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Chronische Myeloische Leukämie (CML)
Die Fa. Genta Inc. gab am 2.10.2002 die Einleitung einer neuen klinischen Studie in Zusammenarbeit mit der Fa. Aventis bekannt, die der Untersuchung einer Kombinationstherapie mit dem Krebsarzneimittel Genasense und Glivec (Wirkstoff Imatinibmesylat; von Novartis) bei Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie (CML) dient.
Die Studie wird an mehreren Studienzentren unter der Leitung der Cancer and Leukemia Group B (CALGB), einer US-amerikanischen Studienkooperation, durchgeführt und im Zuge einer von der Fa. Genta getroffenen Vereinbarung über gemeinsame Forschungs- und Entwicklungsarbeiten (Cooperative Research and Development Agreement, CRADA) vom Nationalen Krebsinstitut der USA (U.S. National Cancer Institute) finanziert.
Im Jahr 2001 wurde Glivec für die Behandlung von CML zugelassen. Zwar wurde bei vielen Patienten ein frühzeitiges Ansprechen auf die Behandlung festgestellt (Frühantwort), doch stellte sich bei manchen Patienten mit der Zeit eine Resistenzbildung gegen die Glivec-Behandlung – mit nachfolgendem Wiederauftreten der Leukämie – als klinisches Problem heraus. Zu Beginn dieses Jahres wurden in einem Beitrag für das Jahrestreffen der Amerikanischen Krebsforschungsvereinigung (American Association of Cancer Research, AACR) gezeigt, dass die Entwicklung einer Glivec-Resistenz durch eine gleichzeitige Verabreichung von Genasense rückgängig gemacht werden kann. In Kombinationsbehandlung bewirkten diese beiden Arzneimittel ein eindrucksvolles Maß an Apoptose (programmierter Zelltod) bei Leukämiezellen und verlängerten die Überlebenszeit in einem präklinischen Tiermodell für CML. Die neue Studie dient der Bewertung der Sicherheit und der Wirksamkeit dieser Arzneimittelkombination bei Patienten mit klinischer Entwicklung einer Glivec-Resistenz.
"In den früheren Studien hat sich herausgestellt, dass die Patienten, die mit der Anfangstherapie keine vollständige zytogenetische Remission erreichten, einem hohen Risiko für eine Progression der Krankheit unterliegen," erklärt Dr. Meir Wetzler, Associate Professor für Medizin am Roswell Park Cancer Institute in Buffalo im US-Bundesstaat New York. "Wir hoffen, die Resistenzentwicklung durch die Behandlung der Patienten mit Genasense rückgängig machen zu können und dadurch einen langfristigen klinischen Nutzeffekt für die Patienten zu erreichen."
"Die rasche Umsetzung der präklinischen Erkenntnisse in der klinischen Praxis ist ein spannender und wichtiger Schritt für die zukünftige medizinische Versorgung der Patienten mit diesem verheerenden medizinischen Problem," laut Frau Dr. Loretta M. Itri, die als Chief Medical Officer bei der Fa. Genta für die Leitung der medizinischen Abteilung verantwortlich ist. "Es ist nur unserer guten Partnerschaft mit dem NCI und den in der CALGB-Gruppe vereinigten Prüfärzten des NCI zu verdanken, dass diese Arzneimittelkombination schon so schnell nach dem Erhalt der ersten präklinischen Berichte in die Klinik weitergeleitet wurde. Es würde einen wichtigen Schritt nach vorne bedeuten, wenn wir die Resistenzentwicklung bei dieser Krankheit rückgängig machen oder von vorn herein verhindern könnten.
Die Chronische Myeloische Leukämie (CML)
Die CML ist für ungefähr 20% aller Leukämiefälle bei Erwachsenen verantwortlich. CML entsteht, wenn von zwei verschiedenen Chromosomen jeweils ein Stück abbricht und am anderen Chromosom wieder befestigt wird und auf diese Weise das sogenannte "Philadelphia-Chromosom" entsteht. Dieser chromosomale Translokation genannte Vorgang führt dazu, dass ein Enzym (es handelt sich um eine sogenannte Tyrosinkinase) mit einer abnormen Struktur und Funktion in der Zelle auf Dauer "angeschaltet" bleibt. Als Folge kann es zur Entwicklung von lebensgefährlich hohen Spiegeln von reifen und unreifen weißen Blutzellen im Knochenmark und im Blut kommen. Glivec ist eine wirkungsvolle Hemmsubstanz (Inhibitor) bei mehreren Tyrosinkinasen und hat bei einem großen Anteil der CML-Patienten zu einer Remission der Krankheit geführt.
Das Arzneimittel Genasense
Die Wirkung von Genasense besteht aus einer Hemmung der Produktion von Bcl-2, einem von Krebszellen produzierten Protein (Eiweiß), das das durch die Chemotherapie induzierte Absterben der Zellen verhindern kann. Durch die Senkung der Bcl-2-Spiegel in Krebszellen könnte Genasense die Wirksamkeit der zur Zeit verfügbaren krebsbekämpfenden Behandlungen, z.B. Glivec, fördern.
Die Gruppe CALGB
Die Cancer and Leukemia Group B (CALGB) ist eine nationale klinische Forschungsgruppe in den USA, die vom National Cancer Institute ihre finanzielle Unterstützung erhält. Das Hauptbüro der Gruppe ist an der Universität von Chicago beheimatet, das Statistische Zentrum an der Duke Universität. Die CALGB wurde im Jahr 1955 mit dem Ziel gegründet, klinische Onkologen und Laborforscher zur Entwicklung von besseren Behandlungsmöglichkeiten für Krebskrankheiten zusammen zu bringen. Seit ihrer Gründung hat sich die CALGB zu einem nationalen Netzwerk von 29 Universitätskrankenhäusern, mehr als 185 Gemeinde- und städtischen Krankenhäusern und rund 3000 Ärzten entwickelt, die gemeinsam klinische Forschungsstudien mit dem Ziel durchführen, die Morbidität und die Mortalität von Krebserkrankungen zu senken, die Korrelationen zwischen den biologischen Eigenschaften von Krebserkrankungen und deren klinischen Folgen abzuklären und neue Strategien für die Krebsfrüherkennung und –vorbeugung zu entwickeln. Das Hauptaugenmerk der Forschungsarbeiten der CALGB richtet sich auf die folgenden 7 Bereiche: Leukämie, Lymphome, Melanome und Karzinome der Brust, Lungen, des Gastrointestinaltrakts sowie des Urogenitaltrakts.
Die Fa. Genta
Die Fa. Genta Incorporated ist ein Biopharmaunternehmen mit einem diversifizierten Produktspektrum für die Krebstherapie. Die Forschungsarbeiten des Unternehmens sind in der Oligonukleotidchemie verankert und richten sich insbesondere auf Anwendungen der Antisense- und Decoy-Aptamer-Technologie. Die Entwicklung der wichtigsten Verbindung des Unternehmens, Genasense, wird in Zusammenarbeit mit der Fa. Aventis durchgeführt und ist inzwischen für mehrere klinische Indikationen bis in die Spätstadien der klinischen Prüfungsphase 3 fortgeschritten. Die Produktpipeline der Fa. Genta enthält außerdem eine Reihe von Kleinmolekülen, u.a. Gallium-enthaltende Verbindungen, sowie androgene Verbindungen zur Prostatakrebsbehandlung.
Quelle: Unternehmensmitteilung der Genta Incorporated: Artikel auf PR Newswire (englisch)
Die Studie wird an mehreren Studienzentren unter der Leitung der Cancer and Leukemia Group B (CALGB), einer US-amerikanischen Studienkooperation, durchgeführt und im Zuge einer von der Fa. Genta getroffenen Vereinbarung über gemeinsame Forschungs- und Entwicklungsarbeiten (Cooperative Research and Development Agreement, CRADA) vom Nationalen Krebsinstitut der USA (U.S. National Cancer Institute) finanziert.
Im Jahr 2001 wurde Glivec für die Behandlung von CML zugelassen. Zwar wurde bei vielen Patienten ein frühzeitiges Ansprechen auf die Behandlung festgestellt (Frühantwort), doch stellte sich bei manchen Patienten mit der Zeit eine Resistenzbildung gegen die Glivec-Behandlung – mit nachfolgendem Wiederauftreten der Leukämie – als klinisches Problem heraus. Zu Beginn dieses Jahres wurden in einem Beitrag für das Jahrestreffen der Amerikanischen Krebsforschungsvereinigung (American Association of Cancer Research, AACR) gezeigt, dass die Entwicklung einer Glivec-Resistenz durch eine gleichzeitige Verabreichung von Genasense rückgängig gemacht werden kann. In Kombinationsbehandlung bewirkten diese beiden Arzneimittel ein eindrucksvolles Maß an Apoptose (programmierter Zelltod) bei Leukämiezellen und verlängerten die Überlebenszeit in einem präklinischen Tiermodell für CML. Die neue Studie dient der Bewertung der Sicherheit und der Wirksamkeit dieser Arzneimittelkombination bei Patienten mit klinischer Entwicklung einer Glivec-Resistenz.
"In den früheren Studien hat sich herausgestellt, dass die Patienten, die mit der Anfangstherapie keine vollständige zytogenetische Remission erreichten, einem hohen Risiko für eine Progression der Krankheit unterliegen," erklärt Dr. Meir Wetzler, Associate Professor für Medizin am Roswell Park Cancer Institute in Buffalo im US-Bundesstaat New York. "Wir hoffen, die Resistenzentwicklung durch die Behandlung der Patienten mit Genasense rückgängig machen zu können und dadurch einen langfristigen klinischen Nutzeffekt für die Patienten zu erreichen."
"Die rasche Umsetzung der präklinischen Erkenntnisse in der klinischen Praxis ist ein spannender und wichtiger Schritt für die zukünftige medizinische Versorgung der Patienten mit diesem verheerenden medizinischen Problem," laut Frau Dr. Loretta M. Itri, die als Chief Medical Officer bei der Fa. Genta für die Leitung der medizinischen Abteilung verantwortlich ist. "Es ist nur unserer guten Partnerschaft mit dem NCI und den in der CALGB-Gruppe vereinigten Prüfärzten des NCI zu verdanken, dass diese Arzneimittelkombination schon so schnell nach dem Erhalt der ersten präklinischen Berichte in die Klinik weitergeleitet wurde. Es würde einen wichtigen Schritt nach vorne bedeuten, wenn wir die Resistenzentwicklung bei dieser Krankheit rückgängig machen oder von vorn herein verhindern könnten.
Die Chronische Myeloische Leukämie (CML)
Die CML ist für ungefähr 20% aller Leukämiefälle bei Erwachsenen verantwortlich. CML entsteht, wenn von zwei verschiedenen Chromosomen jeweils ein Stück abbricht und am anderen Chromosom wieder befestigt wird und auf diese Weise das sogenannte "Philadelphia-Chromosom" entsteht. Dieser chromosomale Translokation genannte Vorgang führt dazu, dass ein Enzym (es handelt sich um eine sogenannte Tyrosinkinase) mit einer abnormen Struktur und Funktion in der Zelle auf Dauer "angeschaltet" bleibt. Als Folge kann es zur Entwicklung von lebensgefährlich hohen Spiegeln von reifen und unreifen weißen Blutzellen im Knochenmark und im Blut kommen. Glivec ist eine wirkungsvolle Hemmsubstanz (Inhibitor) bei mehreren Tyrosinkinasen und hat bei einem großen Anteil der CML-Patienten zu einer Remission der Krankheit geführt.
Das Arzneimittel Genasense
Die Wirkung von Genasense besteht aus einer Hemmung der Produktion von Bcl-2, einem von Krebszellen produzierten Protein (Eiweiß), das das durch die Chemotherapie induzierte Absterben der Zellen verhindern kann. Durch die Senkung der Bcl-2-Spiegel in Krebszellen könnte Genasense die Wirksamkeit der zur Zeit verfügbaren krebsbekämpfenden Behandlungen, z.B. Glivec, fördern.
Die Gruppe CALGB
Die Cancer and Leukemia Group B (CALGB) ist eine nationale klinische Forschungsgruppe in den USA, die vom National Cancer Institute ihre finanzielle Unterstützung erhält. Das Hauptbüro der Gruppe ist an der Universität von Chicago beheimatet, das Statistische Zentrum an der Duke Universität. Die CALGB wurde im Jahr 1955 mit dem Ziel gegründet, klinische Onkologen und Laborforscher zur Entwicklung von besseren Behandlungsmöglichkeiten für Krebskrankheiten zusammen zu bringen. Seit ihrer Gründung hat sich die CALGB zu einem nationalen Netzwerk von 29 Universitätskrankenhäusern, mehr als 185 Gemeinde- und städtischen Krankenhäusern und rund 3000 Ärzten entwickelt, die gemeinsam klinische Forschungsstudien mit dem Ziel durchführen, die Morbidität und die Mortalität von Krebserkrankungen zu senken, die Korrelationen zwischen den biologischen Eigenschaften von Krebserkrankungen und deren klinischen Folgen abzuklären und neue Strategien für die Krebsfrüherkennung und –vorbeugung zu entwickeln. Das Hauptaugenmerk der Forschungsarbeiten der CALGB richtet sich auf die folgenden 7 Bereiche: Leukämie, Lymphome, Melanome und Karzinome der Brust, Lungen, des Gastrointestinaltrakts sowie des Urogenitaltrakts.
Die Fa. Genta
Die Fa. Genta Incorporated ist ein Biopharmaunternehmen mit einem diversifizierten Produktspektrum für die Krebstherapie. Die Forschungsarbeiten des Unternehmens sind in der Oligonukleotidchemie verankert und richten sich insbesondere auf Anwendungen der Antisense- und Decoy-Aptamer-Technologie. Die Entwicklung der wichtigsten Verbindung des Unternehmens, Genasense, wird in Zusammenarbeit mit der Fa. Aventis durchgeführt und ist inzwischen für mehrere klinische Indikationen bis in die Spätstadien der klinischen Prüfungsphase 3 fortgeschritten. Die Produktpipeline der Fa. Genta enthält außerdem eine Reihe von Kleinmolekülen, u.a. Gallium-enthaltende Verbindungen, sowie androgene Verbindungen zur Prostatakrebsbehandlung.
Quelle: Unternehmensmitteilung der Genta Incorporated: Artikel auf PR Newswire (englisch)
Wenn CML-Patienten hämatologisch gut auf die empfohlene Dosis von Glivec ansprechen, sollte die Dosis nicht reduziert werden. Ausserdem sei zur Vermeidung von Resistenzen eine Minimaldosis von 300mg/Tag nötig, schreibt die Ärzte Zeitung am 13.11.2002.
Eine Dosisreduktion oder eine Unterbrechung der Therapie könne jedoch erforderlich werden, wenn unerwünschte Wirkungen auftreten, so Privatdozent Dr. Andreas Hochhaus vom Universitätsklinikum Heidelberg/Mannheim.
Dabei sollte jedoch eine Minimaldosis von 300mg pro Tag auf Dauer nicht unterschritten werden. Die empfohlene Dosis von Imatinib für Patienten in der chronischen Phase betrage 400mg und in der fortgeschrittenen Phase 600mg pro Tag, so Hochhaus bei einer Veranstaltung des Unternehmens Novartis in München.
Mit Glivec seien hämatologische Ansprechraten von 95% und zytogenetische Remissionsraten von 60% bei CML-Patienten möglich, so die Ergebnisse von Phase-II-Studien bei Patienten in der chronischen Phase, die auf Interferon-alpha unzureichend ansprachen oder die eine Interferon-Unverträglichkeit hatten.
Bei neu diagnostizierten CML-Patienten, die erstmals mit Glivec behandelt wurden, seien bei 83% zytogenetische Remissionen erreicht worden, davon 68% komplett. Damit seien die Ansprechraten mit Imatinib (Glivec) deutlich besser als bei anderen Therapien, so Hochhaus.
Eine primäre Resistenz auf Imatinib werde vor allem in der Blastenkrise beobachtet. Sekundäre Resistenzen könnten in allen Krankheitsphasen auftreten. Eine Dosiserhöhung oder Kombination mit synergistisch wirksamen Medikamenten wie Ara-C oder Interferon-alpha könnten sekundäre Resistenzen vermeiden oder überwinden helfen, erläuterte Hochhaus.
Quelle: Ärzte Zeitung vom 13.11.2002
Eine Dosisreduktion oder eine Unterbrechung der Therapie könne jedoch erforderlich werden, wenn unerwünschte Wirkungen auftreten, so Privatdozent Dr. Andreas Hochhaus vom Universitätsklinikum Heidelberg/Mannheim.
Dabei sollte jedoch eine Minimaldosis von 300mg pro Tag auf Dauer nicht unterschritten werden. Die empfohlene Dosis von Imatinib für Patienten in der chronischen Phase betrage 400mg und in der fortgeschrittenen Phase 600mg pro Tag, so Hochhaus bei einer Veranstaltung des Unternehmens Novartis in München.
Mit Glivec seien hämatologische Ansprechraten von 95% und zytogenetische Remissionsraten von 60% bei CML-Patienten möglich, so die Ergebnisse von Phase-II-Studien bei Patienten in der chronischen Phase, die auf Interferon-alpha unzureichend ansprachen oder die eine Interferon-Unverträglichkeit hatten.
Bei neu diagnostizierten CML-Patienten, die erstmals mit Glivec behandelt wurden, seien bei 83% zytogenetische Remissionen erreicht worden, davon 68% komplett. Damit seien die Ansprechraten mit Imatinib (Glivec) deutlich besser als bei anderen Therapien, so Hochhaus.
Eine primäre Resistenz auf Imatinib werde vor allem in der Blastenkrise beobachtet. Sekundäre Resistenzen könnten in allen Krankheitsphasen auftreten. Eine Dosiserhöhung oder Kombination mit synergistisch wirksamen Medikamenten wie Ara-C oder Interferon-alpha könnten sekundäre Resistenzen vermeiden oder überwinden helfen, erläuterte Hochhaus.
Quelle: Ärzte Zeitung vom 13.11.2002
Auf der Jahrestagung der amerikanischen Gesellschaft für Hämatologie (ASH) werden die Ergebnisse einer in Mannheim durchgeführten Studie, die Glivec mit Interferon kombiniert, vorgestellt. Das Hauptziel der Studie war die Bestimmung der Sicherheit und Verträglichkeit der Kombination. 68% der Patienten erreichten hierbei ein bedeutsames zytogenetisches Ansprechen.
(Übersetzung aus dem Englischen)
Imatinib (Glivec®) und PEG-Interferon a2a (Pegasys®) Phase I/II Kombinationsstudie in der chronischen Phase der Chronischen Myeloischen Leukämie (CML)
Andreas Hochhaus, Thomas Fischer, Tim H. Brümmendorf, Claudia Schoch, Martin C. Müller, Kirsten Merx, Tilman Bostel, Ute Berger, Maria-Theresia Rose, Harald Gschaidmeier, Rüdiger Hehlmann. III.Med.Klinik, Klinikum Mannheim der Universität Heidelberg, Mannheim, Germany; Med.Klinik III der Universität, Mainz, Germany; Med.Klinik II der Universität, Tübingen, Germany; Med.Klinik III, Klinikum Grosshadern der Universität, München, Germany; Hoffmann La Roche AG, Grenzach- Wyhlen, Germany; Novartis Pharma GmbH, Nürnberg, Germany
Interferon a (IFN) und Imatinib sind wirksam in der Behandlung der CML; synergistische Effekte beider Präparate wurden in vitro gezeigt. Imatinib hemmt selektiv die Proliferation von BCR-ABL-positiven Zellen. IFN hat sowohl antiproliferative als auch immunmodulierende Eigenschaften. Das Anhängen eines 40 kDa verzweigten Polyethylenglycolmoleküls an IFN a2a resultiert in einem neuen IFN mit verzögerter Absorption und verlängerter Halbwertszeit, welches einmal wöchentlich verabreicht werden kann. Zur Bestimmung der Verträglichkeit und Wirksamkeit einer Kombinationstherapie mit Imatinib and pegyliertem IFN a2a (PEG-IFN, Pegasys) wurde eine Phase I/II Studie mit 32 Philadelphia Chromosom positiven Patienten mit CML in der chronischen Phase durchgeführt (Pat., 22 m, 10 w; Alter im Median 41, Spanne 21-70 Jahre), rekrutiert innerhalb von 6-355 Tagen (Median 82) nach Diagnose. 21 Pat (62%) hatten ein geringes Risiko entsprechend dem IFN-Score.
Das Hauptziel war die Bestimmung der Sicherheit und Verträglichkeit von PEG-IFN (subkutan) einmal wöchentlich, kombiniert mit Imatinib (oral) einmal täglich. Sekundäre Ziele waren die Exploration der hämatologischen, zytogenetischen, und molekularen Ansprechraten. Nach einer zweiwöchigen Monotherapie mit Imatinib wurde mit PEG-IFN kombiniert und dies einmal wöchentlich über 8 Wochen gegeben. Die Dosis wurde bei toxischen Erscheinungen nach einem vorher festgelegten Schema adjustiert.
Die Kohorten setzten sich zusammen aus
Innerhalb der Studienperiode von 10 Wochen (Kohorten 1-4) oder 14 Wochen (Kohorte 5) erreichten 30/32 Patienten (94%) eine komplette hämatologische Remission, bei 19/28 (68%) kam es zu einer bedeutsamen zytogenetischen Antwort (Ph+ kleiner 35%), bei acht (29%) vollständig. Die Quotienten BCR-ABL/ABL, bestimmt durch quantitative RT-PCR, erreichte im Median den Wert von 4.6% (Spanne 0.06-96). Ein Patient starb an einer Myeloblastenkrise 9 Wochen nach Beginn der Imatinibtherapie.
Toxizität:
Grad 1/2 nicht-hämatologische Toxizität war häufig und beinhaltete grippeartige Symptome/Müdigkeit, Hautausschlag und Durchfall. Grad 3 nicht-hämatologische Nebenwirkungen waren in 5 Patienten beobachtet worden und setzten sich zusammen aus grippeartigen Symptomen, Knochenschmerz, Transaminasenerhöhung, Pharyngitis, und unspezifische Kolitis. Grad 3 Leukopenie trat in 9 Pat. auf, Grad 3/4 Neutropenie in 4 bzw. 3 Pat., Grad 3 Thrombopenie in 2 Fällen. Grad 3/4 Zytopenien wurden bei insgesamt 13/32 Pat. beobachtet (40.6%; 4/7 in Kohorte 1, 3/6 in Kohorte 2, 1/4 in Kohorte 3, 4/8 in Kohorte 4, und 1/7 in Kohorte 5). Während der Studienperiode erhielten die Patienten 71% der geplanten PEG-IFN Dosis und 95% der Imatinib Dosis. Innerhalb der Kohorten betrugen die verabreichten Dosen PEG-IFN bzw. Imatinib jeweils im Median:
Schlußfolgerung:
Die Kombinationsbehandlung mit Imatinib und PEG-IFN ist machbar und resultiert in hohen hämatologischen und zytogenen Ansprechraten. Vorherrschende dosisbegrenzende toxische Effekte sind die Zytopenien, welche jedoch weniger gehäuft auftreten, wenn die Therapie mit PEG-IFN erst nach mindestens sechswöchiger Monotherapie mit Imatinib begonnen wird, um die Wiederherstellung der Ph neg. Hämatopoese zu ermöglichen. Die Kombination von Imatinib, 400 mg/Tag und PEG-IFN, 90 mg/Woche, 6 Wochen später einsetzend, mit individueller Dosissteigerung bis auf 180 mg/Woche wird für weitere Studien vorgeschlagen.
Quelle: Abstract Nr. 616 von der Seite 'Abstracts-On-Line' der ASH-Jahrestagung 2002
(Übersetzung aus dem Englischen)
Imatinib (Glivec®) und PEG-Interferon a2a (Pegasys®) Phase I/II Kombinationsstudie in der chronischen Phase der Chronischen Myeloischen Leukämie (CML)
Andreas Hochhaus, Thomas Fischer, Tim H. Brümmendorf, Claudia Schoch, Martin C. Müller, Kirsten Merx, Tilman Bostel, Ute Berger, Maria-Theresia Rose, Harald Gschaidmeier, Rüdiger Hehlmann. III.Med.Klinik, Klinikum Mannheim der Universität Heidelberg, Mannheim, Germany; Med.Klinik III der Universität, Mainz, Germany; Med.Klinik II der Universität, Tübingen, Germany; Med.Klinik III, Klinikum Grosshadern der Universität, München, Germany; Hoffmann La Roche AG, Grenzach- Wyhlen, Germany; Novartis Pharma GmbH, Nürnberg, Germany
Interferon a (IFN) und Imatinib sind wirksam in der Behandlung der CML; synergistische Effekte beider Präparate wurden in vitro gezeigt. Imatinib hemmt selektiv die Proliferation von BCR-ABL-positiven Zellen. IFN hat sowohl antiproliferative als auch immunmodulierende Eigenschaften. Das Anhängen eines 40 kDa verzweigten Polyethylenglycolmoleküls an IFN a2a resultiert in einem neuen IFN mit verzögerter Absorption und verlängerter Halbwertszeit, welches einmal wöchentlich verabreicht werden kann. Zur Bestimmung der Verträglichkeit und Wirksamkeit einer Kombinationstherapie mit Imatinib and pegyliertem IFN a2a (PEG-IFN, Pegasys) wurde eine Phase I/II Studie mit 32 Philadelphia Chromosom positiven Patienten mit CML in der chronischen Phase durchgeführt (Pat., 22 m, 10 w; Alter im Median 41, Spanne 21-70 Jahre), rekrutiert innerhalb von 6-355 Tagen (Median 82) nach Diagnose. 21 Pat (62%) hatten ein geringes Risiko entsprechend dem IFN-Score.
Das Hauptziel war die Bestimmung der Sicherheit und Verträglichkeit von PEG-IFN (subkutan) einmal wöchentlich, kombiniert mit Imatinib (oral) einmal täglich. Sekundäre Ziele waren die Exploration der hämatologischen, zytogenetischen, und molekularen Ansprechraten. Nach einer zweiwöchigen Monotherapie mit Imatinib wurde mit PEG-IFN kombiniert und dies einmal wöchentlich über 8 Wochen gegeben. Die Dosis wurde bei toxischen Erscheinungen nach einem vorher festgelegten Schema adjustiert.
Die Kohorten setzten sich zusammen aus
- 400 mg Imatinib +90 mg PEG-IFN (n=7)
- 400 mg Imatinib +180 mg PEG-IFN (n=6);
- 300 mg Imatinib +90 mg PEG-IFN (n=4);
- 300 mg Imatinib +180 mg PEG-IFN (n=8).
- Monotherapie mit 400 mg Imatinib über 6 Wochen, 300 mg ab Tag 43 kombiniert mit 180 mg PEG-IFN über 8 Wochen.
Innerhalb der Studienperiode von 10 Wochen (Kohorten 1-4) oder 14 Wochen (Kohorte 5) erreichten 30/32 Patienten (94%) eine komplette hämatologische Remission, bei 19/28 (68%) kam es zu einer bedeutsamen zytogenetischen Antwort (Ph+ kleiner 35%), bei acht (29%) vollständig. Die Quotienten BCR-ABL/ABL, bestimmt durch quantitative RT-PCR, erreichte im Median den Wert von 4.6% (Spanne 0.06-96). Ein Patient starb an einer Myeloblastenkrise 9 Wochen nach Beginn der Imatinibtherapie.
Toxizität:
Grad 1/2 nicht-hämatologische Toxizität war häufig und beinhaltete grippeartige Symptome/Müdigkeit, Hautausschlag und Durchfall. Grad 3 nicht-hämatologische Nebenwirkungen waren in 5 Patienten beobachtet worden und setzten sich zusammen aus grippeartigen Symptomen, Knochenschmerz, Transaminasenerhöhung, Pharyngitis, und unspezifische Kolitis. Grad 3 Leukopenie trat in 9 Pat. auf, Grad 3/4 Neutropenie in 4 bzw. 3 Pat., Grad 3 Thrombopenie in 2 Fällen. Grad 3/4 Zytopenien wurden bei insgesamt 13/32 Pat. beobachtet (40.6%; 4/7 in Kohorte 1, 3/6 in Kohorte 2, 1/4 in Kohorte 3, 4/8 in Kohorte 4, und 1/7 in Kohorte 5). Während der Studienperiode erhielten die Patienten 71% der geplanten PEG-IFN Dosis und 95% der Imatinib Dosis. Innerhalb der Kohorten betrugen die verabreichten Dosen PEG-IFN bzw. Imatinib jeweils im Median:
- 63% und 100%
- 56% und 95%
- 88% und 100%,
- 69% und 100%,
- 100% und 100%.
Schlußfolgerung:
Die Kombinationsbehandlung mit Imatinib und PEG-IFN ist machbar und resultiert in hohen hämatologischen und zytogenen Ansprechraten. Vorherrschende dosisbegrenzende toxische Effekte sind die Zytopenien, welche jedoch weniger gehäuft auftreten, wenn die Therapie mit PEG-IFN erst nach mindestens sechswöchiger Monotherapie mit Imatinib begonnen wird, um die Wiederherstellung der Ph neg. Hämatopoese zu ermöglichen. Die Kombination von Imatinib, 400 mg/Tag und PEG-IFN, 90 mg/Woche, 6 Wochen später einsetzend, mit individueller Dosissteigerung bis auf 180 mg/Woche wird für weitere Studien vorgeschlagen.
Quelle: Abstract Nr. 616 von der Seite 'Abstracts-On-Line' der ASH-Jahrestagung 2002
Das Schweizer Pharma-Unternehmen Novartis AG erhielt am 4.12.2002 von der Schweizer Gesundheitsbehörde Swissmedic die Zulassung von Glivec zur Behandlung von zwei weiteren Indikationen. Nun darf das Medikament auch zur First-Line-Therapie von Patienten mit neu diagnostizierter CML und zur Behandlung von Kindern in allen Phasen der Krankheit eingesetzt werden.
Die Zulassung für die First-Line-Therapie basiert auf einer zwölfmonatigen Studie, in der Glivec mit einer Kombination aus Interferon-Alpha und dem Chemotherapie-Medikament Zytosin Arabinoside (IFN/Ara-C), einer traditionellen Behandlung CML, verglichen wird. Dabei zeigte Glivec nach 12 Monaten bei 83% einen deutlichen Zellaufbau, gegenüber 20% bei der Kombination IFN Ara-C.
Eine entsprechende Zulassung wird in Kürze auch für Deutschland erwartet, nachdem die europäische Zulassungsbehörde im September die Zulassung für diese Indikationen empfohlen hatte
Quelle: Yahoo-Meldung vom 4.12.2002
Die Zulassung für die First-Line-Therapie basiert auf einer zwölfmonatigen Studie, in der Glivec mit einer Kombination aus Interferon-Alpha und dem Chemotherapie-Medikament Zytosin Arabinoside (IFN/Ara-C), einer traditionellen Behandlung CML, verglichen wird. Dabei zeigte Glivec nach 12 Monaten bei 83% einen deutlichen Zellaufbau, gegenüber 20% bei der Kombination IFN Ara-C.
Eine entsprechende Zulassung wird in Kürze auch für Deutschland erwartet, nachdem die europäische Zulassungsbehörde im September die Zulassung für diese Indikationen empfohlen hatte
Quelle: Yahoo-Meldung vom 4.12.2002
Die EU-Kommission hat die Zulassung des Leukämie-Medikaments Glivec erweitert. Glivec darf nun unter anderem auch in Deutschland zur First-Line-Therapie von Erwachsenen und Kindern im Frühstadium der Krankheit eingesetzt werden. Die Zulassung gilt damit nun auch für die Verordnung des Medikaments an neu diagnostizierte Patienten.
Im vergangenen Dezember hatte bereits das Schweizerische Heilmittelinstitut Swissmedic die Zulassung für das Krebsmedikament erweitert. Bisher galt die Zulassung in der EU nur für die Behandlung von Patienten mit Philadelphia-Chromosom positiver CML in der Blastenkrise, der akzelerierten Phase oder in der chronischen Phase nach Versagen einer Interferon-Alpha-Therapie.
Im vergangenen Dezember hatte bereits das Schweizerische Heilmittelinstitut Swissmedic die Zulassung für das Krebsmedikament erweitert. Bisher galt die Zulassung in der EU nur für die Behandlung von Patienten mit Philadelphia-Chromosom positiver CML in der Blastenkrise, der akzelerierten Phase oder in der chronischen Phase nach Versagen einer Interferon-Alpha-Therapie.
Nach der Einführung des Medikaments Glivec hat sich die Zahl der Blutstammzelltransplantationen bei chronischer myeloischer Leukämie (CML) deutlich verringert, schreibt die Ärzte Zeitung.
Inzwischen sei eine allogene Stammzelltransplantation nur noch bei Patienten indiziert, die nicht auf Glivec ansprechen oder die unter der Behandlung einen Rückfall (Rezidiv) haben, so Prof. Gerhard Ehninger vom Klinikum der TU Dresden bei einer Veranstaltung des Unternehmens Novartis in München. Bei Patienten, die jünger als 30 Jahre sind, oder bei denen sich eine CML im primären Blastenschub oder in der Akzeleration manifestiert, sei eine Transplantation ebenfalls indiziert.
Positive Ergebnisse gebe es auch bei Patienten, bei denen nach einer Transplantation molekulare oder klinische Rezidive auftraten und die dann mit Glivec behandelt wurden, berichtete Ehninger. Deshalb werde heute eine Therapie mit Imatinib einer Infusion mit Spenderlymphozyten vorgezogen.
Quelle: Artikel in der Ärzte Zeitung vom 24.1.2003.
Inzwischen sei eine allogene Stammzelltransplantation nur noch bei Patienten indiziert, die nicht auf Glivec ansprechen oder die unter der Behandlung einen Rückfall (Rezidiv) haben, so Prof. Gerhard Ehninger vom Klinikum der TU Dresden bei einer Veranstaltung des Unternehmens Novartis in München. Bei Patienten, die jünger als 30 Jahre sind, oder bei denen sich eine CML im primären Blastenschub oder in der Akzeleration manifestiert, sei eine Transplantation ebenfalls indiziert.
Positive Ergebnisse gebe es auch bei Patienten, bei denen nach einer Transplantation molekulare oder klinische Rezidive auftraten und die dann mit Glivec behandelt wurden, berichtete Ehninger. Deshalb werde heute eine Therapie mit Imatinib einer Infusion mit Spenderlymphozyten vorgezogen.
Quelle: Artikel in der Ärzte Zeitung vom 24.1.2003.
Das indische Unternehmen NatCo Pharmaceuticals hat angekündigt, unter dem Markennamen "Veenat" in Indien ein Medikament mit dem Wirkstoff Imatinib an den Markt zu bringen. Der von NatCo angegebene Preis soll dabei bei rund einem Achtel des Preises von importierten Medikamenten liegen.
Imatinib ist ein spezifischer Hemmstoff für die Signalübertragung bei Chronischer Myeloischer Leukämie (CML). Erst kürzlich wurde der Wirkstoff von europäischen und amerikanischen Zulassungsbehörden als Primärtherapie für CML zugelassen.
Das Medikament "Veenat" (indisches Wort für "Musik des Lebens") wird von der in Hyderabad ansässigen und auf die Produktion von Wirkstoffen und Medikamenten spezialisierten NatCo Pharamaceuticals als Eigenentwicklung bezeichnet. Das Unternehmen hat die Einreichung eines entsprechenden Patents angekündigt. Eine 100mg-Kapsel soll mit einem Preis von rund $3 nur rund ein Achtel des Preises von ähnlicher importierter Medizin ($24 pro Kapsel) kosten.
Kommentar:
Die Ankündigung von NatCo wirft einige kritische Fragen auf. So ist das von Novartis auch in Indien unter dem Markennamen Glivec vertriebene Imatinib-basierte Medikament in vielen Ländern patentgeschützt. Ob dieser Patentschutz jedoch auch in Indien besteht, ist fraglich: Indien gilt momentan noch als relativ sicherer Hafen für Pharmafirmen, die mit generischen "Raubkopien" internationaler Pharmaprodukte gegen internationale Patente verstoßen. Der Grund hierfür ist in erster Linie, dass die indische Gesetzeslage im Moment lediglich den Patentschutz von (Produktions-)Prozessen, nicht aber von Produkten zulässt. Die Angst, die florierende indische Industrie von rund 16.000 indischen Pharmafirmen mit der Einführung des in den westlichen Ländern üblichen Produktpatententschutzes existentiell zu gefährden, führt dabei zu erheblichem innenpolitischen Widerstand gegen den von der Welthandelsorganisation WTO ausgeübten Druck zur Durchsetzung internationaler Patente.
Genährt wird dies auch durch die Preise von importierten Medikamenten, deren Preis für eine Monatsdosis oftmals das Jahreseinkommen einer Familie in den Entwicklungsländern wie Indien bei weitem übersteigt. Vielen Patienten in diesen Ländern bleibt daher aus Kostengründen eine Therapie nach aktuellem Stand der Therapie verwehrt.
Andererseits sind die Medikamentenpreise ein Resultat der Forschungsaufwände, die von der Forschungsidee bis zur Zulassung eines Krebsmedikaments anfallen: Pharmaunternehmen investieren jährlich Milliardenbeträge in die Forschung, um neue Wirkstoffe und Therapiemethoden zu finden. Vom Substanzen-Screening bis zur Zulassung eines Wirkstoffes vergehen durchschnittlich 8 bis 11 Jahre; dabei entstehen pro Wirkstoff rund 800-900 Millionen US-Dollar Kosten. Ohne diese Investitionen in die Forschung wären noch heute viele agressive Krankheiten wie Leukämie kaum behandelbar. Pharmafirmen, die Produkte einfach kopieren, tragen nichts zu dieser Forschung bei bzw. schädigen die forschenden Unternehmen.
Recherchequellen:
Imatinib ist ein spezifischer Hemmstoff für die Signalübertragung bei Chronischer Myeloischer Leukämie (CML). Erst kürzlich wurde der Wirkstoff von europäischen und amerikanischen Zulassungsbehörden als Primärtherapie für CML zugelassen.
Das Medikament "Veenat" (indisches Wort für "Musik des Lebens") wird von der in Hyderabad ansässigen und auf die Produktion von Wirkstoffen und Medikamenten spezialisierten NatCo Pharamaceuticals als Eigenentwicklung bezeichnet. Das Unternehmen hat die Einreichung eines entsprechenden Patents angekündigt. Eine 100mg-Kapsel soll mit einem Preis von rund $3 nur rund ein Achtel des Preises von ähnlicher importierter Medizin ($24 pro Kapsel) kosten.
Kommentar:
Die Ankündigung von NatCo wirft einige kritische Fragen auf. So ist das von Novartis auch in Indien unter dem Markennamen Glivec vertriebene Imatinib-basierte Medikament in vielen Ländern patentgeschützt. Ob dieser Patentschutz jedoch auch in Indien besteht, ist fraglich: Indien gilt momentan noch als relativ sicherer Hafen für Pharmafirmen, die mit generischen "Raubkopien" internationaler Pharmaprodukte gegen internationale Patente verstoßen. Der Grund hierfür ist in erster Linie, dass die indische Gesetzeslage im Moment lediglich den Patentschutz von (Produktions-)Prozessen, nicht aber von Produkten zulässt. Die Angst, die florierende indische Industrie von rund 16.000 indischen Pharmafirmen mit der Einführung des in den westlichen Ländern üblichen Produktpatententschutzes existentiell zu gefährden, führt dabei zu erheblichem innenpolitischen Widerstand gegen den von der Welthandelsorganisation WTO ausgeübten Druck zur Durchsetzung internationaler Patente.
Genährt wird dies auch durch die Preise von importierten Medikamenten, deren Preis für eine Monatsdosis oftmals das Jahreseinkommen einer Familie in den Entwicklungsländern wie Indien bei weitem übersteigt. Vielen Patienten in diesen Ländern bleibt daher aus Kostengründen eine Therapie nach aktuellem Stand der Therapie verwehrt.
Andererseits sind die Medikamentenpreise ein Resultat der Forschungsaufwände, die von der Forschungsidee bis zur Zulassung eines Krebsmedikaments anfallen: Pharmaunternehmen investieren jährlich Milliardenbeträge in die Forschung, um neue Wirkstoffe und Therapiemethoden zu finden. Vom Substanzen-Screening bis zur Zulassung eines Wirkstoffes vergehen durchschnittlich 8 bis 11 Jahre; dabei entstehen pro Wirkstoff rund 800-900 Millionen US-Dollar Kosten. Ohne diese Investitionen in die Forschung wären noch heute viele agressive Krankheiten wie Leukämie kaum behandelbar. Pharmafirmen, die Produkte einfach kopieren, tragen nichts zu dieser Forschung bei bzw. schädigen die forschenden Unternehmen.
Recherchequellen:
- Yahoo!-Meldung vom 30.1.2003 (englisch)
- Yahoo!-Meldung vom 2.2.2003 (englisch)
- Meldung im Financial Express vom 1.2.2003 (englisch)
- Artikel über den aktuellen Stand des indischen Patentschutzes 'Policy Implications of India’s Patent Reforms: Patent Applications in the post-1995 Era', Anitha Ramanna, 26 Seiten (englisch, Word-Dokument)
- WirtschaftDirekt.de-Artikel zu F&E-Aufwänden 2002 von Novartis (deutsch)
Die schnellen diagnostischen und therapeutischen Fortschritte in Bezug auf chronische myeloische Leukämie (CML) in den letzten 10 Jahren haben zu einer zunehmenden Komplexizität der Behandlung von CML-Patienten geführt. Betroffene stehen daher oftmals vor der schwierigen Wahl, sich zwischen Glivec, Interferon Alpha oder einer allogenen Stammzelltransplantation zu entscheiden - oder gar einer Kombination oder Variante dieser Optionen. Auch eine Teilnahme an einer Studie sollte vom Patienten vor Beginn einer Therapie ernsthaft bedacht werden.
In den vergangenen Jahren hat sich die Standardtherapie der CML stark verändert. Jede der heute möglichen Therapieoptionen hat unterschiedliche Erfolgswahrscheinlichkeiten, Ungewissheiten und Nebenwirkungsprofile. Betroffenen ist daher zum Zeitpunkt der Diagnose zu empfehlen, die relativen Vor- und Nachteile der einzelnen Therapieoptionen mit Experten, die sich auf das Gebiet der CML-Therapie spezialisiert haben, zu besprechen. Diese können dann eine auf der aktuellsten Datenlage beruhende Therapiestrategie unter Berücksichtigung des individuellen Risikoprofils entwickeln.
Aktuell in der Praxis und in fortgeschrittenen Studien verwendete Therapiebausteine sind Imatinib (Glivec), Interferon alpha in der konventionellen (Roferon A oder Intron A) oder pegylierten Form ("Langzeit-Interferon-Alpha" wie Pegasys oder PEG-Intron), und die allogene Stammzelltransplantation. Die Abfolge verschiedener Therapien und gegebenenfalls auch Kombinationen sollte in einem individuellen ausführlichen Gespräch mit dem CML-Experten diskutiert werden. Langzeitergebnisse (von mehr als sieben Jahren) sind bisher leider nur für die allogene Stammzelltransplantation und die Interferon-Therapie bekannt. Trotz sehr guter anfänglicher Ansprechraten liegen langfristige Überlebensdaten einer Therapie mit Glivec bisher noch nicht vor; der Beobachtungszeitraum im Rahmen von Studien liegt hierbei erst bei rund zwei Jahren.
Oftmals besteht für den Patienten auch die Möglichkeit der Teilnahme an einer Studie. Die Studien ermöglichen der aktuellen Forschung, nach wiederholbaren Erfolgen einer zukünftigen Therapie zu suchen, die mehr Menschen wirksamer und verläßlicher hilft als die aktuelle Standardtherapie. Dabei erhält der einzelne Patient ein risikoorientiertes Therapiemanagement unter standardisierten hämatologischen, zytogenetischen und molekularbiologischen Kontrollen. Diese Kontrollen sind im Rahmen von Studien oftmals intensiver, als es bei der rein individuellen Therapie unter dem auf den Krankenkassen lastenden Kostendruck möglich wäre. Eine Therapiestudie darf in Deutschland nur nach Zustimmung einer Ethikkommission, die die Ziele streng auf deutliches Verbessrungspotential gegenüber der Standardtherapie überprüft, durchgeführt werden.
Für neu diagnostizierte, nicht vorbehandelte oder mit Hydroxyurea (Litalir oder Syrea) vorbehandelte, CML-Patienten steht in Deutschland momentan die Teilnahme an der "CML-Studie IV" offen, die die Therapiearme Glivec-Monotherapie, Interferon-Alpha-Monotherapie, Glivec mit niedrigdosiertem Interferon-Alpha, Glivec mit niedrigdosiertem Ara-C gegenüberstellt. Hochrisikopatienten werden dabei nur auf die Imatinib-Zweige randomisiert; eine allogene Stammzelltransplantation wird bei diesen Patienten und bei jungen Patienten unter 20 Jahren bei Vorhandensein eines Spenders baldmöglichst, bei allen anderen Patienten bei mangelhaftem Ansprechen auf Glivec empfohlen. Seit Start der Studie im Juli 2002 haben sich 160 Patienten - und damit 10% der in einem Zeitraum von vier bis fünf Jahren geplanten Teilnehmerzahl - an verschiedenen CML-Zentren in Deutschland zur Teilnahme an dieser Studie entschlossen.
Weitere CML-Studien mit anderen Varianten sind zur Zeit in Vorbereitung und liegen der Ethikkommission zur Bewertung vor.
Zusammenfassung
Die hohe Komplexizität der verschiedenen CML-Therapie-Möglichkeiten erfordert, mit einem CML-Experten mögliche Therapieoptionen und darauf folgende Alternativen zu diskutieren und von diesem eine konsequente hämatologische, zytogenetische und molekulare Kontrolle und Bewertung der Ergebnisse durchführen zu lassen. Die Therapie der CML ist dabei meist gut in der niedergelassenen internistischen oder hämatologischen Praxis durchführbar. Eine Vorstellung in einem hämatologischen Zentrum mit spezialisierten CML-Experten ist zur Planung der langfristigen Therapiestrategie dennoch anzuraten.
Kontakt
Auskünfte zur Diagnostik und Therapie der CML und zu aktuellen Studien sind
erhältlich über die
CML-Studienzentrale
III. Medizinische Universitätsklinik
Fakultät für Klinische Medizin Mannheim der Universität Heidelberg
Wiesbadener Strasse 7-11
68305 Mannheim
Tel.: 0621 383 4168
Fax: 0621 383 4239
e-mail:
Web: http://www.ma.uni-heidelberg.de/inst/med3/cmlstudi.html
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In den vergangenen Jahren hat sich die Standardtherapie der CML stark verändert. Jede der heute möglichen Therapieoptionen hat unterschiedliche Erfolgswahrscheinlichkeiten, Ungewissheiten und Nebenwirkungsprofile. Betroffenen ist daher zum Zeitpunkt der Diagnose zu empfehlen, die relativen Vor- und Nachteile der einzelnen Therapieoptionen mit Experten, die sich auf das Gebiet der CML-Therapie spezialisiert haben, zu besprechen. Diese können dann eine auf der aktuellsten Datenlage beruhende Therapiestrategie unter Berücksichtigung des individuellen Risikoprofils entwickeln.
Aktuell in der Praxis und in fortgeschrittenen Studien verwendete Therapiebausteine sind Imatinib (Glivec), Interferon alpha in der konventionellen (Roferon A oder Intron A) oder pegylierten Form ("Langzeit-Interferon-Alpha" wie Pegasys oder PEG-Intron), und die allogene Stammzelltransplantation. Die Abfolge verschiedener Therapien und gegebenenfalls auch Kombinationen sollte in einem individuellen ausführlichen Gespräch mit dem CML-Experten diskutiert werden. Langzeitergebnisse (von mehr als sieben Jahren) sind bisher leider nur für die allogene Stammzelltransplantation und die Interferon-Therapie bekannt. Trotz sehr guter anfänglicher Ansprechraten liegen langfristige Überlebensdaten einer Therapie mit Glivec bisher noch nicht vor; der Beobachtungszeitraum im Rahmen von Studien liegt hierbei erst bei rund zwei Jahren.
Oftmals besteht für den Patienten auch die Möglichkeit der Teilnahme an einer Studie. Die Studien ermöglichen der aktuellen Forschung, nach wiederholbaren Erfolgen einer zukünftigen Therapie zu suchen, die mehr Menschen wirksamer und verläßlicher hilft als die aktuelle Standardtherapie. Dabei erhält der einzelne Patient ein risikoorientiertes Therapiemanagement unter standardisierten hämatologischen, zytogenetischen und molekularbiologischen Kontrollen. Diese Kontrollen sind im Rahmen von Studien oftmals intensiver, als es bei der rein individuellen Therapie unter dem auf den Krankenkassen lastenden Kostendruck möglich wäre. Eine Therapiestudie darf in Deutschland nur nach Zustimmung einer Ethikkommission, die die Ziele streng auf deutliches Verbessrungspotential gegenüber der Standardtherapie überprüft, durchgeführt werden.
Für neu diagnostizierte, nicht vorbehandelte oder mit Hydroxyurea (Litalir oder Syrea) vorbehandelte, CML-Patienten steht in Deutschland momentan die Teilnahme an der "CML-Studie IV" offen, die die Therapiearme Glivec-Monotherapie, Interferon-Alpha-Monotherapie, Glivec mit niedrigdosiertem Interferon-Alpha, Glivec mit niedrigdosiertem Ara-C gegenüberstellt. Hochrisikopatienten werden dabei nur auf die Imatinib-Zweige randomisiert; eine allogene Stammzelltransplantation wird bei diesen Patienten und bei jungen Patienten unter 20 Jahren bei Vorhandensein eines Spenders baldmöglichst, bei allen anderen Patienten bei mangelhaftem Ansprechen auf Glivec empfohlen. Seit Start der Studie im Juli 2002 haben sich 160 Patienten - und damit 10% der in einem Zeitraum von vier bis fünf Jahren geplanten Teilnehmerzahl - an verschiedenen CML-Zentren in Deutschland zur Teilnahme an dieser Studie entschlossen.
Weitere CML-Studien mit anderen Varianten sind zur Zeit in Vorbereitung und liegen der Ethikkommission zur Bewertung vor.
Zusammenfassung
Die hohe Komplexizität der verschiedenen CML-Therapie-Möglichkeiten erfordert, mit einem CML-Experten mögliche Therapieoptionen und darauf folgende Alternativen zu diskutieren und von diesem eine konsequente hämatologische, zytogenetische und molekulare Kontrolle und Bewertung der Ergebnisse durchführen zu lassen. Die Therapie der CML ist dabei meist gut in der niedergelassenen internistischen oder hämatologischen Praxis durchführbar. Eine Vorstellung in einem hämatologischen Zentrum mit spezialisierten CML-Experten ist zur Planung der langfristigen Therapiestrategie dennoch anzuraten.
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Tel.: 0621 383 4168
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Am 13. März wurden im New England Journal of Medicine die 18-Monats-Daten der IRIS-Studie veröffentlicht. In der IRIS-Studie (Internationale Randomisierte Studie mit Interferon im Vergleich zu STI571) wird Glivec und eine konventionelle Interferon-Alpha-Therapie (in Kombination mit AraC) bei 1106 CML-Patienten in 16 Ländern direkt verglichen. Kriterien der Bewertung waren hierbei hämatologisches und zytogenetisches Ansprechen, Nebenwirkungen und Progressionsraten. Mit den nun veröffentlichten Daten liegen nun neuere Erkenntnisse der Studie vor, deren 12-Monats-Ergebnisse Ende des vergangenen Jahres zur Entscheidung über die Zulassung von Glivec als First-Line-Therapie geführt hatten.
Die vorliegenden Daten belegen, dass die 553 mit Glivec behandelten Patienten im bisherigen Beobachtungszeitraum ein signifikant besseres zytogenetisches Ansprechen und eine erheblich bessere Prognose als die 553 zunächst mit einer konventionellen Interferon-Kombination (IFN/AraC) behandelten Patienten haben.
Teilnahmevoraussetzungen für die Studie war ein Alter zwischen 18 und 70 Jahren bei Vorhandensein einer Philadelphia-Chromosom-positiven CML in chronischer Phase. Die Diagnose durfte maximal 6 Monate zurückliegen und es durfte keine Vorbehandlung außer mit Hydroxyurea (Litalir/Syrea) oder Anagrelide stattgefunden haben. Die Zuteilung zu den jeweiligen Armen erfolgte zwischen Juni 2000 und Januar 2001 nach dem Zufallsprinzip (Randomisierung). Ein Wechsel (Cross-Over) in die jeweils andere Gruppe ist bei Therapieversagen oder Unverträglichkeit möglich. Der geplante durchschnittliche Beobachtungszeitraum der IRIS-Studie soll 5,25 Jahre betragen.
Bei 73,8% der initial mit Glivec behandelten Patienten wurde nach 18 Monaten eine vollständige zytogenetische Remission dokumentiert, während dies unter Interferon 8,5% der Patienten erreichten. Ein größeres zytogenetisches Ansprechen (bis zu 35% Philadelphia-Chromosom-positive Zellen) wurde unter Glivec in 85,2% der Fälle dokumentiert, in der Interferon-Gruppe bei 22,1%. Nach 18 Monaten waren 92,1% der Patienten unter Glivec und 73,5% der Patienten unter IFN/AraC progressionsfrei, d.h. ohne Übergang in fortgeschrittene CML-Stadien, Tod, Verlust von größerem zytogenetischen Ansprechen oder komplettem hämatologischen Ansprechen. In allen Risikogruppen nach dem Sokal-Score war damit Glivec der Interferon-Kombinationstherapie überlegen.
Durchschnittlich wurden den Glivec-Patienten 400mg täglich verabreicht. Die IFN/AraC-Patienten erhielten durchschnittlich täglich 4,8 Mio Einheiten Interferon (0,6 ME bis 11,3 ME); 28,8% der Patienten in der Interferon-Kombinationsgruppe erhielten niemals AraC. Patienten, die unter Glivec nicht innerhalb der ersten 3 Monaten ein komplettes hämatologisches Ansprechen oder innerhalb von 12 Monaten zumindest ein kleineres zytogenetisches Ansprechen (36% bis 65% Ph-positive Zellen) erreichten, konnte die Dosis bei Abwesenheit entsprechender Nebenwirkungen auf zweimal 400mg täglich erhöht werden. Für IFN+AraC-Patienten, die diese Ziele nicht erreichten, wurde bei bei Gabe der maximal tolerierbaren Dosis Interferon eine Erhöhung der AraC-Dosis durchgeführt.
Gleichzeitig bewerteten die von IFN/AraC auf Glivec gewechselten Patienten wie auch die Interferon-Patienten ihre Lebensqualität erheblich besser als unter der Interferon-Therapie. Die Nebenwirkungen unter Glivec-Therapie waren meist mild (Grad 1) oder moderat (Grad 2), darunter häufigst Ödeme, Übelkeit, Muskelkrämpfe und Hautausschläge. Nur selten traten in dieser Gruppe schwere Nebenwirkungen (Grad 3/4) auf. Bei der IFN/AraC-Kombination waren diese häufiger: Ermüdung, Depressionen, Muskelschmerzen, Gelenkschmerzen, Neutropenie und Thrombozytopenie. Insgesamt 14,3% der Glivec-Patienten und 89,2% der IFN/AraC-Patienten brachen die Behandlung ab oder wechselten in den jeweils anderen Therapiearm (Cross-Over), d.h. nach 18 Monaten wurden nur noch 10,8% der Patienten mit der IFN/AraC-Kombinationstherapie behandelt. 4,7% der Patienten in der Studie führten nach anfänglicher Studienteilnahme eine Transplantation durch; die geringe Zahl von Patienten läßt aber keine Rückschlüsse auf die Erfolgchancen einer Transplantation nach Glivec zu.
Die Studie soll für mindestens fünf Jahre fortgeführt werden und wird folglich ermöglichen, langfristig die Verträglichkeit und Dauerhaftigkeit der Glivec-Therapie festzustellen. Aufgrund der hohen Rate kompletten zytogenetischen Ansprechens und dem frühem Nachweis einer Verzögerung des Fortschreitens der Krankheit in die akzelerierte Phase oder Blastenkrise glauben die Autoren der Studie bereits heute, dass die Therapie mit Glivec das langfristige Überleben erheblich verbessern könnte. Zudem vergleichen laufende und kommende Studien verschiedene Dosierungen einer Glivec-Monotherapie mit einer Kombination von Glivec mit anderen Wirkstoffen.
Übersetzung & Zusammenfassung aus dem Englischen von Jan,
Quelle: New England Journal of Medicine 348;11 vom 13.3.2003, S. 994ff: 'Imatinib Compared with Interferon and Low-Dose Cytarabine for Newly Diagnosed Chronic-Phase Chronic Myeloid Leukemia', Autoren: Stephen G.O'Brien, M.D.,Ph.D., François Guilhot, M.D.,Richard A.Larson,M.D., Insa Gathmann, M.Sc., Michele Baccarani, M.D., Francisco Cervantes,M.D., Jan J.Cornelissen,M.D., Thomas Fischer,M.D., Andreas Hochhaus,M.D., Timothy Hughes,M.D., Klaus Lechner,M.D., Johan L.Nielsen,M.D., Philippe Rousselot,M.D., Josy Reiffers,M.D., Giuseppe Saglio,M.D., John Shepherd,M.D., Bengt Simonsson,M.D., Alois Gratwohl,M.D., John M.Goldman,D.M., Hagop Kantarjian,M.D., Kerry Taylor,M.D., Gregor Verhoef,M.D., Ann E.Bolton,B.Sc.N., Renaud Capdeville,M.D. und Brian J.Druker,M.D.
Übersetzung ohne Gewähr auf sachliche oder fachliche Richtigkeit. Registrierte Besucher dieser Webseite können diesen Artikel direkt hier kommentieren oder darüber diskutieren. Gäste können z.B. im CML-Forum darüber diskutieren.
Die vorliegenden Daten belegen, dass die 553 mit Glivec behandelten Patienten im bisherigen Beobachtungszeitraum ein signifikant besseres zytogenetisches Ansprechen und eine erheblich bessere Prognose als die 553 zunächst mit einer konventionellen Interferon-Kombination (IFN/AraC) behandelten Patienten haben.
Teilnahmevoraussetzungen für die Studie war ein Alter zwischen 18 und 70 Jahren bei Vorhandensein einer Philadelphia-Chromosom-positiven CML in chronischer Phase. Die Diagnose durfte maximal 6 Monate zurückliegen und es durfte keine Vorbehandlung außer mit Hydroxyurea (Litalir/Syrea) oder Anagrelide stattgefunden haben. Die Zuteilung zu den jeweiligen Armen erfolgte zwischen Juni 2000 und Januar 2001 nach dem Zufallsprinzip (Randomisierung). Ein Wechsel (Cross-Over) in die jeweils andere Gruppe ist bei Therapieversagen oder Unverträglichkeit möglich. Der geplante durchschnittliche Beobachtungszeitraum der IRIS-Studie soll 5,25 Jahre betragen.
Bei 73,8% der initial mit Glivec behandelten Patienten wurde nach 18 Monaten eine vollständige zytogenetische Remission dokumentiert, während dies unter Interferon 8,5% der Patienten erreichten. Ein größeres zytogenetisches Ansprechen (bis zu 35% Philadelphia-Chromosom-positive Zellen) wurde unter Glivec in 85,2% der Fälle dokumentiert, in der Interferon-Gruppe bei 22,1%. Nach 18 Monaten waren 92,1% der Patienten unter Glivec und 73,5% der Patienten unter IFN/AraC progressionsfrei, d.h. ohne Übergang in fortgeschrittene CML-Stadien, Tod, Verlust von größerem zytogenetischen Ansprechen oder komplettem hämatologischen Ansprechen. In allen Risikogruppen nach dem Sokal-Score war damit Glivec der Interferon-Kombinationstherapie überlegen.
Durchschnittlich wurden den Glivec-Patienten 400mg täglich verabreicht. Die IFN/AraC-Patienten erhielten durchschnittlich täglich 4,8 Mio Einheiten Interferon (0,6 ME bis 11,3 ME); 28,8% der Patienten in der Interferon-Kombinationsgruppe erhielten niemals AraC. Patienten, die unter Glivec nicht innerhalb der ersten 3 Monaten ein komplettes hämatologisches Ansprechen oder innerhalb von 12 Monaten zumindest ein kleineres zytogenetisches Ansprechen (36% bis 65% Ph-positive Zellen) erreichten, konnte die Dosis bei Abwesenheit entsprechender Nebenwirkungen auf zweimal 400mg täglich erhöht werden. Für IFN+AraC-Patienten, die diese Ziele nicht erreichten, wurde bei bei Gabe der maximal tolerierbaren Dosis Interferon eine Erhöhung der AraC-Dosis durchgeführt.
Gleichzeitig bewerteten die von IFN/AraC auf Glivec gewechselten Patienten wie auch die Interferon-Patienten ihre Lebensqualität erheblich besser als unter der Interferon-Therapie. Die Nebenwirkungen unter Glivec-Therapie waren meist mild (Grad 1) oder moderat (Grad 2), darunter häufigst Ödeme, Übelkeit, Muskelkrämpfe und Hautausschläge. Nur selten traten in dieser Gruppe schwere Nebenwirkungen (Grad 3/4) auf. Bei der IFN/AraC-Kombination waren diese häufiger: Ermüdung, Depressionen, Muskelschmerzen, Gelenkschmerzen, Neutropenie und Thrombozytopenie. Insgesamt 14,3% der Glivec-Patienten und 89,2% der IFN/AraC-Patienten brachen die Behandlung ab oder wechselten in den jeweils anderen Therapiearm (Cross-Over), d.h. nach 18 Monaten wurden nur noch 10,8% der Patienten mit der IFN/AraC-Kombinationstherapie behandelt. 4,7% der Patienten in der Studie führten nach anfänglicher Studienteilnahme eine Transplantation durch; die geringe Zahl von Patienten läßt aber keine Rückschlüsse auf die Erfolgchancen einer Transplantation nach Glivec zu.
Die Studie soll für mindestens fünf Jahre fortgeführt werden und wird folglich ermöglichen, langfristig die Verträglichkeit und Dauerhaftigkeit der Glivec-Therapie festzustellen. Aufgrund der hohen Rate kompletten zytogenetischen Ansprechens und dem frühem Nachweis einer Verzögerung des Fortschreitens der Krankheit in die akzelerierte Phase oder Blastenkrise glauben die Autoren der Studie bereits heute, dass die Therapie mit Glivec das langfristige Überleben erheblich verbessern könnte. Zudem vergleichen laufende und kommende Studien verschiedene Dosierungen einer Glivec-Monotherapie mit einer Kombination von Glivec mit anderen Wirkstoffen.
Übersetzung & Zusammenfassung aus dem Englischen von Jan,
Quelle: New England Journal of Medicine 348;11 vom 13.3.2003, S. 994ff: 'Imatinib Compared with Interferon and Low-Dose Cytarabine for Newly Diagnosed Chronic-Phase Chronic Myeloid Leukemia', Autoren: Stephen G.O'Brien, M.D.,Ph.D., François Guilhot, M.D.,Richard A.Larson,M.D., Insa Gathmann, M.Sc., Michele Baccarani, M.D., Francisco Cervantes,M.D., Jan J.Cornelissen,M.D., Thomas Fischer,M.D., Andreas Hochhaus,M.D., Timothy Hughes,M.D., Klaus Lechner,M.D., Johan L.Nielsen,M.D., Philippe Rousselot,M.D., Josy Reiffers,M.D., Giuseppe Saglio,M.D., John Shepherd,M.D., Bengt Simonsson,M.D., Alois Gratwohl,M.D., John M.Goldman,D.M., Hagop Kantarjian,M.D., Kerry Taylor,M.D., Gregor Verhoef,M.D., Ann E.Bolton,B.Sc.N., Renaud Capdeville,M.D. und Brian J.Druker,M.D.
Übersetzung ohne Gewähr auf sachliche oder fachliche Richtigkeit. Registrierte Besucher dieser Webseite können diesen Artikel direkt hier kommentieren oder darüber diskutieren. Gäste können z.B. im CML-Forum darüber diskutieren.
Die Entdeckung des Wirkstoffs Imatinib und der bemerkenswerte Erfolg des Medikaments Glivec in der Behandlung von chronischer myeloischer Leukämie (CML) hat die Forschung über neue Behandlungsmethoden und Behandlungsoptimierungen stark beflügelt. Forscher und Mediziner suchen nun nach noch stärker wirksamen Therapieoptionen.
Insbesondere für den kleinen Teil der CML-Patienten, die auf Glivec nur ungenügend ansprechen, die das Medikament nicht vertragen oder bei denen es aufgrund zusätzlicher genetischer Veränderungen nicht mehr wirkt, könnten vielleicht manche dieser Wirkstoffe in Kombination mit Glivec hilfreich werden.
Manche der bedeutenderen neuen Wirkstoffe und Kombinationen, die gegenwärtig hauptsächlich in den USA an Patientengruppen in klinischen Studien untersucht werden und denen man sich Chancen in der CML-Therapie erhofft, sind folgende:
Diese Aufstellung erhebt keinen Anspruch auf Vollständigkeit oder Richtigkeit. Bitte beachten, dass sich die beschriebenen Wirkstoffe noch in frühen Phasen der Erprobung befinden und sich im Rahmen der Studien noch als wirkungslos oder zu nebenwirkungsreich erweisen können. Nähere Informationen zu laufenden oder in Vorbereitung befindlichen US-Studien befinden sich auf der Studien-Informationsseite des US-Gesundheitsministeriums.
Für Fragen und Diskussionen zu diesem Text siehe unser Diskussionsforum Neue Therapieformen.
Quelle: eigene Recherche, ClinicalTrials.gov, Yahoo-Foren, Websites der teilnehmenden Kliniken, etc.
Insbesondere für den kleinen Teil der CML-Patienten, die auf Glivec nur ungenügend ansprechen, die das Medikament nicht vertragen oder bei denen es aufgrund zusätzlicher genetischer Veränderungen nicht mehr wirkt, könnten vielleicht manche dieser Wirkstoffe in Kombination mit Glivec hilfreich werden.
Manche der bedeutenderen neuen Wirkstoffe und Kombinationen, die gegenwärtig hauptsächlich in den USA an Patientengruppen in klinischen Studien untersucht werden und denen man sich Chancen in der CML-Therapie erhofft, sind folgende:
- Farnesyl-Transferase-Hemmer (Farnesyl Transferase Inhibitors, FTI) hemmen das Krebsgen (Onkogen) Ras. Bei Ras handelt es sich um ein spezielles Protein, das als eine Art zentraler Schalter das Entstehen neuer Zellen über die Zellteilung regelt. Tumorzellen besitzen im Gegensatz zu normalen Zellen erhöhte Ras-Aktivität. Aufgrund einer bestimmten Mutation im Ras-Protein kann der Schalter nicht mehr abgeschaltet werden. Das aktive Ras macht Tumorzellen quasi unsterblich im Gegensatz zu normalen Zellen, die auch im Reagenzglas altern, und läßt sie sich unbegrenzt teilen.
Kürzlich konnte in Laborversuchen nachgewiesen werden, dass der FTI-Wirkstoff Lonafarnib (Arbeitsname SCH66336 von Schering) Imatinib-resistente BCR-ABL-positive Zelllinien hemmen kann. In den USA werden daher zur Zeit klinische Phase-I-Studien mit des FTIs Lonafarnib und Zarnestrar durchgeführt. - Antisense-Wirkstoffe wie Oblimersen (Genasense) hemmen das Protein Bcl-2, das in Krebszellen in erhöhter Menge produziert wird und das einen durch Chemotherapie ausgelösten Zelltod verhindert (Chemotherapie-Resistenz). Durch die via Antisense-Wirkstoff erfolgte Deaktivierung von Bcl-2 reagieren Krebszellen wieder auf eine zeitgleich angewendete Chemotherapie und sterben ab. Klinische Studien mit Oblimersen (Genasense) werden momentan an verschiedenen Zentren in den USA durchgeführt bzw. teilnehmende Patienten gesucht.
- Proteasome-Hemmer wie Velcade (PS-341, auch Bortezomib genannt) unterstützen den Zelltod (Apoptose) von Krebszellen, indem sie bestimmte für die Zellteilung von Krebszellen wichtige Proteine blockieren. Eine Phase I/Phase II-Studie mit Velcade für CML wird momentan in den USA durchgeführt.
- Homoharringtonine (HHT) ist ein Pflanzenalkaloid, das das Niveau des BCR-ABL-Proteins in den CML-Krebszellen reduziert. Im Labor hat HHT in Kombination mit Glivec synergetische Wirkungen gezeigt. Kombinationsstudien mit HHT und Glivec sind geplant; zur Zeit läuft in den USA eine Phase-II Studie mit intravenösem HHT.
- Vaccines/Impftherapie: Sogenannte Stress-Proteine werden meistens als "Hitzeschockproteine" oder kurz "HSP" bezeichnet und treten bei Zellen nicht nur nach Hitzeeinwirkung, sondern auch als Abwehrreaktion auf andere plötzliche Veränderungen auf. In Bezug auf Krebstherapie besitzen Stress-Proteine die interessante Eigenschaft, dass beim einzelnen Patienten aus Tumorzellen isolierte HSP bei Rückgabe in den Körper eine für diesen Tumor spezifische Immunantwort der T-Zell-Lyphozyten auslösen können. Man vermutet hierbei, dass mit den entnommenen HSPs auch daran gebundene tumorspezifische Strukturen isoliert werden. Wegen der hohen Vielfältigkeit der Tumore bilden die HSPs und die daran gebundenen "unnormalen" Proteine quasi einen Fingerabdruck für den jeweiligen Tumor. Zurück in den Patienten injiziert, senden sie ein exaktes Warnsignal, das die Immunabwehr zur Vernichtung genau dieser Tumorzellen (CML-Zellen) stimuliert. Diese Erkenntnis bildet die Grundlage für neue therapeutische Strategien gegen menschliche Tumore mit HSPs als Vaccine, also einer Art Impfstoff.
Für eine multizentrische Phase-II-Studie mit der Kombination von HSP-70 (Wirkstoff AG-858 von Antigenics) und Glivec werden momentan in den USA Teilnehmer rekrutiert.
17-Allylamino-Geldanamycin (17-AAG) ist ein anderer HSP-basierter 'Impfstoff', der an zwei US-Zentren im Rahmen von Studien untersucht wird. 17-AAG band in Laborversuchen als Hemmstoff an HSP-90 und reduziert damit die Aktivität von BCR-ABL bei CML-Zell-Linien. Außerdem könnte 17-AAG auch bei BCR-ABL-Mutationen wie den bisher entdeckten Mutationen E255K und T315I wirken, die zu einer Resistenz gegen Glivec führen. 17-AAG ist z.B. in Erprobung am Sloan-Kettering Cancer Center in New York, USA. - Interferon: Eine randomisierte Studie, die höher dosiertes Glivec in Monotherapie mit einer Kombination von Glivec und pegyliertem Interferon (Peg-IFN) sowie GM-CSF (myeloischer Wachstumsfaktor) vergleicht, befindet sich momentan in den USA in Vorbereitung. In Deutschland läuft bereits seit einiger Zeit eine randomisierte langfristige Studie, die Glivec, Interferon und die Glivec-Interferon-Kombination vergleicht (CML-Studie IV). Diese Studie nimmt noch neu diagnostizierte Patienten auf; weitere Kombinationsstudien befinden sich in Vorbereitung.
- Decitabine ändert den Prozess der Genmethylierung, die eine kritische Komponente im Wachstum von Krebszellen ist. Im Körper vorhandenene Tumorsuppressor-Gene werden im Rahmen der Erkrankung mit einer Methylgruppe ausgeschaltet und ermöglichen es dem Tumor zu wachsen. Decitabine hemmt diese Methylierung, reaktiviert die Tumorsuppressor-Gene wieder und hält so das Wachstum des Tumors auf.
Decitabine wird in den USA in verschiedenen Studien an CML-Patienten in allen Krankheitsphasen getestet. Dabei werden sowohl Monotherapien als auch Kombinationen mit Glivec erprobt. - Arsentrioxid (AS203, Trisenox) führte in Laboruntersuchungen den programmierten Zelltod von CML-Zellen herbei. Laboruntersuchungen zeigten auch, dass die apoptotische Aktivität von Imatinib durch Trisenox verbessert wurde. Im Labor wurde additive und synergistische antiproliferative Aktivitäten einer Kombination von Imatinib mit Trisenox auf CML-Zell-Linien beachtet. An der OHSU (USA) laufen Phase-I/II-Studien der Trisenox/Glivec-Kombination.
Diese Aufstellung erhebt keinen Anspruch auf Vollständigkeit oder Richtigkeit. Bitte beachten, dass sich die beschriebenen Wirkstoffe noch in frühen Phasen der Erprobung befinden und sich im Rahmen der Studien noch als wirkungslos oder zu nebenwirkungsreich erweisen können. Nähere Informationen zu laufenden oder in Vorbereitung befindlichen US-Studien befinden sich auf der Studien-Informationsseite des US-Gesundheitsministeriums.
Für Fragen und Diskussionen zu diesem Text siehe unser Diskussionsforum Neue Therapieformen.
Quelle: eigene Recherche, ClinicalTrials.gov, Yahoo-Foren, Websites der teilnehmenden Kliniken, etc.
Houston, Texas, USA - Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie (CML), die auf eine Therapie mit dem Wirkstoff Imatinib (Medikament Glivec) nicht ausreichend ansprechen oder bei denen eine Verschlechterung der Krankheit auftritt, könnten wieder auf eine höhere Dosis des Wirkstoff Imatinib ansprechen, so ein kürzlich vorgestellter Bericht aus den USA.
Etwa 60% der Patienten einer Untersuchung an M.D. Anderson Krebszentrum in Houston, Texas, bei denen mit der Standarddosis kein ausreichendes Ansprechen erzielt werden konnte oder bei denen sich die Ergebnisse verschlechterten, erzielten wieder ein Ansprechen nach Einnahme des Doppelten der Standarddosis von Imatinib.
Obwohl man die Möglichkeit nicht ausschließen könne, dass das Ansprechen auch mit Fortsetzung der Standarddosis von Imatinib aufgetreten wäre, hatten viele der Patienten, die auf die erhöhte Dosis ansprachen, ihr Ansprechen zuvor bereits verloren. Dies berichtet der Leiter der Untersuchung, Dr. Hagop M. Kantarjian, Leiter der Leukämieabteilung am M.D. Anderson.
Die Untersuchungsergebnisse, unterlegt mit anderen präklinischen und klinischen Erfahrungen, "ermutigen die Untersuchung hoher Dosen [von Imatinib] als Ersttherapie bei Patienten mit frisch diagnostizierter CML oder CML in später chronischer Phase", so Kantarjian.
Die Gründe für Resistenz und Rückfall sind nicht völlig klar. Als Mechanismen werden klonale Evolution, Punktmutationen und Überexpression oder Amplifikation von Bcr/Abl vermutet.
Präklinische und klinische Studien zu Imatinib legen eine Dosis-Antwort-Wirkung nahe, und es gebe auch bei retrospektiver Beobachtung Hinweise, dass Patienten, die auf die Standardtagesdosis von 400mg nicht ausreichend reagierten, auf höhere Imatinib-Dosen wieder ansprächen.
Die Untersuchung
Forscher am M.D. Anderson untersuchten hierzu 261 Patienten, die in zwei verschiedenen bereits laufenden Studien nach Interferon-Versagen die Standard-Imatinib-Dosis für die CML in chronischer Phase erhalten hatten.
54 dieser Patienten erfüllten dabei eine der folgenden Kriterien, die Dr. Kantarjian als Resistenz oder Rückfall definierte:
Diese Patienten wurden dann mit höheren Dosen behandelt: 47 Patienten, die vormals 400mg erhalten hatten, erhielten zweimal täglich 400mg. Sieben Patienten, bei denen die initiale Dosis bereits auf auf 300mg täglich reduziert worden war, erhielten einmal täglich 600mg.
Die Ergebnisse
Insgesamt erreichten in der Untersuchung 32 Patienten ein Wiederansprechen auf die gesteigerte Dosis.
Zwanzig Patienten wurden wegen hämatologischer Resistenz oder Rückfall (Kriterien 1 und 3) behandelt. 9 dieser Patienten erreichten ein vollständiges hämatologisches Ansprechen, und 4 erreichten ein teilweises Ansprechen. Einer dieser Patienten hatte eine zytogenetische Teilantwort, definiert als Reduktion des Philadelphia-Chromosoms (Ph) von 100% auf 10%, und einer hatte ein geringfügiges Ansprechen, definiert als eine Ph-Reduktion von 100% auf 50%.
34 Patienten wurden wegen zytogenetischer Resistenz oder Rückfall behandelt (Kriterien 2 und 4). Sechs erreichten ein vollständiges Ansprechen; sieben Patienten eine Teilantwort; und sechs Patienten, ein geringfügiges Ansprechen.
Dosisreduktionen von 800mg auf 600mg oder 400mg waren insgesamt bei 22 Patienten wegen schwerer Toxizität erforderlich. Nebenwirkungen beinhalteten schwere Panzytopenie bei 13 Patienten und andere Toxizitäten (Ermüdung, Magen-Darm-Beschwerden, Hauthautausschlag, Knochenschmerzen, Ödeme und Benommenheit) bei neun Patienten.
Nach einer mittleren Beobachtungszeit von über acht Monaten mussten 15 der 54 Patienten die Imatinib-Therapie wegen fortgesetzter Unwirksamkeit oder Fortschritt der CML in die akzelerierte Phase oder Blastenkrise beenden. Ein Patient starb plötzlich und unerwartet.
Fazit und Ausblick
Imatinib-Resistenzen könnten nach Dr. Kantarjian eventuell durch mehrere hypothetische Ansätze überwunden werden, z.B. die Erhöhung der Imatinib-Dosis, das Hemmen von anderen Signalwegen von Bcr-Abl (z. B. Farnesyl-Transferase-Hemmer/FTI), Kombinationen von Imatinib mit anderen etablierten Wirkstoffen (Interferon-Alpha, Cytarabine), investigative Therapien (Homoharringtonine/HHT, Decitabine), oder Therapien, die spezifische Mechanismen der Resistenz umgehen (z.B. Multidrug Resistance [MDR] Blocker).
Die gegenwärtige Analyse zeige jedenfalls, dass höhere Dosen von Imatinib eine hämatologische Antwort wieder herbeiführen oder das zytogenetischen Ansprechen bei einigen Patienten verbessern können, bei denen das hämatologische oder zytogenetische Ansprechen auf die Standarddosis nicht ausreichend war. Dies sollte nach Ansicht von Dr. Kantarjian in zukünftigen Studien weiter untersucht werden.
Quellen:
Etwa 60% der Patienten einer Untersuchung an M.D. Anderson Krebszentrum in Houston, Texas, bei denen mit der Standarddosis kein ausreichendes Ansprechen erzielt werden konnte oder bei denen sich die Ergebnisse verschlechterten, erzielten wieder ein Ansprechen nach Einnahme des Doppelten der Standarddosis von Imatinib.
Obwohl man die Möglichkeit nicht ausschließen könne, dass das Ansprechen auch mit Fortsetzung der Standarddosis von Imatinib aufgetreten wäre, hatten viele der Patienten, die auf die erhöhte Dosis ansprachen, ihr Ansprechen zuvor bereits verloren. Dies berichtet der Leiter der Untersuchung, Dr. Hagop M. Kantarjian, Leiter der Leukämieabteilung am M.D. Anderson.
Die Untersuchungsergebnisse, unterlegt mit anderen präklinischen und klinischen Erfahrungen, "ermutigen die Untersuchung hoher Dosen [von Imatinib] als Ersttherapie bei Patienten mit frisch diagnostizierter CML oder CML in später chronischer Phase", so Kantarjian.
Die Gründe für Resistenz und Rückfall sind nicht völlig klar. Als Mechanismen werden klonale Evolution, Punktmutationen und Überexpression oder Amplifikation von Bcr/Abl vermutet.
Präklinische und klinische Studien zu Imatinib legen eine Dosis-Antwort-Wirkung nahe, und es gebe auch bei retrospektiver Beobachtung Hinweise, dass Patienten, die auf die Standardtagesdosis von 400mg nicht ausreichend reagierten, auf höhere Imatinib-Dosen wieder ansprächen.
Die Untersuchung
Forscher am M.D. Anderson untersuchten hierzu 261 Patienten, die in zwei verschiedenen bereits laufenden Studien nach Interferon-Versagen die Standard-Imatinib-Dosis für die CML in chronischer Phase erhalten hatten.
54 dieser Patienten erfüllten dabei eine der folgenden Kriterien, die Dr. Kantarjian als Resistenz oder Rückfall definierte:
- nicht erreichtes komplettes hämatologisches Ansprechen (Normalisierung der peripheren Blutwerte und Verschwinden aller Zeichen und Symptome einer CML im Blut) nach 3 Monaten Therapie
- nicht erreichtes größeres zytogenetisches Ansprechen (mit weniger als 35% Philadelphia-positive Zellen) nach 12 Monaten Therapie
- hämatologischer Rückfall (definiert als Anstieg der Philadelphia-positiven Zellen um mindestens 30% bei zwei aufeinanderfolgenden Untersuchungen)
- zytogenetischer Rückfall (definiert als Anstieg der Philadelphia-positiven Zellen um mindestens 30% bei zwei aufeinanderfolgenden Untersuchungen)
Diese Patienten wurden dann mit höheren Dosen behandelt: 47 Patienten, die vormals 400mg erhalten hatten, erhielten zweimal täglich 400mg. Sieben Patienten, bei denen die initiale Dosis bereits auf auf 300mg täglich reduziert worden war, erhielten einmal täglich 600mg.
Die Ergebnisse
Insgesamt erreichten in der Untersuchung 32 Patienten ein Wiederansprechen auf die gesteigerte Dosis.
Zwanzig Patienten wurden wegen hämatologischer Resistenz oder Rückfall (Kriterien 1 und 3) behandelt. 9 dieser Patienten erreichten ein vollständiges hämatologisches Ansprechen, und 4 erreichten ein teilweises Ansprechen. Einer dieser Patienten hatte eine zytogenetische Teilantwort, definiert als Reduktion des Philadelphia-Chromosoms (Ph) von 100% auf 10%, und einer hatte ein geringfügiges Ansprechen, definiert als eine Ph-Reduktion von 100% auf 50%.
34 Patienten wurden wegen zytogenetischer Resistenz oder Rückfall behandelt (Kriterien 2 und 4). Sechs erreichten ein vollständiges Ansprechen; sieben Patienten eine Teilantwort; und sechs Patienten, ein geringfügiges Ansprechen.
Dosisreduktionen von 800mg auf 600mg oder 400mg waren insgesamt bei 22 Patienten wegen schwerer Toxizität erforderlich. Nebenwirkungen beinhalteten schwere Panzytopenie bei 13 Patienten und andere Toxizitäten (Ermüdung, Magen-Darm-Beschwerden, Hauthautausschlag, Knochenschmerzen, Ödeme und Benommenheit) bei neun Patienten.
Nach einer mittleren Beobachtungszeit von über acht Monaten mussten 15 der 54 Patienten die Imatinib-Therapie wegen fortgesetzter Unwirksamkeit oder Fortschritt der CML in die akzelerierte Phase oder Blastenkrise beenden. Ein Patient starb plötzlich und unerwartet.
Fazit und Ausblick
Imatinib-Resistenzen könnten nach Dr. Kantarjian eventuell durch mehrere hypothetische Ansätze überwunden werden, z.B. die Erhöhung der Imatinib-Dosis, das Hemmen von anderen Signalwegen von Bcr-Abl (z. B. Farnesyl-Transferase-Hemmer/FTI), Kombinationen von Imatinib mit anderen etablierten Wirkstoffen (Interferon-Alpha, Cytarabine), investigative Therapien (Homoharringtonine/HHT, Decitabine), oder Therapien, die spezifische Mechanismen der Resistenz umgehen (z.B. Multidrug Resistance [MDR] Blocker).
Die gegenwärtige Analyse zeige jedenfalls, dass höhere Dosen von Imatinib eine hämatologische Antwort wieder herbeiführen oder das zytogenetischen Ansprechen bei einigen Patienten verbessern können, bei denen das hämatologische oder zytogenetische Ansprechen auf die Standarddosis nicht ausreichend war. Dies sollte nach Ansicht von Dr. Kantarjian in zukünftigen Studien weiter untersucht werden.
Quellen:
- Kantarjian HM, et al.: Dosiseskalation von Imatinib Mesylate kann Resistenz der Standarddosisbehandlung bei Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie überwinden (Dose escalation of imatinib mesylate can overcome resistance to standard-dose therapy in patients with chronic myelogenous leukemia), Blood 2003; 101:473-475 (englisch) [Englische Zusammenfassung des Forschungsberichts im Magazin Blood]
- Übersetzung des Artikels in HemOnc Today von April 2003 (englisch, kostenfreie Registrierung erforderlich).
Eine neue Studie zur Prüfung der Wirksamkeit einer Kombination aus Glivec und einem Langzeit-Interferon (pegyliertes Interferon alpha 2a, Markenname Pegasys) hat in dieser Woche begonnen. Die Studie wird in Mannheim koordiniert. Weitere teilnehmende Zentren sind die Universitätskliniken in Mainz, Marburg, Freiburg und Tübingen. Ziel ist, die Verträglichkeit und Wirksamkeit der Kombination aus beiden Medikamenten in zwei möglichen Therapieabläufen zu untersuchen.
Die Phase-II-Studie wurde mit dem Einschluss des ersten Patienten am 21.05.2003 gestartet und wird insgesamt 40 Patienten aufnehmen. Die zwei Gruppen mit jeweils zwanzig Patienten werden wie folgt behandelt:
Studien ermöglichen der aktuellen Forschung, nach wiederholbaren Erfolgen einer zukünftigen Therapie zu suchen, die mehr Menschen wirksamer und verläßlicher hilft als die aktuelle Standardtherapie. Dabei erhält der einzelne Patient ein risikoorientiertes Therapiemanagement unter standardisierten hämatologischen, zytogenetischen und molekularbiologischen Kontrollen. Diese Kontrollen sind im Rahmen von Studien oftmals intensiver, als es bei der rein individuellen Therapie möglich wäre. Eine Therapiestudie darf in Deutschland nur nach Zustimmung einer Ethikkommission, die die Ziele streng auf mögliches Verbesserungspotential gegenüber der Standardtherapie und Sicherheit der Patienten überprüft, durchgeführt werden. Für neu diagnostizierte, nicht vorbehandelte oder mit Hydroxyurea (Litalir oder Syrea) vorbehandelte CML-Patienten steht in Deutschland momentan neben der oben genannten Studie die Teilnahme an der "CML-Studie IV" offen, die die Therapiearme Glivec-Monotherapie, Interferon-alpha-Monotherapie, Glivec mit niedrigdosiertem Interferon-alpha, Glivec mit niedrigdosiertem Ara-C gegenüberstellt. Als weitere Therapiealternative ist die allogene Stammzelltransplantation möglich und wird im Rahmen der CML-IV-Studie für Patienten mit hohem Risiko und sehr junge Patienten unter 20 Jahren baldmöglichst, für alle anderen geeigneten Patienten bei nicht ausreichendem Ansprechen auf die medikamentöse Therapie empfohlen.
Für Fragen zur Teilnahme an der Kombinationsstudie steht Dr. Andreas Hochhaus von der III. Medizinischen Klinik in Mannheim per E-Mail zur Verfügung.
Links:
Die Phase-II-Studie wurde mit dem Einschluss des ersten Patienten am 21.05.2003 gestartet und wird insgesamt 40 Patienten aufnehmen. Die zwei Gruppen mit jeweils zwanzig Patienten werden wie folgt behandelt:
- 1. Gruppe: 6 Wochen Pegasys, dann 6 Wochen Glivec, danach Kombination beider Medikamente
- 2. Gruppe: 6 Wochen Glivec, danach Kombination beider Medikamente
Studien ermöglichen der aktuellen Forschung, nach wiederholbaren Erfolgen einer zukünftigen Therapie zu suchen, die mehr Menschen wirksamer und verläßlicher hilft als die aktuelle Standardtherapie. Dabei erhält der einzelne Patient ein risikoorientiertes Therapiemanagement unter standardisierten hämatologischen, zytogenetischen und molekularbiologischen Kontrollen. Diese Kontrollen sind im Rahmen von Studien oftmals intensiver, als es bei der rein individuellen Therapie möglich wäre. Eine Therapiestudie darf in Deutschland nur nach Zustimmung einer Ethikkommission, die die Ziele streng auf mögliches Verbesserungspotential gegenüber der Standardtherapie und Sicherheit der Patienten überprüft, durchgeführt werden. Für neu diagnostizierte, nicht vorbehandelte oder mit Hydroxyurea (Litalir oder Syrea) vorbehandelte CML-Patienten steht in Deutschland momentan neben der oben genannten Studie die Teilnahme an der "CML-Studie IV" offen, die die Therapiearme Glivec-Monotherapie, Interferon-alpha-Monotherapie, Glivec mit niedrigdosiertem Interferon-alpha, Glivec mit niedrigdosiertem Ara-C gegenüberstellt. Als weitere Therapiealternative ist die allogene Stammzelltransplantation möglich und wird im Rahmen der CML-IV-Studie für Patienten mit hohem Risiko und sehr junge Patienten unter 20 Jahren baldmöglichst, für alle anderen geeigneten Patienten bei nicht ausreichendem Ansprechen auf die medikamentöse Therapie empfohlen.
Für Fragen zur Teilnahme an der Kombinationsstudie steht Dr. Andreas Hochhaus von der III. Medizinischen Klinik in Mannheim per E-Mail zur Verfügung.
Links:
- ASH: Ergebnisse einer Glivec-Interferon-Kombinationsstudie vorgestellt, Leukämie-Online vom 05.12.2002
- Therapiewahl bei CML & Aktuelle deutsche Studien (Informationen über CML-Studie IV), Leukämie-Online vom 06.03.2003
Im Bereich "Artikel/Broschüren" sind neue englischsprachige Fachartikel verfügbar, die aktuelle Ergebnisse in der CML-Forschung zusammenfassen.
Der Artikel "Leukemia Insight Newsletter 8/2003" vom MD Anderson Krebszentrum in Houston (MDACC) fasst aktuelle Erfahrungen in der Imatinib-Therapie zusammen und beschreibt experimentelle Wirkstoffe, die sich aktuell in der Erprobung für den Fall einer Imatinib-Resistenz befinden, u.a. Hochdosis-Imatinib, Farnesyl Transferase Inhibitors (FTI), Homoharringtonine (HHT), Bortezomib (Velcade, PS-341), BMS-354825, Bevacizumab (anti-VEGF monoclonal antibody), Decitabine und Immuntherapie
Der Artikel "Effect of Imatinib on Ph-positive CML with Secondary Chromosomal Aberrations" von Anwar N. Mohamed, Pamela Pemberton, Jeffrey Zonder und Charles A. Schiffer untersucht die Effekte von zusätzlichen chromosomalen Entartungen (clonal evolution) anhand einer Zusammenfassung einiger Fälle der Entwicklung dieser Veränderungen.
Im Artikel "Imatinib: Specific Issues Related to Safety, Fertility and Pregnancy" von Hensley/Ford wurden die im Rahmen der bisherigen Glivec-Studien beobachtete Häufigkeit von Nebenwirkungen sowie die Erkenntnisse bzgl. der Auswirkung des Wirkstoffs auf Schwangerschaften und Zeugungsfähigkeit zusammengefasst. (teilweise dt. Zusammenfassung auch hier)
Der Artikel "Prognostic significance of cytogenetic clonal evolution in patients with CML on imatinib mesylate therapy" von Cortez, Talpaz et al (MD Anderson Krebszentrum) aus der Ausgabe des Fachmagazins "Blood" von Mai 2003 versucht, aus einer retrospektiven Betrachtung von Patienten, die in früheren CML-Studien zusätzliche klonale Veränderungen entwickelt haben, prognostische Faktoren für den Behandlungserfolg abzuleiten.
Links:
Der Artikel "Leukemia Insight Newsletter 8/2003" vom MD Anderson Krebszentrum in Houston (MDACC) fasst aktuelle Erfahrungen in der Imatinib-Therapie zusammen und beschreibt experimentelle Wirkstoffe, die sich aktuell in der Erprobung für den Fall einer Imatinib-Resistenz befinden, u.a. Hochdosis-Imatinib, Farnesyl Transferase Inhibitors (FTI), Homoharringtonine (HHT), Bortezomib (Velcade, PS-341), BMS-354825, Bevacizumab (anti-VEGF monoclonal antibody), Decitabine und Immuntherapie
Der Artikel "Effect of Imatinib on Ph-positive CML with Secondary Chromosomal Aberrations" von Anwar N. Mohamed, Pamela Pemberton, Jeffrey Zonder und Charles A. Schiffer untersucht die Effekte von zusätzlichen chromosomalen Entartungen (clonal evolution) anhand einer Zusammenfassung einiger Fälle der Entwicklung dieser Veränderungen.
Im Artikel "Imatinib: Specific Issues Related to Safety, Fertility and Pregnancy" von Hensley/Ford wurden die im Rahmen der bisherigen Glivec-Studien beobachtete Häufigkeit von Nebenwirkungen sowie die Erkenntnisse bzgl. der Auswirkung des Wirkstoffs auf Schwangerschaften und Zeugungsfähigkeit zusammengefasst. (teilweise dt. Zusammenfassung auch hier)
Der Artikel "Prognostic significance of cytogenetic clonal evolution in patients with CML on imatinib mesylate therapy" von Cortez, Talpaz et al (MD Anderson Krebszentrum) aus der Ausgabe des Fachmagazins "Blood" von Mai 2003 versucht, aus einer retrospektiven Betrachtung von Patienten, die in früheren CML-Studien zusätzliche klonale Veränderungen entwickelt haben, prognostische Faktoren für den Behandlungserfolg abzuleiten.
Links:
- Link zu den neuen Artikeln im Bereich Artikel/Broschüren - englischsprachige Fachartikel
- Link zum Forum zur Diskussion über die Inhalte der Artikel
Patienten mit CML in chronischer Phase, bei denen sich zusätzliche chromosomalen Entartungen (clonal evolutions) oder ein fehlendes zytogenetisches Ansprechen innerhalb der ersten sechs Monate der Behandlung mit Glivec zeigt, haben ein signifikant höheres Risiko eines Krankheitsrückfalls, so ein Artikel in der aktuellen Ausgabe der hämatologischen Fachpublikation "Blood".
Gemäß dem von Ärzten am Leukämie-Zentrum an der Oregon Health and Science University, Portland, Oregon, USA, verfassten Artikel wurden 141 Patienten untersucht, die nach Interferon-Versagen mit mindestens 300mg Imatinib (Medikament Glivec) in der chronischen Phase der CML behandelt wurden. In den 12 Monaten nach Therapiebeginn erreichten 96,5% ein vollständiges hämatologisches Ansprechen, 47% ein größeres zytogenetisches Ansprechen und 32,4% eine komplette zytogenetische Antwort. Der Anteil der Patienten mit hämatologischem Rückfall der Krankheit waren in dieser speziellen Patientengruppe 10,9% innerhalb von 12 Monaten und 14,6% nach 18 Monaten.
Dabei wurden chromosomale Entartungen sowie das Ausbleiben einer größeren zytogenetischen Antwort innerhalb der ersten sechs Monate der Therapie als signifikanter Prognosefaktor für einen Rückfall identifiziert: Während nur 3% der Patienten mit großem Ansprechen einen Rückfall erlitten, erlitten 27% der Patienten ohne entsprechendes Ansprechen einen Rückfall. Patienten mit zusätzlichen chromosomalen Entartungen hatten ein deutlich höheres Risiko eines hämatologischen Rückfalls (50%) gegenüber denen ohne diese Entartungen (9%).
Quelle: Vorabveröffentlichung von Blood vom 25.9.2003
Gemäß dem von Ärzten am Leukämie-Zentrum an der Oregon Health and Science University, Portland, Oregon, USA, verfassten Artikel wurden 141 Patienten untersucht, die nach Interferon-Versagen mit mindestens 300mg Imatinib (Medikament Glivec) in der chronischen Phase der CML behandelt wurden. In den 12 Monaten nach Therapiebeginn erreichten 96,5% ein vollständiges hämatologisches Ansprechen, 47% ein größeres zytogenetisches Ansprechen und 32,4% eine komplette zytogenetische Antwort. Der Anteil der Patienten mit hämatologischem Rückfall der Krankheit waren in dieser speziellen Patientengruppe 10,9% innerhalb von 12 Monaten und 14,6% nach 18 Monaten.
Dabei wurden chromosomale Entartungen sowie das Ausbleiben einer größeren zytogenetischen Antwort innerhalb der ersten sechs Monate der Therapie als signifikanter Prognosefaktor für einen Rückfall identifiziert: Während nur 3% der Patienten mit großem Ansprechen einen Rückfall erlitten, erlitten 27% der Patienten ohne entsprechendes Ansprechen einen Rückfall. Patienten mit zusätzlichen chromosomalen Entartungen hatten ein deutlich höheres Risiko eines hämatologischen Rückfalls (50%) gegenüber denen ohne diese Entartungen (9%).
Quelle: Vorabveröffentlichung von Blood vom 25.9.2003
Im Mai 2003 ist in verschiedenen deutschen Kliniken eine neue Studie gestartet, die die Wirksamkeit und Verträglichkeit der Kombination von Glivec und einem Langzeit-Interferon (Pegasys) untersucht. Von der Kombination versprechen sich CML-Experten eine verbesserte Ansprechrate und ein vermindertes Risiko der Bildung von Resistenzen gegenüber der Monotherapie. Die Studie nimmt weiterhin Patienten auf.
Die über zwei Jahre laufende Phase-II-Studie mit der Kombination von Glivec mit dem pegylierten Interferon Pegasys wird in Mannheim koordiniert. Die an der Studie teilnehmenden Kliniken sind die Universitätskliniken in Mannheim, Mainz, Marburg, Freiburg und Tübingen. Es ist Ziel dieser Studie herauszufinden, ob die Kombination aus Glivec und Pegasys im Vergleich zur alleinigen Glivec-Monotherapie die Ansprechraten erhöhen und die verbliebenen Leukämiezellen im Blut und Knochenmark vermindern kann, und welche Abfolge der Therapien die optimale ist.
Glivec wird in der von der Ethikkommission genehmigten Studie in der üblichen Dosis von 400mg täglich verabreicht. Von dem einmal wöchentlich per Injektion verabreichten Langzeit-Interferon Pegasys erhofft man sich neben der Stimulation des Immunsystems gegen die Leukämie auch eine bessere Verträglichkeit und deutlich geringere Nebenwirkungen im Vergleich zum normalen, täglich gegebenen Interferon-alpha2a. Das bisher für die Hepatitis-Therapie verwendete Medikament Pegasys von Roche ist bisher noch nicht für die Indikation CML zugelassen, wodurch für CML-Patienten in Deutschland diese Studie bisher der einzige Weg ist, dieses Medikament zu erhalten.
Auch wenn sich Resistenzen gegen das Medikament Glivec nur bei einem geringen Anteil der in früher chronischer Phase behandelten Patienten zeigt, erhofft sich Dr. Andreas Hochhaus, Privatdozent und Oberarzt an der III. Medizinische Klinik Mannheim der Universität Heidelberg,
durch die Kombination beider bei CML hochwirksamen Medikamente Synergieeffekte und noch höhere Ansprechraten, da die CML dabei von verschiedenen Seiten angegriffen wird. Vorhergehende in Mannheim durchgeführte Studien mit der Glivec-Pegasys-Kombination sind sehr erfolgreich verlaufen, da bereits bei zwei der daran teilnehmenden 32 Patienten selbst mit sensitivsten PCR-Methoden keine CML mehr nachgewiesen werden könne, so Dr. Hochhaus.
Voraussetzung für die Teilnahme an der Studie ist, dass die Diagnose der CML maximal sechs Monate zurückliegt und ausser mit Hydroxyurea (Litalir/Syrea) noch keine Vorbehandlung der CML (z.B. mit Glivec oder Interferon) erfolgt ist. Im Rahmen der Studie erhält der Patient die momentan erfolgsversprechendste verfügbare Kombination für die Behandlung der CML. Er wird hierbei sehr intensiv von den beteiligten Kliniken betreut und mit Hilfe modernster Diagnosemethoden, die im Rahmen der individuellen Behandlung oftmals aus Kostengründen nicht durchgeführt werden könnten, beobachtet.
Seit dem Start der neuen Studie wurden bisher sieben von maximal 40 Patienten aufgenommen, so dass die Studienteilnahme noch für Patienten offensteht. Interessenten hierfür können sich an die Studienzentrale des Kompetenznetzes Leukämie in Mannheim oder direkt an Dr. Hochhaus von der III. Medizinischen Klinik in Mannheim wenden.
Adressen:
CML-Studienzentrale
III. Medizinische Universitätsklinik
Fakultät für Klinische Medizin Mannheim der Universität Heidelberg
Wiesbadener Strasse 7-11
68305 Mannheim
Tel.: 0621 383 4168
Fax: 0621 383 4239
e-mail:
Web: http://www.ma.uni-heidelberg.de/inst/med3/cmlstudi.html
Weiterführende Artikel und Informationen:
Die über zwei Jahre laufende Phase-II-Studie mit der Kombination von Glivec mit dem pegylierten Interferon Pegasys wird in Mannheim koordiniert. Die an der Studie teilnehmenden Kliniken sind die Universitätskliniken in Mannheim, Mainz, Marburg, Freiburg und Tübingen. Es ist Ziel dieser Studie herauszufinden, ob die Kombination aus Glivec und Pegasys im Vergleich zur alleinigen Glivec-Monotherapie die Ansprechraten erhöhen und die verbliebenen Leukämiezellen im Blut und Knochenmark vermindern kann, und welche Abfolge der Therapien die optimale ist.
Glivec wird in der von der Ethikkommission genehmigten Studie in der üblichen Dosis von 400mg täglich verabreicht. Von dem einmal wöchentlich per Injektion verabreichten Langzeit-Interferon Pegasys erhofft man sich neben der Stimulation des Immunsystems gegen die Leukämie auch eine bessere Verträglichkeit und deutlich geringere Nebenwirkungen im Vergleich zum normalen, täglich gegebenen Interferon-alpha2a. Das bisher für die Hepatitis-Therapie verwendete Medikament Pegasys von Roche ist bisher noch nicht für die Indikation CML zugelassen, wodurch für CML-Patienten in Deutschland diese Studie bisher der einzige Weg ist, dieses Medikament zu erhalten.
Auch wenn sich Resistenzen gegen das Medikament Glivec nur bei einem geringen Anteil der in früher chronischer Phase behandelten Patienten zeigt, erhofft sich Dr. Andreas Hochhaus, Privatdozent und Oberarzt an der III. Medizinische Klinik Mannheim der Universität Heidelberg,
durch die Kombination beider bei CML hochwirksamen Medikamente Synergieeffekte und noch höhere Ansprechraten, da die CML dabei von verschiedenen Seiten angegriffen wird. Vorhergehende in Mannheim durchgeführte Studien mit der Glivec-Pegasys-Kombination sind sehr erfolgreich verlaufen, da bereits bei zwei der daran teilnehmenden 32 Patienten selbst mit sensitivsten PCR-Methoden keine CML mehr nachgewiesen werden könne, so Dr. Hochhaus.
Voraussetzung für die Teilnahme an der Studie ist, dass die Diagnose der CML maximal sechs Monate zurückliegt und ausser mit Hydroxyurea (Litalir/Syrea) noch keine Vorbehandlung der CML (z.B. mit Glivec oder Interferon) erfolgt ist. Im Rahmen der Studie erhält der Patient die momentan erfolgsversprechendste verfügbare Kombination für die Behandlung der CML. Er wird hierbei sehr intensiv von den beteiligten Kliniken betreut und mit Hilfe modernster Diagnosemethoden, die im Rahmen der individuellen Behandlung oftmals aus Kostengründen nicht durchgeführt werden könnten, beobachtet.
Seit dem Start der neuen Studie wurden bisher sieben von maximal 40 Patienten aufgenommen, so dass die Studienteilnahme noch für Patienten offensteht. Interessenten hierfür können sich an die Studienzentrale des Kompetenznetzes Leukämie in Mannheim oder direkt an Dr. Hochhaus von der III. Medizinischen Klinik in Mannheim wenden.
Adressen:
CML-Studienzentrale
III. Medizinische Universitätsklinik
Fakultät für Klinische Medizin Mannheim der Universität Heidelberg
Wiesbadener Strasse 7-11
68305 Mannheim
Tel.: 0621 383 4168
Fax: 0621 383 4239
e-mail:
Web: http://www.ma.uni-heidelberg.de/inst/med3/cmlstudi.html
Weiterführende Artikel und Informationen:
- Neue CML-Kombinationsstudie in Deutschland gestartet, Leukämie-Online vom 25.03.2003
- ASH: Ergebnisse einer Glivec-Interferon-Kombinationsstudie vorgestellt, Leukämie-Online vom 05.12.2002
- Therapiewahl bei CML & Aktuelle deutsche Studien (Informationen über CML-Studie IV), Leukämie-Online vom 06.03.2003
Der US-amerikanische Krebsforscher Brian Druker hat heute für seine bedeutenden Entdeckungen zur Krebs-Behandlung am Montag den mit 50.000 Euro dotierten "Braunschweig Preis 2003" erhalten. Der Leiter der Blutkrebs-Forschung an der Oregon Health & Sience University (OHSU) in Portland, USA, gilt als Erfinder des CML-Medikaments Glivec und als Wegbereiter der molekularen Krebstherapie.
Er hatte vor fünf Jahren den Wirkstoff Imatinib gegen die Blutkrebsform "Chronische Myeloische Leukämie" (CML) identifiziert, die Schätzungen zufolge etwa einen von 100.000 Menschen trifft. Imatinib, im Handel als Glivec bekannt, blockiert erstmals gezielt ein Gen, das die unkontrollierte Vermehrung unreifer weißer Blutkörperchen auslöst.
"Der Name Brian Druker steht für einen Durchbruch in der Krebstherapie," sagte Braunschweigs Oberbürgermeister und Juryvorsitzender Dr. Gert Hoffmann am 8. Juli nach dem Votum des Rates der Stadt. Jedes Jahr erkranken in Deutschland etwa 1.700 Menschen an CML. Aus Braunschweig kamen einige der ersten Patienten, die mit Glivec behandelt wurden.
Der Braunschweig Preis wird seit 1999 alle zwei Jahre für Forschungsprojekte vor allem aus den Natur- und Ingenieurswissenschaften vergeben. Er gilt als der höchstdotierte Wissenschaftspreis einer deutschen Kommune. Gefordert sind fachübergreifende Produkte oder Verfahren, die zum einen schnell in der Praxis umsetzbar sind, zum anderen die Lebensgrundlagen künftiger Generationen im Blick haben. Die Preisverleihung 2003 ist in den Kongress "Lebenswelten für Morgen" eingebettet.
Druker absolvierte sein Medizinstudium an der University of California in San Diego. An der Harvard Medical School in Boston spezialisierte er sich auf Krebsforschung. Seit 1993 leitet er die Leukämie-Forschung an der Oregon Health & Science University in Portland.
Quellen:
Er hatte vor fünf Jahren den Wirkstoff Imatinib gegen die Blutkrebsform "Chronische Myeloische Leukämie" (CML) identifiziert, die Schätzungen zufolge etwa einen von 100.000 Menschen trifft. Imatinib, im Handel als Glivec bekannt, blockiert erstmals gezielt ein Gen, das die unkontrollierte Vermehrung unreifer weißer Blutkörperchen auslöst.
"Der Name Brian Druker steht für einen Durchbruch in der Krebstherapie," sagte Braunschweigs Oberbürgermeister und Juryvorsitzender Dr. Gert Hoffmann am 8. Juli nach dem Votum des Rates der Stadt. Jedes Jahr erkranken in Deutschland etwa 1.700 Menschen an CML. Aus Braunschweig kamen einige der ersten Patienten, die mit Glivec behandelt wurden.
Der Braunschweig Preis wird seit 1999 alle zwei Jahre für Forschungsprojekte vor allem aus den Natur- und Ingenieurswissenschaften vergeben. Er gilt als der höchstdotierte Wissenschaftspreis einer deutschen Kommune. Gefordert sind fachübergreifende Produkte oder Verfahren, die zum einen schnell in der Praxis umsetzbar sind, zum anderen die Lebensgrundlagen künftiger Generationen im Blick haben. Die Preisverleihung 2003 ist in den Kongress "Lebenswelten für Morgen" eingebettet.
Druker absolvierte sein Medizinstudium an der University of California in San Diego. An der Harvard Medical School in Boston spezialisierte er sich auf Krebsforschung. Seit 1993 leitet er die Leukämie-Forschung an der Oregon Health & Science University in Portland.
Quellen:
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Unser Buch "Manchmal ein Kunststück: 16 Drahtseilakte des Lebens mit Leukämie" porträtiert auf 128 Seiten sechzehn Menschen mit CML in Wort und Bild. Nun erhältlich!
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