Unterstützung
Willkommen bei Leukämie-Online!
Leukämie-Online ist eine unabhängige, deutschsprachige Wissens- und Kommunikationsplattform zum Thema Leukämie. Diese wird von Leukämiepatienten betrieben und ist gemeinnützig. Das Angebot fördert aktive, informierte und selbstbestimmte Patienten durch umfangreiche Informationen über Neuigkeiten und Hintergründe zur Forschung und Behandlung von Leukämien. Interaktive Foren ermöglichen zudem den direkten Erfahrungsaustausch.
Chronische Myeloische Leukämie (CML)
AMN107 wird als neuartiger, oral zu verabreichender Wirkstoff zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittener chronisch-myeloischer Leukämie (CML) untersucht. Das Zulassungsgesuch soll 2007 eingereicht werden.
Im April 2005 begann für eine entscheidende Phase-II-Studie die Aufnahme von Patienten mit CML, die gegenüber Glivec/Gleevec resistent sind. Für das erste Quartal 2006 ist eine Phase-III-Studie geplant mit CML-Patienten in der chronischen Phase, die mit der Behandlung erst beginnen. Mit AMN107 erweitert Novartis ihr Arzneimittelportfolio zur Behandlung von Patienten mit CML und GIST (gastrointestinalen Stromatumoren).
Quelle:
Weiterführende Informationen:
Im April 2005 begann für eine entscheidende Phase-II-Studie die Aufnahme von Patienten mit CML, die gegenüber Glivec/Gleevec resistent sind. Für das erste Quartal 2006 ist eine Phase-III-Studie geplant mit CML-Patienten in der chronischen Phase, die mit der Behandlung erst beginnen. Mit AMN107 erweitert Novartis ihr Arzneimittelportfolio zur Behandlung von Patienten mit CML und GIST (gastrointestinalen Stromatumoren).
Quelle:
Weiterführende Informationen:
- Phase-II-Studien mit AMN107 nun auch in Leipzig und Hamburg, Leukämie-Online vom 18.09.2005
- Phase-II-Studien mit AMN107 in Deutschland gestartet, Leukämie-Online vom 10.08.2005
- Auch AMN107 zeigt Wirksamkeit bei Glivec-resistenten Mutationen, Leukämie-Online vom 03.06.2005
- Neue Phase-I-Daten mit AMN107 bei CML vorgestellt, Leukämie-Online vom 07.04.2005
- Erste Ergebnisse der AMN107-Studie in Frankfurt positiv für CML-Therapie, Leukämie-Online vom 18.02.2005
Wer meint, Heilkräuter seien erstens öko, zweitens nur schwach wirksam und drittens harmlos, irrt gewaltig. Ein schönes Beispiel hierfür geben amerikanische Pharmakologen, die dem "Psychoglätter" Johanniskraut und seinen Effekten auf Imatinib (Bcr-Abl- und c-kit-Tyrosinkinase-Inhibitor, Handelsname Glivec) auf den Zahn fühlten.
Da sowohl Johanniskraut als auch Imatinib zu ihrer Verstoffwechslung den CYP3A4- Stoffwechselweg in der Leber benutzen, durfte mit eindrucksvollen Interaktionen gerechnet werden. Und in der Tat, Johanniskraut veränderte die Pharmakokinetik des bei chronisch myeloischer Leukämie (CML) und Stromatumoren des oberen GI-Traktes eingesetzten Medikaments ganz erheblich.
Die Testung bei 12 gesunden Probanden ergab, dass Johanniskraut (3 x 300 mg oral täglich) die Clearance von Imatinib-Mesylat (400 mg oral täglich) um 43% erhöht und die Imatinib-AUC (area under the curve, Kurvenverlauf von Konzentration versus Zeit) um 30% reduziert. Darüber hinaus wurden unter paralleler Gabe von Johanniskraut auch die Halbwertszeit und die Maximalkonzentrationen von Imatinib signifikant reduziert.
Fazit: Johanniskraut stimuliert als Enzyminduktor den Abbau und die Entsorgung von Imatinib und kann dessen Wirksamkeit schmälern oder – zur Aufrechterhaltung einer gewünschten Wirkung – höhere Dosen des Medikaments notwendig machen. Bei der Frage nach laufenden Medikationen sollten deshalb immer auch Phytopharmaka eruiert werden.
Kommentar: Die potenziellen Interaktionen von Johanniskraut reichen über Imatinib hinaus weit in das alltägliche pharmazeutische Arsenal hinein: auch der Metabolismus von HIV-Proteaseinhibitoren, Irinotecan, Phenprocoumon, Progestogenen, Ethinylöstradiol, ja selbst von Statinen, L-Thyroxin, Verapamil und Nifedipin kann via CYP3A4- oder P-Glykoprotein-Interaktion durch Johanniskraut erheblich und nicht immer prognostizierbar gestört werden.
Plötzliches Absetzen von Johanniskraut nach einer vermuteten Medikamenteninteraktion kann die Medikamenten-Plasmaspiegel der betroffenen Substanz ruckartig erhöhen und akute Nebenwirkungen hervorrufen (eine detaillierte Übersicht zu diesem Thema liefert M. Mannel, Drug Safety 2004; 27: 773–797). Bleibt also als Erkenntnis, dass Johanniskraut als "Sologeige" die Behandlung leichterer depressiver Störungen bereichert, im Konzert mit anderen Wirkstoffen das Klangergebnis des Orchesters aber nachhaltig stören kann, worauf der Dirigent beizeiten achten sollte.
Autor: Armin E. Heufelder, München
Quelle: "Johanniskraut macht Imatinib- Antikörpertherapie unwirksam oder teurer!", Gynäkologie + Geburtshilfe 2-2005, S. 8
Weitere Quellen: Frye RF et al. Effect of St John's wort on imatinib mesylate pharmcokinetics. Clin Pharmacol Ther 2004; 76: 323–9.
Da sowohl Johanniskraut als auch Imatinib zu ihrer Verstoffwechslung den CYP3A4- Stoffwechselweg in der Leber benutzen, durfte mit eindrucksvollen Interaktionen gerechnet werden. Und in der Tat, Johanniskraut veränderte die Pharmakokinetik des bei chronisch myeloischer Leukämie (CML) und Stromatumoren des oberen GI-Traktes eingesetzten Medikaments ganz erheblich.
Die Testung bei 12 gesunden Probanden ergab, dass Johanniskraut (3 x 300 mg oral täglich) die Clearance von Imatinib-Mesylat (400 mg oral täglich) um 43% erhöht und die Imatinib-AUC (area under the curve, Kurvenverlauf von Konzentration versus Zeit) um 30% reduziert. Darüber hinaus wurden unter paralleler Gabe von Johanniskraut auch die Halbwertszeit und die Maximalkonzentrationen von Imatinib signifikant reduziert.
Fazit: Johanniskraut stimuliert als Enzyminduktor den Abbau und die Entsorgung von Imatinib und kann dessen Wirksamkeit schmälern oder – zur Aufrechterhaltung einer gewünschten Wirkung – höhere Dosen des Medikaments notwendig machen. Bei der Frage nach laufenden Medikationen sollten deshalb immer auch Phytopharmaka eruiert werden.
Kommentar: Die potenziellen Interaktionen von Johanniskraut reichen über Imatinib hinaus weit in das alltägliche pharmazeutische Arsenal hinein: auch der Metabolismus von HIV-Proteaseinhibitoren, Irinotecan, Phenprocoumon, Progestogenen, Ethinylöstradiol, ja selbst von Statinen, L-Thyroxin, Verapamil und Nifedipin kann via CYP3A4- oder P-Glykoprotein-Interaktion durch Johanniskraut erheblich und nicht immer prognostizierbar gestört werden.
Plötzliches Absetzen von Johanniskraut nach einer vermuteten Medikamenteninteraktion kann die Medikamenten-Plasmaspiegel der betroffenen Substanz ruckartig erhöhen und akute Nebenwirkungen hervorrufen (eine detaillierte Übersicht zu diesem Thema liefert M. Mannel, Drug Safety 2004; 27: 773–797). Bleibt also als Erkenntnis, dass Johanniskraut als "Sologeige" die Behandlung leichterer depressiver Störungen bereichert, im Konzert mit anderen Wirkstoffen das Klangergebnis des Orchesters aber nachhaltig stören kann, worauf der Dirigent beizeiten achten sollte.
Autor: Armin E. Heufelder, München
Quelle: "Johanniskraut macht Imatinib- Antikörpertherapie unwirksam oder teurer!", Gynäkologie + Geburtshilfe 2-2005, S. 8
Weitere Quellen: Frye RF et al. Effect of St John's wort on imatinib mesylate pharmcokinetics. Clin Pharmacol Ther 2004; 76: 323–9.
Fünf Jahre Therapieerfahrung mit Imatinib belegen, daß bei Patienten mit einer neu diagnostizierten Philadelphia-Chromosom-positiven chronischen myeloischen Leukämie (Ph+CML) lang anhaltende Remissionen erreicht werden, und zwar mit einer Dosierung von täglich 400 mg. Fast alle Patienten mit CML sprechen gut auf die Standardbehandlung an. Eine Dosiserhöhung kann gegen Resistenzen hilfreich sein.
Der größten Studie (IRIS) mit mehr als 1100 Patienten zufolge haben, wie die "Ärzte Zeitung" berichtete, 98 Prozent der neu diagnostizierten CML-Patienten mit Imatinib (Handelsname Glivec) nach 42 Monaten eine komplette hämatologische Remission, das Blutbild normalisiert sich. 91 Prozent erreichen eine größere zytogenetische Remission (MCR, definiert als maximal 35 Prozent Ph+-Zellen im Blut).
Bei 84 Prozent wird sogar eine komplette zytogenetische Remission (CCR, kein Nachweis von Ph+-Zellen) erzielt. Aktuelle Daten belegen zudem, daß Patienten, die 800 mg Imatinib pro Tag einnehmen, ein noch besseres molekulares Ansprechen haben. Dies bedeutet eine deutliche Verringerung der Boten-RNA des BCR-ABL-Fusions-Gens auf dem Philadelphia-Chromosom.
"Das molekulare Ansprechen ist der wichtigste verlaufsabhängige Prognosefaktor in der CML", sagt Professor Andreas Hochhaus von der Fakultät für Klinische Medizin Mannheim der Uni Heidelberg auf einer Tagung der Novartis-Stiftung in Nürnberg. Quantifiziert wird BCR-ABL mit Hilfe der Polymerase-Kettenreaktion.
98 Prozent der Patienten, die in der IRIS-Studie innerhalb von zwölf Monaten eine CCR und eine BCR-ABL-Reduktion um mindestens drei Größenordnungen (drei log-Stufen) erreichten, überleben mehr als 42 Monate progressionsfrei. Dagegen lag der Wert in der Studie bei 90 Prozent, wenn zwar eine CCR, aber eine BCR-ABL-Reduktion von weniger als drei log-Stufen erzielt wurde. Wurde keine CCR erreicht, blieben 75 Prozent der Patienten in dieser Zeit progressionsfrei.
In Studien zur Therapieoptimierung, etwa in der CML-IV-Studie unter Leitung von Hochhaus, werden alternative Strategien zum Erreichen dieser Therapieziele überprüft.
In der CML-IV-Studie wird der Therapieerfolg mit der Standarddosis 400 mg Imatinib mit dem der Kombination Imatinib / Interferon-alpha sowie der 800-mg-Dosis pro Tag von Imatinib bei neu diagnostizierten CML-Patienten verglichen. Eine Möglichkeit, den Therapieerfolg zu verbessern, wenn die Therapieziele nicht erreicht werden, ist die Dosissteigerung von der Standarddosis 400 mg auf 800 mg.
Fast alle CML-Patienten sprechen gut auf eine Standard-Behandlung mit dem Tyrosinkinase-Hemmer Imatinib an. Etwa vier Prozent der Behandelten in der frühen chronischen Phase der Erkrankung haben Formen der Resistenz. Für solche Patienten steht seit Juli 2005 ebenfalls die Dosiserhöhung auf 800 mg innerhalb der Zulassung zur Verfügung.
Eine weitere Option in der Behandlung ist der neue Wirkstoff AMN107, wie Studien, etwa in Mannheim, belegen. Er ähnelt strukturell Imatinib, hemmt jedoch noch gezielter die CML-typische Genmutation und verfügt über ein ähnlich gutes Profil unerwünschter Wirkungen. Erste Studienergebnisse sind erfolgversprechend: Mit dem neuen Medikament können Resistenzen durchbrochen werden - die Patienten sprechen wieder auf eine Behandlung an.
Informationen zur Studie gibt es bei der CML-Studienzentrale Mannheim, Tel.: 0621 / 3 83 41 68 oder per E-Mail:
Quelle: Ärzte Zeitung vom 02.11.2005
Der größten Studie (IRIS) mit mehr als 1100 Patienten zufolge haben, wie die "Ärzte Zeitung" berichtete, 98 Prozent der neu diagnostizierten CML-Patienten mit Imatinib (Handelsname Glivec) nach 42 Monaten eine komplette hämatologische Remission, das Blutbild normalisiert sich. 91 Prozent erreichen eine größere zytogenetische Remission (MCR, definiert als maximal 35 Prozent Ph+-Zellen im Blut).
Bei 84 Prozent wird sogar eine komplette zytogenetische Remission (CCR, kein Nachweis von Ph+-Zellen) erzielt. Aktuelle Daten belegen zudem, daß Patienten, die 800 mg Imatinib pro Tag einnehmen, ein noch besseres molekulares Ansprechen haben. Dies bedeutet eine deutliche Verringerung der Boten-RNA des BCR-ABL-Fusions-Gens auf dem Philadelphia-Chromosom.
"Das molekulare Ansprechen ist der wichtigste verlaufsabhängige Prognosefaktor in der CML", sagt Professor Andreas Hochhaus von der Fakultät für Klinische Medizin Mannheim der Uni Heidelberg auf einer Tagung der Novartis-Stiftung in Nürnberg. Quantifiziert wird BCR-ABL mit Hilfe der Polymerase-Kettenreaktion.
98 Prozent der Patienten, die in der IRIS-Studie innerhalb von zwölf Monaten eine CCR und eine BCR-ABL-Reduktion um mindestens drei Größenordnungen (drei log-Stufen) erreichten, überleben mehr als 42 Monate progressionsfrei. Dagegen lag der Wert in der Studie bei 90 Prozent, wenn zwar eine CCR, aber eine BCR-ABL-Reduktion von weniger als drei log-Stufen erzielt wurde. Wurde keine CCR erreicht, blieben 75 Prozent der Patienten in dieser Zeit progressionsfrei.
In Studien zur Therapieoptimierung, etwa in der CML-IV-Studie unter Leitung von Hochhaus, werden alternative Strategien zum Erreichen dieser Therapieziele überprüft.
In der CML-IV-Studie wird der Therapieerfolg mit der Standarddosis 400 mg Imatinib mit dem der Kombination Imatinib / Interferon-alpha sowie der 800-mg-Dosis pro Tag von Imatinib bei neu diagnostizierten CML-Patienten verglichen. Eine Möglichkeit, den Therapieerfolg zu verbessern, wenn die Therapieziele nicht erreicht werden, ist die Dosissteigerung von der Standarddosis 400 mg auf 800 mg.
Fast alle CML-Patienten sprechen gut auf eine Standard-Behandlung mit dem Tyrosinkinase-Hemmer Imatinib an. Etwa vier Prozent der Behandelten in der frühen chronischen Phase der Erkrankung haben Formen der Resistenz. Für solche Patienten steht seit Juli 2005 ebenfalls die Dosiserhöhung auf 800 mg innerhalb der Zulassung zur Verfügung.
Eine weitere Option in der Behandlung ist der neue Wirkstoff AMN107, wie Studien, etwa in Mannheim, belegen. Er ähnelt strukturell Imatinib, hemmt jedoch noch gezielter die CML-typische Genmutation und verfügt über ein ähnlich gutes Profil unerwünschter Wirkungen. Erste Studienergebnisse sind erfolgversprechend: Mit dem neuen Medikament können Resistenzen durchbrochen werden - die Patienten sprechen wieder auf eine Behandlung an.
Informationen zur Studie gibt es bei der CML-Studienzentrale Mannheim, Tel.: 0621 / 3 83 41 68 oder per E-Mail:
Quelle: Ärzte Zeitung vom 02.11.2005
Der Traum von einem Medikament, das eine Krebserkrankung gezielt beseitigen kann, ohne daß andere Gewebe in Mitleidenschaft gezogen werden, ist mindestens so alt wie die Geschichte der onkologischen Pharmakotherapie. Am 28.10.2005 wurde in Berlin der Robert Koch-Preis 2005 an Professor Brian Druker vom Krebsinstitut in Portland im US-Bundesstaat Oregon vergeben. Damit wird ein Forscher geehrt, der der Verwirklichung dieses Traums zumindest recht nahe gekommen ist.
In enger Zusammenarbeit mit der Forschungsabteilung von Novartis Pharmaceuticals hat Druker mit der Substanz Imatinib das erste und bislang erfolgreichste kleine Molekül entwickelt.
"Small molecules", wie sie in der internationalen Literatur genannt werden, blockieren nicht unspezifisch die DNA-Synthese oder die Zellteilung wie klassische Chemotherapeutika. Stattdessen schalten sie gezielt tumorspezifische Eiweiße, etwa Enzyme, aus und töten dadurch die Krebszellen.
Für Tumorpatienten ist der Unterschied gewaltig: Kämpfen sie bei der klassischen Chemotherapie mit unerwünschten Wirkungen wie Haarausfall, Durchfällen oder gefährlichen Veränderungen des Blutbilds, so sind die unerwünschten Wirkungen von kleinen Molekülen sehr viel weniger ausgeprägt, weil sie proliferierende Gewebe wie das Darmepithel oder das blutbildende Gewebe in Ruhe lassen. Bei Leukämie Remissionsrate von 98 Prozent erreichbar
Das von Wissenschaftlern der Abteilung Novartis Oncology unter Leitung von Nicholas Lydon und Alex Matter synthetisierte Imatinib wurde von Druker und seinen Mitarbeitern seit Mitte der 90er Jahre in Zellkulturexperimenten und Tierversuchen getestet und rasch weiterentwickelt.
Die wichtigste Zielstruktur von Imatinib ist eine Tyrosinkinase, und zwar die des vom BCR-ABL-Onkogen kodierten Eiweißmoleküls bei chronischer myeloischer Leukämie (CML).
Bereits in Phase-I-Studien konnte eine hämatologische Remissionsrate von bei CML-Patienten bis dahin nicht für möglich gehaltenen 98 Prozent erreicht werden.
Insgesamt drei Phase-3-Studien mit Patienten in der chronischen Phase der CML, die nicht mehr auf eine Interferon-Behandlung ansprachen, sowie bei fortgeschrittenen CML-Patienten in der Akzelerationsphase und in der akuten Blastenkrise verliefen erfolgreich.
Das klinische Studienprogramm resultierte in der raschen Zulassung von Imatinib für die Indikation CML keine drei Jahre nach Beginn der ersten Phase-1-Studie. Werden CML-Patienten mit positivem Nachweis des Philadelphia-Chromosoms innerhalb der chronischen Phase ihrer Erkrankung mit Imatinib behandelt, dann können sie heute mit einer Drei-Jahres-Überlebensrate von über 90 Prozent rechnen.
Die Forschungsarbeiten Drukers, der an der Universität von Kalifornien in San Diego Medizin studiert hat und die erste Zeit seines Forscherlebens an der Harvard Medical School in Boston verbrachte, sind auch deswegen so bedeutsam, weil sie zum Paradebeispiel für die Möglichkeiten der molekularen Medizin geworden sind. "Von der genetischen Grundlagenforschung zum paßgenauen Medikament", diese Vision verkörpert Druker wie niemand sonst.
Druker, 1955 im US-Bundesstaat Minnesota geboren, hatte sich schon lange vor Imatinib mit Tyrosinkinasen und mit der CML beschäftigt. Seit 1973 war bekannt, daß es bei der Mehrheit der Patienten zu einer Umlagerung von Chromosomenabschnitten zwischen den Chromosomen 9 und 22 kommt.
Die Bedeutung dieses auch diagnostisch wertvollen, als Translokation bezeichneten Vorganges, bei dem das Philadelphia-Chromosom entsteht, wurde erst viel später klar: Sie bewirkt, daß bei CML-Patienten ein neues, krankheitsspezifisches Gen entsteht, das BCR-ABL-Onkogen. Es führt seinerseits zur übermäßigen Synthese eines Enzyms der molekularen Signalübermittlung, einer Tyrosinkinase.
Dieser Vorgang mündet letztlich in der malignen Proliferation der betroffenen Zellen. Das Entscheidende an Imatinib ist, daß es bei CML hochspezifisch genau diese krankmachende, BCR-ABL-abhängige Tyrosinkinase hemmt, und nicht die mehr als hundert anderen Tyrosinkinasen im Körper.
Es stellte sich rasch heraus, daß Imatinib noch eine weitere pathogenetisch bedeutsame Zellstruktur blockiert: die Kit-Tyrosinkinase. Sie kommt bei 90 Prozent der Patienten mit gastrointestinalem Stromatumor (GIST) vor. Auch für diese Indikation ist Imatinib inzwischen zugelassen.
Die Erfolgsstory dieser Substanz lehrt, daß aufwendige Forschung und ein wenig Glück tatsächlich zur Entwicklung von Medikamenten führen können, die einer Wunderwaffe zumindest nahe kommen. Die Entwicklung von Imatinib lehrt aber auch, daß Wunderwaffen Maßarbeit sind. Bis jede Krebserkrankung ihr eigenes Imatinib hat, ist es noch ein weiter Weg.
Quelle: Ärzte Zeitung vom 28.10.2005
In enger Zusammenarbeit mit der Forschungsabteilung von Novartis Pharmaceuticals hat Druker mit der Substanz Imatinib das erste und bislang erfolgreichste kleine Molekül entwickelt.
"Small molecules", wie sie in der internationalen Literatur genannt werden, blockieren nicht unspezifisch die DNA-Synthese oder die Zellteilung wie klassische Chemotherapeutika. Stattdessen schalten sie gezielt tumorspezifische Eiweiße, etwa Enzyme, aus und töten dadurch die Krebszellen.
Für Tumorpatienten ist der Unterschied gewaltig: Kämpfen sie bei der klassischen Chemotherapie mit unerwünschten Wirkungen wie Haarausfall, Durchfällen oder gefährlichen Veränderungen des Blutbilds, so sind die unerwünschten Wirkungen von kleinen Molekülen sehr viel weniger ausgeprägt, weil sie proliferierende Gewebe wie das Darmepithel oder das blutbildende Gewebe in Ruhe lassen. Bei Leukämie Remissionsrate von 98 Prozent erreichbar
Das von Wissenschaftlern der Abteilung Novartis Oncology unter Leitung von Nicholas Lydon und Alex Matter synthetisierte Imatinib wurde von Druker und seinen Mitarbeitern seit Mitte der 90er Jahre in Zellkulturexperimenten und Tierversuchen getestet und rasch weiterentwickelt.
Die wichtigste Zielstruktur von Imatinib ist eine Tyrosinkinase, und zwar die des vom BCR-ABL-Onkogen kodierten Eiweißmoleküls bei chronischer myeloischer Leukämie (CML).
Bereits in Phase-I-Studien konnte eine hämatologische Remissionsrate von bei CML-Patienten bis dahin nicht für möglich gehaltenen 98 Prozent erreicht werden.
Insgesamt drei Phase-3-Studien mit Patienten in der chronischen Phase der CML, die nicht mehr auf eine Interferon-Behandlung ansprachen, sowie bei fortgeschrittenen CML-Patienten in der Akzelerationsphase und in der akuten Blastenkrise verliefen erfolgreich.
Das klinische Studienprogramm resultierte in der raschen Zulassung von Imatinib für die Indikation CML keine drei Jahre nach Beginn der ersten Phase-1-Studie. Werden CML-Patienten mit positivem Nachweis des Philadelphia-Chromosoms innerhalb der chronischen Phase ihrer Erkrankung mit Imatinib behandelt, dann können sie heute mit einer Drei-Jahres-Überlebensrate von über 90 Prozent rechnen.
Die Forschungsarbeiten Drukers, der an der Universität von Kalifornien in San Diego Medizin studiert hat und die erste Zeit seines Forscherlebens an der Harvard Medical School in Boston verbrachte, sind auch deswegen so bedeutsam, weil sie zum Paradebeispiel für die Möglichkeiten der molekularen Medizin geworden sind. "Von der genetischen Grundlagenforschung zum paßgenauen Medikament", diese Vision verkörpert Druker wie niemand sonst.
Druker, 1955 im US-Bundesstaat Minnesota geboren, hatte sich schon lange vor Imatinib mit Tyrosinkinasen und mit der CML beschäftigt. Seit 1973 war bekannt, daß es bei der Mehrheit der Patienten zu einer Umlagerung von Chromosomenabschnitten zwischen den Chromosomen 9 und 22 kommt.
Die Bedeutung dieses auch diagnostisch wertvollen, als Translokation bezeichneten Vorganges, bei dem das Philadelphia-Chromosom entsteht, wurde erst viel später klar: Sie bewirkt, daß bei CML-Patienten ein neues, krankheitsspezifisches Gen entsteht, das BCR-ABL-Onkogen. Es führt seinerseits zur übermäßigen Synthese eines Enzyms der molekularen Signalübermittlung, einer Tyrosinkinase.
Dieser Vorgang mündet letztlich in der malignen Proliferation der betroffenen Zellen. Das Entscheidende an Imatinib ist, daß es bei CML hochspezifisch genau diese krankmachende, BCR-ABL-abhängige Tyrosinkinase hemmt, und nicht die mehr als hundert anderen Tyrosinkinasen im Körper.
Es stellte sich rasch heraus, daß Imatinib noch eine weitere pathogenetisch bedeutsame Zellstruktur blockiert: die Kit-Tyrosinkinase. Sie kommt bei 90 Prozent der Patienten mit gastrointestinalem Stromatumor (GIST) vor. Auch für diese Indikation ist Imatinib inzwischen zugelassen.
Die Erfolgsstory dieser Substanz lehrt, daß aufwendige Forschung und ein wenig Glück tatsächlich zur Entwicklung von Medikamenten führen können, die einer Wunderwaffe zumindest nahe kommen. Die Entwicklung von Imatinib lehrt aber auch, daß Wunderwaffen Maßarbeit sind. Bis jede Krebserkrankung ihr eigenes Imatinib hat, ist es noch ein weiter Weg.
Quelle: Ärzte Zeitung vom 28.10.2005
Im August 2005 wurden in Deutschland Phase-II-Studien mit dem neuen Wirkstoff AMN107 für Patienten mit CML oder Ph-positiver ALL, bei denen eine Resistenz/Unwirksamkeit oder Unverträglichkeit gegen Glivec vorliegt, gestartet. Mit dem Klinikum Rechts der Isar in München bieten nun acht Kliniken (Leipzig, Hamburg, Frankfurt/Main, Mannheim, Mainz, Berlin und Düsseldorf) in Deutschland die Teilnahme an der AMN107-Studie an. In der Schweiz wird die Studie in Basel durchgeführt.
Nähere Informationen zur Studie befinden sich in dem Studienprogramm (PDF, Acrobat Reader erforderlich).
In Deutschland führen gegenwärtig folgende Kliniken Studien mit AMN107 durch:
In der Schweiz wird die AMN107-Studie in folgendem Zentrum durchgeführt:
Genauere Informationen z.B. zu den Aufnahmevoraussetzungen für die Studie können die teilnehmenden Kliniken geben.
Weiterführende Informationen:
Nähere Informationen zur Studie befinden sich in dem Studienprogramm (PDF, Acrobat Reader erforderlich).
In Deutschland führen gegenwärtig folgende Kliniken Studien mit AMN107 durch:
- Klinikum rechts der Isar, München
III. Med. Klinik & Poliklinik der TU München
Abteilung Haematologie/Onkologie
Ismaninger Str. 22 81675 München - Univ.-Klinikum Eppendorf
Zentrum Innere Medizin, Med. Klinik II
Martinistr. 52
20246 Hamburg - Universität Leipzig
Medizinische Klinik und Poliklinik II
Abteilung Haematologie/Onkologie
Johannisallee 32
04103 Leipzig - Johann Wolfgang Goethe-Universitaet, Frankfurt
Prof. Oliver G. Ottmann
Zentrum der Inneren Medizin/Med. Klinik III, Abt. Haematologie/Onkologie
60590 Frankfurt/Main - Klinikum Mannheim der Universitaet Heidelberg
Prof. Andreas Hochhaus
III. Medizinische Klinik
68305 Mannheim - III. Med. Klinik der Universität Mainz
PD Dr. Thomas Fischer
Abt. Hämatologie
55131 Mainz - Virchow Klinik der H.U., Berlin
Dr. Philipp Le Coutre
Campus Charité, Abt. Haematologie und Onkologie
13353 Berlin - Universitaetsklinikum Düsseldorf
PD Dr. Norbert Gattermann
Medizinische Klinik A, Abt. Haematologie/Onkologie
40225 Düsseldorf
In der Schweiz wird die AMN107-Studie in folgendem Zentrum durchgeführt:
- Universitätsspital Basel
Petersgraben 4
4031 Basel
Schweiz
Genauere Informationen z.B. zu den Aufnahmevoraussetzungen für die Studie können die teilnehmenden Kliniken geben.
Weiterführende Informationen:
- Phase-II-Studien mit AMN107 nun auch in Leipzig und Hamburg, Leukämie-Online vom 18.09.2005
- Phase-II-Studien mit AMN107 in Deutschland gestartet, Leukämie-Online vom 10.08.2005
- Auch AMN107 zeigt Wirksamkeit bei Glivec-resistenten Mutationen, Leukämie-Online vom 03.06.2005
- Neue Phase-I-Daten mit AMN107 bei CML vorgestellt, Leukämie-Online vom 07.04.2005
- Erste Ergebnisse der AMN107-Studie in Frankfurt positiv für CML-Therapie, Leukämie-Online vom 18.02.2005
Eigentlich ist nur ein einziges Enzym von Tausenden des Körpers krankhaft verändert - doch das genügt, um bestimmte Zellen krebsartig wuchern zu lassen. Folge: CML. Mit Imatinib (Handelsname Glivec) gibt es seit einigen Jahren erstmals ein Mittel, das das kranke Enzym gezielt ausschaltet. In wenigen Fällen kann es jedoch zu einer Resistenzentwicklung kommen, so dass neben einer Dosiserhöhung neue Therapieansätze benötigt werden. Eine mögliche Alternative hat Dr. Tim Beißert von der Universität Frankfurt/Main in Laborversuchen bereits erfolgreich erprobt. Seine Leistungen prämiert die Nürnberger Novartis-Stiftung für therapeutische Forschung jetzt mit einem Graduierten-Stipendium.
Wenn ein Tumor entsteht und sich weiter entwickelt, teilen sich seine Zellen unablässig und ohne Kontrolle - bedingt durch genetische Veränderungen. Die von den betreffenden Genen codierten Eiweiße regulieren normalerweise das Wachstum und die Reifung von Zellen und deren "programmierten Zelltod" über komplexe Signalketten. Dabei reiht sich eine biochemische Botschaft an die nächste. Zu den wichtigen Akteuren in diesen Signalketten gehören die so genannten Tyrosinkinasen. Eines dieser Enzyme ist bei der CML dauerhaft hoch aktiv - mit drastischen Konsequenzen. Imatinib hemmt diese außer Kontrolle geratene Kinase an einer bestimmten Stelle des Enzyms. "Allerdings können Leukämie-Zellen im fortgeschrittenen Krankheitsstadium Resistenzen entwickeln", sagt Beißert. Folge: Die Krankheit schreitet weiter fort.
Deshalb sind jetzt Mittel gefragt, die das Enzym anders blockieren und unschädlich machen. Tatsächlich hat der Stipendiat einen solchen Ansatz entwickelt. Im Gegensatz zu "gesunden" Enzymen rotten sich die genetisch veränderten Kinasen zu Vierergruppen zusammen, indem sie sich an definierten Stellen berühren. Versuche anderer Forscher hatten zumindest bei Mäusen gezeigt, dass erst diese "Tetramere" den Krebs auslösen. Dass bestimmte Peptide den gefährlichen Zusammenschluss der Kinasen verhindern können, hat Tim Beißert belegt. Diese Peptide will er jetzt zu marktfähigen Medikamenten machen.
Eine wahrscheinlich gleichermaßen wirksame Alternative bieten spezielle "RNA-Moleküle", die der Stipendiat in einem komplizierten und Jahre dauernden Prozess gefunden hat. Diese Moleküle sollen nun einerseits auf ihre Wirkung getestet werden. Andererseits plant Beißert, die dreidimensionale Struktur der RNA-Moleküle aufzuklären, damit sie als "Vorbild" für die Synthese anderer Substanzen dienen können. Verlaufen die Arbeiten erfolgreich, kann in einigen Jahren ein neues Medikament gegen die CML erwachsen - und eine neue Hoffnung im Kampf gegen den Krebs.
Über die Novartis Stiftung für therapeutische Forschung
Die Novartis-Stiftung für therapeutische Forschung in Nürnberg gehört zu den ältesten und größten Unternehmensstiftungen im medizinischen Bereich in Deutschland. Die Stiftung verfügt über ein Stammkapital von 12 Millionen Euro. Die Förderaktivitäten werden aus den Zinserträgen dieses Kapitals bestritten und belaufen sich gegenwärtig auf jährlich etwa 650.000 Euro. Der Hauptteil der Fördermittel fließt in die Unterstützung von Forschungsprojekten, des weiteren finanziert die Stiftung Graduiertenstipendien an zehn deutschen Universitäten zur Förderung besonders qualifizierter junger Wissenschaftler. In zweijährigem Turnus veranstaltet die Stiftung interdisziplinäre Symposien zu Themen aus der medizinischen Grundlagenforschung.
Mit den ihr zur Verfügung stehenden Mitteln will - und kann - die Stiftung staatliche Förderung nicht ersetzen, vielmehr will sie sie dort ergänzen, wo es notwendig, sinnvoll und möglich erscheint. Sie ist deshalb bestrebt, ihre bereits über 35 Jahre währende gute Zusammenarbeit mit den Forschungseinrichtungen in Deutschland auch zukünftig erfolgreich fortzuführen.
Quelle: Pressetext-Meldung vom 14.11.2005
Wenn ein Tumor entsteht und sich weiter entwickelt, teilen sich seine Zellen unablässig und ohne Kontrolle - bedingt durch genetische Veränderungen. Die von den betreffenden Genen codierten Eiweiße regulieren normalerweise das Wachstum und die Reifung von Zellen und deren "programmierten Zelltod" über komplexe Signalketten. Dabei reiht sich eine biochemische Botschaft an die nächste. Zu den wichtigen Akteuren in diesen Signalketten gehören die so genannten Tyrosinkinasen. Eines dieser Enzyme ist bei der CML dauerhaft hoch aktiv - mit drastischen Konsequenzen. Imatinib hemmt diese außer Kontrolle geratene Kinase an einer bestimmten Stelle des Enzyms. "Allerdings können Leukämie-Zellen im fortgeschrittenen Krankheitsstadium Resistenzen entwickeln", sagt Beißert. Folge: Die Krankheit schreitet weiter fort.
Deshalb sind jetzt Mittel gefragt, die das Enzym anders blockieren und unschädlich machen. Tatsächlich hat der Stipendiat einen solchen Ansatz entwickelt. Im Gegensatz zu "gesunden" Enzymen rotten sich die genetisch veränderten Kinasen zu Vierergruppen zusammen, indem sie sich an definierten Stellen berühren. Versuche anderer Forscher hatten zumindest bei Mäusen gezeigt, dass erst diese "Tetramere" den Krebs auslösen. Dass bestimmte Peptide den gefährlichen Zusammenschluss der Kinasen verhindern können, hat Tim Beißert belegt. Diese Peptide will er jetzt zu marktfähigen Medikamenten machen.
Eine wahrscheinlich gleichermaßen wirksame Alternative bieten spezielle "RNA-Moleküle", die der Stipendiat in einem komplizierten und Jahre dauernden Prozess gefunden hat. Diese Moleküle sollen nun einerseits auf ihre Wirkung getestet werden. Andererseits plant Beißert, die dreidimensionale Struktur der RNA-Moleküle aufzuklären, damit sie als "Vorbild" für die Synthese anderer Substanzen dienen können. Verlaufen die Arbeiten erfolgreich, kann in einigen Jahren ein neues Medikament gegen die CML erwachsen - und eine neue Hoffnung im Kampf gegen den Krebs.
Über die Novartis Stiftung für therapeutische Forschung
Die Novartis-Stiftung für therapeutische Forschung in Nürnberg gehört zu den ältesten und größten Unternehmensstiftungen im medizinischen Bereich in Deutschland. Die Stiftung verfügt über ein Stammkapital von 12 Millionen Euro. Die Förderaktivitäten werden aus den Zinserträgen dieses Kapitals bestritten und belaufen sich gegenwärtig auf jährlich etwa 650.000 Euro. Der Hauptteil der Fördermittel fließt in die Unterstützung von Forschungsprojekten, des weiteren finanziert die Stiftung Graduiertenstipendien an zehn deutschen Universitäten zur Förderung besonders qualifizierter junger Wissenschaftler. In zweijährigem Turnus veranstaltet die Stiftung interdisziplinäre Symposien zu Themen aus der medizinischen Grundlagenforschung.
Mit den ihr zur Verfügung stehenden Mitteln will - und kann - die Stiftung staatliche Förderung nicht ersetzen, vielmehr will sie sie dort ergänzen, wo es notwendig, sinnvoll und möglich erscheint. Sie ist deshalb bestrebt, ihre bereits über 35 Jahre währende gute Zusammenarbeit mit den Forschungseinrichtungen in Deutschland auch zukünftig erfolgreich fortzuführen.
Quelle: Pressetext-Meldung vom 14.11.2005
Mehr als drei Viertel aller CML-Patienten erreichen unter Glivec ein komplettes zytogenetisches Ansprechen - ein einstelliger Prozentsatz sogar eine komplette molekulare Remission, bei der selbst mit sensitivsten PCR-Methoden keine Resterkrankung mehr nachgewiesen werden kann. Bei genau diesen Patienten ist bisher unklar, ob die Therapie zur Remissionserhaltung fortgesetzt werden sollte oder Glivec ohne das Risiko eines Rückfalls abgesetzt werden könnte. Auf ASH 2005 werden wieder Studienerfahrungen und Einzelfallberichte zu diesem Thema vorgestellt.
Abstract Nr. 1101: Absetzen von Imatinib bei CML-Patienten in kompletter molekularer Remission
Philippe Rousselot und andere, Paris/Toulouse/Versailles, Frankreich
Weniger als 10% der Patienten mit ph-positiver CML erreichen eine komplette molekulare Antwort, die hier definiert ist durch fehlende Nachweisbarkeit von BCR-ABL per PCR-Methode. Die vorliegende Studie betrachtet acht Patienten, die unter 400mg Imatinib über mindestens zwei Jahre Dauer eine PCR-negative molekulare Remission aufwiesen. Eine quantitative Real-Time-PCR wurde dabei alle 4 Monate von zwei unabhängigen Labors durchgeführt. Sieben der acht Patienten waren vor Imatinib-Therapie mit Interferon vorbehandelt. Von den acht Patienten wurden vier mit Niedrigrisiko, drei mit mittlerem Risiko und einer mit Hochrisiko nach Sokal-Score eingestuft. Einer hatte nach Interferon-Versagen eine autologe Transplantation erhalten und einen Rückfall erlitten.
Nach Absetzen von Imatinib war nach vier Monaten bei vier Patienten wieder BCR-ABL per PCR nachweisbar. Nachdem diese Patienten wieder mit Imatinib begannen, erreichten zwei wieder komplette PCR-Negativität, und die anderen hielten eine gute molekulare Remission. Die vier anderen Patienten behielten auch 8-13 Monate nach Absetzen des Medikaments die komplette molekulare Remission bei. Alle diese vier Patienten waren mit Interferon vorbehandelt, und bei einem waren immer noch Interferon-typische Antikörper im Serum nachweisbar.
Schlussfolgerung der Studienärzte: Ein früh erkannter molekularer Rückfall bei Absetzen von Imatinib reagiert nach Wiederaufnahme der Therapie wieder auf Imatinib. Da die vier Patienten dieser Studie, die trotz Therapiestopp eine dauerhafte molekulare Komplettremission hielten, mit Interferon vorbehandelt wurden, könnte es sein, dass Imatinib in der Kombination mit immunmodulierenden Wirkstoffen zu einer mutmasslichen Heilung der Krankheit verantwortlich sein könnte.
ASH Education Book / Dr. Deininger: Auswirkungen der Unterbrechung der Imatinib-Therapie
Dr. Michael W.N. Deininger, Oregon Health & Science University, Portland, Oregon, USA
Dr. Deininger hat in seiner ASH-Begleitdokumentation weitere Hinweise zur Erfahrung der Unterbrechung der Imatinib-Therapie gegeben. Er bestätigt, dass es bisher nur wenige Daten zu Patienten in Vollremission, die die Imatinib-Therapie unterbrachen, gibt. Er berichtet hierbei von einer Studie mit 6 Patienten in kompletter zytogenetischer und kompletter molekularer Remission, von denen 5 einen zytogenetischen Rückfall nach Unterbrechung erlebten. Drei davon nahmen die Therapie wieder auf und sprachen wieder darauf auch wieder an.
Weiterhin berichtet er von einer Studie mit 23 Patienten in kompletter zytogenetischer Remission, 12 davon mit vorheriger allogenen Transplantation. Alle ausser drei Patienten, die zu den früher transplantierten Patienten zählten, erfuhren nach dem Absetzen einen Rückfall der Krankheit.
Dr. Deininger schliesst aus den Erfahrungen, dass selbst bei PCR-Negativität unter Imatinib eine Unterbrechung der Therapie bei der Mehrheit der Patienten zu einem unmittelbaren Rückfall führt. Die hohe Rate unmittelbarer Rückfälle unter Imatinib im Vergleich zu Interferon könne daran liegen, dass anhaltende Remissionen nach Absetzen einer erfolgreichen Interferon-Therapie durch die Interferon-typische Aktivierung von T-Immunzellen bedingt seien.
Kommentar von Jan:
Auch in internationalen Patientenforen wurde von mehreren Patienten berichtet, die in kompletter molekularer Remission (unter Glivec in Monotherapie) ihre Therapie unterbrachen. Bei nahezu allen wurde nach kurzer Zeit wieder BCR-ABL nachgewiesen. Man muss mit der Interpretation der Daten auch sehr vorsichtig sein, da es keine einheitlichen Standards für PCR gibt und viele aus den USA berichteten "PCR-negativen" Befunde z.B. nach Untersuchung im Mannheimer Labor wieder revidiert wurden. Man geht daher heute auch bei "kompletter molekularer Remission" nur von der Unterschreitung der Messgrenze, nicht aber von einer Heilung aus. Es bleibt aber interessant zu beobachten, ob nach Erreichen einer Komplettremission mit Glivec ein mit Interferon gegen die CML aktiviertes Immunsystem die Resterkrankung dann dauerhaft in Schach halten kann, wie das französische Forscherteam und auch Dr. Deininger vermutet.
Weiterführender Artikel / Früherer Bericht:
Absetzen von Glivec bei molekularer Remission ist risikobehaftet, Leukämie-Online vom 21.03.2004.
-- Übersetzung und Zusammenfassung durch Jan, ohne Gewähr auf Richtigkeit oder Vollständigkeit.
Abstract Nr. 1101: Absetzen von Imatinib bei CML-Patienten in kompletter molekularer Remission
Philippe Rousselot und andere, Paris/Toulouse/Versailles, Frankreich
Weniger als 10% der Patienten mit ph-positiver CML erreichen eine komplette molekulare Antwort, die hier definiert ist durch fehlende Nachweisbarkeit von BCR-ABL per PCR-Methode. Die vorliegende Studie betrachtet acht Patienten, die unter 400mg Imatinib über mindestens zwei Jahre Dauer eine PCR-negative molekulare Remission aufwiesen. Eine quantitative Real-Time-PCR wurde dabei alle 4 Monate von zwei unabhängigen Labors durchgeführt. Sieben der acht Patienten waren vor Imatinib-Therapie mit Interferon vorbehandelt. Von den acht Patienten wurden vier mit Niedrigrisiko, drei mit mittlerem Risiko und einer mit Hochrisiko nach Sokal-Score eingestuft. Einer hatte nach Interferon-Versagen eine autologe Transplantation erhalten und einen Rückfall erlitten.
Nach Absetzen von Imatinib war nach vier Monaten bei vier Patienten wieder BCR-ABL per PCR nachweisbar. Nachdem diese Patienten wieder mit Imatinib begannen, erreichten zwei wieder komplette PCR-Negativität, und die anderen hielten eine gute molekulare Remission. Die vier anderen Patienten behielten auch 8-13 Monate nach Absetzen des Medikaments die komplette molekulare Remission bei. Alle diese vier Patienten waren mit Interferon vorbehandelt, und bei einem waren immer noch Interferon-typische Antikörper im Serum nachweisbar.
Schlussfolgerung der Studienärzte: Ein früh erkannter molekularer Rückfall bei Absetzen von Imatinib reagiert nach Wiederaufnahme der Therapie wieder auf Imatinib. Da die vier Patienten dieser Studie, die trotz Therapiestopp eine dauerhafte molekulare Komplettremission hielten, mit Interferon vorbehandelt wurden, könnte es sein, dass Imatinib in der Kombination mit immunmodulierenden Wirkstoffen zu einer mutmasslichen Heilung der Krankheit verantwortlich sein könnte.
ASH Education Book / Dr. Deininger: Auswirkungen der Unterbrechung der Imatinib-Therapie
Dr. Michael W.N. Deininger, Oregon Health & Science University, Portland, Oregon, USA
Dr. Deininger hat in seiner ASH-Begleitdokumentation weitere Hinweise zur Erfahrung der Unterbrechung der Imatinib-Therapie gegeben. Er bestätigt, dass es bisher nur wenige Daten zu Patienten in Vollremission, die die Imatinib-Therapie unterbrachen, gibt. Er berichtet hierbei von einer Studie mit 6 Patienten in kompletter zytogenetischer und kompletter molekularer Remission, von denen 5 einen zytogenetischen Rückfall nach Unterbrechung erlebten. Drei davon nahmen die Therapie wieder auf und sprachen wieder darauf auch wieder an.
Weiterhin berichtet er von einer Studie mit 23 Patienten in kompletter zytogenetischer Remission, 12 davon mit vorheriger allogenen Transplantation. Alle ausser drei Patienten, die zu den früher transplantierten Patienten zählten, erfuhren nach dem Absetzen einen Rückfall der Krankheit.
Dr. Deininger schliesst aus den Erfahrungen, dass selbst bei PCR-Negativität unter Imatinib eine Unterbrechung der Therapie bei der Mehrheit der Patienten zu einem unmittelbaren Rückfall führt. Die hohe Rate unmittelbarer Rückfälle unter Imatinib im Vergleich zu Interferon könne daran liegen, dass anhaltende Remissionen nach Absetzen einer erfolgreichen Interferon-Therapie durch die Interferon-typische Aktivierung von T-Immunzellen bedingt seien.
Kommentar von Jan:
Auch in internationalen Patientenforen wurde von mehreren Patienten berichtet, die in kompletter molekularer Remission (unter Glivec in Monotherapie) ihre Therapie unterbrachen. Bei nahezu allen wurde nach kurzer Zeit wieder BCR-ABL nachgewiesen. Man muss mit der Interpretation der Daten auch sehr vorsichtig sein, da es keine einheitlichen Standards für PCR gibt und viele aus den USA berichteten "PCR-negativen" Befunde z.B. nach Untersuchung im Mannheimer Labor wieder revidiert wurden. Man geht daher heute auch bei "kompletter molekularer Remission" nur von der Unterschreitung der Messgrenze, nicht aber von einer Heilung aus. Es bleibt aber interessant zu beobachten, ob nach Erreichen einer Komplettremission mit Glivec ein mit Interferon gegen die CML aktiviertes Immunsystem die Resterkrankung dann dauerhaft in Schach halten kann, wie das französische Forscherteam und auch Dr. Deininger vermutet.
Weiterführender Artikel / Früherer Bericht:
Absetzen von Glivec bei molekularer Remission ist risikobehaftet, Leukämie-Online vom 21.03.2004.
-- Übersetzung und Zusammenfassung durch Jan, ohne Gewähr auf Richtigkeit oder Vollständigkeit.
Für 1-5% der Glivec-Patienten können erhöhte Leberwerte eine Unterbrechung der Therapie erforderlich machen. Der genaue Mechanismus dieser Lebertoxizität ist noch nicht bekannt. Eine auf der ASH-Jahrestagung vorgestellte Studie legt nahe, dass eine niedrige bis moderate Dosierung von Kortikosteroiden vielversprechend zur Bewältigung einer Imatinib-bedingter Lebertoxizität eingesetzt werden könnte, damit die wirksame CML-Therapie unter Imatinib beibehalten werden kann.
ASH-Abstract Nr. 4856: Komplette Rückbildung von Imatinib-bedingter Lebertoxizität bei CML-Patienten
Imatinib wird im Allgemeinen gut vertragen. Bei 1-5% der Patienten zeigt sich jedoch eine schwere Lebertoxizität. Diese bildet sich zwar durch Absetzen des Medikaments zurück, tritt aber bei Wiederaufnahme der Therapie oft auf, wodurch diesen Patienten die Behandlung mit diesem Medikament verwehrt bleibt. In dieser italienischen Studie wird von fünf Patienten berichtet (4 in chronischer Phase, 1 in akzelerierter Phase; ein Patient mit dem Nachweis einer früheren Hepatitis-B-Erkrankung), die normale Leberwerte zum Beginn der Therapie aufwiesen. Nach durchschnittlich sechs Monaten Therapie (2-8 Monate) stellten sich bei diesen Patienten ein starker Anstieg der Leberwerte ein (3 Patienten Grad III, 2 Patienten Grad IV nach WHO), obwohl neben Imatinib keine anderen über die Leber abzubauenden Medikamente eingenommen wurde. Bei zwei Patienten sanken die Lebertoxizität nach Absetzen des Medikaments ab, waren aber nach Einsatz des Medikaments trotz niedriger Dosis schnell wieder nachweisbar. Bei drei Patienten blieben die Leberwerte auch 1-3 Wochen nach Therapieabbruch nahezu gleich hoch.
Bei allen Patienten konnte jedoch nach dem Start einer Behandlung mit den Kortikosteroiden Prednisone (25-37 mg/Tag) oder Methylprednisolone (40 mg/Tag) binnen 2-4 Wochen die Leberwerte wieder in den Normbereich gebracht werden. Die Imatinib-Therapie wurde dann mit langsam auf 400-800mg steigenden Dosen wieder aufgenommen, während die Kortikosteroide in 2-4 Monaten langsam reduziert wurden, ohne dass sich wieder eine Lebertoxizität einstellte. Alle Patienten erreichten eine komplette hämatologische Antwort, und drei ein andauerndes komplettes zytogenetische Ansprechen. Der genaue Mechanismus der Lebertoxizität unter Imatinib ist zwar nicht bekannt, aber eine niedrige bis moderate Dosierung von Kortikosteroiden scheint vielversprechend zur Bewältigung einer Imatinib-bedingter Lebertoxizität unter Beibehaltung der CML-Therapie unter Imatinib zu sein.
Kommentar von Jan: Ein weiterer Fall eines erfolgreichen Einsatzes von Prednisone bei schwerer Glivec-bedingter Lebertoxizität wurde auch kürzlich aus Japan berichtet. Quelle: Int J Hematol. 2005 Nov;82(4):343-6.
-- Übersetzung und Zusammenfassung durch Jan, ohne Gewähr auf Richtigkeit oder Vollständigkeit.
ASH-Abstract Nr. 4856: Komplette Rückbildung von Imatinib-bedingter Lebertoxizität bei CML-Patienten
Imatinib wird im Allgemeinen gut vertragen. Bei 1-5% der Patienten zeigt sich jedoch eine schwere Lebertoxizität. Diese bildet sich zwar durch Absetzen des Medikaments zurück, tritt aber bei Wiederaufnahme der Therapie oft auf, wodurch diesen Patienten die Behandlung mit diesem Medikament verwehrt bleibt. In dieser italienischen Studie wird von fünf Patienten berichtet (4 in chronischer Phase, 1 in akzelerierter Phase; ein Patient mit dem Nachweis einer früheren Hepatitis-B-Erkrankung), die normale Leberwerte zum Beginn der Therapie aufwiesen. Nach durchschnittlich sechs Monaten Therapie (2-8 Monate) stellten sich bei diesen Patienten ein starker Anstieg der Leberwerte ein (3 Patienten Grad III, 2 Patienten Grad IV nach WHO), obwohl neben Imatinib keine anderen über die Leber abzubauenden Medikamente eingenommen wurde. Bei zwei Patienten sanken die Lebertoxizität nach Absetzen des Medikaments ab, waren aber nach Einsatz des Medikaments trotz niedriger Dosis schnell wieder nachweisbar. Bei drei Patienten blieben die Leberwerte auch 1-3 Wochen nach Therapieabbruch nahezu gleich hoch.
Bei allen Patienten konnte jedoch nach dem Start einer Behandlung mit den Kortikosteroiden Prednisone (25-37 mg/Tag) oder Methylprednisolone (40 mg/Tag) binnen 2-4 Wochen die Leberwerte wieder in den Normbereich gebracht werden. Die Imatinib-Therapie wurde dann mit langsam auf 400-800mg steigenden Dosen wieder aufgenommen, während die Kortikosteroide in 2-4 Monaten langsam reduziert wurden, ohne dass sich wieder eine Lebertoxizität einstellte. Alle Patienten erreichten eine komplette hämatologische Antwort, und drei ein andauerndes komplettes zytogenetische Ansprechen. Der genaue Mechanismus der Lebertoxizität unter Imatinib ist zwar nicht bekannt, aber eine niedrige bis moderate Dosierung von Kortikosteroiden scheint vielversprechend zur Bewältigung einer Imatinib-bedingter Lebertoxizität unter Beibehaltung der CML-Therapie unter Imatinib zu sein.
Kommentar von Jan: Ein weiterer Fall eines erfolgreichen Einsatzes von Prednisone bei schwerer Glivec-bedingter Lebertoxizität wurde auch kürzlich aus Japan berichtet. Quelle: Int J Hematol. 2005 Nov;82(4):343-6.
-- Übersetzung und Zusammenfassung durch Jan, ohne Gewähr auf Richtigkeit oder Vollständigkeit.
Auch wenn das Thema nur einen kleinen Teil der CML-Patienten betrifft, arbeitet die internationale Forschungsgemeinschaft intensiv an Methoden, Resistenzen gegen das Medikament Glivec zu überwinden. Am weitesten fortgeschritten sind hierbei die Studien mit AMN107 und BMS-354825/Dasatinib, über die wir in separaten Artikeln berichten. Darüber hinaus gibt es auf ASH verschiedene Berichte über andere Massnahmen sowie neue Wirkstoffe, die auch die BMS-/AMN-resistente Mutation T315I überwinden wollen.
MD Anderson Krebszentrum: Überwindung von Glivec-Resistenzen mit FTI und Transplantation
Das MD Anderson Krebszentrum in Houston, Texas, hat auf ASH Einzelfalldaten von 40 Patienten veröffentlicht, bei denen Mutationen zu einer Glivec-Resistenz führten, und die Erfahrungen von individuellen Versuchen der Überwindung der Resistenzen mit FTIs und Transplantation vorgestellt. 42% der Patienten wiesen die agressiven P-Loop-Mutationen auf, während 8% die gegen Dasatinib und AMN107 resistente T315I-Mutation aufwiesen. Weitere Mutationen waren G250E (13%), E355G/A (10%), und F317L (10%).
9 Patienten führten wegen Punktmutationen eine allogene Stammzelltransplantation zur Überwindung der Resistenz durch. Zwei Patienten in akzelerierter Phase und Blastenkrise erfuhren nach durchschnittlich sieben Monaten einen Rückfall nach Transplantation, und ein Patient mit T315I wies die Mutation auch nach der Transplantation wieder auf. Alle anderen (77%) erreichten jedoch erfolgreich eine molekulare Remission.
10 Patienten mit Mutationen wurden mit Tipifarnib (Zarnestra) und Glivec behandelt. 6 von 10 Patienten sprachen auf die Kombination an (4 MCR, 2 CHR), aber vier der sechs erlebten anch durchschnittlich fünf Monaten wieder einen Rückfall. Zwei Patienten haben 3 und 8 Monate nach Beginn der Kombitherapie noch eine MCR, einer mit M244V- und einer mit G250E-Mutation.
9 Patienten wurden mit einer Kombination von Lonafarnib und Glivec behandelt, 3 Patienten mit einer Kombination von Decitabine und Glivec, 2 Patienten mit Decitabine, Lonafarnib oder HHT in Monotherapie.
Insgesamt schließen die Autoren, dass die allogene Stammzelltransplantation eine bedeutende Option für die Überwindung von mutationsbedingten Glivec-Resistenzen bleibt. Auch wenn nur vorübergehend bei einigen Patienten kann die Kombination von Glivec mit FTIs (Lonafarnib, Tipifarnib) zur Überwindung der Resistenz führen. Ein früher Beginn solcher Therapien könnte zu einem besseren Ergebnis führen.
Quelle: ASH-Abstract 1092: Outcome of Salvage Therapy in Patients (pts) with Chronic Myeloid Leukemia (CML) Who Failed Imatinib after Developing BCR-ABL Kinase Mutation.
Weitere Berichte über Wirkstoffe bei T315I-Mutation
In der November-Ausgabe des Fachmagazins Blood (Volume 106, Issue 11, 16.11.2005) wurden Ergebnisse einer kleinen Phase-II-Studie mit sHHT (Homoharringtonine, Markenname Ceflatonin) bei fünf Patienten berichtet. Alle fünf Patienten, die die Glivec/AMN107/Dasatinib-resistente T315I-Mutation aufwiesen, erreichten mit HHT wieder eine komplette hämatologische Antwort und eine Normalisierung des Blutbilds. (Quelle: Chemgenex-Pressemeldung; Forumsberichte)
SGX Pharmaceuticals hat auf ASH erste Labordaten zu dem Wirkstoff SGX-70430 vorgestellt. Der Wirkstoff zeigt ebenfalls Wirksamkeit bei der Glivec/AMN107/Dasatinib-resistenten T315I-Mutation. Klinische Studien mit dem Wirkstoff sollen im Herbst 2006 starten. (Quelle: SGX-Pressemeldung; Forumsberichte)
Das MD Anderson-Krebszentrum in Houston, Texas, führt momentan eine kleine Phase-I-Studie mit dem Aurora-Kinase-Hemmer VX-680 durch, das auch Wirksamkeit bei T315I-Mutationen gezeigt haben soll. (Quelle: Merck-Pressemeldung; Forumsberichte). Weiterhin sollen Forenberichte zufolge ebenfalls bereits Kliniken in Massachusetts, New Jersey, Pennsylvania, and Wisconsin erste Phase-I-Studien mit VX-680 durchführen.
Übersetzungen und Zusammenfassungen durch Jan, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit.
MD Anderson Krebszentrum: Überwindung von Glivec-Resistenzen mit FTI und Transplantation
Das MD Anderson Krebszentrum in Houston, Texas, hat auf ASH Einzelfalldaten von 40 Patienten veröffentlicht, bei denen Mutationen zu einer Glivec-Resistenz führten, und die Erfahrungen von individuellen Versuchen der Überwindung der Resistenzen mit FTIs und Transplantation vorgestellt. 42% der Patienten wiesen die agressiven P-Loop-Mutationen auf, während 8% die gegen Dasatinib und AMN107 resistente T315I-Mutation aufwiesen. Weitere Mutationen waren G250E (13%), E355G/A (10%), und F317L (10%).
9 Patienten führten wegen Punktmutationen eine allogene Stammzelltransplantation zur Überwindung der Resistenz durch. Zwei Patienten in akzelerierter Phase und Blastenkrise erfuhren nach durchschnittlich sieben Monaten einen Rückfall nach Transplantation, und ein Patient mit T315I wies die Mutation auch nach der Transplantation wieder auf. Alle anderen (77%) erreichten jedoch erfolgreich eine molekulare Remission.
10 Patienten mit Mutationen wurden mit Tipifarnib (Zarnestra) und Glivec behandelt. 6 von 10 Patienten sprachen auf die Kombination an (4 MCR, 2 CHR), aber vier der sechs erlebten anch durchschnittlich fünf Monaten wieder einen Rückfall. Zwei Patienten haben 3 und 8 Monate nach Beginn der Kombitherapie noch eine MCR, einer mit M244V- und einer mit G250E-Mutation.
9 Patienten wurden mit einer Kombination von Lonafarnib und Glivec behandelt, 3 Patienten mit einer Kombination von Decitabine und Glivec, 2 Patienten mit Decitabine, Lonafarnib oder HHT in Monotherapie.
Insgesamt schließen die Autoren, dass die allogene Stammzelltransplantation eine bedeutende Option für die Überwindung von mutationsbedingten Glivec-Resistenzen bleibt. Auch wenn nur vorübergehend bei einigen Patienten kann die Kombination von Glivec mit FTIs (Lonafarnib, Tipifarnib) zur Überwindung der Resistenz führen. Ein früher Beginn solcher Therapien könnte zu einem besseren Ergebnis führen.
Quelle: ASH-Abstract 1092: Outcome of Salvage Therapy in Patients (pts) with Chronic Myeloid Leukemia (CML) Who Failed Imatinib after Developing BCR-ABL Kinase Mutation.
Weitere Berichte über Wirkstoffe bei T315I-Mutation
In der November-Ausgabe des Fachmagazins Blood (Volume 106, Issue 11, 16.11.2005) wurden Ergebnisse einer kleinen Phase-II-Studie mit sHHT (Homoharringtonine, Markenname Ceflatonin) bei fünf Patienten berichtet. Alle fünf Patienten, die die Glivec/AMN107/Dasatinib-resistente T315I-Mutation aufwiesen, erreichten mit HHT wieder eine komplette hämatologische Antwort und eine Normalisierung des Blutbilds. (Quelle: Chemgenex-Pressemeldung; Forumsberichte)
SGX Pharmaceuticals hat auf ASH erste Labordaten zu dem Wirkstoff SGX-70430 vorgestellt. Der Wirkstoff zeigt ebenfalls Wirksamkeit bei der Glivec/AMN107/Dasatinib-resistenten T315I-Mutation. Klinische Studien mit dem Wirkstoff sollen im Herbst 2006 starten. (Quelle: SGX-Pressemeldung; Forumsberichte)
Das MD Anderson-Krebszentrum in Houston, Texas, führt momentan eine kleine Phase-I-Studie mit dem Aurora-Kinase-Hemmer VX-680 durch, das auch Wirksamkeit bei T315I-Mutationen gezeigt haben soll. (Quelle: Merck-Pressemeldung; Forumsberichte). Weiterhin sollen Forenberichte zufolge ebenfalls bereits Kliniken in Massachusetts, New Jersey, Pennsylvania, and Wisconsin erste Phase-I-Studien mit VX-680 durchführen.
Übersetzungen und Zusammenfassungen durch Jan, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit.
Dasatinib (BMS-354825) zeigt erfreuliche Ergebnisse bei der Anwendung bei CML-Patienten mit Glivec-Intoleranz und Glivec-Resistenz, so ein Bericht von der ASH-Jahrestagung. Die Effizenz des Wirkstoffs sei sehr gut und würde von Patienten in allen Phasen der Krankheit gut vertragen, so Prof. Hochhaus während einer Pressekonferenz auf der Konferenz.
In einer Phase-II-Studie wurden 186 Patienten mit Glivec-Resistenz oder Glivec-Unverträglichkeit behandelt. 90% der Patienten erreichten nach sechs Monaten eine komplette hämatologische Antwort (87% der resistenten Patienten, 97% der Patienten mit Unverträglichkeit) und 45% ein weitgehendes zytogenetisches Ansprechen, 33% eine komplette zytogenetische Remission.
Die Studie wurde von 75 Instituten in 20 Ländern durchgeführt. Die teilnehmenden Patienten hatten zuvor entweder nicht auf die maximal verträgliche Dosis von Glivec angesprochen oder zeigten BCR-ABL-Mutationen, für die eine Glivec-Resistenz bekannt ist.
Dasatinib wurde gemäß den Ergebnissen einer Phase-I-Studie zweimal täglich in einer Dosis von 70mg verabreicht. Bei Patienten, die anfangs nicht gut auf Dasatinib ansprachen, wurde die Dosis auf bis zu zweimal 90mg täglich erhöht. Bei Nebenwirkungen wurden die Dosen auf 50mg oder 40mg zweimal täglich reduziert. Ein Blutbild wurde während 12 Wochen wöchentlich erstellt; alle drei Monate erfolgte eine Knochenmarkpunktion.
Die durchschnittliche Zeit von der CML-Diagnose bis zum Dasatinib-Therapiebeginn war 70 Monate. Alle Patienten wurden zuvor mit Glivec behandelt, mehr als die Hälfte über eine Dauer von fünf Jahren. Etwa 70% hatten seit der Diagnose Interferon erhalten. 127 Patienten waren gegen Glivec resistent, 59 hatten das Medikament nicht vertragen.
"Eine Wirksamkeit konnte bei einer Menge Patienten mit einer Vielfalt an BCR-ABL-Mutationen nachgewiesen werden", so Prof. Hochhaus während einer Präsentation. Das Ansprechen sei zudem dauerhaft gewesen.
Unter Verwendung von molekularen Nachweismethoden und sensitiveren Assays konnte von den Forschern nachgewiesen werden, dass Patienten eine Verringerung von BCR-ABL-Transkripten erfuhren. "Patienten mit allen Arten von Mutationen sprachen an", so Prof. Hochhaus. "Dasatinib schien bei allen außer einer Mutation zu wirken, der T315I". Wie erwartet sprachen drei Patienten mit dieser Mutation nicht auf Dasatinib an.
"Dasatinib wurde gut vertragen", so Prof. Hochhaus. "Die Toxizität war mild bis moderat".
Nebenwirkungen beinhalteten eine rückbildungsfähige Myelosuppression, Diarrhö bei 27%, Hautausschläge bei 15%, Wassereinlagerungen bei 22%, Pleuraleffusion bei 11%, und erhöhte Leberwerte bei 51% der Patienten.
Die Forscher präsentierten auch vorläufige Ergebnisse von 167 Patienten in fortgeschrittenen Phasen der Erkrankung. 31% der 68 Patienten in myeloischer Blastenkrise, die gegen Glivec resistent waren, zeigten eine weitgehende hämatologische Antwort (MJR) und 29% ein weitgehendes zytogenetisches Ansprechen (MCR). Von den 99 Patienten in akzelerierter Phase erreichten 59% eine MHR und 31% MCR.
Prof. John Goldman, Professor der Hämatologie am Imperial College in London, erwähnte dass eine kleine Zahl von CML-Patienten nach 4 bis 5 Jahren Glivec-Therapie einen Rückfall der Krankheit erlitten. "Wir brauchen definitiv neue und bessere Therapien für diese Patienten", so Goldman in einem Medscape-Interview. Die vorgestellten Ergebnisse mit Dasatinib seien sehr gute Nachrichten mit Glivec-Unverträglichkeit. "Dasatinib ist 300 Mal wirksamer in der Hemmung von Kinasen und der häufigsten Mutationen", so Dr. Goldman. "Es gibt bemerkenswerte Ergebnisse bei den meisten Patienten mit Glivec-Resistenz, von denen einige normale Blutwerte und eine signifikante Anzahl zytogenetisches Ansprechen bei gleichzeitiger guter Verträglichkeit und Dauerhaftigkeit erreicht".
Es sei wahrscheinlich, dass der frühere Einsatz einer Dasatinib-Therapie bei CML eine größere Anzahl von Patienten vor einem Rückfall bewahren könne, so Dr. Goldman. "Ein Medikament wie Dasatinib, mit erhöhter Potenz, könnte in der Zukunft bessere Ergebnisse erzielen als heute mit Glivec beobachtet würde. Das könnte am Ende die beste Nachricht für Patienten sein."
Quelle: Bericht von ASH Jahreskonferenz: Abstract 41. Präsentation vom 11. Dezember 2005.
Übersetzung durch Jan, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit.
In einer Phase-II-Studie wurden 186 Patienten mit Glivec-Resistenz oder Glivec-Unverträglichkeit behandelt. 90% der Patienten erreichten nach sechs Monaten eine komplette hämatologische Antwort (87% der resistenten Patienten, 97% der Patienten mit Unverträglichkeit) und 45% ein weitgehendes zytogenetisches Ansprechen, 33% eine komplette zytogenetische Remission.
Die Studie wurde von 75 Instituten in 20 Ländern durchgeführt. Die teilnehmenden Patienten hatten zuvor entweder nicht auf die maximal verträgliche Dosis von Glivec angesprochen oder zeigten BCR-ABL-Mutationen, für die eine Glivec-Resistenz bekannt ist.
Dasatinib wurde gemäß den Ergebnissen einer Phase-I-Studie zweimal täglich in einer Dosis von 70mg verabreicht. Bei Patienten, die anfangs nicht gut auf Dasatinib ansprachen, wurde die Dosis auf bis zu zweimal 90mg täglich erhöht. Bei Nebenwirkungen wurden die Dosen auf 50mg oder 40mg zweimal täglich reduziert. Ein Blutbild wurde während 12 Wochen wöchentlich erstellt; alle drei Monate erfolgte eine Knochenmarkpunktion.
Die durchschnittliche Zeit von der CML-Diagnose bis zum Dasatinib-Therapiebeginn war 70 Monate. Alle Patienten wurden zuvor mit Glivec behandelt, mehr als die Hälfte über eine Dauer von fünf Jahren. Etwa 70% hatten seit der Diagnose Interferon erhalten. 127 Patienten waren gegen Glivec resistent, 59 hatten das Medikament nicht vertragen.
"Eine Wirksamkeit konnte bei einer Menge Patienten mit einer Vielfalt an BCR-ABL-Mutationen nachgewiesen werden", so Prof. Hochhaus während einer Präsentation. Das Ansprechen sei zudem dauerhaft gewesen.
Unter Verwendung von molekularen Nachweismethoden und sensitiveren Assays konnte von den Forschern nachgewiesen werden, dass Patienten eine Verringerung von BCR-ABL-Transkripten erfuhren. "Patienten mit allen Arten von Mutationen sprachen an", so Prof. Hochhaus. "Dasatinib schien bei allen außer einer Mutation zu wirken, der T315I". Wie erwartet sprachen drei Patienten mit dieser Mutation nicht auf Dasatinib an.
"Dasatinib wurde gut vertragen", so Prof. Hochhaus. "Die Toxizität war mild bis moderat".
Nebenwirkungen beinhalteten eine rückbildungsfähige Myelosuppression, Diarrhö bei 27%, Hautausschläge bei 15%, Wassereinlagerungen bei 22%, Pleuraleffusion bei 11%, und erhöhte Leberwerte bei 51% der Patienten.
Die Forscher präsentierten auch vorläufige Ergebnisse von 167 Patienten in fortgeschrittenen Phasen der Erkrankung. 31% der 68 Patienten in myeloischer Blastenkrise, die gegen Glivec resistent waren, zeigten eine weitgehende hämatologische Antwort (MJR) und 29% ein weitgehendes zytogenetisches Ansprechen (MCR). Von den 99 Patienten in akzelerierter Phase erreichten 59% eine MHR und 31% MCR.
Prof. John Goldman, Professor der Hämatologie am Imperial College in London, erwähnte dass eine kleine Zahl von CML-Patienten nach 4 bis 5 Jahren Glivec-Therapie einen Rückfall der Krankheit erlitten. "Wir brauchen definitiv neue und bessere Therapien für diese Patienten", so Goldman in einem Medscape-Interview. Die vorgestellten Ergebnisse mit Dasatinib seien sehr gute Nachrichten mit Glivec-Unverträglichkeit. "Dasatinib ist 300 Mal wirksamer in der Hemmung von Kinasen und der häufigsten Mutationen", so Dr. Goldman. "Es gibt bemerkenswerte Ergebnisse bei den meisten Patienten mit Glivec-Resistenz, von denen einige normale Blutwerte und eine signifikante Anzahl zytogenetisches Ansprechen bei gleichzeitiger guter Verträglichkeit und Dauerhaftigkeit erreicht".
Es sei wahrscheinlich, dass der frühere Einsatz einer Dasatinib-Therapie bei CML eine größere Anzahl von Patienten vor einem Rückfall bewahren könne, so Dr. Goldman. "Ein Medikament wie Dasatinib, mit erhöhter Potenz, könnte in der Zukunft bessere Ergebnisse erzielen als heute mit Glivec beobachtet würde. Das könnte am Ende die beste Nachricht für Patienten sein."
Quelle: Bericht von ASH Jahreskonferenz: Abstract 41. Präsentation vom 11. Dezember 2005.
Übersetzung durch Jan, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit.
Der spezifische Wirkstoff AMN107 kann dramatische Vorteile für Patienten mit einer Form der CML haben, die resistent gegen Glivec ist. Auf der ASH-Jahrestagung hat die Forschungsgruppe über die mögliche Verbesserung der Ergebnisse in allen drei Phasen der CML sowie Philadelphia-positiver ALL mit Hilfe von AMN107 berichtet.
"Dieser Wirkstoff ist sehr vielversprechend und scheint momentan eine effektive Option für die Patienten darzustellen, die kein optimales Ansprechen auf Glivec erreichen", so Prof. Dr. Hagop Kantarjian, Professor und Vorsitzender der Leukämieabteilung am MD Anderson Krebszentrum. Wenn zusätzliche Studien weiterhin solche Ergebnisse zeigen würden, glaubt Kantarjian, dass das in Tablettenform einzunehmende AMN107 "entweder Glivec als Standardtherapie ablösen oder in Kombination mit diesem eingesetzt werden wird".
Sowohl CML als auch Philadelphia-positive ALL wird durch Tausch von genetischem Material in Knochenmarkstammzellen zwischen zwei Chromosomen ausgelöst, wodurch eine Abnormalität namens "Philadelphia-Chromosom" entsteht. Dieses neue Gen erzeugt eine neuartige Tyrosin-Kinase Bcr-Abl, die das krankhafte Zellwachstum auslöst, das zur Entwicklung der Leukämie führt.
Während sowohl Glivec als auch AMN107 die Aktivität von Bcr-Abl hemmen, zeigen Laborexperimente mit AMN107, dass dies bis zu 50mal potenter ist, da es effizienter an das Enzym bindet als Glivec.
In der nun vorgestellten Phase-I-Studie wird von 119 Patienten berichtet, die resistent gegen Glivec waren und AMN107 erhielten. In manchen Fällen wurde die Dosis bis auf das Zwölffache erhöht. Die Forscher fanden heraus, dass das Niveau des Ansprechens in Abhängigkeit der Erkrankungsform und des Vorhandenseins von genetischen Veränderungen variierte. Beispielsweise bewegte sich das hämatologische Ansprechen (definiert als Normalisierung der Höhe der weissen Blutkörperchen) von 44% bis 100% in verschiedenen Untergruppen von CML-Patienten, und das dauerhaftere zytogenetische Ansprechen (Eliminierung von krankhaften Stammzellen) lag zwischen 22% und 100%. Bei den ALL-Patienten war das Gesamtansprechen geringer (zwischen 10% und 33%, abhängig vom Stadium der Erkrankung).
Kantarjian merkte noch an, dass obwohl einige Patienten besser als andere mit AMN107 fuhren, hatten diese Patienten kaum oder keine anderen Behandlungsoptionen mehr. Er fügte auch hinzu, dass die Ergebnisse nahelegten, dass Ärzte bald in der Lage sein werden, die Leukämietherapie auf das genetische Profil der Erkrankung abzustimmen und verschiedene Behandlungen für Untergruppen von Patienten auf Basis ihres individuellen molekularen Profils anzubieten.
Die gemeinschaftliche Studie wurde geleitet vom MD Anderson Krebszentrum und schloss die Universitätskliniken in Frankfurt und Mannheim ein.
Quelle: AMN107 Has Dramatic Benefits For Leukaemia Patients Resistant To Gleevec. Lymphoma/Leukemia News vom MD Anderson Krebszentrum, Houston, Texas, USA, vom 12.12.2005
Übersetzung und Zusammenfassung durch Jan, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit.
"Dieser Wirkstoff ist sehr vielversprechend und scheint momentan eine effektive Option für die Patienten darzustellen, die kein optimales Ansprechen auf Glivec erreichen", so Prof. Dr. Hagop Kantarjian, Professor und Vorsitzender der Leukämieabteilung am MD Anderson Krebszentrum. Wenn zusätzliche Studien weiterhin solche Ergebnisse zeigen würden, glaubt Kantarjian, dass das in Tablettenform einzunehmende AMN107 "entweder Glivec als Standardtherapie ablösen oder in Kombination mit diesem eingesetzt werden wird".
Sowohl CML als auch Philadelphia-positive ALL wird durch Tausch von genetischem Material in Knochenmarkstammzellen zwischen zwei Chromosomen ausgelöst, wodurch eine Abnormalität namens "Philadelphia-Chromosom" entsteht. Dieses neue Gen erzeugt eine neuartige Tyrosin-Kinase Bcr-Abl, die das krankhafte Zellwachstum auslöst, das zur Entwicklung der Leukämie führt.
Während sowohl Glivec als auch AMN107 die Aktivität von Bcr-Abl hemmen, zeigen Laborexperimente mit AMN107, dass dies bis zu 50mal potenter ist, da es effizienter an das Enzym bindet als Glivec.
In der nun vorgestellten Phase-I-Studie wird von 119 Patienten berichtet, die resistent gegen Glivec waren und AMN107 erhielten. In manchen Fällen wurde die Dosis bis auf das Zwölffache erhöht. Die Forscher fanden heraus, dass das Niveau des Ansprechens in Abhängigkeit der Erkrankungsform und des Vorhandenseins von genetischen Veränderungen variierte. Beispielsweise bewegte sich das hämatologische Ansprechen (definiert als Normalisierung der Höhe der weissen Blutkörperchen) von 44% bis 100% in verschiedenen Untergruppen von CML-Patienten, und das dauerhaftere zytogenetische Ansprechen (Eliminierung von krankhaften Stammzellen) lag zwischen 22% und 100%. Bei den ALL-Patienten war das Gesamtansprechen geringer (zwischen 10% und 33%, abhängig vom Stadium der Erkrankung).
Kantarjian merkte noch an, dass obwohl einige Patienten besser als andere mit AMN107 fuhren, hatten diese Patienten kaum oder keine anderen Behandlungsoptionen mehr. Er fügte auch hinzu, dass die Ergebnisse nahelegten, dass Ärzte bald in der Lage sein werden, die Leukämietherapie auf das genetische Profil der Erkrankung abzustimmen und verschiedene Behandlungen für Untergruppen von Patienten auf Basis ihres individuellen molekularen Profils anzubieten.
Die gemeinschaftliche Studie wurde geleitet vom MD Anderson Krebszentrum und schloss die Universitätskliniken in Frankfurt und Mannheim ein.
Quelle: AMN107 Has Dramatic Benefits For Leukaemia Patients Resistant To Gleevec. Lymphoma/Leukemia News vom MD Anderson Krebszentrum, Houston, Texas, USA, vom 12.12.2005
Übersetzung und Zusammenfassung durch Jan, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit.
Viereinhalb Jahre nach Start der Vergleichsstudie mit Glivec und Interferon bei neu diagnostizierten CML-Patienten sind noch 90% der Patienten am Leben. Die neuen Daten der IRIS-Studie zeigen, dass das Risiko einer Progression in die fortgeschrittenen Phasen der Krankheit weiterhin fällt und nach vier Jahren der erfolgreichen Behandlung bei nur noch 1% liegt. Zusätzlich reichen die Daten in einer retrospektiven Betrachtung nun aus, um ein signifikanten Überlebensvorteil unter Glivec-Therapie im Vergleich zu Interferon zu belegen.
Die auf der ASH-Jahrestagung vorgestellten 54-Monats-Daten der IRIS-Studie, die den Einsatz von Interferon und Glivec in der Erstlinientherapie bei 1106 Patienten vergleicht, zeigte, dass 90.3% der Patienten, die ursprünglich per Zufallsverfahren dem Glivec-Arm der Studie zugeteilt wurden, noch heute am Leben sind. Weiterhin fiel das jährliche Risiko einer Progression der Krankheit im vierten Jahr der Therapie auf unter 1 Prozent - die 38-Monats-Daten hatte noch ein Rückfallrisiko von 2% ergeben. Die Daten zeigten auch, dass alle Patienten, die nach 12 Monaten ein weitgehendes molekulares Ansprechen (MMR) auf die Behandlung zeigten, also eine sehr niedrige Resterkrankung aufwiesen, nach 54 Monaten progressionsfrei waren. Die Daten basieren auf insgesamt "178.000 Patientenjahren in klinischer Nutzung".
Forscher der Universitätsklinik in Poitiers (Frankreich) belegten zudem in einer retrospektiven Analyse der Daten, dass nach 36 Monaten noch 92% der Patienten, die Glivec als Erstlinientherapie erhalten hatten, am Leben waren, während dies nur für 84% der Interferon-Patienten galt.
Weitere Ergebnisse der IRIS-Studie
Die "International Randomized Interferon versus STI571 (IRIS)" Studie ist eine Phase-III-Studie, in der bei 1106 neu diagnostizierten CML-Patienten mit Ph-positiver CML an 177 Kliniken in 16 Ländern die Effizienz von Glivec (400mg/Tag) mit Interferon+Ara-C (IFN: 5 MIU/M2/Tag, Ara-C 20 mg/M2/Tag an 10 Tagen/Monat) verglichen wurde. 54 Monate nach Behandlungsbeginn werden noch 72% der Patienten mit Imatinib behandelt, 3% noch mit IFN+Ara-C.
54 Monate nach der Randomisierung war das geschätzte Überleben für Glivec-Patienten bei 90.3% (87%-93%). Das Ansprechen nach 54 Monaten lag bei 98% CHR, 92% MCR und 86% CCR. (CHR = komplette hämatologische Remission, MCR = weitgehende zytogenetische Remission, CCR = komplette zytogenetische Remission).
Im Vergleich lag es nach 38 Monaten noch bei 96% CHR, 88% MCR und 81% CCR, d.h. die Ergebnisse haben sich auch über in der längerfristigen Beobachtung noch deutlich verbessert. Auch wenn sich die Mehrheit der zytogenetischen Antworten bereits nach 3 bis 9 Monaten einstellten, erreichten einige Patienten auch danach noch eine MCR oder sogar CCR. Das Risiko eines Rückfalls bleibt niedrig, und es gibt keine Anzeichen für einen mittelfristigen Anstieg des Risikos. Unter den Patienten, die unter Glivec eine CCR erreichen konnte, spielte es keine Rolle, ob sie ursprünglich bei der Diagnose mit niedrigem, mittlerem oder hohem Risiko nach Sokal-Score eingestuft wurden.
Die Nebenwirkungen bei den rund Teilnehmern der IRIS-Studie waren bei den meisten Patienten mild bis moderat. Die häufigst beobachteten Nebenwirkungen waren Ödeme (58%-76%), Schwindel/Nausea (47%-73%), Durchfall (39%-60%), Müdigkeit/Fatigue (30%-48%), Abdominal Pain (30%-37%), Muskelkrämpfe (28%-62%), Hautirritationen (26%-47%), Übelkeit (21%-58%), und Knochenschmerzen (11%-49%).
Hämatologische Nebenwirkungen des Grads 3/4 beinhalteten Neutropenie (3%-48%), Anämie (1%-42%), Thrombozytopenie (1%-33%), and Hepatotoxizität (3%-6%).
Quellen:
Übersetzung und Zusammenfassung durch Jan, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit.
Die auf der ASH-Jahrestagung vorgestellten 54-Monats-Daten der IRIS-Studie, die den Einsatz von Interferon und Glivec in der Erstlinientherapie bei 1106 Patienten vergleicht, zeigte, dass 90.3% der Patienten, die ursprünglich per Zufallsverfahren dem Glivec-Arm der Studie zugeteilt wurden, noch heute am Leben sind. Weiterhin fiel das jährliche Risiko einer Progression der Krankheit im vierten Jahr der Therapie auf unter 1 Prozent - die 38-Monats-Daten hatte noch ein Rückfallrisiko von 2% ergeben. Die Daten zeigten auch, dass alle Patienten, die nach 12 Monaten ein weitgehendes molekulares Ansprechen (MMR) auf die Behandlung zeigten, also eine sehr niedrige Resterkrankung aufwiesen, nach 54 Monaten progressionsfrei waren. Die Daten basieren auf insgesamt "178.000 Patientenjahren in klinischer Nutzung".
Forscher der Universitätsklinik in Poitiers (Frankreich) belegten zudem in einer retrospektiven Analyse der Daten, dass nach 36 Monaten noch 92% der Patienten, die Glivec als Erstlinientherapie erhalten hatten, am Leben waren, während dies nur für 84% der Interferon-Patienten galt.
Weitere Ergebnisse der IRIS-Studie
Die "International Randomized Interferon versus STI571 (IRIS)" Studie ist eine Phase-III-Studie, in der bei 1106 neu diagnostizierten CML-Patienten mit Ph-positiver CML an 177 Kliniken in 16 Ländern die Effizienz von Glivec (400mg/Tag) mit Interferon+Ara-C (IFN: 5 MIU/M2/Tag, Ara-C 20 mg/M2/Tag an 10 Tagen/Monat) verglichen wurde. 54 Monate nach Behandlungsbeginn werden noch 72% der Patienten mit Imatinib behandelt, 3% noch mit IFN+Ara-C.
54 Monate nach der Randomisierung war das geschätzte Überleben für Glivec-Patienten bei 90.3% (87%-93%). Das Ansprechen nach 54 Monaten lag bei 98% CHR, 92% MCR und 86% CCR. (CHR = komplette hämatologische Remission, MCR = weitgehende zytogenetische Remission, CCR = komplette zytogenetische Remission).
Im Vergleich lag es nach 38 Monaten noch bei 96% CHR, 88% MCR und 81% CCR, d.h. die Ergebnisse haben sich auch über in der längerfristigen Beobachtung noch deutlich verbessert. Auch wenn sich die Mehrheit der zytogenetischen Antworten bereits nach 3 bis 9 Monaten einstellten, erreichten einige Patienten auch danach noch eine MCR oder sogar CCR. Das Risiko eines Rückfalls bleibt niedrig, und es gibt keine Anzeichen für einen mittelfristigen Anstieg des Risikos. Unter den Patienten, die unter Glivec eine CCR erreichen konnte, spielte es keine Rolle, ob sie ursprünglich bei der Diagnose mit niedrigem, mittlerem oder hohem Risiko nach Sokal-Score eingestuft wurden.
Die Nebenwirkungen bei den rund Teilnehmern der IRIS-Studie waren bei den meisten Patienten mild bis moderat. Die häufigst beobachteten Nebenwirkungen waren Ödeme (58%-76%), Schwindel/Nausea (47%-73%), Durchfall (39%-60%), Müdigkeit/Fatigue (30%-48%), Abdominal Pain (30%-37%), Muskelkrämpfe (28%-62%), Hautirritationen (26%-47%), Übelkeit (21%-58%), und Knochenschmerzen (11%-49%).
Hämatologische Nebenwirkungen des Grads 3/4 beinhalteten Neutropenie (3%-48%), Anämie (1%-42%), Thrombozytopenie (1%-33%), and Hepatotoxizität (3%-6%).
Quellen:
- ASH-Abstract Nr. 166: Beneficial Effects of Cytogenetic and Molecular Response on Long-Term Outcome in Patients with Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CML-CP) Treated with Imatinib (IM): Update from the IRIS Study.
- PR-Newswire-Meldung vom 12.12.2005
- Onkodin-Artikel
Übersetzung und Zusammenfassung durch Jan, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit.
Verschiedentlich berichten Patienten von Unsicherheiten, ob eine PCR-Untersuchung zur Diagnostik und insbesondere zur Therapiekontrolle von myeloischer Leukämie von Hämatologen über die Krankenkassen abrechenbar sind. Im aktuellen EBM2000+ (Einheitlicher Bewertungsmaßstab) wird klargestellt, dass die PCR-Diagnostik nach EBM abgerechnet werden kann und damit allen Patienten zur Diagnostik und Verlaufskontrolle der Therapie zur Verfügung steht.
Mit der erstmaligen Abrechnung ärztlicher Leistungen nach dem neuen EBM im zweiten Quartal 2005 haben sich für Hämatoonkologen und Gastroenterologen zahlreiche Fragen zur korrekten Anwendung des neuen EBM ergeben. Ein Repetitorium der Kassenärztlichen Bundesvereinigung speziell für Hämato-/Onkologen und Gastroenterologen stellt nun einige in Diskussion befindliche Sachverhalte klar, darunter auch die Abrechenbarkeit der Aufwände für die PCR-Diagnostik.
Der Nachweis bzw. der Ausschluss einer krankheitsrelevanten genomischen Mutation mittels Hybridisierung menschlicher DNA (FISH) kann nach Nr. 32855 abgerechnet werden, der Nachweis mittels Amplifikation menschlicher DNA mittels Polymerase-Kettenreaktion (PCR) nach Nr. 32856. Bei Therapiekontrollen können diese Untersuchungen ggf. mehrfach zur Kontrolle der Therapie durchgeführt werden. Für diese Untersuchungen ist eine Genehmigung der Kassenärztlichen Vereinigung erforderlich. Ärzte, die keine Genehmigung zur Abrechnung der PCR-Diagnostik haben, können diese Leistungen an entsprechend berechtigte Ärzte überweisen, in der Regel an Laborärzte. Zur Überweisung ist der Überweisungsschein Muster 10 zu verwenden. Überweisungen an Laborärzte oder Humangenetiker zur Durchführung von PCR-Bestimmungen können alle Ärzte vornehmen, die in die Behandlung entsprechender Patienten eingebunden sind.
Mit der erstmaligen Abrechnung ärztlicher Leistungen nach dem neuen EBM im zweiten Quartal 2005 haben sich für Hämatoonkologen und Gastroenterologen zahlreiche Fragen zur korrekten Anwendung des neuen EBM ergeben. Ein Repetitorium der Kassenärztlichen Bundesvereinigung speziell für Hämato-/Onkologen und Gastroenterologen stellt nun einige in Diskussion befindliche Sachverhalte klar, darunter auch die Abrechenbarkeit der Aufwände für die PCR-Diagnostik.
Der Nachweis bzw. der Ausschluss einer krankheitsrelevanten genomischen Mutation mittels Hybridisierung menschlicher DNA (FISH) kann nach Nr. 32855 abgerechnet werden, der Nachweis mittels Amplifikation menschlicher DNA mittels Polymerase-Kettenreaktion (PCR) nach Nr. 32856. Bei Therapiekontrollen können diese Untersuchungen ggf. mehrfach zur Kontrolle der Therapie durchgeführt werden. Für diese Untersuchungen ist eine Genehmigung der Kassenärztlichen Vereinigung erforderlich. Ärzte, die keine Genehmigung zur Abrechnung der PCR-Diagnostik haben, können diese Leistungen an entsprechend berechtigte Ärzte überweisen, in der Regel an Laborärzte. Zur Überweisung ist der Überweisungsschein Muster 10 zu verwenden. Überweisungen an Laborärzte oder Humangenetiker zur Durchführung von PCR-Bestimmungen können alle Ärzte vornehmen, die in die Behandlung entsprechender Patienten eingebunden sind.
Ältere Patienten sind in vielen Studien durch ein oberes Alterslimit ausgeschlossen. Die Studiensituation entspricht daher oft nicht der tatsächlichen Altersverteilung der Patienten. Innerhalb des umfangreichen Studienprogramms zum Einsatz von Imatinib (Glivec) bei CML ist deshalb eine Anwendungsbeobachtung (ElderGli) speziell für Patienten über 65 Jahren vorgesehen. Die Anmeldung zur Teilnahme ist ab sofort möglich.
Bei der durch eine charakteristische Chromosomentranslokation gekennzeichneten chronischen myeloischen Leukämie (CML) waren die Heilungschancen, abgesehen von den Patienten, die einen geeigneten Knochenmarkspender fanden, bisher gering. Lediglich neuere Ansätze mit Interferon-Alpha versprachen akzeptable Behandlungsergebnisse.
Patienten über 65 Jahren, die an einer CML erkrankt sind, wurden üblicherweise mit Hydroxyurea behandelt, da eine Behandlung mit Interferon-Alpha wegen Begleiterkrankungen oft nicht möglich war und eine autologe Stammzelltransplantation aufgrund des Patientenalters ausgeschlossen wurde. Hydroxyurea kann zwar die klinische Symptomatik und so die Lebensqualität subjektiv verbessern, die erkrankten Philadelphia-Chromosom-positiven Zellen werden jedoch nicht reduziert und die Überlebenschancen somit nur gering beeinflusst.
Mit der Einführung des spezifischen Inhibitors Imatinib (Glivec), der die ursächlich an der Pathogenese beteiligte BCR-ABL-Tyrosinkinase hemmt, ist eine zielgerichtete Unterdrückung und Elimination des neoplastischen bcr-abl-positiven Zellklons möglich geworden.
Neuer Ansatz – neue Chancen
Mit diesem molekularbiologischen Ansatz ist die Therapie der CML in ein neues Zeitalter getreten. Die hämatologischen und zytogenetischen Ansprechraten liegen deutlich höher als unter der Interferontherapie bei günstigerem Nebenwirkungsprofil. Besonders erfreu- lich ist, dass mit Imatinib hohe Raten in der kompletten zytogenetischen und guten molekularen Remission erzielt wer- den. Eine schnell erreichte molekulare Remission gilt als Indikator für ein längeres progressionsfreies Überleben (Guilhot, F. [IRIS Study Group], Abstract 21, ASH 2004).
Warum ElderGli?
Die meisten Studien zu Imatinib zeigen nicht die tatsächliche Altersverteilung der Patienten mit CML, da der Einschluss von älteren Patienten oft durch ein oberes Alterslimit begrenzt ist. Bislang existieren zur Therapie älterer CML-Patienten mit Imatinib nur wenige Daten zur Wirksamkeit und Verträglichkeit.
Eine Studie mit 202 Patienten über 60 Jahren, die unter CML in später chronischer Phase, akzelerierter Phase oder Blastenkrise litten, beschreibt ein ähnliches hämatologisches und zytogenetisches Ansprechen wie bei jüngeren Patienten und keine Unterschiede in der Verträglichkeit (Cortes, J. et al., Blood 98:256b Abstract 4755, 2001). Die jetzt begonnene Anwendungsbeobachtung (AWB) ElderGli soll nun weitere Daten liefern.
Auswertungskriterien
Die AWB dient der Erfassung von Wirksamkeit und Verträglichkeit der Glivec-Therapie bei älteren Patienten mit einer Krankheitsdauer von über einem Jahr ohne Imatinib-Vorbehandlung. Alle Patienten erhalten Imatinib gemäß ihrer Verschreibung. In der chronischen Phase beträgt die empfohlene Startdosis 400mg Imatinib pro Tag. Eine Dosiserhöhung auf 600 oder 800mg kann bei nicht zufrieden stellendem Ansprechen und bei Abwesenheit schwerer Nebenwirkungen in Betracht gezogen werden. Zur Beurteilung der Wirksamkeit wird das hämatologische, zytogenetische und molekulare Ansprechen analysiert. In die Auswertung zur Verträglichkeit gehen alle erfassten Nebenwirkungen und unerwünschten Ereignisse ein. Gefragt wird auch nach dem Zeitraum, bis ein zytogenetisches oder molekulares Ansprechen erreicht wird, und nach der Rate und Ursache der Resistenz gegenüber Imatinib bei Patienten unter der Standarddosis verglichen mit denen, für die eine Dosisreduktion erforderlich wurde.
Evaluation des Ansprechens
Das hämatologische Ansprechen, beurteilt durch ärztliche Untersuchung und hämatologische Laboruntersuchung, wird entsprechend der Praxis- routine 3, 6, 12, 18 und 24 Monate nach dem Therapiebeginn überprüft.
Zytogenetisches Ansprechen
(Überprüfung von mindestens 20 Metaphasen auf Anwesenheit des Philadelphia-Chromosoms) und molekulares Ansprechen (quantitativer PCR-Nachweis von bcr-abl-Transkripten) werden ebenfalls so weit möglich verfolgt. Diese Untersuchungen werden drei Monate nach Therapiebeginn und dann alle sechs Monate während des zweijährigen Beobachtungszeitraums empfohlen.
An dieser Anwendungsbeobachtung können alle interessierten hämatologisch-onkologischen Institutionen teilnehmen.
Die ElderGli-Anwendungsbeobachtung in der Übersicht
Nicht interventionelle Beobachtungsstudie zur Verträglichkeit und Wirksamkeit von Imatinib (Glivec) in der Behandlung von älteren Patienten mit CML in chronischer Phase
Protokollkomittee: Prof. Dr. Andreas Hochhaus
Teilnahme: Etwa 150 Patienten in 40 bis 50 deutschen hämatologisch-onkologischen Institutionen (niedergelassene Onkologen)
Aufnahmekriterien: Alter größer 65 Jahre. BCR-ABL-positive CML in chronischer Phase, mind. 12 Monate vor Beginn der AWB diagnostiziert, evtl. vorbehandelt, jedoch nicht mit Imatinib therapiert
Ausschlusskriterien: Patienten in akzelerierter Phase oder Blastenkrise
Beginn der AWB: Oktober 2005
Ende Patientenrekrutierung: Oktober 2007
Ende der Dokumentation: Oktober 2009
Beobachtungszeitraum: Etwa zwei Jahre
Ansprechpartner zu Fragen der Durchführung: Dr. Peter Schuld, Novartis Pharma, T. 0911/27312-440, Fax -996
Übersicht CML-Studien mit Glivec
Kontakt
Auskünfte zu den aktuellen Therapiemöglichkeiten und Studien sind erhältlich über die
CML-Studienzentrale Mannheim
Tel. 0621/383-41 68
Quelle: Medizin Aktuell Nr. 372, Beilage in der Zeitschrift Strahlentherapie und Onkologie 11/2005.
Bei der durch eine charakteristische Chromosomentranslokation gekennzeichneten chronischen myeloischen Leukämie (CML) waren die Heilungschancen, abgesehen von den Patienten, die einen geeigneten Knochenmarkspender fanden, bisher gering. Lediglich neuere Ansätze mit Interferon-Alpha versprachen akzeptable Behandlungsergebnisse.
Patienten über 65 Jahren, die an einer CML erkrankt sind, wurden üblicherweise mit Hydroxyurea behandelt, da eine Behandlung mit Interferon-Alpha wegen Begleiterkrankungen oft nicht möglich war und eine autologe Stammzelltransplantation aufgrund des Patientenalters ausgeschlossen wurde. Hydroxyurea kann zwar die klinische Symptomatik und so die Lebensqualität subjektiv verbessern, die erkrankten Philadelphia-Chromosom-positiven Zellen werden jedoch nicht reduziert und die Überlebenschancen somit nur gering beeinflusst.
Mit der Einführung des spezifischen Inhibitors Imatinib (Glivec), der die ursächlich an der Pathogenese beteiligte BCR-ABL-Tyrosinkinase hemmt, ist eine zielgerichtete Unterdrückung und Elimination des neoplastischen bcr-abl-positiven Zellklons möglich geworden.
Neuer Ansatz – neue Chancen
Mit diesem molekularbiologischen Ansatz ist die Therapie der CML in ein neues Zeitalter getreten. Die hämatologischen und zytogenetischen Ansprechraten liegen deutlich höher als unter der Interferontherapie bei günstigerem Nebenwirkungsprofil. Besonders erfreu- lich ist, dass mit Imatinib hohe Raten in der kompletten zytogenetischen und guten molekularen Remission erzielt wer- den. Eine schnell erreichte molekulare Remission gilt als Indikator für ein längeres progressionsfreies Überleben (Guilhot, F. [IRIS Study Group], Abstract 21, ASH 2004).
Warum ElderGli?
Die meisten Studien zu Imatinib zeigen nicht die tatsächliche Altersverteilung der Patienten mit CML, da der Einschluss von älteren Patienten oft durch ein oberes Alterslimit begrenzt ist. Bislang existieren zur Therapie älterer CML-Patienten mit Imatinib nur wenige Daten zur Wirksamkeit und Verträglichkeit.
Eine Studie mit 202 Patienten über 60 Jahren, die unter CML in später chronischer Phase, akzelerierter Phase oder Blastenkrise litten, beschreibt ein ähnliches hämatologisches und zytogenetisches Ansprechen wie bei jüngeren Patienten und keine Unterschiede in der Verträglichkeit (Cortes, J. et al., Blood 98:256b Abstract 4755, 2001). Die jetzt begonnene Anwendungsbeobachtung (AWB) ElderGli soll nun weitere Daten liefern.
Auswertungskriterien
Die AWB dient der Erfassung von Wirksamkeit und Verträglichkeit der Glivec-Therapie bei älteren Patienten mit einer Krankheitsdauer von über einem Jahr ohne Imatinib-Vorbehandlung. Alle Patienten erhalten Imatinib gemäß ihrer Verschreibung. In der chronischen Phase beträgt die empfohlene Startdosis 400mg Imatinib pro Tag. Eine Dosiserhöhung auf 600 oder 800mg kann bei nicht zufrieden stellendem Ansprechen und bei Abwesenheit schwerer Nebenwirkungen in Betracht gezogen werden. Zur Beurteilung der Wirksamkeit wird das hämatologische, zytogenetische und molekulare Ansprechen analysiert. In die Auswertung zur Verträglichkeit gehen alle erfassten Nebenwirkungen und unerwünschten Ereignisse ein. Gefragt wird auch nach dem Zeitraum, bis ein zytogenetisches oder molekulares Ansprechen erreicht wird, und nach der Rate und Ursache der Resistenz gegenüber Imatinib bei Patienten unter der Standarddosis verglichen mit denen, für die eine Dosisreduktion erforderlich wurde.
Evaluation des Ansprechens
Das hämatologische Ansprechen, beurteilt durch ärztliche Untersuchung und hämatologische Laboruntersuchung, wird entsprechend der Praxis- routine 3, 6, 12, 18 und 24 Monate nach dem Therapiebeginn überprüft.
Zytogenetisches Ansprechen
(Überprüfung von mindestens 20 Metaphasen auf Anwesenheit des Philadelphia-Chromosoms) und molekulares Ansprechen (quantitativer PCR-Nachweis von bcr-abl-Transkripten) werden ebenfalls so weit möglich verfolgt. Diese Untersuchungen werden drei Monate nach Therapiebeginn und dann alle sechs Monate während des zweijährigen Beobachtungszeitraums empfohlen.
An dieser Anwendungsbeobachtung können alle interessierten hämatologisch-onkologischen Institutionen teilnehmen.
Die ElderGli-Anwendungsbeobachtung in der Übersicht
Nicht interventionelle Beobachtungsstudie zur Verträglichkeit und Wirksamkeit von Imatinib (Glivec) in der Behandlung von älteren Patienten mit CML in chronischer Phase
Protokollkomittee: Prof. Dr. Andreas Hochhaus
Teilnahme: Etwa 150 Patienten in 40 bis 50 deutschen hämatologisch-onkologischen Institutionen (niedergelassene Onkologen)
Aufnahmekriterien: Alter größer 65 Jahre. BCR-ABL-positive CML in chronischer Phase, mind. 12 Monate vor Beginn der AWB diagnostiziert, evtl. vorbehandelt, jedoch nicht mit Imatinib therapiert
Ausschlusskriterien: Patienten in akzelerierter Phase oder Blastenkrise
Beginn der AWB: Oktober 2005
Ende Patientenrekrutierung: Oktober 2007
Ende der Dokumentation: Oktober 2009
Beobachtungszeitraum: Etwa zwei Jahre
Ansprechpartner zu Fragen der Durchführung: Dr. Peter Schuld, Novartis Pharma, T. 0911/27312-440, Fax -996
Übersicht CML-Studien mit Glivec
- Neu diagnostizierte CML-Patienten: CML-Studie IV
- Ältere Patienten (älter 65 J.) nach Hydroxyurea-Vortherapie: ElderGli-AWB
- Therapieoptimierung bei suboptimalem Ansprechen:
Kontakt
Auskünfte zu den aktuellen Therapiemöglichkeiten und Studien sind erhältlich über die
CML-Studienzentrale Mannheim
Tel. 0621/383-41 68
Quelle: Medizin Aktuell Nr. 372, Beilage in der Zeitschrift Strahlentherapie und Onkologie 11/2005.
Imatinib (Handelsname Glivec) ist die Standardtherapie für CML-Patienten geworden. Aus diesem Grund müssen bei diesen Patienten auch die Zusammenhänge einer dauerhaften Imatinib-Therapie, speziell auch die Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten, untersucht werden. Studien haben einige Wechselwirkungen aufgezeigt, die mit Imatinib in Verbindung gebracht werden. Daher ist eine sorgfältige Abwägung der Anwendung zusätzlicher Medikamente bei Patienten unter einer dauerhaften Imatinib-Therapie sehr wichtig.
Imatinib hemmt die BCR-ABL-Tyrosinkinase und unterbricht damit das Tumorwachstum, indem es die Vermehrung von BCR-ABL-Zellen unterdrückt und zum Zelltod dieser BCR-ABL-positiven Zellen führt. Das Medikament wird üblicherweise oral mit 400mg/Tag verabreicht. Die Dosis kann auf 600-800mg/Tag erhöht werden, wenn der Patient nicht anspricht oder wenn er sich in Blastenkrise befindet.
Grundsätzlich wird Imatinib gut vertragen, sogar von älteren Patienten. Die üblichsten Nebenwirkungen sind Ödeme, Muskelkrämpfe, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall. Imatinib wird in der Leber von der Zytochom-Enzymfamilie P450 (CYP450) mit CYP3A4 als primärem Umwandler abgebaut.
Es gibt einige andere Isozyme, unter anderem CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9 und CYP2C19, die zu einem geringeren Maße beim Abbau von Imatinib eine Rolle spielen. Daher haben Inhibitoren, Inducers und Substrate von CYP3A4 ein Potential von Wechselwirkungen mit Imatinib.
Auf Hem/Onc Today vom Februar 2006 sind potentielle Wechselwirkungen und deren empfohlene klinische Behandlung aufgeführt [nicht übersetzt].
Aufgrund vorheriger Chemotherapie oder immunsuppressiver Therapie nach einer Stammzelltransplantation könnten CML-Patienten immungeschwächt sein. Daher könnte eine Therapie mit pilzbekämpfenden Mitteln erforderlich sein, von denen manche die Imatinib-Konzentration im Blutplasma erhöhen können.
Auch der Blutgerinnungshemmer Warfarin kann mit Imatinib interagieren, so dass die Gerinnungswerte aufmerksam beobachtet werden sollten.
Auch die Wechselwirkung mit Paracetamol sollte beachtet werden. Imatinib könnte die Plasmakonzentration von gleichzeitig eingenommenem Acetaminophen (Paracetamol) erhöhen.
Darüber hinaus haben klinische Studien gezeigt, dass erhöhte Bilirubinwerte und Leber-Transaminasen bei 3%-6% der Studienteilnehmer auftraten. Eine gleichzeitige Anwendung von Paracetamol und Imatinib könnte das Risiko einer Lebertoxizität erhöhen. Es wurde kürzlich ein Einzelfallbericht einer Frau publiziert, die Imatinib über ein Jahr nahm und während über eine Dauer von zwei Tagen eine hohe Menge Alkohol und etwa 4 Gramm Paracetamol einnahm. Erhöhte Transaminasen und eine Leberpunktion deckten eine schwere Hepatitis auf. Die Imatinib-Anwendung wurde unterbrochen, worauf hin die Laborwerte der Patientin sich nach rund 90 Tagen wieder normalisierten.
Die Anwendung von Paracetamol sollte daher bei Patienten unter Imatinib-Therapie eingeschränkt werden. Die klinischen Richtlinien des US-Amerikanischen NCCN (National Comprehensive Cancer Network) empfehlen Ärzten, die Anwendung von Paracetamol bei Imatinib-Patienten auf nicht mehr als 1.300 mg/Tag zu beschränken.
[Übersetzung in Auszügen durch Jan, keine Gewähr für Richtigkeit oder Vollständigkeit.]
Quelle:
Hem/Onc Today Februar 2006: Clinical Features: Potential drug interactions with imatinib therapy identified, Cathryn A. Jennissen (englisch, kostenlose Registrierung erforderlich)
Weiterführende Informationen:
Imatinib hemmt die BCR-ABL-Tyrosinkinase und unterbricht damit das Tumorwachstum, indem es die Vermehrung von BCR-ABL-Zellen unterdrückt und zum Zelltod dieser BCR-ABL-positiven Zellen führt. Das Medikament wird üblicherweise oral mit 400mg/Tag verabreicht. Die Dosis kann auf 600-800mg/Tag erhöht werden, wenn der Patient nicht anspricht oder wenn er sich in Blastenkrise befindet.
Grundsätzlich wird Imatinib gut vertragen, sogar von älteren Patienten. Die üblichsten Nebenwirkungen sind Ödeme, Muskelkrämpfe, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall. Imatinib wird in der Leber von der Zytochom-Enzymfamilie P450 (CYP450) mit CYP3A4 als primärem Umwandler abgebaut.
Es gibt einige andere Isozyme, unter anderem CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9 und CYP2C19, die zu einem geringeren Maße beim Abbau von Imatinib eine Rolle spielen. Daher haben Inhibitoren, Inducers und Substrate von CYP3A4 ein Potential von Wechselwirkungen mit Imatinib.
Auf Hem/Onc Today vom Februar 2006 sind potentielle Wechselwirkungen und deren empfohlene klinische Behandlung aufgeführt [nicht übersetzt].
Aufgrund vorheriger Chemotherapie oder immunsuppressiver Therapie nach einer Stammzelltransplantation könnten CML-Patienten immungeschwächt sein. Daher könnte eine Therapie mit pilzbekämpfenden Mitteln erforderlich sein, von denen manche die Imatinib-Konzentration im Blutplasma erhöhen können.
Auch der Blutgerinnungshemmer Warfarin kann mit Imatinib interagieren, so dass die Gerinnungswerte aufmerksam beobachtet werden sollten.
Auch die Wechselwirkung mit Paracetamol sollte beachtet werden. Imatinib könnte die Plasmakonzentration von gleichzeitig eingenommenem Acetaminophen (Paracetamol) erhöhen.
Darüber hinaus haben klinische Studien gezeigt, dass erhöhte Bilirubinwerte und Leber-Transaminasen bei 3%-6% der Studienteilnehmer auftraten. Eine gleichzeitige Anwendung von Paracetamol und Imatinib könnte das Risiko einer Lebertoxizität erhöhen. Es wurde kürzlich ein Einzelfallbericht einer Frau publiziert, die Imatinib über ein Jahr nahm und während über eine Dauer von zwei Tagen eine hohe Menge Alkohol und etwa 4 Gramm Paracetamol einnahm. Erhöhte Transaminasen und eine Leberpunktion deckten eine schwere Hepatitis auf. Die Imatinib-Anwendung wurde unterbrochen, worauf hin die Laborwerte der Patientin sich nach rund 90 Tagen wieder normalisierten.
Die Anwendung von Paracetamol sollte daher bei Patienten unter Imatinib-Therapie eingeschränkt werden. Die klinischen Richtlinien des US-Amerikanischen NCCN (National Comprehensive Cancer Network) empfehlen Ärzten, die Anwendung von Paracetamol bei Imatinib-Patienten auf nicht mehr als 1.300 mg/Tag zu beschränken.
[Übersetzung in Auszügen durch Jan, keine Gewähr für Richtigkeit oder Vollständigkeit.]
Quelle:
Hem/Onc Today Februar 2006: Clinical Features: Potential drug interactions with imatinib therapy identified, Cathryn A. Jennissen (englisch, kostenlose Registrierung erforderlich)
Weiterführende Informationen:
- Zum Management von Imatinib-Nebenwirkungen, Leukämie-Online
- Ayoub WS, Geller SA, Tran T, et al. Imatinib (Gleevec)-induced hepatotoxicity. J Clin Gastroenterol. 2005;39:75-77.
- National Comprehensive Cancer Network (NCCN): Clinical practice guidelines: Chronic Myelogenous Leukemia, Version 1/2006
Einige Studiendaten lassen vermuten, dass Glivec in Hochdosis (800mg) wirksamer ist als die Standarddosis. Trotz hervorragender Ergebnisse bei einem Großteil der Patienten erreichen nur eine kleine Zahl der Patienten eine komplette molekulare Remission, und der Einsatz einer hochspezifischen Monotherapie könnte zur Entwicklung von Resistenzen führen. Von Interferon ist gleichzeitig bekannt, dass es durch seinen immunstimulierenden Effekt bei CML wirksam ist und vielleicht auch wertvoll für die Behandlung bei minimaler Resterkrankung sein könnte. Präklinische Studien haben eine synergistische Wirkung von Interferon und Glivec gezeigt. Zusätzlich kann Neupogen (G-CSF) in Kombination mit Interferon die dentritischen Zellen gegen die CML stimulieren. Aus diesem Grund werden in verschiedenen Kliniken Kombinationen von Glivec und Interferon, teilweise mit G-CSF, geprüft.
Am MD Anderson Krebszentrum wird momentan eine größere randomisierte Phase-II-Vergleichsstudie mit Glivec-Hochdosis (800mg) und Glivec + Peg-Interferon (Pegintron) + G-CSF (Neupogen) durchgeführt. Die Studie beginnt mit 800mg Glivec-Monotherapie. Nach 6 Monaten werden die Patienten zur Hälfte auf Glivec-Monotherapie weiterbehandelt oder erhalten eine Kombination von Glivec, Pegintron und G-CSF. Erste Studiendaten von 94 Patienten wurden im Dezember 2005 auf ASH vorgestellt. 94% der Patienten im Kombinationsarm erreichten binnen 12 Monaten eine komplette zytogenetische Remission (CCR) im Vergleich zu 87% der Patienten auf Glivec-Hochdosis-Monotherapie. Ausserdem erreichten 55% mit der Kombination eine gute molekulare Remission (MMR) und 32% der 800mg-Glivec-Patienten. Die Nebenwirkungen bei Glivec-Hochdosis waren wie in anderen Studien bereits berichtet. Die mit Peg-Interferon verbundenen häufigsten Nebenwirkungen schlossen Fatigue (n=7, 27%), Hautausschlag (n=5, 19%), Depression (n=3, 11%) und Kopfschmerzen (n=2, 7%) ein. Bei 12 Patienten war eine Dosisreduktion von Peg-IFN erforderlich, und 3 (13%) brachen die Therapie dauerhaft ab. Bei 4 Patienten im Kombinationsarm war eine Reduktion der Glivec-Dosis erforderlich. Die Autoren schließen, dass die Kombination eine akzeptables Nebenwirkungsprofil aufweist und ein weiterhin verbessertes Ansprechen nach 12 Monaten zu beobachten ist. [Quelle: ASH2005-Abstract 1084]
Weitere IFN-Glivec-Kombinationsstudien
Für Patienten mit suboptimalem Ansprechen auf Glivec ist bei Dr. Michael Mauro an der OHSU (USA) eine Studie gestartet, die die Wirksamkeit einer Kombination von Glivec, pegyliertem Interferon, and Neupogen (G-CSF) untersuchen soll. Die Studiendauer ist sechs Monate; nach der Studie erhalten die Patienten diese Medikation weiter, wenn sie davon profitieren. [Quelle: OHSU-Studiendaten]
In Lyon (Frankreich) läuft bei Dr. Mauricette Michallet im Hospices Civils de Lyon eine Phase-II-Kombinationsstudie mit 600mg Glivec und 90 Mikrogramm Peg-Interferon für 30 CML-Patienten mit suboptimalem Ansprechen. Die Patienten müssen eine komplette hämatologische Remission, aber das Fehlen eines guten zytogenetischen Ansprechens nach mindestens einem Jahr Glivec-Monotherapie aufweisen. Die Studie nimmt noch Patienten auf. [Quelle: ClinicalTrials.gov]
Mitte 2005 wurde von einer Studiengruppe um Dr. Poerio der Universitätsklinik von Bologna über Ergebnisse einer Glivec-Interferon-Kombinationsstudie mit 76 Patienten berichtet. Vgl. "Kombination von Interferon und Glivec: Gute und stabile Remissionen", Leukämie-Online vom 01.06.2005.
Weitere Möglichkeiten der Therapieoptimierung
In Kürze soll an verschiedenen Kliniken in den USA, in Deutschland und Australien eine Phase-I-Kombinationsstudie mit Glivec und AMN107 starten. Ziel der Studie ist, die höchste sichere Dosis von AMN107 bei gleichzeitiger Gabe von Glivec zur Behandlung von Ph-positiver CML zu identifizieren. Dabei sollen die Plasmakonzentrationen der Medikamente zu verschiedenen Zeutpunkten gemessen werden (Pharmakokinetik). Als Sekundärziel sollen die Auswirkungen der Wirkstoffkombination getestet werden. Teilnehmen können 20 Patienten, die auf Glivec-Monotherapie nur suboptimal angesprochen haben. [Quelle: Forum und MDACC-Studiendaten]
In Deutschland werden gegenwärtig weitere Studien zur Therapieoptimierung bei suboptimalem Ansprechen auf Glivec-Monotherapie durchgeführt, beispielsweise mit einer Kombination von Glivec mit Lonafarnib, RAD001
vgl. hierzu "Update zur CML-Therapie und Therapieoptimierung", Leukämie-Online vom 28.08.2005.
Zusammenfassung von Jan, ohne Gewähr auf Richtigkeit oder Vollständigkeit.
Am MD Anderson Krebszentrum wird momentan eine größere randomisierte Phase-II-Vergleichsstudie mit Glivec-Hochdosis (800mg) und Glivec + Peg-Interferon (Pegintron) + G-CSF (Neupogen) durchgeführt. Die Studie beginnt mit 800mg Glivec-Monotherapie. Nach 6 Monaten werden die Patienten zur Hälfte auf Glivec-Monotherapie weiterbehandelt oder erhalten eine Kombination von Glivec, Pegintron und G-CSF. Erste Studiendaten von 94 Patienten wurden im Dezember 2005 auf ASH vorgestellt. 94% der Patienten im Kombinationsarm erreichten binnen 12 Monaten eine komplette zytogenetische Remission (CCR) im Vergleich zu 87% der Patienten auf Glivec-Hochdosis-Monotherapie. Ausserdem erreichten 55% mit der Kombination eine gute molekulare Remission (MMR) und 32% der 800mg-Glivec-Patienten. Die Nebenwirkungen bei Glivec-Hochdosis waren wie in anderen Studien bereits berichtet. Die mit Peg-Interferon verbundenen häufigsten Nebenwirkungen schlossen Fatigue (n=7, 27%), Hautausschlag (n=5, 19%), Depression (n=3, 11%) und Kopfschmerzen (n=2, 7%) ein. Bei 12 Patienten war eine Dosisreduktion von Peg-IFN erforderlich, und 3 (13%) brachen die Therapie dauerhaft ab. Bei 4 Patienten im Kombinationsarm war eine Reduktion der Glivec-Dosis erforderlich. Die Autoren schließen, dass die Kombination eine akzeptables Nebenwirkungsprofil aufweist und ein weiterhin verbessertes Ansprechen nach 12 Monaten zu beobachten ist. [Quelle: ASH2005-Abstract 1084]
Weitere IFN-Glivec-Kombinationsstudien
Für Patienten mit suboptimalem Ansprechen auf Glivec ist bei Dr. Michael Mauro an der OHSU (USA) eine Studie gestartet, die die Wirksamkeit einer Kombination von Glivec, pegyliertem Interferon, and Neupogen (G-CSF) untersuchen soll. Die Studiendauer ist sechs Monate; nach der Studie erhalten die Patienten diese Medikation weiter, wenn sie davon profitieren. [Quelle: OHSU-Studiendaten]
In Lyon (Frankreich) läuft bei Dr. Mauricette Michallet im Hospices Civils de Lyon eine Phase-II-Kombinationsstudie mit 600mg Glivec und 90 Mikrogramm Peg-Interferon für 30 CML-Patienten mit suboptimalem Ansprechen. Die Patienten müssen eine komplette hämatologische Remission, aber das Fehlen eines guten zytogenetischen Ansprechens nach mindestens einem Jahr Glivec-Monotherapie aufweisen. Die Studie nimmt noch Patienten auf. [Quelle: ClinicalTrials.gov]
Mitte 2005 wurde von einer Studiengruppe um Dr. Poerio der Universitätsklinik von Bologna über Ergebnisse einer Glivec-Interferon-Kombinationsstudie mit 76 Patienten berichtet. Vgl. "Kombination von Interferon und Glivec: Gute und stabile Remissionen", Leukämie-Online vom 01.06.2005.
Weitere Möglichkeiten der Therapieoptimierung
In Kürze soll an verschiedenen Kliniken in den USA, in Deutschland und Australien eine Phase-I-Kombinationsstudie mit Glivec und AMN107 starten. Ziel der Studie ist, die höchste sichere Dosis von AMN107 bei gleichzeitiger Gabe von Glivec zur Behandlung von Ph-positiver CML zu identifizieren. Dabei sollen die Plasmakonzentrationen der Medikamente zu verschiedenen Zeutpunkten gemessen werden (Pharmakokinetik). Als Sekundärziel sollen die Auswirkungen der Wirkstoffkombination getestet werden. Teilnehmen können 20 Patienten, die auf Glivec-Monotherapie nur suboptimal angesprochen haben. [Quelle: Forum und MDACC-Studiendaten]
In Deutschland werden gegenwärtig weitere Studien zur Therapieoptimierung bei suboptimalem Ansprechen auf Glivec-Monotherapie durchgeführt, beispielsweise mit einer Kombination von Glivec mit Lonafarnib, RAD001
vgl. hierzu "Update zur CML-Therapie und Therapieoptimierung", Leukämie-Online vom 28.08.2005.
Zusammenfassung von Jan, ohne Gewähr auf Richtigkeit oder Vollständigkeit.
Anmelden/LogIn
Unser Buch
Unser Buch "Manchmal ein Kunststück: 16 Drahtseilakte des Lebens mit Leukämie" porträtiert auf 128 Seiten sechzehn Menschen mit CML in Wort und Bild. Nun erhältlich!
Unsere Seminarreihe
"Wissenshorizonte – aktuelle Perspektiven auf ein Leben mit CML“ – eine kostenlose Online-Seminarreihe für CML-Patient*innen und Angehörige. Die Aufzeichnungen der bisherigen Seminare findet Ihr hier.
Please wait...neue Forenbeiträge
Pirtobrutinib , Venetoclax + Obinutuzumab in Erstlinie
29.04.2025, 11:41 by Gast2025
BTK Degrader BGB 16673 Studie
29.04.2025, 11:28 by Gast2025
Erfahrung mit Asciminib
27.04.2025, 06:54 by bernd24
Nebenwirkungen von Dasatinib
26.04.2025, 07:47 by scratch
Aktuelle Termine
Neue Links
AboutHerbs-D…
Informations-Datenbank "AboutHerbs" des renommierten Sloan Kettering Krebszentrums zum Thema Kräute…
Informations-Datenbank "AboutHerbs" des renommierten Sloan Kettering Krebszentrums zum Thema Kräute…
ASH Educatio…
Online-Version der Publikation "Hematology 2002" der Amerikanischen Gesellschaft für Hämatologie (…
Online-Version der Publikation "Hematology 2002" der Amerikanischen Gesellschaft für Hämatologie (…
ClinicalTria…
Informationsseite des US-Gesundheitsministeriums für Patienten und Angehörige zu in den USA durchg…
JoelLipman.ComInformationsseite des US-Gesundheitsministeriums für Patienten und Angehörige zu in den USA durchg…