Gewebe funktionieren. Wir können nicht nur die direkte Wechselwirkung des Wirkstoffs mit seinen angestammten Targets vermessen, sondern auch, wie dies die Signalweg-Ereignisse in der Zelle beeinflusst."
Bei den in der Studie entdeckten neuen Targets von Glivec handelt es sich um die Discoidin-Domain-Rezeptor Kinase1 (DDR1) und NQO2, eine Oxidoreduktase (kein Kinase-Target). Interessanterweise wurden diese Targets durch Glivec noch stärker gehemmt als BCR-ABL, das CML-Target, für den der Wirkstoff ursprünglich entwickelt wurde. DDR1 spielt bei den Fibrosen der Lunge, Leber und der Nieren eine Rolle, Krankheiten, gegen die es bisher kaum Medikamente gibt.
Die DDR1-Inhibition durch Glivec lässt vermuten, dass Fibrose eine mögliche, neue Indikation ist. David Simmons, Forschungschef von Cellzome, fügte hinzu: "Kinobeads eröffnet die Möglichkeit, die Wirkung eines Wirkstoffes direkt im Blut oder in Biopsieproben von Patienten zu messen und könnte daher künftig zu einem personen-spezifischen Ansatz in der Medizin beitragen."
Kinasen sind als Enzyme deshalb so wichtig, weil sie für die Aktivierung bzw. Hemmung von Proteinen des Signalwegs der Zelle verantwortlich sind. Aufgrund ihrer Bedeutung werden ca. 30% der Ausgaben für Forschung und Entwicklung (ca. 20 Mrd. USD) gezielt für Kinasen eingesetzt, insbesondere in den Bereichen Onkologie, entzündlicher und Stoffwechselkrankheiten.
Die ABL-Kinase zieht besonderes Interesse als Target für die Wirkstoffentwicklung auf sich, da Chromosomenanomalien zu einer dauerhaft aktiven Form des Enzyms führen können, die für die chronische myelogene Leukämia (CML) verantwortlich ist. Zu den Anwendungen des Kinobeads)-Verfahrens sagte Tim Edwards, CEO von Cellzome: "Dieses erstklassige Verfahren wird unsere eigenen Entwicklungs-Pipeline vorantreiben und es uns ermöglichen, eine neue Generation von auf Kinasen ausgerichteten Wirkstoffen für Patienten mit entzündlichen Erkrankungen zu identifizieren. Die detaillierten "Fingerabdrücke" von Kinasen, die wir erstellen, können auch für Pharmaunternehmen, die soviel wie möglich über die Wirkungsweise und das Sicherheitsprofil ihrer Arzneimittel wissen möchten, von großem Nutzen sein."
Quelle: Pressemitteilung von Cellzome vom 27.08.2007
Die internationale Konferenz "Neue Horizonte in der Krebsbehandlung" für CML- und GIST-Patientenorganisationen fand vom 29. Juni bis 1. Juli 2007 in Bad Nauheim statt. Das zum fünften Mal stattfindende weltweite Treffen brachte 80 Vertreter von 28 Patientengruppen aus 22 Ländern für drei Tage zusammen, um sich im Rahmen von Vorträgen und Workshops zu medizinischen Neuigkeiten, Patienten-Selbsthilfe, politischer Arbeit und Regulierung auszutauschen.
Das "New Horizons" Konferenzprogramm wurde von einem Beirat zusammengestellt, dem Anna Costato (Italien), Sandy Craine (GB), Maria Isabel Gomez de Soriano (Venezuela), Robin Kornhaber (USA), Jana Pelouchova (Tschechische Republik), Norman Scherzer (USA), Giora Sharf (Israel), Marina Symcox (USA), Roger Wilson (GB) und Jan Geißler (Deutschland) angehörten.
Hochinteressante Fachvorträge z.B. von Dr. Jorge Cortes (MD Anderson Cancer Center, USA), Prof. Andreas Hochhaus (Uniklinik Mannheim), Eduardo Olavarria (Hammersmith Hospital, London) und Claudia Haferlach (MLL München) gaben einen Einblick in die Fortschritte der CML-Therapie und Diagnostik. Weiterhin wurde das weltweite "CML Advocates Network" gestartet, die "Erklärung von Bad Nauheim" für die State-of-die-Art Therapie von GIST beschlossen, sowie Themen wie Komplementärtherapien bei Krebs (Dr. Markus Horneber, Klinikum Klinikum Nuernberg Nord), die Herausforderungen des Aufbaus von neuen Patientengruppen, Zugang zu nicht zugelassenen Therapien, Fundraising und Sponsorship behandelt.
So stellte die aus Brasilien stammende Merula Steagall die "Latin Alliance" vor. Die "Latin Alliance" wurde im November 2006 als Netzwerk von 40 Leukämiepatientengruppen aus verschiedenen Staaten Südamerikas gegründet. Ziel des Zusammenschlusses ist es, in Zusammenarbeit die Aufwände für Initiativen und Projekte zu minimieren, den Zugang zu Therapien zu verbessern und politische Arbeit in Lateinamerika zu leisten.
Die neue Webplattform "CML Advocates Network" wurde auf der Konferenz erstmals der Öffentlichkeit vorgestellt. Sie soll dazu dienen, die weltweit verteilten CML-Patientengruppen zwischen den jährlichen Treffen besser zu vernetzen. "Die New-Horizons-Konferenzen haben starke und wichtige Verbindungen zwischen uns Patientengruppen geschaffen. Allerdings hatten wir das Problem, danach die hohe Intensität des Austauschs globaler Netzwerkarbeit beizubehalten", so Jan Geißler, Vorstand von Leukämie-Online und Vizepräsident von der europäischen Patientengruppenvereinigung ECPC. "Daher haben wir uns entschieden, eine Webplattform aufzubauen, um in Verbindung zu bleiben, ohne unser aller Arbeitsbelastung noch weiter zu steigern". Eine der ersten Initiativen des neuen Netzwerks war, gemeinsam Druck auf die bulgarische Regierung auszuüben, Glivec für CML- und GIST-Patienten bereitzustellen. In Bulgarien, so die CML-Patienten und Gruppenleiterin Snezhana Hristova, erhalten trotz EU-Zulassung von Glivec immer noch 250 CML-Patients Hydroxyurea oder Interferon und nur 57 erhalten Glivec nach freiem Ermessen der Ministerien. Über das CML Advocates Network wurde eine Initiative koordiniert, in der weltweit Petitionen von CML-Patientenorganisationen an das bulgarische Gesundheitsministerium adressiert wurden. Eine ähnliche Aktivität war 2005 erfolgreich durchgeführt worden, als 25 CML-Patientengruppen weltweit in ähnlicher Sache öffentlich Druck auf die polnische Regierung ausübten, wodurch sich der Zugang zu den Medikamenten verbesserte.
Norman Scherzer, Leiter der "Life Raft Group" in den USA und selbst GIST-Patient, stellte die Entwicklung seiner Patientenorganisation vor. Die Life Raft Group entwickelte sich in fünf Jahren von einer kleinen Privatinitiative mit Hilfe von strategischen Allianzen mit Ärzten und Politikern zu einer energischen Selbsthilfeorganisation, die heute bei der Entscheidungsfindung einen "festen Sitz am Tisch" habe. "Die klare Mission der Life Raft Group ist Überleben: sicherzustellen, dass niemand sterben muss, nur weil er keinen Zugang zu Therapien erhält, oder einfach nur wegen Ignoranz des Patienten oder von dessen Arzt. Wir sehen auch, dass die Forschung koordiniert werden muß, damit wir am Ende das Ziel der Heilung erreichen können", so Scherzer.
Susanna Leto di Priolo, Leiterin Patient Advocacy Europa bei Novartis, stellte die Partnerschaft zwischen Patientengruppen und Unternehmen zur Diskussion und bekräftige die Erforderlichkeit von Transparenz, Regulierung und allgemein akzeptierten Standards der Zusammenarbeit. Zu den Vorteilen einer Zusammenarbeit würden das Schaffen von öffentliche Verständnis für bestimmte Krebsarten, die Beschleunigung Entwicklung neuer Therapieansätze, und die Verfügbarkeit von verständlichen Patienteninformation z.B. zur Verbesserung der Therapietreue gehören. "Patientengruppen und Pharmafirmen sollten keine Partnerschaften eingehen, die ihre Unabhängigkeit, Glaubwürdigkeit und Reputation beeinträchtigen könnte", so Leto di Priolo.
Richard Morton von WG Consulting (GB) gab einen detaillierten Einblick in regulatorische Aspekte und sogenannte "Health Technology Assessments" (HTA). Diese von nationalen Behörden wie NICE in GB und IQWiG in Deutschland durchgeführten Kosteneffizenzprüfungen erweisen sich zusätzlich zur Medikamentenzulassung zunehmend als weitere Hürde in der Verfügbarkeit von Krebsmedikamenten. Er wies in dem Zusammenhang darauf hin, dass Patientengruppen in einigen Ländern bereits erreicht hätten, einen Sitz in den Gremien zur Definition von klinischen Studien und zu haben, und über diesen Weg auch die HTAs beeinflussen zu können. Zusätzlich sei es z.B. einer Patientin in England gelungen, durch Lobbying und letztlich ein Gerichtsverfahren Zugang zum von EMEA zugelassenen Brustkrebsmedikament Herceptin zu bekommen, dessen Kassenerstattung durch die vorherige HTA-Untersuchung abgelehnt wurde.
Gianluca Fincato gab ein Update zu aktuellen Untersuchungen zur Messung von Plasmakonzentrationen von Imatinib. Dies würde untersucht, um im Falle von Therapieversagen, suboptimalem Ansprechen oder Interaktionen verschiedener Medikamente weitere Aufschlüsse zu gewinnen. Zusätzlich gab Fincato einen ersten Einblick in publizierte Daten aus den existierenden Nilotinib-Studien bei Imatinib-Resistenz und -Unverträglichkeit, und gab einen Ausblick auf klinische Studien, die Nilotinib in Erstlinientherapie prüfen werden.
Prof. Hochhaus von der Uniklinik Mannheim gab einen Einblick in die Arbeit des "European Leukemia Network" und der deutschen CML-Studiengruppe. Weiterhin wurde mit den Teilnehmern der Konferenz intensiv über die neuen CML-Wirkstoffe in aktuellen Studien sowie über neue Wege in der Erhaltungstherapie bei Erreichen einer guten molekularen Remission diskutiert.
Dr. Claudia Haferlach hielt einen sehr aufschlußreichen Vortrag über die Labordiagnostik bei CML und eine Einführung, wie Laborergebnisse bei CML zu lesen sind. Dies beinhaltete anschauliche Erklärungen und visuelle Beispiele, wie Zytogenetik, FISH und RT-PCR sowie eine Mutationsanalyse funktionieren.
Peter Schuld gab einen Einblick in die Einzelfallberichte zu Schwangerschaften unter Glivec-Therapie. Auch wenn mittlerweile weltweit rund 220.000 Patientenjahre mit Imatinib-Therapie vorlägen, gäbe es kaum Daten, unter anderem auch, da schwangere Frauen nicht an Studien teilnehmen. Nicht systematisch erfaßte Einzelfallberichte von 125 Frauen, die während der Schwangerschaft Imatinib ausgesetzt waren, zeigten, dass 50% ein gesundes Kind zur Welt brachten, 28% einen künstlichen Abbruch vornahmen, 9.6% eine Missbildung des Fötus und 14.4% einen spontanen Abgang erfuhren. Frauen, die aber während der Schwangerschaft Imatinib unterbrechen, würden sich in ein hohes Risiko eines Rückfalls begeben. Er zitierte dabei eine Publikation über 10 Frauen, die schwangerschaftsbedingt Glivec absetzten und von denen die Hälfte ihre hämatologische Response verloren. Noch weniger sei über die Effekte von Imatinib auf die männliche Fruchtbarkeit bekannt. Präklinische Studien hätten zwar gezeigt, dass Imatinib einen Einfluss auf die Spermienbildung bei Ratten, Hunden und Affen hätten, und ein Einzelfallbericht zeigte einen Absinken der Testosteronspiegels im Serum. Gesunde Geburten seien jedoch oft beobachtet worden.
So stellte Olavarria das Ergebnis einer Studie mit 22 CML-Patienten in chronischer Phase im Durchschnittsalter 46 vor. Den Patienten wurde der monoklonale Antikörper Campath1-H gegeben, um die T-Lymphozyten der Spenderzellen zu reduzieren und das GvHD-Risiko zu minimieren. Es wurde eine dosisreduzierte Stammzelltransplantation mit HLA-identischen Spender durchgeführt, und am Tag 35 nach der SZT wurde 400mg Glivec/Tag für eine Dauer von mindestens 11 Monate verabreicht. Die Studie zeigt, dass 21 der 22 Patienten mindestens eine 3-log-Reduktion bei BCR-ABL aufwiesen, ein Patient verstarb an GvHD. Die Ergebnisse ließen vermuten, dass die Kombination von GvL-Effekt der Mini-Transplantation mit der Gabe von TKIs (wie Imatinib) mehr als die Summe seiner Teile ergeben könne.
Wie geplant haben 11 Monate nach der Transplantation alle 21 Patienten Glivec abgesetzt. Bei 15 zeigten sich ansteigende PCR-Werte, die aber mit Spenderlymphozyten bekämpft werden konnten. 69% der Patienten sind heute in vollständiger molekularer Remission, und 23% erhalten weiterhin Spenderlymphozyten. "Dosisreduzierte Transplantationen könnte CML-Patienten die reale Möglichkeit bieten, am Ende die Tabletten komplett loszuwerden", schloss Olavarria.
Zusammenfassung von Jan.
Das "New Horizons" Konferenzprogramm wurde von einem Beirat zusammengestellt, dem Anna Costato (Italien), Sandy Craine (GB), Maria Isabel Gomez de Soriano (Venezuela), Robin Kornhaber (USA), Jana Pelouchova (Tschechische Republik), Norman Scherzer (USA), Giora Sharf (Israel), Marina Symcox (USA), Roger Wilson (GB) und Jan Geißler (Deutschland) angehörten.
Hochinteressante Fachvorträge z.B. von Dr. Jorge Cortes (MD Anderson Cancer Center, USA), Prof. Andreas Hochhaus (Uniklinik Mannheim), Eduardo Olavarria (Hammersmith Hospital, London) und Claudia Haferlach (MLL München) gaben einen Einblick in die Fortschritte der CML-Therapie und Diagnostik. Weiterhin wurde das weltweite "CML Advocates Network" gestartet, die "Erklärung von Bad Nauheim" für die State-of-die-Art Therapie von GIST beschlossen, sowie Themen wie Komplementärtherapien bei Krebs (Dr. Markus Horneber, Klinikum Klinikum Nuernberg Nord), die Herausforderungen des Aufbaus von neuen Patientengruppen, Zugang zu nicht zugelassenen Therapien, Fundraising und Sponsorship behandelt.
Globale Zusammenarbeit von Patientengruppen
Die Konferenz würde zum fünften Mal von Novartis veranstaltet und bringt einmal im Jahr Patientengruppenvertreter aus aller Welt zusammen, um die Vernetzung der Gruppen zu fördern. Harout Semerjian vom globalen Glivec-Marketing sagte in der Begrüßung, dass die New Horizons Meetings die Chance des Austauschs von Erfahrungen und Zeit zum Vernetzen bieten soll. Novartis stelle lediglich den Rahmen bereit, dass Patientengruppen Initiativen in verschiedenen Teilen der Welt starten können. Die Moderatorin der Konferenz, Kathy Redmond, sagte: "Patientenorganisationen haben die Aufgabe sicherzustellen, dass Menschen Zugang zur bestmöglichen Therapie erhalten. Sie können dies durch strategische Allianzen erreichen, um zu ermöglichen, dass Patienten sich auf verschiedensten Ebenen Gehör verschaffen. Der größte Einfluß kommt zum Tragen, wenn sich Patienten in Zusammenarbeit und Partnerschaft mit anderen Gruppen begeben."So stellte die aus Brasilien stammende Merula Steagall die "Latin Alliance" vor. Die "Latin Alliance" wurde im November 2006 als Netzwerk von 40 Leukämiepatientengruppen aus verschiedenen Staaten Südamerikas gegründet. Ziel des Zusammenschlusses ist es, in Zusammenarbeit die Aufwände für Initiativen und Projekte zu minimieren, den Zugang zu Therapien zu verbessern und politische Arbeit in Lateinamerika zu leisten.
Die neue Webplattform "CML Advocates Network" wurde auf der Konferenz erstmals der Öffentlichkeit vorgestellt. Sie soll dazu dienen, die weltweit verteilten CML-Patientengruppen zwischen den jährlichen Treffen besser zu vernetzen. "Die New-Horizons-Konferenzen haben starke und wichtige Verbindungen zwischen uns Patientengruppen geschaffen. Allerdings hatten wir das Problem, danach die hohe Intensität des Austauschs globaler Netzwerkarbeit beizubehalten", so Jan Geißler, Vorstand von Leukämie-Online und Vizepräsident von der europäischen Patientengruppenvereinigung ECPC. "Daher haben wir uns entschieden, eine Webplattform aufzubauen, um in Verbindung zu bleiben, ohne unser aller Arbeitsbelastung noch weiter zu steigern". Eine der ersten Initiativen des neuen Netzwerks war, gemeinsam Druck auf die bulgarische Regierung auszuüben, Glivec für CML- und GIST-Patienten bereitzustellen. In Bulgarien, so die CML-Patienten und Gruppenleiterin Snezhana Hristova, erhalten trotz EU-Zulassung von Glivec immer noch 250 CML-Patients Hydroxyurea oder Interferon und nur 57 erhalten Glivec nach freiem Ermessen der Ministerien. Über das CML Advocates Network wurde eine Initiative koordiniert, in der weltweit Petitionen von CML-Patientenorganisationen an das bulgarische Gesundheitsministerium adressiert wurden. Eine ähnliche Aktivität war 2005 erfolgreich durchgeführt worden, als 25 CML-Patientengruppen weltweit in ähnlicher Sache öffentlich Druck auf die polnische Regierung ausübten, wodurch sich der Zugang zu den Medikamenten verbesserte.
Norman Scherzer, Leiter der "Life Raft Group" in den USA und selbst GIST-Patient, stellte die Entwicklung seiner Patientenorganisation vor. Die Life Raft Group entwickelte sich in fünf Jahren von einer kleinen Privatinitiative mit Hilfe von strategischen Allianzen mit Ärzten und Politikern zu einer energischen Selbsthilfeorganisation, die heute bei der Entscheidungsfindung einen "festen Sitz am Tisch" habe. "Die klare Mission der Life Raft Group ist Überleben: sicherzustellen, dass niemand sterben muss, nur weil er keinen Zugang zu Therapien erhält, oder einfach nur wegen Ignoranz des Patienten oder von dessen Arzt. Wir sehen auch, dass die Forschung koordiniert werden muß, damit wir am Ende das Ziel der Heilung erreichen können", so Scherzer.
Susanna Leto di Priolo, Leiterin Patient Advocacy Europa bei Novartis, stellte die Partnerschaft zwischen Patientengruppen und Unternehmen zur Diskussion und bekräftige die Erforderlichkeit von Transparenz, Regulierung und allgemein akzeptierten Standards der Zusammenarbeit. Zu den Vorteilen einer Zusammenarbeit würden das Schaffen von öffentliche Verständnis für bestimmte Krebsarten, die Beschleunigung Entwicklung neuer Therapieansätze, und die Verfügbarkeit von verständlichen Patienteninformation z.B. zur Verbesserung der Therapietreue gehören. "Patientengruppen und Pharmafirmen sollten keine Partnerschaften eingehen, die ihre Unabhängigkeit, Glaubwürdigkeit und Reputation beeinträchtigen könnte", so Leto di Priolo.
Richard Morton von WG Consulting (GB) gab einen detaillierten Einblick in regulatorische Aspekte und sogenannte "Health Technology Assessments" (HTA). Diese von nationalen Behörden wie NICE in GB und IQWiG in Deutschland durchgeführten Kosteneffizenzprüfungen erweisen sich zusätzlich zur Medikamentenzulassung zunehmend als weitere Hürde in der Verfügbarkeit von Krebsmedikamenten. Er wies in dem Zusammenhang darauf hin, dass Patientengruppen in einigen Ländern bereits erreicht hätten, einen Sitz in den Gremien zur Definition von klinischen Studien und zu haben, und über diesen Weg auch die HTAs beeinflussen zu können. Zusätzlich sei es z.B. einer Patientin in England gelungen, durch Lobbying und letztlich ein Gerichtsverfahren Zugang zum von EMEA zugelassenen Brustkrebsmedikament Herceptin zu bekommen, dessen Kassenerstattung durch die vorherige HTA-Untersuchung abgelehnt wurde.
Fortschritte in der CML-Therapie und Diagnostik
Dr. Cortez vom MDACC zeichnete ein aktuelles Bild der CML-Therapie. In seiner Präsentation stellte er dar, wie sich die CML-Therapie mit dem Start von Imatinib entwickelt habe. "In den 50er Jahren, als Interferon Standardtherapie war, starben 50% der Patienten binnen drei Jahren. Nun zeigen die Ergebnisse der IRIS-Studien, dass nach 5 Jahren Imatinib noch 93% der Patienten am Leben sind - ohne Fortschreiten der Krankheit", so Cortez. Außerdem hätten weniger als 3% der Patienten schwere Nebenwirkungen. "Wir waren noch nie näher an einer perfekten Krebstherapie. Die gute Nachricht ist darüber hinaus, dass die Nebenwirkungen über Zeit geringer werden. Zum Beispiel haben nach zwei Jahren 20.8% der Patienten Knochenschmerzen, nach vier Jahren aber nur noch 6.1%". Aber Resistenzbildung sei natürlich ein Thema, wofür aber Dasatinib und Nilotinib mit guten ersten Ergebnissen bereitstünden. Auch Studien zur Erstlinientherapie mit Dasatinib wären am Start. Die T315I-Mutation sei aber weiter ein Problem, auch wenn für diese Patienten die Transplantation oder neue Wirkstoffe wie MK-0457 und Homoharringtonin in Studien bereitstände. "Am Ende wollen wir aber an den Punkt kommen, an dem man die Therapie beenden kann und Patienten dann zuversichtlich sein können, dass ihre Krankheit nicht zurückkehrt. Wir wollen erreichen, dass niemand mehr an dieser Krankheit stirbt", so Cortez.Gianluca Fincato gab ein Update zu aktuellen Untersuchungen zur Messung von Plasmakonzentrationen von Imatinib. Dies würde untersucht, um im Falle von Therapieversagen, suboptimalem Ansprechen oder Interaktionen verschiedener Medikamente weitere Aufschlüsse zu gewinnen. Zusätzlich gab Fincato einen ersten Einblick in publizierte Daten aus den existierenden Nilotinib-Studien bei Imatinib-Resistenz und -Unverträglichkeit, und gab einen Ausblick auf klinische Studien, die Nilotinib in Erstlinientherapie prüfen werden.
Prof. Hochhaus von der Uniklinik Mannheim gab einen Einblick in die Arbeit des "European Leukemia Network" und der deutschen CML-Studiengruppe. Weiterhin wurde mit den Teilnehmern der Konferenz intensiv über die neuen CML-Wirkstoffe in aktuellen Studien sowie über neue Wege in der Erhaltungstherapie bei Erreichen einer guten molekularen Remission diskutiert.
Dr. Claudia Haferlach hielt einen sehr aufschlußreichen Vortrag über die Labordiagnostik bei CML und eine Einführung, wie Laborergebnisse bei CML zu lesen sind. Dies beinhaltete anschauliche Erklärungen und visuelle Beispiele, wie Zytogenetik, FISH und RT-PCR sowie eine Mutationsanalyse funktionieren.
Peter Schuld gab einen Einblick in die Einzelfallberichte zu Schwangerschaften unter Glivec-Therapie. Auch wenn mittlerweile weltweit rund 220.000 Patientenjahre mit Imatinib-Therapie vorlägen, gäbe es kaum Daten, unter anderem auch, da schwangere Frauen nicht an Studien teilnehmen. Nicht systematisch erfaßte Einzelfallberichte von 125 Frauen, die während der Schwangerschaft Imatinib ausgesetzt waren, zeigten, dass 50% ein gesundes Kind zur Welt brachten, 28% einen künstlichen Abbruch vornahmen, 9.6% eine Missbildung des Fötus und 14.4% einen spontanen Abgang erfuhren. Frauen, die aber während der Schwangerschaft Imatinib unterbrechen, würden sich in ein hohes Risiko eines Rückfalls begeben. Er zitierte dabei eine Publikation über 10 Frauen, die schwangerschaftsbedingt Glivec absetzten und von denen die Hälfte ihre hämatologische Response verloren. Noch weniger sei über die Effekte von Imatinib auf die männliche Fruchtbarkeit bekannt. Präklinische Studien hätten zwar gezeigt, dass Imatinib einen Einfluss auf die Spermienbildung bei Ratten, Hunden und Affen hätten, und ein Einzelfallbericht zeigte einen Absinken der Testosteronspiegels im Serum. Gesunde Geburten seien jedoch oft beobachtet worden.
Innovationen bei der Transplantation bei CML
Dr. Olavarria vom Hammersmith Hospital in London gab einen Einblick in die Fortschritte bei der Stammzelltransplantation bei CML. Das Team im Hammersmith Hospital wendet dabei eine innovative Methode der Kombination von dosisreduzierten Transplantationen mit Tyrosinkinase-Hemmern (TKI) wie Imatinib an, um die Erfolgsraten zu steigern. "Anstatt dass man Transplantation und TKIs als bei CML sich gegenseitig ausschließend sieht, könnte die beste Behandlung für Viele ein Kombinationsansatz sein", so Olavarria. Aufgrund des Erfolgs von Imatinib müsse die Transplantation nahezu perfekt funktionieren, mit geringer Toxizität, 100% Überleben und keiner GvHD - sonst sei sie nur zweite Alternative.So stellte Olavarria das Ergebnis einer Studie mit 22 CML-Patienten in chronischer Phase im Durchschnittsalter 46 vor. Den Patienten wurde der monoklonale Antikörper Campath1-H gegeben, um die T-Lymphozyten der Spenderzellen zu reduzieren und das GvHD-Risiko zu minimieren. Es wurde eine dosisreduzierte Stammzelltransplantation mit HLA-identischen Spender durchgeführt, und am Tag 35 nach der SZT wurde 400mg Glivec/Tag für eine Dauer von mindestens 11 Monate verabreicht. Die Studie zeigt, dass 21 der 22 Patienten mindestens eine 3-log-Reduktion bei BCR-ABL aufwiesen, ein Patient verstarb an GvHD. Die Ergebnisse ließen vermuten, dass die Kombination von GvL-Effekt der Mini-Transplantation mit der Gabe von TKIs (wie Imatinib) mehr als die Summe seiner Teile ergeben könne.
Wie geplant haben 11 Monate nach der Transplantation alle 21 Patienten Glivec abgesetzt. Bei 15 zeigten sich ansteigende PCR-Werte, die aber mit Spenderlymphozyten bekämpft werden konnten. 69% der Patienten sind heute in vollständiger molekularer Remission, und 23% erhalten weiterhin Spenderlymphozyten. "Dosisreduzierte Transplantationen könnte CML-Patienten die reale Möglichkeit bieten, am Ende die Tabletten komplett loszuwerden", schloss Olavarria.
Networking
Nahezu der wichtigste Punkt des Treffens war natürlich das "Networking", der intensive Austausch der CML-Patientengruppen untereinander. Genügend Zeit in den Kaffeepausen, während der Mahlzeiten, beim Morgenspaziergang und beim abendlichen Bier gaben umfangreiche Gelegenheiten, bestehende Kontakte zu intensivieren oder neue aufzubauen. Im fünften Jahr "New Horizons" ist nicht ein intensives Netzwerk von CML-Patientengruppen weltweit entstanden, die neben ihrer Arbeit vor Ort gemeinsame Initiativen starten, Erfahrungen austauschen oder Informationsmaterial teilen.Zusammenfassung von Jan.
Weiterführende Informationen
Das wissenschaftliche Kommittee (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP) der Europäischen Arzneimittelbehörde EMEA hat am 20.09.2006 eine Zulassungsempfehlung für Tasigna (Wirkstoff Nilotinib, AMN107) ausgesprochen. Wenn die EU-Kommission diese Empfehlung annimmt, ist bis Ende des Jahres mit einer Zulassung in Europa für CML bei Glivec-Resistenz oder Glivec-Unverträglichkeit zu rechnen.
Die Zulassung wurde für 200mg Filmtabletten zur Behandlung von Philadelphia-positiver CML und ALL bei Erwachsenen mit Resistenz oder Unverträglichkeit von Glivec empfohlen. Die EU-Kommission folgt üblicherweise den Empfehlungen des wissenschaftlichen Kommittees und trifft seine Entscheidung binnen drei Monaten. Die Entscheidung ist bindend für alle 27 EU-Mitgliedsstaaten plus Island und Norwegen.
Quelle: CHMP-Mitteilung der Europ. Zulassungsbehörde EMEA (pdf, englisch)
Zusammenfassung durch Jan, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit.
Die Zulassung wurde für 200mg Filmtabletten zur Behandlung von Philadelphia-positiver CML und ALL bei Erwachsenen mit Resistenz oder Unverträglichkeit von Glivec empfohlen. Die EU-Kommission folgt üblicherweise den Empfehlungen des wissenschaftlichen Kommittees und trifft seine Entscheidung binnen drei Monaten. Die Entscheidung ist bindend für alle 27 EU-Mitgliedsstaaten plus Island und Norwegen.
Quelle: CHMP-Mitteilung der Europ. Zulassungsbehörde EMEA (pdf, englisch)
Weiterführende Informationen:
- Tasigna-Prüfung durch die FDA in den USA verlängert, Leukämie-Online 17.07.2007
- Erfolg für Nilotinib bei CML - Zulassung in Amerika in Kürze, Leukämie-Online 09.06.2007
- Dasatinib vs. Nilotinib: Stärkere Wirkung, aber mehr Nebenwirkungen, Leukämie-Online 02.06.2007
- Geringe Überschneidungen bei Unverträglichkeit von Imatinib und Nilotinib, Leukämie-Online 02.06.2007
- Vergleichsstudie Nilotinib vs. Imatinib als Erstlinientherapie angekündigt, Leukämie-Online 01.06.2007
- ASH: Nilotinib (AMN107) wirkt bei Imatinib-Resistenz, Leukämie-Online 19.01.2007
- Erweiterter Zugang zu Nilotinib in Deuschland, Österreich und Schweiz gestartet, Leukämie-Online 07.08.2006
- Novartis startet Erweitertes Zugangsprogramm ENACT für Nilotinib, Leukämie-Online 09.06.2006
- Phase-II-Studien mit AMN107/Nilotinib nun auch in Dresden, Genf und Bern, Leukämie-Online 23.02.2006
- Phase-II-Studien mit AMN107 nun auch in München, Leukämie-Online vom 10.11.2005
- Phase-II-Studien mit AMN107 nun auch in Leipzig und Hamburg, Leukämie-Online vom 18.09.2005
- Phase-II-Studien mit AMN107 in Deutschland gestartet, Leukämie-Online vom 10.08.2005
- Auch AMN107 zeigt Wirksamkeit bei Glivec-resistenten Mutationen, Leukämie-Online vom 03.06.2005
- Neue Phase-I-Daten mit AMN107 bei CML vorgestellt, Leukämie-Online vom 07.04.2005
- Erste Ergebnisse der AMN107-Studie in Frankfurt positiv für CML-Therapie, Leukämie-Online vom 18.02.2005
Zusammenfassung durch Jan, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit.
Das wissenschaftliche Kommittee (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP) der Europäischen Arzneimittelbehörde EMEA hat am 20.09.2006 eine Zulassungsempfehlung für Tasigna (Wirkstoff Nilotinib, AMN107) ausgesprochen. Wenn die EU-Kommission diese Empfehlung annimmt, ist bis Ende des Jahres mit einer Zulassung in Europa für CML bei Glivec-Resistenz oder Glivec-Unverträglichkeit zu rechnen.
Die Zulassung wurde für 200mg Filmtabletten zur Behandlung von Philadelphia-positiver CML und ALL bei Erwachsenen mit Resistenz oder Unverträglichkeit von Glivec empfohlen. Die EU-Kommission folgt üblicherweise den Empfehlungen des wissenschaftlichen Kommittees und trifft seine Entscheidung binnen drei Monaten. Die Entscheidung ist bindend für alle 27 EU-Mitgliedsstaaten plus Island und Norwegen.
Quelle: CHMP-Mitteilung der Europ. Zulassungsbehörde EMEA (pdf, englisch)
Zusammenfassung durch Jan, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit.
Die Zulassung wurde für 200mg Filmtabletten zur Behandlung von Philadelphia-positiver CML und ALL bei Erwachsenen mit Resistenz oder Unverträglichkeit von Glivec empfohlen. Die EU-Kommission folgt üblicherweise den Empfehlungen des wissenschaftlichen Kommittees und trifft seine Entscheidung binnen drei Monaten. Die Entscheidung ist bindend für alle 27 EU-Mitgliedsstaaten plus Island und Norwegen.
Quelle: CHMP-Mitteilung der Europ. Zulassungsbehörde EMEA (pdf, englisch)
Weiterführende Informationen:
- Tasigna-Prüfung durch die FDA in den USA verlängert, Leukämie-Online 17.07.2007
- Erfolg für Nilotinib bei CML - Zulassung in Amerika in Kürze, Leukämie-Online 09.06.2007
- Dasatinib vs. Nilotinib: Stärkere Wirkung, aber mehr Nebenwirkungen, Leukämie-Online 02.06.2007
- Geringe Überschneidungen bei Unverträglichkeit von Imatinib und Nilotinib, Leukämie-Online 02.06.2007
- Vergleichsstudie Nilotinib vs. Imatinib als Erstlinientherapie angekündigt, Leukämie-Online 01.06.2007
- ASH: Nilotinib (AMN107) wirkt bei Imatinib-Resistenz, Leukämie-Online 19.01.2007
- Erweiterter Zugang zu Nilotinib in Deuschland, Österreich und Schweiz gestartet, Leukämie-Online 07.08.2006
- Novartis startet Erweitertes Zugangsprogramm ENACT für Nilotinib, Leukämie-Online 09.06.2006
- Phase-II-Studien mit AMN107/Nilotinib nun auch in Dresden, Genf und Bern, Leukämie-Online 23.02.2006
- Phase-II-Studien mit AMN107 nun auch in München, Leukämie-Online vom 10.11.2005
- Phase-II-Studien mit AMN107 nun auch in Leipzig und Hamburg, Leukämie-Online vom 18.09.2005
- Phase-II-Studien mit AMN107 in Deutschland gestartet, Leukämie-Online vom 10.08.2005
- Auch AMN107 zeigt Wirksamkeit bei Glivec-resistenten Mutationen, Leukämie-Online vom 03.06.2005
- Neue Phase-I-Daten mit AMN107 bei CML vorgestellt, Leukämie-Online vom 07.04.2005
- Erste Ergebnisse der AMN107-Studie in Frankfurt positiv für CML-Therapie, Leukämie-Online vom 18.02.2005
Zusammenfassung durch Jan, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit.
Das Unternehmen BMS gab bekannt, dass die EU-Kommission eine Aktualisierung der Zulassung von Sprycel (Dasatinib, BMS-354825) genehmigt hat. Als Startdosis für die Behandlung von CML in chrinischer Phase nach Glivec-Unverträglichkeit oder Glivec-Resistenz wird nun 100mg einmal täglich empfohlen. Die neue Dosierung biete vergleichbare Wirksamkeit bei verbesserter Verträglichkeit im Vergleich zur bisherigen Dosis (70mg zweimal täglich). Für Patienten in fortgeschrittenen Phasen der CML sowie mit Ph+ALL bleibt die Dosis bei 70mg zweimal täglich.
Prof. Jane Apperley, Chef der klinischen Hämatologie am Hammersmith Hospital, London, sagte dazu: "Die Einführung der neuen 100mg-Dosis einmal täglich ist eine gute Neuigkeit für CML-Patienten in chronischer Phase, die nach Resistenz oder Unverträglichkeit gegen Imatinib mit Sprycel starten. Ergebnisse zeigen, dass die reduzierte Startdosis von 100mg genauso wirksam wie die 140mg-Startdosis ist, mit dem großen Vorteil verbesserter Verträglichkeit. Die einmal tägliche Einnahme ist auch einfach und bequem für Patienten, weil es mit Sprycel keine nüchterne Einnahme oder die Einnahme mit Nahrung erfordert."
Das neue 100mg-Dosisregimen wirkte sich auf die Zulassung aus und basierte auf der laufenden Phase-III-START-Studie 034, die an 139 Kliniken durchgeführt wurde.
Die verringerte Dosis führt zu einem reduzierten Auftreten von Flüssigkeitseinlagerungen, Pleuraergüssen und Zytopenien.
Quelle: Meldung der EMEA sowie von Bristol Myers-Squibb. Zusammenfassung und Übersetzung durch Jan.
Weiterführende Informationen und Resultate der START-Studien:
Prof. Jane Apperley, Chef der klinischen Hämatologie am Hammersmith Hospital, London, sagte dazu: "Die Einführung der neuen 100mg-Dosis einmal täglich ist eine gute Neuigkeit für CML-Patienten in chronischer Phase, die nach Resistenz oder Unverträglichkeit gegen Imatinib mit Sprycel starten. Ergebnisse zeigen, dass die reduzierte Startdosis von 100mg genauso wirksam wie die 140mg-Startdosis ist, mit dem großen Vorteil verbesserter Verträglichkeit. Die einmal tägliche Einnahme ist auch einfach und bequem für Patienten, weil es mit Sprycel keine nüchterne Einnahme oder die Einnahme mit Nahrung erfordert."
Das neue 100mg-Dosisregimen wirkte sich auf die Zulassung aus und basierte auf der laufenden Phase-III-START-Studie 034, die an 139 Kliniken durchgeführt wurde.
Die verringerte Dosis führt zu einem reduzierten Auftreten von Flüssigkeitseinlagerungen, Pleuraergüssen und Zytopenien.
Quelle: Meldung der EMEA sowie von Bristol Myers-Squibb. Zusammenfassung und Übersetzung durch Jan.
Weiterführende Informationen und Resultate der START-Studien:
- Dasatinib vs. Nilotinib: Stärkere Wirkung, aber mehr Nebenwirkungen, Leukämie-Online 02.06.2007
- Dasatinib-Studie: 100mg/Tag bevorzugte Dosis, Leukämie-Online 01.06.2007
- Dasatinib-START-Studien werden doch weitergeführt, Leukämie-Online 01.06.2007
- Erfolg mit Dasatinib bei Resistenz gegen Imatinib, Leukämie-Online 01.05.2007
- ASH: Dasatinib: gute Wirksamkeit bei Resistenz, aber auch mehr Nebenwirkungen", Leukämie-Online 17.12.2006
- Dasatinib (Sprycel) in Europa bei Imatinib-Resistenz zugelassen, Leukämie-Online 28.11.2006
- Klinische Daten zu Dasatinib, eingereicht beim Beirat für Krebsmedikamente (ODAC) der amerikanischen Zulassungsbehörde FDA im Juni 2006 (englisch)
- Fachinformation für Ärzte zu Dasatinib/Sprycel von Brystol-Myers Squibb aus den USA (englisch)
- Wissenschaftliches Kommittee der EMEA empfiehlt Zulassung von Dasatinib für CML, Leukämie-Online 29.09.2006
- Dasatinib könnte bei CML auch nach Imatinib- und Nilotinib-Versagen wirksam sein, Leukämie-Online 29.09.2006
- Leukämiekranken hilft ein neuer Enzymhemmer (Dasatinib), Leukämie-Online 15.09.2006
- Ergebnisse der Phase II Studien mit Dasatinib bei Patienten mit CML bzw. Ph+ ALL, Leukämie-Online vom 20.06.2006
- Erste Ergebnisse einer Vergleichsstudie von Dasatinib und Hochdosis-Imatinib, Leukämie-Online vom 09.06.2006
- FDA-Beratungsausschuss empfiehlt Zulassung von Dasatinib in USA, Leukämie-Online vom 04.06.2006
- FDA diskutiert mögliche Verringerung der Standarddosis von Dasatinib, Leukämie-Online vom 02.06.2006
- Beschleunigte Prüfung der Zulassung für Dasatinib durch die FDA, Leukämie-Online vom 30.03.2006
- ASH: Dasatinib überwindet Glivec-Resistenz und Glivec-Unverträglichkeit bei CML, Leukämie-Online vom 22.12.2006
Der Pharmakonzern Novartis hat am 29. Oktober 2007 in den USA die Vermarktungszulassung für das Medikament Tasigna (Wirkstoffname Nilotinib, AMN107) erhalten. Die Zulassung gilt für die Behandlung von Philadelphia-Chromosom-positiver CML bei Vorliegen von Resistenz oder Unverträglichkeit einer vorherigen Glivec-Therapie.
Die Zulassung in Europa wird ebenfalls in Kürze erwartet, nachdem im September 2007 bereits eine positive Empfehlung des wissenschaftlichen Beirats der Europäischen Zulassungsbehörde EMEA ausgesprochen worden war.
Die Zulassung in Europa wird ebenfalls in Kürze erwartet, nachdem im September 2007 bereits eine positive Empfehlung des wissenschaftlichen Beirats der Europäischen Zulassungsbehörde EMEA ausgesprochen worden war.
Quellen:
- FDA-Webseite zu Tasigna (englisch)
- FDA-Verschreibungsinformationen von Tasigna (PDF, englisch)
Weiterführende Informationen:
- EMEA-Kommittee empfiehlt Zulassung von Nilotinib (Tasigna) für CML, Leukämie-Online 27.09.2007
- Tasigna-Prüfung durch die FDA in den USA verlängert, Leukämie-Online 17.07.2007
- Erfolg für Nilotinib bei CML - Zulassung in Amerika in Kürze, Leukämie-Online 09.06.2007
- Dasatinib vs. Nilotinib: Stärkere Wirkung, aber mehr Nebenwirkungen, Leukämie-Online 02.06.2007
- Geringe Überschneidungen bei Unverträglichkeit von Imatinib und Nilotinib, Leukämie-Online 02.06.2007
- Vergleichsstudie Nilotinib vs. Imatinib als Erstlinientherapie angekündigt, Leukämie-Online 01.06.2007
- ASH: Nilotinib (AMN107) wirkt bei Imatinib-Resistenz, Leukämie-Online 19.01.2007
- Erweiterter Zugang zu Nilotinib in Deuschland, Österreich und Schweiz gestartet, Leukämie-Online 07.08.2006
- Novartis startet Erweitertes Zugangsprogramm ENACT für Nilotinib, Leukämie-Online 09.06.2006
- Phase-II-Studien mit AMN107/Nilotinib nun auch in Dresden, Genf und Bern, Leukämie-Online 23.02.2006
- Phase-II-Studien mit AMN107 nun auch in München, Leukämie-Online vom 10.11.2005
- Phase-II-Studien mit AMN107 nun auch in Leipzig und Hamburg, Leukämie-Online vom 18.09.2005
- Phase-II-Studien mit AMN107 in Deutschland gestartet, Leukämie-Online vom 10.08.2005
- Auch AMN107 zeigt Wirksamkeit bei Glivec-resistenten Mutationen, Leukämie-Online vom 03.06.2005
- Neue Phase-I-Daten mit AMN107 bei CML vorgestellt, Leukämie-Online vom 07.04.2005
- Erste Ergebnisse der AMN107-Studie in Frankfurt positiv für CML-Therapie, Leukämie-Online vom 18.02.2005
Bei einem kleineren Teil der CML-Patienten, insbesondere bei suboptimalem Ansprechen oder in fortgeschrittenen Krankheitsphasen, kann es zur Bildung von Resistenzen gegen Imatinib kommen. Die meisten dieser Resistenzen können mit Dasatinib und Nilotinib überwunden werden. Als problematisch hat sich jedoch die sogenannte T315I-Mutation herausgestellt, bei der alle drei Medikamente unwirksam sind. Auch für diese werden jedoch neue Wirkstoffe wie HHT (Homoharringtonin) im Rahmen von klinischen Studien erprobt. Nach erfolgreichen ersten Daten aus den USA sind nun auch in Deutschland entsprechende HHT-Studien gestartet.
In Deutschland werden die Studien in Mannheim (Prof. Hochhaus, III. Medizinische Klinik)und Berlin (PD Dr. LeCoutre, Charité, Medizinische Klinik, Hämatologie und Onkologie) durchgeführt. Erste Patienten mit T315I-Mutation wurden bereits aufgenommen.
Spezialisierte Leukämie-Labore können bei Vorliegen einer Resistenz mit Mutationsanalysen herausfinden, welche Art Resistenzbildung vorliegt, um z.B. bei Vorliegen dieser T315I-Mutation gezielt in diese Studie einzutreten.
HHT wird per Injektion zweimal täglich über eine Dauer von 14 Tagen in einem 28-Tage-Zeitraum verabreicht. Zeigt sich ein Ansprechen, kann die Erhaltungstherapie für bis zu 24 Monate an 7 Tagen in 28-Tage-Zyklen fortgesetzt werden.
Das Medikament wird aktuell in verschiedenen Studien in den USA und Europa geprüft und ermöglichte einigen Patienten bei Imatinib- und Dasatinib-Resistenzen mit T315I-Mutation das Wiedererreichen einer zytogenetischen Remission. Die Nebenwirkungen wurden als mild bis moderat, aber tolerabel beschrieben. Momentan läuft in den USA eine Phase II/III-Studie, die die Anwendung von HHT bei Patienten speziell mit T315I-Mutation prüft. Weiterhin wird in einer Studie geprüft, ob eine Kombination von Imatinib und HHT in guter Remission das Ansprechen noch weiter verbessern kann.
Weiterführende Informationen:
In Deutschland werden die Studien in Mannheim (Prof. Hochhaus, III. Medizinische Klinik)und Berlin (PD Dr. LeCoutre, Charité, Medizinische Klinik, Hämatologie und Onkologie) durchgeführt. Erste Patienten mit T315I-Mutation wurden bereits aufgenommen.
Spezialisierte Leukämie-Labore können bei Vorliegen einer Resistenz mit Mutationsanalysen herausfinden, welche Art Resistenzbildung vorliegt, um z.B. bei Vorliegen dieser T315I-Mutation gezielt in diese Studie einzutreten.
HHT wird per Injektion zweimal täglich über eine Dauer von 14 Tagen in einem 28-Tage-Zeitraum verabreicht. Zeigt sich ein Ansprechen, kann die Erhaltungstherapie für bis zu 24 Monate an 7 Tagen in 28-Tage-Zyklen fortgesetzt werden.
Das Medikament wird aktuell in verschiedenen Studien in den USA und Europa geprüft und ermöglichte einigen Patienten bei Imatinib- und Dasatinib-Resistenzen mit T315I-Mutation das Wiedererreichen einer zytogenetischen Remission. Die Nebenwirkungen wurden als mild bis moderat, aber tolerabel beschrieben. Momentan läuft in den USA eine Phase II/III-Studie, die die Anwendung von HHT bei Patienten speziell mit T315I-Mutation prüft. Weiterhin wird in einer Studie geprüft, ob eine Kombination von Imatinib und HHT in guter Remission das Ansprechen noch weiter verbessern kann.
Weiterführende Informationen:
- HHT-Studie 1 auf ClinicalTrials.gov
- HHT-Studie 2 auf ClinicalTrials.gov
- BCR-ABL-Hemmer der zweiten Generation wirksam bei Imatinib-Resistenz, Leukämie-Online 24.05.2007
- Homoharringtonine erhält Fast-Track-Status in den USA, Leukämie-Online 23.02.2007
- MK-0457 überwindet T315I-Mutation von BCR-ABL, Leukämie-Online 06.02.2007
- "Clinical Data Supporting Development of ChemGenex's Ceflatonin in Imatinib-Resistant CML Published in Cancer", Business Wire vom 14.02.2007
- BioSpace vom 15.11.2006
- Homoharringtonin (HHT, Ceflatonin) erhält in USA Orphan-Drug-Status für CML", Leukämie-Online 30.03.2006
- ASH: Überwindung von Glivec-Resistenzen, Leukämie-Online vom 22.12.2005 (Kurzbericht über HHT)
- CML-Neuigkeiten von ASH-Jahrestagung, Leukämie-Online vom 30.11.2003 (Kurzbericht über Strassburg-Studie mit HHT)
Wie bereits erwartet wurde Nilotinib (Handelsname Tasigna) nun EU-weit für die Behandlung von CML bei Vorliegen von Imatinib-Resistenz und -Unverträglichkeit zugelassen. Demnach stehen CML-Patienten in Kürze bei Vorliegen einer solchen Resistenz mit Dasatinib (Sprycel) und Nilotinib (Tasigna) zwei hochwirksame Medikamente auf Rezept zur Verfügung.
Die Entscheidung zur Zulassung durch die EU-Kommission gilt für alle 27 EU-Staaten plus Norwegen und Island, und folgt damit kürzlichen Zulassungen in den USA und der Schweiz. Tasigna ist in insgesamt 37 Ländern verfügbar. Die Verfügbarkeit auf Rezept dürfte in Deutschland in wenigen Wochen möglich sein - bis dahin ist weiterhin der Zugang über das ENACT-Programm möglich.
Die Entscheidung zur Zulassung durch die EU-Kommission gilt für alle 27 EU-Staaten plus Norwegen und Island, und folgt damit kürzlichen Zulassungen in den USA und der Schweiz. Tasigna ist in insgesamt 37 Ländern verfügbar. Die Verfügbarkeit auf Rezept dürfte in Deutschland in wenigen Wochen möglich sein - bis dahin ist weiterhin der Zugang über das ENACT-Programm möglich.
Weiterführende Informationen:
- EMEA-Kommittee empfiehlt Zulassung von Nilotinib (Tasigna) für CML, Leukämie-Online 27.09.2007
- Tasigna-Prüfung durch die FDA in den USA verlängert, Leukämie-Online 17.07.2007
- Erfolg für Nilotinib bei CML - Zulassung in Amerika in Kürze, Leukämie-Online 09.06.2007
- Dasatinib vs. Nilotinib: Stärkere Wirkung, aber mehr Nebenwirkungen, Leukämie-Online 02.06.2007
- Geringe Überschneidungen bei Unverträglichkeit von Imatinib und Nilotinib, Leukämie-Online 02.06.2007
- Vergleichsstudie Nilotinib vs. Imatinib als Erstlinientherapie angekündigt, Leukämie-Online 01.06.2007
- ASH: Nilotinib (AMN107) wirkt bei Imatinib-Resistenz, Leukämie-Online 19.01.2007
- Erweiterter Zugang zu Nilotinib in Deuschland, Österreich und Schweiz gestartet, Leukämie-Online 07.08.2006
- Novartis startet Erweitertes Zugangsprogramm ENACT für Nilotinib, Leukämie-Online 09.06.2006
- Phase-II-Studien mit AMN107/Nilotinib nun auch in Dresden, Genf und Bern, Leukämie-Online 23.02.2006
- Phase-II-Studien mit AMN107 nun auch in München, Leukämie-Online vom 10.11.2005
- Phase-II-Studien mit AMN107 nun auch in Leipzig und Hamburg, Leukämie-Online vom 18.09.2005
- Phase-II-Studien mit AMN107 in Deutschland gestartet, Leukämie-Online vom 10.08.2005
- Auch AMN107 zeigt Wirksamkeit bei Glivec-resistenten Mutationen, Leukämie-Online vom 03.06.2005
- Neue Phase-I-Daten mit AMN107 bei CML vorgestellt, Leukämie-Online vom 07.04.2005
- Erste Ergebnisse der AMN107-Studie in Frankfurt positiv für CML-Therapie, Leukämie-Online vom 18.02.2005
Eine auf der ASH-Jahrestagung nächste Woche vorgestellte Studie aus Mannheim berichtet über eine hohe Rate verbesserter oder kontinuierlicher molekularer Remissionen bei 17 von 20 Patienten (85 %) unter Interferon-Monotherapie nach vorausgehender Induktion mit Imatinib/Interferon. Dies legt eine bislang unerkannte förderliche Rolle von Interferon bei der Erhaltungstherapie nach Imatinib-vermittelter Tumorreduktion nahe und könnte die zukünftige CML-Therapie beeinflussen.
Die meisten Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie (CML) erleiden nach dem Abbrechen von Imatinib (IM, Glivec/Gleevec) einen Rückfall. Somit schlagen neueste Empfehlungen eine lebenslange Imatinib-Therapie auch bei denen vor, die vollständig molekulare auf die Behandlung ansprechen. In Hinblick auf potentielle Langzeit-Nebenwirkungen besteht allerdings eine Sorge bezüglich einer Tyrosinkinase-Hemmung. Folglich wären Strategien zur Vermeidung einer permanenten Kinase-Hemmer-Therapie von erheblichem klinischem Wert.
Interferon (IFN) löst, im Gegensatz zu Imatinib, eine autologe antileukämische Immunantwort aus, um CML zu kontrollieren, und das Absetzen von IFN bei vollständigen zytogenetischen Respondern wird nicht mit einem Rückfall bei einem maßgeblichen Prozentsatz der Patienten in Verbindung gebracht. Wir versuchten daher, Wirksamkeit und Verträglichkeit einer IFN-Erhaltungs-Immunotherapie nach Imatinib/IFN-Induktion bei Patienten, bei denen gerade CML in chronischer Phase diagnostiziert wurde, zu bestimmen. Zwanzig Patienten (14 m, 6 w; Durchschnittsalter 44,6, von 23,5 – 74,1 Jahren) wurden untersucht. Der Hasford-Score zeigte Erkrankungen mit niedrigem (n = 13), mittlerem (n = 6) und hohem Risiko (n = 1). Es wurde eine IM-Therapie für 2,4 Jahre (0,2 – 4,9) zusammen mit PEG-IFN2a (Pegasys, n = 17) oder IFN2a (Roferon, n = 3) angeordnet.
Die Erhaltungstherapie bestand aus PEG-IFN (n = 16) oder IFN (n = 4). Die Dosis wurden je nach Reaktion und Tolerabilität angepasst und lag zwischen 135 g PEG-IFN alle drei Wochen bis 180 g PEG-IFN einmal wöchentlich oder alternativ zwischen 2 bis 5 mal 3 Millionen Einheiten IFN/Woche. Imatinib wurde aufgrund von Nebenwirkungen (n = 5) oder auf individuellen Wunsch der Patienten abgesetzt und es wurde zugestimmt (n = 15). Zur Zeit des Imatinib-Absetzens befanden sich 19 Patienten in vollständiger zytogenetischer Remission und ein Patient zeigte keinerlei zytogenetisches Ansprechen. Weitgehendes molekulares Ansprechen wurde in den Leukozyten im Venenblut von 16 Patienten bestimmt, einschließlich eines Patienten mit nicht nachweisbaren BCR-ABL-Transkripten. Nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 1,2 Jahren (von 0,1 – 3,1), zeigten 15 Patienten weitgehendes molekulares Ansprechen, sieben davon waren vollständig.
Eine Verbesserung der molekularen Antwort wurde bei sieben und ein stabiler Zustand bei zehn Patienten beobachtet. Mittels 6-wöchiger Bewertungen der BCR-ABL-Expression wurde ein allmählicher molekularer Rückfall bei drei Patienten beobachtet. Alle rezidivierenden Patienten sprachen auf eine erneute Imatinib-Gabe an. Zur Zeit des Imatinib-Absetzens und während der IFN-Erhaltungstherapie wurde die Myeloblastin (Proteinase-3, PR3) mRNA-Expression bestimmt und mit Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Transkripten als internem Standard verglichen. Während der IFN-Monotherapie stiegen die durchschnittlichen Raten von PR3/G6PD von 0,06 % (von 0,02 – 3,5) auf 0,14 % (0,03 – 1,4; p = 0,03).
Die IFN-Antwort wurde mit der Entdeckung von autoreaktiven PR3-spezifischen T-Lymphozyten während der IFN-Erhaltungstherapie in Verbindung gebracht, die mittels eines Tetramer-Assays bei 7 von 8 Patienten bestimmt wurde, was nahe legt, dass PR3-spezifische, zytotoxische T-Lymphozyten zu einer IFN-vermittelten antileukämischen Immunität beitragen.
Zusammenfassend vermelden die Forscher stark verbesserte oder kontinuierliche molekulare Remissionen bei 17 von 20 Patienten (85 %) auf IFN-Monotherapie nach vorausgehender Induktion mit IM/IFN. Dies legt eine bislang unerkannte förderliche Rolle von IFN bei der Erhaltungstherapie nach Imatinib-vermittelter Tumorreduktion nahe und kann die zukünftige CML-Therapie beeinflussen.
Quelle: ASH-Abstract 2007 Nr. 28. Autor: Andreas Hochhaus und Team, Deutschland
Die meisten Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie (CML) erleiden nach dem Abbrechen von Imatinib (IM, Glivec/Gleevec) einen Rückfall. Somit schlagen neueste Empfehlungen eine lebenslange Imatinib-Therapie auch bei denen vor, die vollständig molekulare auf die Behandlung ansprechen. In Hinblick auf potentielle Langzeit-Nebenwirkungen besteht allerdings eine Sorge bezüglich einer Tyrosinkinase-Hemmung. Folglich wären Strategien zur Vermeidung einer permanenten Kinase-Hemmer-Therapie von erheblichem klinischem Wert.
Interferon (IFN) löst, im Gegensatz zu Imatinib, eine autologe antileukämische Immunantwort aus, um CML zu kontrollieren, und das Absetzen von IFN bei vollständigen zytogenetischen Respondern wird nicht mit einem Rückfall bei einem maßgeblichen Prozentsatz der Patienten in Verbindung gebracht. Wir versuchten daher, Wirksamkeit und Verträglichkeit einer IFN-Erhaltungs-Immunotherapie nach Imatinib/IFN-Induktion bei Patienten, bei denen gerade CML in chronischer Phase diagnostiziert wurde, zu bestimmen. Zwanzig Patienten (14 m, 6 w; Durchschnittsalter 44,6, von 23,5 – 74,1 Jahren) wurden untersucht. Der Hasford-Score zeigte Erkrankungen mit niedrigem (n = 13), mittlerem (n = 6) und hohem Risiko (n = 1). Es wurde eine IM-Therapie für 2,4 Jahre (0,2 – 4,9) zusammen mit PEG-IFN2a (Pegasys, n = 17) oder IFN2a (Roferon, n = 3) angeordnet.
Die Erhaltungstherapie bestand aus PEG-IFN (n = 16) oder IFN (n = 4). Die Dosis wurden je nach Reaktion und Tolerabilität angepasst und lag zwischen 135 g PEG-IFN alle drei Wochen bis 180 g PEG-IFN einmal wöchentlich oder alternativ zwischen 2 bis 5 mal 3 Millionen Einheiten IFN/Woche. Imatinib wurde aufgrund von Nebenwirkungen (n = 5) oder auf individuellen Wunsch der Patienten abgesetzt und es wurde zugestimmt (n = 15). Zur Zeit des Imatinib-Absetzens befanden sich 19 Patienten in vollständiger zytogenetischer Remission und ein Patient zeigte keinerlei zytogenetisches Ansprechen. Weitgehendes molekulares Ansprechen wurde in den Leukozyten im Venenblut von 16 Patienten bestimmt, einschließlich eines Patienten mit nicht nachweisbaren BCR-ABL-Transkripten. Nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 1,2 Jahren (von 0,1 – 3,1), zeigten 15 Patienten weitgehendes molekulares Ansprechen, sieben davon waren vollständig.
Eine Verbesserung der molekularen Antwort wurde bei sieben und ein stabiler Zustand bei zehn Patienten beobachtet. Mittels 6-wöchiger Bewertungen der BCR-ABL-Expression wurde ein allmählicher molekularer Rückfall bei drei Patienten beobachtet. Alle rezidivierenden Patienten sprachen auf eine erneute Imatinib-Gabe an. Zur Zeit des Imatinib-Absetzens und während der IFN-Erhaltungstherapie wurde die Myeloblastin (Proteinase-3, PR3) mRNA-Expression bestimmt und mit Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Transkripten als internem Standard verglichen. Während der IFN-Monotherapie stiegen die durchschnittlichen Raten von PR3/G6PD von 0,06 % (von 0,02 – 3,5) auf 0,14 % (0,03 – 1,4; p = 0,03).
Die IFN-Antwort wurde mit der Entdeckung von autoreaktiven PR3-spezifischen T-Lymphozyten während der IFN-Erhaltungstherapie in Verbindung gebracht, die mittels eines Tetramer-Assays bei 7 von 8 Patienten bestimmt wurde, was nahe legt, dass PR3-spezifische, zytotoxische T-Lymphozyten zu einer IFN-vermittelten antileukämischen Immunität beitragen.
Zusammenfassend vermelden die Forscher stark verbesserte oder kontinuierliche molekulare Remissionen bei 17 von 20 Patienten (85 %) auf IFN-Monotherapie nach vorausgehender Induktion mit IM/IFN. Dies legt eine bislang unerkannte förderliche Rolle von IFN bei der Erhaltungstherapie nach Imatinib-vermittelter Tumorreduktion nahe und kann die zukünftige CML-Therapie beeinflussen.
Quelle: ASH-Abstract 2007 Nr. 28. Autor: Andreas Hochhaus und Team, Deutschland
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