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Chronische Myeloische Leukämie (CML)
Das Schweizer Pharma-Unternehmen Novartis AG erhielt am 4.12.2002 von der Schweizer Gesundheitsbehörde Swissmedic die Zulassung von Glivec zur Behandlung von zwei weiteren Indikationen. Nun darf das Medikament auch zur First-Line-Therapie von Patienten mit neu diagnostizierter CML und zur Behandlung von Kindern in allen Phasen der Krankheit eingesetzt werden.
Die Zulassung für die First-Line-Therapie basiert auf einer zwölfmonatigen Studie, in der Glivec mit einer Kombination aus Interferon-Alpha und dem Chemotherapie-Medikament Zytosin Arabinoside (IFN/Ara-C), einer traditionellen Behandlung CML, verglichen wird. Dabei zeigte Glivec nach 12 Monaten bei 83% einen deutlichen Zellaufbau, gegenüber 20% bei der Kombination IFN Ara-C.
Eine entsprechende Zulassung wird in Kürze auch für Deutschland erwartet, nachdem die europäische Zulassungsbehörde im September die Zulassung für diese Indikationen empfohlen hatte
Quelle: Yahoo-Meldung vom 4.12.2002
Die Zulassung für die First-Line-Therapie basiert auf einer zwölfmonatigen Studie, in der Glivec mit einer Kombination aus Interferon-Alpha und dem Chemotherapie-Medikament Zytosin Arabinoside (IFN/Ara-C), einer traditionellen Behandlung CML, verglichen wird. Dabei zeigte Glivec nach 12 Monaten bei 83% einen deutlichen Zellaufbau, gegenüber 20% bei der Kombination IFN Ara-C.
Eine entsprechende Zulassung wird in Kürze auch für Deutschland erwartet, nachdem die europäische Zulassungsbehörde im September die Zulassung für diese Indikationen empfohlen hatte
Quelle: Yahoo-Meldung vom 4.12.2002
Die EU-Kommission hat die Zulassung des Leukämie-Medikaments Glivec erweitert. Glivec darf nun unter anderem auch in Deutschland zur First-Line-Therapie von Erwachsenen und Kindern im Frühstadium der Krankheit eingesetzt werden. Die Zulassung gilt damit nun auch für die Verordnung des Medikaments an neu diagnostizierte Patienten.
Im vergangenen Dezember hatte bereits das Schweizerische Heilmittelinstitut Swissmedic die Zulassung für das Krebsmedikament erweitert. Bisher galt die Zulassung in der EU nur für die Behandlung von Patienten mit Philadelphia-Chromosom positiver CML in der Blastenkrise, der akzelerierten Phase oder in der chronischen Phase nach Versagen einer Interferon-Alpha-Therapie.
Im vergangenen Dezember hatte bereits das Schweizerische Heilmittelinstitut Swissmedic die Zulassung für das Krebsmedikament erweitert. Bisher galt die Zulassung in der EU nur für die Behandlung von Patienten mit Philadelphia-Chromosom positiver CML in der Blastenkrise, der akzelerierten Phase oder in der chronischen Phase nach Versagen einer Interferon-Alpha-Therapie.
Nach der Einführung des Medikaments Glivec hat sich die Zahl der Blutstammzelltransplantationen bei chronischer myeloischer Leukämie (CML) deutlich verringert, schreibt die Ärzte Zeitung.
Inzwischen sei eine allogene Stammzelltransplantation nur noch bei Patienten indiziert, die nicht auf Glivec ansprechen oder die unter der Behandlung einen Rückfall (Rezidiv) haben, so Prof. Gerhard Ehninger vom Klinikum der TU Dresden bei einer Veranstaltung des Unternehmens Novartis in München. Bei Patienten, die jünger als 30 Jahre sind, oder bei denen sich eine CML im primären Blastenschub oder in der Akzeleration manifestiert, sei eine Transplantation ebenfalls indiziert.
Positive Ergebnisse gebe es auch bei Patienten, bei denen nach einer Transplantation molekulare oder klinische Rezidive auftraten und die dann mit Glivec behandelt wurden, berichtete Ehninger. Deshalb werde heute eine Therapie mit Imatinib einer Infusion mit Spenderlymphozyten vorgezogen.
Quelle: Artikel in der Ärzte Zeitung vom 24.1.2003.
Inzwischen sei eine allogene Stammzelltransplantation nur noch bei Patienten indiziert, die nicht auf Glivec ansprechen oder die unter der Behandlung einen Rückfall (Rezidiv) haben, so Prof. Gerhard Ehninger vom Klinikum der TU Dresden bei einer Veranstaltung des Unternehmens Novartis in München. Bei Patienten, die jünger als 30 Jahre sind, oder bei denen sich eine CML im primären Blastenschub oder in der Akzeleration manifestiert, sei eine Transplantation ebenfalls indiziert.
Positive Ergebnisse gebe es auch bei Patienten, bei denen nach einer Transplantation molekulare oder klinische Rezidive auftraten und die dann mit Glivec behandelt wurden, berichtete Ehninger. Deshalb werde heute eine Therapie mit Imatinib einer Infusion mit Spenderlymphozyten vorgezogen.
Quelle: Artikel in der Ärzte Zeitung vom 24.1.2003.
Das indische Unternehmen NatCo Pharmaceuticals hat angekündigt, unter dem Markennamen "Veenat" in Indien ein Medikament mit dem Wirkstoff Imatinib an den Markt zu bringen. Der von NatCo angegebene Preis soll dabei bei rund einem Achtel des Preises von importierten Medikamenten liegen.
Imatinib ist ein spezifischer Hemmstoff für die Signalübertragung bei Chronischer Myeloischer Leukämie (CML). Erst kürzlich wurde der Wirkstoff von europäischen und amerikanischen Zulassungsbehörden als Primärtherapie für CML zugelassen.
Das Medikament "Veenat" (indisches Wort für "Musik des Lebens") wird von der in Hyderabad ansässigen und auf die Produktion von Wirkstoffen und Medikamenten spezialisierten NatCo Pharamaceuticals als Eigenentwicklung bezeichnet. Das Unternehmen hat die Einreichung eines entsprechenden Patents angekündigt. Eine 100mg-Kapsel soll mit einem Preis von rund $3 nur rund ein Achtel des Preises von ähnlicher importierter Medizin ($24 pro Kapsel) kosten.
Kommentar:
Die Ankündigung von NatCo wirft einige kritische Fragen auf. So ist das von Novartis auch in Indien unter dem Markennamen Glivec vertriebene Imatinib-basierte Medikament in vielen Ländern patentgeschützt. Ob dieser Patentschutz jedoch auch in Indien besteht, ist fraglich: Indien gilt momentan noch als relativ sicherer Hafen für Pharmafirmen, die mit generischen "Raubkopien" internationaler Pharmaprodukte gegen internationale Patente verstoßen. Der Grund hierfür ist in erster Linie, dass die indische Gesetzeslage im Moment lediglich den Patentschutz von (Produktions-)Prozessen, nicht aber von Produkten zulässt. Die Angst, die florierende indische Industrie von rund 16.000 indischen Pharmafirmen mit der Einführung des in den westlichen Ländern üblichen Produktpatententschutzes existentiell zu gefährden, führt dabei zu erheblichem innenpolitischen Widerstand gegen den von der Welthandelsorganisation WTO ausgeübten Druck zur Durchsetzung internationaler Patente.
Genährt wird dies auch durch die Preise von importierten Medikamenten, deren Preis für eine Monatsdosis oftmals das Jahreseinkommen einer Familie in den Entwicklungsländern wie Indien bei weitem übersteigt. Vielen Patienten in diesen Ländern bleibt daher aus Kostengründen eine Therapie nach aktuellem Stand der Therapie verwehrt.
Andererseits sind die Medikamentenpreise ein Resultat der Forschungsaufwände, die von der Forschungsidee bis zur Zulassung eines Krebsmedikaments anfallen: Pharmaunternehmen investieren jährlich Milliardenbeträge in die Forschung, um neue Wirkstoffe und Therapiemethoden zu finden. Vom Substanzen-Screening bis zur Zulassung eines Wirkstoffes vergehen durchschnittlich 8 bis 11 Jahre; dabei entstehen pro Wirkstoff rund 800-900 Millionen US-Dollar Kosten. Ohne diese Investitionen in die Forschung wären noch heute viele agressive Krankheiten wie Leukämie kaum behandelbar. Pharmafirmen, die Produkte einfach kopieren, tragen nichts zu dieser Forschung bei bzw. schädigen die forschenden Unternehmen.
Recherchequellen:
Imatinib ist ein spezifischer Hemmstoff für die Signalübertragung bei Chronischer Myeloischer Leukämie (CML). Erst kürzlich wurde der Wirkstoff von europäischen und amerikanischen Zulassungsbehörden als Primärtherapie für CML zugelassen.
Das Medikament "Veenat" (indisches Wort für "Musik des Lebens") wird von der in Hyderabad ansässigen und auf die Produktion von Wirkstoffen und Medikamenten spezialisierten NatCo Pharamaceuticals als Eigenentwicklung bezeichnet. Das Unternehmen hat die Einreichung eines entsprechenden Patents angekündigt. Eine 100mg-Kapsel soll mit einem Preis von rund $3 nur rund ein Achtel des Preises von ähnlicher importierter Medizin ($24 pro Kapsel) kosten.
Kommentar:
Die Ankündigung von NatCo wirft einige kritische Fragen auf. So ist das von Novartis auch in Indien unter dem Markennamen Glivec vertriebene Imatinib-basierte Medikament in vielen Ländern patentgeschützt. Ob dieser Patentschutz jedoch auch in Indien besteht, ist fraglich: Indien gilt momentan noch als relativ sicherer Hafen für Pharmafirmen, die mit generischen "Raubkopien" internationaler Pharmaprodukte gegen internationale Patente verstoßen. Der Grund hierfür ist in erster Linie, dass die indische Gesetzeslage im Moment lediglich den Patentschutz von (Produktions-)Prozessen, nicht aber von Produkten zulässt. Die Angst, die florierende indische Industrie von rund 16.000 indischen Pharmafirmen mit der Einführung des in den westlichen Ländern üblichen Produktpatententschutzes existentiell zu gefährden, führt dabei zu erheblichem innenpolitischen Widerstand gegen den von der Welthandelsorganisation WTO ausgeübten Druck zur Durchsetzung internationaler Patente.
Genährt wird dies auch durch die Preise von importierten Medikamenten, deren Preis für eine Monatsdosis oftmals das Jahreseinkommen einer Familie in den Entwicklungsländern wie Indien bei weitem übersteigt. Vielen Patienten in diesen Ländern bleibt daher aus Kostengründen eine Therapie nach aktuellem Stand der Therapie verwehrt.
Andererseits sind die Medikamentenpreise ein Resultat der Forschungsaufwände, die von der Forschungsidee bis zur Zulassung eines Krebsmedikaments anfallen: Pharmaunternehmen investieren jährlich Milliardenbeträge in die Forschung, um neue Wirkstoffe und Therapiemethoden zu finden. Vom Substanzen-Screening bis zur Zulassung eines Wirkstoffes vergehen durchschnittlich 8 bis 11 Jahre; dabei entstehen pro Wirkstoff rund 800-900 Millionen US-Dollar Kosten. Ohne diese Investitionen in die Forschung wären noch heute viele agressive Krankheiten wie Leukämie kaum behandelbar. Pharmafirmen, die Produkte einfach kopieren, tragen nichts zu dieser Forschung bei bzw. schädigen die forschenden Unternehmen.
Recherchequellen:
- Yahoo!-Meldung vom 30.1.2003 (englisch)
- Yahoo!-Meldung vom 2.2.2003 (englisch)
- Meldung im Financial Express vom 1.2.2003 (englisch)
- Artikel über den aktuellen Stand des indischen Patentschutzes 'Policy Implications of India’s Patent Reforms: Patent Applications in the post-1995 Era', Anitha Ramanna, 26 Seiten (englisch, Word-Dokument)
- WirtschaftDirekt.de-Artikel zu F&E-Aufwänden 2002 von Novartis (deutsch)
Die schnellen diagnostischen und therapeutischen Fortschritte in Bezug auf chronische myeloische Leukämie (CML) in den letzten 10 Jahren haben zu einer zunehmenden Komplexizität der Behandlung von CML-Patienten geführt. Betroffene stehen daher oftmals vor der schwierigen Wahl, sich zwischen Glivec, Interferon Alpha oder einer allogenen Stammzelltransplantation zu entscheiden - oder gar einer Kombination oder Variante dieser Optionen. Auch eine Teilnahme an einer Studie sollte vom Patienten vor Beginn einer Therapie ernsthaft bedacht werden.
In den vergangenen Jahren hat sich die Standardtherapie der CML stark verändert. Jede der heute möglichen Therapieoptionen hat unterschiedliche Erfolgswahrscheinlichkeiten, Ungewissheiten und Nebenwirkungsprofile. Betroffenen ist daher zum Zeitpunkt der Diagnose zu empfehlen, die relativen Vor- und Nachteile der einzelnen Therapieoptionen mit Experten, die sich auf das Gebiet der CML-Therapie spezialisiert haben, zu besprechen. Diese können dann eine auf der aktuellsten Datenlage beruhende Therapiestrategie unter Berücksichtigung des individuellen Risikoprofils entwickeln.
Aktuell in der Praxis und in fortgeschrittenen Studien verwendete Therapiebausteine sind Imatinib (Glivec), Interferon alpha in der konventionellen (Roferon A oder Intron A) oder pegylierten Form ("Langzeit-Interferon-Alpha" wie Pegasys oder PEG-Intron), und die allogene Stammzelltransplantation. Die Abfolge verschiedener Therapien und gegebenenfalls auch Kombinationen sollte in einem individuellen ausführlichen Gespräch mit dem CML-Experten diskutiert werden. Langzeitergebnisse (von mehr als sieben Jahren) sind bisher leider nur für die allogene Stammzelltransplantation und die Interferon-Therapie bekannt. Trotz sehr guter anfänglicher Ansprechraten liegen langfristige Überlebensdaten einer Therapie mit Glivec bisher noch nicht vor; der Beobachtungszeitraum im Rahmen von Studien liegt hierbei erst bei rund zwei Jahren.
Oftmals besteht für den Patienten auch die Möglichkeit der Teilnahme an einer Studie. Die Studien ermöglichen der aktuellen Forschung, nach wiederholbaren Erfolgen einer zukünftigen Therapie zu suchen, die mehr Menschen wirksamer und verläßlicher hilft als die aktuelle Standardtherapie. Dabei erhält der einzelne Patient ein risikoorientiertes Therapiemanagement unter standardisierten hämatologischen, zytogenetischen und molekularbiologischen Kontrollen. Diese Kontrollen sind im Rahmen von Studien oftmals intensiver, als es bei der rein individuellen Therapie unter dem auf den Krankenkassen lastenden Kostendruck möglich wäre. Eine Therapiestudie darf in Deutschland nur nach Zustimmung einer Ethikkommission, die die Ziele streng auf deutliches Verbessrungspotential gegenüber der Standardtherapie überprüft, durchgeführt werden.
Für neu diagnostizierte, nicht vorbehandelte oder mit Hydroxyurea (Litalir oder Syrea) vorbehandelte, CML-Patienten steht in Deutschland momentan die Teilnahme an der "CML-Studie IV" offen, die die Therapiearme Glivec-Monotherapie, Interferon-Alpha-Monotherapie, Glivec mit niedrigdosiertem Interferon-Alpha, Glivec mit niedrigdosiertem Ara-C gegenüberstellt. Hochrisikopatienten werden dabei nur auf die Imatinib-Zweige randomisiert; eine allogene Stammzelltransplantation wird bei diesen Patienten und bei jungen Patienten unter 20 Jahren bei Vorhandensein eines Spenders baldmöglichst, bei allen anderen Patienten bei mangelhaftem Ansprechen auf Glivec empfohlen. Seit Start der Studie im Juli 2002 haben sich 160 Patienten - und damit 10% der in einem Zeitraum von vier bis fünf Jahren geplanten Teilnehmerzahl - an verschiedenen CML-Zentren in Deutschland zur Teilnahme an dieser Studie entschlossen.
Weitere CML-Studien mit anderen Varianten sind zur Zeit in Vorbereitung und liegen der Ethikkommission zur Bewertung vor.
Zusammenfassung
Die hohe Komplexizität der verschiedenen CML-Therapie-Möglichkeiten erfordert, mit einem CML-Experten mögliche Therapieoptionen und darauf folgende Alternativen zu diskutieren und von diesem eine konsequente hämatologische, zytogenetische und molekulare Kontrolle und Bewertung der Ergebnisse durchführen zu lassen. Die Therapie der CML ist dabei meist gut in der niedergelassenen internistischen oder hämatologischen Praxis durchführbar. Eine Vorstellung in einem hämatologischen Zentrum mit spezialisierten CML-Experten ist zur Planung der langfristigen Therapiestrategie dennoch anzuraten.
Kontakt
Auskünfte zur Diagnostik und Therapie der CML und zu aktuellen Studien sind
erhältlich über die
CML-Studienzentrale
III. Medizinische Universitätsklinik
Fakultät für Klinische Medizin Mannheim der Universität Heidelberg
Wiesbadener Strasse 7-11
68305 Mannheim
Tel.: 0621 383 4168
Fax: 0621 383 4239
e-mail:
Web: http://www.ma.uni-heidelberg.de/inst/med3/cmlstudi.html
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In den vergangenen Jahren hat sich die Standardtherapie der CML stark verändert. Jede der heute möglichen Therapieoptionen hat unterschiedliche Erfolgswahrscheinlichkeiten, Ungewissheiten und Nebenwirkungsprofile. Betroffenen ist daher zum Zeitpunkt der Diagnose zu empfehlen, die relativen Vor- und Nachteile der einzelnen Therapieoptionen mit Experten, die sich auf das Gebiet der CML-Therapie spezialisiert haben, zu besprechen. Diese können dann eine auf der aktuellsten Datenlage beruhende Therapiestrategie unter Berücksichtigung des individuellen Risikoprofils entwickeln.
Aktuell in der Praxis und in fortgeschrittenen Studien verwendete Therapiebausteine sind Imatinib (Glivec), Interferon alpha in der konventionellen (Roferon A oder Intron A) oder pegylierten Form ("Langzeit-Interferon-Alpha" wie Pegasys oder PEG-Intron), und die allogene Stammzelltransplantation. Die Abfolge verschiedener Therapien und gegebenenfalls auch Kombinationen sollte in einem individuellen ausführlichen Gespräch mit dem CML-Experten diskutiert werden. Langzeitergebnisse (von mehr als sieben Jahren) sind bisher leider nur für die allogene Stammzelltransplantation und die Interferon-Therapie bekannt. Trotz sehr guter anfänglicher Ansprechraten liegen langfristige Überlebensdaten einer Therapie mit Glivec bisher noch nicht vor; der Beobachtungszeitraum im Rahmen von Studien liegt hierbei erst bei rund zwei Jahren.
Oftmals besteht für den Patienten auch die Möglichkeit der Teilnahme an einer Studie. Die Studien ermöglichen der aktuellen Forschung, nach wiederholbaren Erfolgen einer zukünftigen Therapie zu suchen, die mehr Menschen wirksamer und verläßlicher hilft als die aktuelle Standardtherapie. Dabei erhält der einzelne Patient ein risikoorientiertes Therapiemanagement unter standardisierten hämatologischen, zytogenetischen und molekularbiologischen Kontrollen. Diese Kontrollen sind im Rahmen von Studien oftmals intensiver, als es bei der rein individuellen Therapie unter dem auf den Krankenkassen lastenden Kostendruck möglich wäre. Eine Therapiestudie darf in Deutschland nur nach Zustimmung einer Ethikkommission, die die Ziele streng auf deutliches Verbessrungspotential gegenüber der Standardtherapie überprüft, durchgeführt werden.
Für neu diagnostizierte, nicht vorbehandelte oder mit Hydroxyurea (Litalir oder Syrea) vorbehandelte, CML-Patienten steht in Deutschland momentan die Teilnahme an der "CML-Studie IV" offen, die die Therapiearme Glivec-Monotherapie, Interferon-Alpha-Monotherapie, Glivec mit niedrigdosiertem Interferon-Alpha, Glivec mit niedrigdosiertem Ara-C gegenüberstellt. Hochrisikopatienten werden dabei nur auf die Imatinib-Zweige randomisiert; eine allogene Stammzelltransplantation wird bei diesen Patienten und bei jungen Patienten unter 20 Jahren bei Vorhandensein eines Spenders baldmöglichst, bei allen anderen Patienten bei mangelhaftem Ansprechen auf Glivec empfohlen. Seit Start der Studie im Juli 2002 haben sich 160 Patienten - und damit 10% der in einem Zeitraum von vier bis fünf Jahren geplanten Teilnehmerzahl - an verschiedenen CML-Zentren in Deutschland zur Teilnahme an dieser Studie entschlossen.
Weitere CML-Studien mit anderen Varianten sind zur Zeit in Vorbereitung und liegen der Ethikkommission zur Bewertung vor.
Zusammenfassung
Die hohe Komplexizität der verschiedenen CML-Therapie-Möglichkeiten erfordert, mit einem CML-Experten mögliche Therapieoptionen und darauf folgende Alternativen zu diskutieren und von diesem eine konsequente hämatologische, zytogenetische und molekulare Kontrolle und Bewertung der Ergebnisse durchführen zu lassen. Die Therapie der CML ist dabei meist gut in der niedergelassenen internistischen oder hämatologischen Praxis durchführbar. Eine Vorstellung in einem hämatologischen Zentrum mit spezialisierten CML-Experten ist zur Planung der langfristigen Therapiestrategie dennoch anzuraten.
Kontakt
Auskünfte zur Diagnostik und Therapie der CML und zu aktuellen Studien sind
erhältlich über die
CML-Studienzentrale
III. Medizinische Universitätsklinik
Fakultät für Klinische Medizin Mannheim der Universität Heidelberg
Wiesbadener Strasse 7-11
68305 Mannheim
Tel.: 0621 383 4168
Fax: 0621 383 4239
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Web: http://www.ma.uni-heidelberg.de/inst/med3/cmlstudi.html
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Am 13. März wurden im New England Journal of Medicine die 18-Monats-Daten der IRIS-Studie veröffentlicht. In der IRIS-Studie (Internationale Randomisierte Studie mit Interferon im Vergleich zu STI571) wird Glivec und eine konventionelle Interferon-Alpha-Therapie (in Kombination mit AraC) bei 1106 CML-Patienten in 16 Ländern direkt verglichen. Kriterien der Bewertung waren hierbei hämatologisches und zytogenetisches Ansprechen, Nebenwirkungen und Progressionsraten. Mit den nun veröffentlichten Daten liegen nun neuere Erkenntnisse der Studie vor, deren 12-Monats-Ergebnisse Ende des vergangenen Jahres zur Entscheidung über die Zulassung von Glivec als First-Line-Therapie geführt hatten.
Die vorliegenden Daten belegen, dass die 553 mit Glivec behandelten Patienten im bisherigen Beobachtungszeitraum ein signifikant besseres zytogenetisches Ansprechen und eine erheblich bessere Prognose als die 553 zunächst mit einer konventionellen Interferon-Kombination (IFN/AraC) behandelten Patienten haben.
Teilnahmevoraussetzungen für die Studie war ein Alter zwischen 18 und 70 Jahren bei Vorhandensein einer Philadelphia-Chromosom-positiven CML in chronischer Phase. Die Diagnose durfte maximal 6 Monate zurückliegen und es durfte keine Vorbehandlung außer mit Hydroxyurea (Litalir/Syrea) oder Anagrelide stattgefunden haben. Die Zuteilung zu den jeweiligen Armen erfolgte zwischen Juni 2000 und Januar 2001 nach dem Zufallsprinzip (Randomisierung). Ein Wechsel (Cross-Over) in die jeweils andere Gruppe ist bei Therapieversagen oder Unverträglichkeit möglich. Der geplante durchschnittliche Beobachtungszeitraum der IRIS-Studie soll 5,25 Jahre betragen.
Bei 73,8% der initial mit Glivec behandelten Patienten wurde nach 18 Monaten eine vollständige zytogenetische Remission dokumentiert, während dies unter Interferon 8,5% der Patienten erreichten. Ein größeres zytogenetisches Ansprechen (bis zu 35% Philadelphia-Chromosom-positive Zellen) wurde unter Glivec in 85,2% der Fälle dokumentiert, in der Interferon-Gruppe bei 22,1%. Nach 18 Monaten waren 92,1% der Patienten unter Glivec und 73,5% der Patienten unter IFN/AraC progressionsfrei, d.h. ohne Übergang in fortgeschrittene CML-Stadien, Tod, Verlust von größerem zytogenetischen Ansprechen oder komplettem hämatologischen Ansprechen. In allen Risikogruppen nach dem Sokal-Score war damit Glivec der Interferon-Kombinationstherapie überlegen.
Durchschnittlich wurden den Glivec-Patienten 400mg täglich verabreicht. Die IFN/AraC-Patienten erhielten durchschnittlich täglich 4,8 Mio Einheiten Interferon (0,6 ME bis 11,3 ME); 28,8% der Patienten in der Interferon-Kombinationsgruppe erhielten niemals AraC. Patienten, die unter Glivec nicht innerhalb der ersten 3 Monaten ein komplettes hämatologisches Ansprechen oder innerhalb von 12 Monaten zumindest ein kleineres zytogenetisches Ansprechen (36% bis 65% Ph-positive Zellen) erreichten, konnte die Dosis bei Abwesenheit entsprechender Nebenwirkungen auf zweimal 400mg täglich erhöht werden. Für IFN+AraC-Patienten, die diese Ziele nicht erreichten, wurde bei bei Gabe der maximal tolerierbaren Dosis Interferon eine Erhöhung der AraC-Dosis durchgeführt.
Gleichzeitig bewerteten die von IFN/AraC auf Glivec gewechselten Patienten wie auch die Interferon-Patienten ihre Lebensqualität erheblich besser als unter der Interferon-Therapie. Die Nebenwirkungen unter Glivec-Therapie waren meist mild (Grad 1) oder moderat (Grad 2), darunter häufigst Ödeme, Übelkeit, Muskelkrämpfe und Hautausschläge. Nur selten traten in dieser Gruppe schwere Nebenwirkungen (Grad 3/4) auf. Bei der IFN/AraC-Kombination waren diese häufiger: Ermüdung, Depressionen, Muskelschmerzen, Gelenkschmerzen, Neutropenie und Thrombozytopenie. Insgesamt 14,3% der Glivec-Patienten und 89,2% der IFN/AraC-Patienten brachen die Behandlung ab oder wechselten in den jeweils anderen Therapiearm (Cross-Over), d.h. nach 18 Monaten wurden nur noch 10,8% der Patienten mit der IFN/AraC-Kombinationstherapie behandelt. 4,7% der Patienten in der Studie führten nach anfänglicher Studienteilnahme eine Transplantation durch; die geringe Zahl von Patienten läßt aber keine Rückschlüsse auf die Erfolgchancen einer Transplantation nach Glivec zu.
Die Studie soll für mindestens fünf Jahre fortgeführt werden und wird folglich ermöglichen, langfristig die Verträglichkeit und Dauerhaftigkeit der Glivec-Therapie festzustellen. Aufgrund der hohen Rate kompletten zytogenetischen Ansprechens und dem frühem Nachweis einer Verzögerung des Fortschreitens der Krankheit in die akzelerierte Phase oder Blastenkrise glauben die Autoren der Studie bereits heute, dass die Therapie mit Glivec das langfristige Überleben erheblich verbessern könnte. Zudem vergleichen laufende und kommende Studien verschiedene Dosierungen einer Glivec-Monotherapie mit einer Kombination von Glivec mit anderen Wirkstoffen.
Übersetzung & Zusammenfassung aus dem Englischen von Jan,
Quelle: New England Journal of Medicine 348;11 vom 13.3.2003, S. 994ff: 'Imatinib Compared with Interferon and Low-Dose Cytarabine for Newly Diagnosed Chronic-Phase Chronic Myeloid Leukemia', Autoren: Stephen G.O'Brien, M.D.,Ph.D., François Guilhot, M.D.,Richard A.Larson,M.D., Insa Gathmann, M.Sc., Michele Baccarani, M.D., Francisco Cervantes,M.D., Jan J.Cornelissen,M.D., Thomas Fischer,M.D., Andreas Hochhaus,M.D., Timothy Hughes,M.D., Klaus Lechner,M.D., Johan L.Nielsen,M.D., Philippe Rousselot,M.D., Josy Reiffers,M.D., Giuseppe Saglio,M.D., John Shepherd,M.D., Bengt Simonsson,M.D., Alois Gratwohl,M.D., John M.Goldman,D.M., Hagop Kantarjian,M.D., Kerry Taylor,M.D., Gregor Verhoef,M.D., Ann E.Bolton,B.Sc.N., Renaud Capdeville,M.D. und Brian J.Druker,M.D.
Übersetzung ohne Gewähr auf sachliche oder fachliche Richtigkeit. Registrierte Besucher dieser Webseite können diesen Artikel direkt hier kommentieren oder darüber diskutieren. Gäste können z.B. im CML-Forum darüber diskutieren.
Die vorliegenden Daten belegen, dass die 553 mit Glivec behandelten Patienten im bisherigen Beobachtungszeitraum ein signifikant besseres zytogenetisches Ansprechen und eine erheblich bessere Prognose als die 553 zunächst mit einer konventionellen Interferon-Kombination (IFN/AraC) behandelten Patienten haben.
Teilnahmevoraussetzungen für die Studie war ein Alter zwischen 18 und 70 Jahren bei Vorhandensein einer Philadelphia-Chromosom-positiven CML in chronischer Phase. Die Diagnose durfte maximal 6 Monate zurückliegen und es durfte keine Vorbehandlung außer mit Hydroxyurea (Litalir/Syrea) oder Anagrelide stattgefunden haben. Die Zuteilung zu den jeweiligen Armen erfolgte zwischen Juni 2000 und Januar 2001 nach dem Zufallsprinzip (Randomisierung). Ein Wechsel (Cross-Over) in die jeweils andere Gruppe ist bei Therapieversagen oder Unverträglichkeit möglich. Der geplante durchschnittliche Beobachtungszeitraum der IRIS-Studie soll 5,25 Jahre betragen.
Bei 73,8% der initial mit Glivec behandelten Patienten wurde nach 18 Monaten eine vollständige zytogenetische Remission dokumentiert, während dies unter Interferon 8,5% der Patienten erreichten. Ein größeres zytogenetisches Ansprechen (bis zu 35% Philadelphia-Chromosom-positive Zellen) wurde unter Glivec in 85,2% der Fälle dokumentiert, in der Interferon-Gruppe bei 22,1%. Nach 18 Monaten waren 92,1% der Patienten unter Glivec und 73,5% der Patienten unter IFN/AraC progressionsfrei, d.h. ohne Übergang in fortgeschrittene CML-Stadien, Tod, Verlust von größerem zytogenetischen Ansprechen oder komplettem hämatologischen Ansprechen. In allen Risikogruppen nach dem Sokal-Score war damit Glivec der Interferon-Kombinationstherapie überlegen.
Durchschnittlich wurden den Glivec-Patienten 400mg täglich verabreicht. Die IFN/AraC-Patienten erhielten durchschnittlich täglich 4,8 Mio Einheiten Interferon (0,6 ME bis 11,3 ME); 28,8% der Patienten in der Interferon-Kombinationsgruppe erhielten niemals AraC. Patienten, die unter Glivec nicht innerhalb der ersten 3 Monaten ein komplettes hämatologisches Ansprechen oder innerhalb von 12 Monaten zumindest ein kleineres zytogenetisches Ansprechen (36% bis 65% Ph-positive Zellen) erreichten, konnte die Dosis bei Abwesenheit entsprechender Nebenwirkungen auf zweimal 400mg täglich erhöht werden. Für IFN+AraC-Patienten, die diese Ziele nicht erreichten, wurde bei bei Gabe der maximal tolerierbaren Dosis Interferon eine Erhöhung der AraC-Dosis durchgeführt.
Gleichzeitig bewerteten die von IFN/AraC auf Glivec gewechselten Patienten wie auch die Interferon-Patienten ihre Lebensqualität erheblich besser als unter der Interferon-Therapie. Die Nebenwirkungen unter Glivec-Therapie waren meist mild (Grad 1) oder moderat (Grad 2), darunter häufigst Ödeme, Übelkeit, Muskelkrämpfe und Hautausschläge. Nur selten traten in dieser Gruppe schwere Nebenwirkungen (Grad 3/4) auf. Bei der IFN/AraC-Kombination waren diese häufiger: Ermüdung, Depressionen, Muskelschmerzen, Gelenkschmerzen, Neutropenie und Thrombozytopenie. Insgesamt 14,3% der Glivec-Patienten und 89,2% der IFN/AraC-Patienten brachen die Behandlung ab oder wechselten in den jeweils anderen Therapiearm (Cross-Over), d.h. nach 18 Monaten wurden nur noch 10,8% der Patienten mit der IFN/AraC-Kombinationstherapie behandelt. 4,7% der Patienten in der Studie führten nach anfänglicher Studienteilnahme eine Transplantation durch; die geringe Zahl von Patienten läßt aber keine Rückschlüsse auf die Erfolgchancen einer Transplantation nach Glivec zu.
Die Studie soll für mindestens fünf Jahre fortgeführt werden und wird folglich ermöglichen, langfristig die Verträglichkeit und Dauerhaftigkeit der Glivec-Therapie festzustellen. Aufgrund der hohen Rate kompletten zytogenetischen Ansprechens und dem frühem Nachweis einer Verzögerung des Fortschreitens der Krankheit in die akzelerierte Phase oder Blastenkrise glauben die Autoren der Studie bereits heute, dass die Therapie mit Glivec das langfristige Überleben erheblich verbessern könnte. Zudem vergleichen laufende und kommende Studien verschiedene Dosierungen einer Glivec-Monotherapie mit einer Kombination von Glivec mit anderen Wirkstoffen.
Übersetzung & Zusammenfassung aus dem Englischen von Jan,
Quelle: New England Journal of Medicine 348;11 vom 13.3.2003, S. 994ff: 'Imatinib Compared with Interferon and Low-Dose Cytarabine for Newly Diagnosed Chronic-Phase Chronic Myeloid Leukemia', Autoren: Stephen G.O'Brien, M.D.,Ph.D., François Guilhot, M.D.,Richard A.Larson,M.D., Insa Gathmann, M.Sc., Michele Baccarani, M.D., Francisco Cervantes,M.D., Jan J.Cornelissen,M.D., Thomas Fischer,M.D., Andreas Hochhaus,M.D., Timothy Hughes,M.D., Klaus Lechner,M.D., Johan L.Nielsen,M.D., Philippe Rousselot,M.D., Josy Reiffers,M.D., Giuseppe Saglio,M.D., John Shepherd,M.D., Bengt Simonsson,M.D., Alois Gratwohl,M.D., John M.Goldman,D.M., Hagop Kantarjian,M.D., Kerry Taylor,M.D., Gregor Verhoef,M.D., Ann E.Bolton,B.Sc.N., Renaud Capdeville,M.D. und Brian J.Druker,M.D.
Übersetzung ohne Gewähr auf sachliche oder fachliche Richtigkeit. Registrierte Besucher dieser Webseite können diesen Artikel direkt hier kommentieren oder darüber diskutieren. Gäste können z.B. im CML-Forum darüber diskutieren.
Die Entdeckung des Wirkstoffs Imatinib und der bemerkenswerte Erfolg des Medikaments Glivec in der Behandlung von chronischer myeloischer Leukämie (CML) hat die Forschung über neue Behandlungsmethoden und Behandlungsoptimierungen stark beflügelt. Forscher und Mediziner suchen nun nach noch stärker wirksamen Therapieoptionen.
Insbesondere für den kleinen Teil der CML-Patienten, die auf Glivec nur ungenügend ansprechen, die das Medikament nicht vertragen oder bei denen es aufgrund zusätzlicher genetischer Veränderungen nicht mehr wirkt, könnten vielleicht manche dieser Wirkstoffe in Kombination mit Glivec hilfreich werden.
Manche der bedeutenderen neuen Wirkstoffe und Kombinationen, die gegenwärtig hauptsächlich in den USA an Patientengruppen in klinischen Studien untersucht werden und denen man sich Chancen in der CML-Therapie erhofft, sind folgende:
Diese Aufstellung erhebt keinen Anspruch auf Vollständigkeit oder Richtigkeit. Bitte beachten, dass sich die beschriebenen Wirkstoffe noch in frühen Phasen der Erprobung befinden und sich im Rahmen der Studien noch als wirkungslos oder zu nebenwirkungsreich erweisen können. Nähere Informationen zu laufenden oder in Vorbereitung befindlichen US-Studien befinden sich auf der Studien-Informationsseite des US-Gesundheitsministeriums.
Für Fragen und Diskussionen zu diesem Text siehe unser Diskussionsforum Neue Therapieformen.
Quelle: eigene Recherche, ClinicalTrials.gov, Yahoo-Foren, Websites der teilnehmenden Kliniken, etc.
Insbesondere für den kleinen Teil der CML-Patienten, die auf Glivec nur ungenügend ansprechen, die das Medikament nicht vertragen oder bei denen es aufgrund zusätzlicher genetischer Veränderungen nicht mehr wirkt, könnten vielleicht manche dieser Wirkstoffe in Kombination mit Glivec hilfreich werden.
Manche der bedeutenderen neuen Wirkstoffe und Kombinationen, die gegenwärtig hauptsächlich in den USA an Patientengruppen in klinischen Studien untersucht werden und denen man sich Chancen in der CML-Therapie erhofft, sind folgende:
- Farnesyl-Transferase-Hemmer (Farnesyl Transferase Inhibitors, FTI) hemmen das Krebsgen (Onkogen) Ras. Bei Ras handelt es sich um ein spezielles Protein, das als eine Art zentraler Schalter das Entstehen neuer Zellen über die Zellteilung regelt. Tumorzellen besitzen im Gegensatz zu normalen Zellen erhöhte Ras-Aktivität. Aufgrund einer bestimmten Mutation im Ras-Protein kann der Schalter nicht mehr abgeschaltet werden. Das aktive Ras macht Tumorzellen quasi unsterblich im Gegensatz zu normalen Zellen, die auch im Reagenzglas altern, und läßt sie sich unbegrenzt teilen.
Kürzlich konnte in Laborversuchen nachgewiesen werden, dass der FTI-Wirkstoff Lonafarnib (Arbeitsname SCH66336 von Schering) Imatinib-resistente BCR-ABL-positive Zelllinien hemmen kann. In den USA werden daher zur Zeit klinische Phase-I-Studien mit des FTIs Lonafarnib und Zarnestrar durchgeführt. - Antisense-Wirkstoffe wie Oblimersen (Genasense) hemmen das Protein Bcl-2, das in Krebszellen in erhöhter Menge produziert wird und das einen durch Chemotherapie ausgelösten Zelltod verhindert (Chemotherapie-Resistenz). Durch die via Antisense-Wirkstoff erfolgte Deaktivierung von Bcl-2 reagieren Krebszellen wieder auf eine zeitgleich angewendete Chemotherapie und sterben ab. Klinische Studien mit Oblimersen (Genasense) werden momentan an verschiedenen Zentren in den USA durchgeführt bzw. teilnehmende Patienten gesucht.
- Proteasome-Hemmer wie Velcade (PS-341, auch Bortezomib genannt) unterstützen den Zelltod (Apoptose) von Krebszellen, indem sie bestimmte für die Zellteilung von Krebszellen wichtige Proteine blockieren. Eine Phase I/Phase II-Studie mit Velcade für CML wird momentan in den USA durchgeführt.
- Homoharringtonine (HHT) ist ein Pflanzenalkaloid, das das Niveau des BCR-ABL-Proteins in den CML-Krebszellen reduziert. Im Labor hat HHT in Kombination mit Glivec synergetische Wirkungen gezeigt. Kombinationsstudien mit HHT und Glivec sind geplant; zur Zeit läuft in den USA eine Phase-II Studie mit intravenösem HHT.
- Vaccines/Impftherapie: Sogenannte Stress-Proteine werden meistens als "Hitzeschockproteine" oder kurz "HSP" bezeichnet und treten bei Zellen nicht nur nach Hitzeeinwirkung, sondern auch als Abwehrreaktion auf andere plötzliche Veränderungen auf. In Bezug auf Krebstherapie besitzen Stress-Proteine die interessante Eigenschaft, dass beim einzelnen Patienten aus Tumorzellen isolierte HSP bei Rückgabe in den Körper eine für diesen Tumor spezifische Immunantwort der T-Zell-Lyphozyten auslösen können. Man vermutet hierbei, dass mit den entnommenen HSPs auch daran gebundene tumorspezifische Strukturen isoliert werden. Wegen der hohen Vielfältigkeit der Tumore bilden die HSPs und die daran gebundenen "unnormalen" Proteine quasi einen Fingerabdruck für den jeweiligen Tumor. Zurück in den Patienten injiziert, senden sie ein exaktes Warnsignal, das die Immunabwehr zur Vernichtung genau dieser Tumorzellen (CML-Zellen) stimuliert. Diese Erkenntnis bildet die Grundlage für neue therapeutische Strategien gegen menschliche Tumore mit HSPs als Vaccine, also einer Art Impfstoff.
Für eine multizentrische Phase-II-Studie mit der Kombination von HSP-70 (Wirkstoff AG-858 von Antigenics) und Glivec werden momentan in den USA Teilnehmer rekrutiert.
17-Allylamino-Geldanamycin (17-AAG) ist ein anderer HSP-basierter 'Impfstoff', der an zwei US-Zentren im Rahmen von Studien untersucht wird. 17-AAG band in Laborversuchen als Hemmstoff an HSP-90 und reduziert damit die Aktivität von BCR-ABL bei CML-Zell-Linien. Außerdem könnte 17-AAG auch bei BCR-ABL-Mutationen wie den bisher entdeckten Mutationen E255K und T315I wirken, die zu einer Resistenz gegen Glivec führen. 17-AAG ist z.B. in Erprobung am Sloan-Kettering Cancer Center in New York, USA. - Interferon: Eine randomisierte Studie, die höher dosiertes Glivec in Monotherapie mit einer Kombination von Glivec und pegyliertem Interferon (Peg-IFN) sowie GM-CSF (myeloischer Wachstumsfaktor) vergleicht, befindet sich momentan in den USA in Vorbereitung. In Deutschland läuft bereits seit einiger Zeit eine randomisierte langfristige Studie, die Glivec, Interferon und die Glivec-Interferon-Kombination vergleicht (CML-Studie IV). Diese Studie nimmt noch neu diagnostizierte Patienten auf; weitere Kombinationsstudien befinden sich in Vorbereitung.
- Decitabine ändert den Prozess der Genmethylierung, die eine kritische Komponente im Wachstum von Krebszellen ist. Im Körper vorhandenene Tumorsuppressor-Gene werden im Rahmen der Erkrankung mit einer Methylgruppe ausgeschaltet und ermöglichen es dem Tumor zu wachsen. Decitabine hemmt diese Methylierung, reaktiviert die Tumorsuppressor-Gene wieder und hält so das Wachstum des Tumors auf.
Decitabine wird in den USA in verschiedenen Studien an CML-Patienten in allen Krankheitsphasen getestet. Dabei werden sowohl Monotherapien als auch Kombinationen mit Glivec erprobt. - Arsentrioxid (AS203, Trisenox) führte in Laboruntersuchungen den programmierten Zelltod von CML-Zellen herbei. Laboruntersuchungen zeigten auch, dass die apoptotische Aktivität von Imatinib durch Trisenox verbessert wurde. Im Labor wurde additive und synergistische antiproliferative Aktivitäten einer Kombination von Imatinib mit Trisenox auf CML-Zell-Linien beachtet. An der OHSU (USA) laufen Phase-I/II-Studien der Trisenox/Glivec-Kombination.
Diese Aufstellung erhebt keinen Anspruch auf Vollständigkeit oder Richtigkeit. Bitte beachten, dass sich die beschriebenen Wirkstoffe noch in frühen Phasen der Erprobung befinden und sich im Rahmen der Studien noch als wirkungslos oder zu nebenwirkungsreich erweisen können. Nähere Informationen zu laufenden oder in Vorbereitung befindlichen US-Studien befinden sich auf der Studien-Informationsseite des US-Gesundheitsministeriums.
Für Fragen und Diskussionen zu diesem Text siehe unser Diskussionsforum Neue Therapieformen.
Quelle: eigene Recherche, ClinicalTrials.gov, Yahoo-Foren, Websites der teilnehmenden Kliniken, etc.
Houston, Texas, USA - Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie (CML), die auf eine Therapie mit dem Wirkstoff Imatinib (Medikament Glivec) nicht ausreichend ansprechen oder bei denen eine Verschlechterung der Krankheit auftritt, könnten wieder auf eine höhere Dosis des Wirkstoff Imatinib ansprechen, so ein kürzlich vorgestellter Bericht aus den USA.
Etwa 60% der Patienten einer Untersuchung an M.D. Anderson Krebszentrum in Houston, Texas, bei denen mit der Standarddosis kein ausreichendes Ansprechen erzielt werden konnte oder bei denen sich die Ergebnisse verschlechterten, erzielten wieder ein Ansprechen nach Einnahme des Doppelten der Standarddosis von Imatinib.
Obwohl man die Möglichkeit nicht ausschließen könne, dass das Ansprechen auch mit Fortsetzung der Standarddosis von Imatinib aufgetreten wäre, hatten viele der Patienten, die auf die erhöhte Dosis ansprachen, ihr Ansprechen zuvor bereits verloren. Dies berichtet der Leiter der Untersuchung, Dr. Hagop M. Kantarjian, Leiter der Leukämieabteilung am M.D. Anderson.
Die Untersuchungsergebnisse, unterlegt mit anderen präklinischen und klinischen Erfahrungen, "ermutigen die Untersuchung hoher Dosen [von Imatinib] als Ersttherapie bei Patienten mit frisch diagnostizierter CML oder CML in später chronischer Phase", so Kantarjian.
Die Gründe für Resistenz und Rückfall sind nicht völlig klar. Als Mechanismen werden klonale Evolution, Punktmutationen und Überexpression oder Amplifikation von Bcr/Abl vermutet.
Präklinische und klinische Studien zu Imatinib legen eine Dosis-Antwort-Wirkung nahe, und es gebe auch bei retrospektiver Beobachtung Hinweise, dass Patienten, die auf die Standardtagesdosis von 400mg nicht ausreichend reagierten, auf höhere Imatinib-Dosen wieder ansprächen.
Die Untersuchung
Forscher am M.D. Anderson untersuchten hierzu 261 Patienten, die in zwei verschiedenen bereits laufenden Studien nach Interferon-Versagen die Standard-Imatinib-Dosis für die CML in chronischer Phase erhalten hatten.
54 dieser Patienten erfüllten dabei eine der folgenden Kriterien, die Dr. Kantarjian als Resistenz oder Rückfall definierte:
Diese Patienten wurden dann mit höheren Dosen behandelt: 47 Patienten, die vormals 400mg erhalten hatten, erhielten zweimal täglich 400mg. Sieben Patienten, bei denen die initiale Dosis bereits auf auf 300mg täglich reduziert worden war, erhielten einmal täglich 600mg.
Die Ergebnisse
Insgesamt erreichten in der Untersuchung 32 Patienten ein Wiederansprechen auf die gesteigerte Dosis.
Zwanzig Patienten wurden wegen hämatologischer Resistenz oder Rückfall (Kriterien 1 und 3) behandelt. 9 dieser Patienten erreichten ein vollständiges hämatologisches Ansprechen, und 4 erreichten ein teilweises Ansprechen. Einer dieser Patienten hatte eine zytogenetische Teilantwort, definiert als Reduktion des Philadelphia-Chromosoms (Ph) von 100% auf 10%, und einer hatte ein geringfügiges Ansprechen, definiert als eine Ph-Reduktion von 100% auf 50%.
34 Patienten wurden wegen zytogenetischer Resistenz oder Rückfall behandelt (Kriterien 2 und 4). Sechs erreichten ein vollständiges Ansprechen; sieben Patienten eine Teilantwort; und sechs Patienten, ein geringfügiges Ansprechen.
Dosisreduktionen von 800mg auf 600mg oder 400mg waren insgesamt bei 22 Patienten wegen schwerer Toxizität erforderlich. Nebenwirkungen beinhalteten schwere Panzytopenie bei 13 Patienten und andere Toxizitäten (Ermüdung, Magen-Darm-Beschwerden, Hauthautausschlag, Knochenschmerzen, Ödeme und Benommenheit) bei neun Patienten.
Nach einer mittleren Beobachtungszeit von über acht Monaten mussten 15 der 54 Patienten die Imatinib-Therapie wegen fortgesetzter Unwirksamkeit oder Fortschritt der CML in die akzelerierte Phase oder Blastenkrise beenden. Ein Patient starb plötzlich und unerwartet.
Fazit und Ausblick
Imatinib-Resistenzen könnten nach Dr. Kantarjian eventuell durch mehrere hypothetische Ansätze überwunden werden, z.B. die Erhöhung der Imatinib-Dosis, das Hemmen von anderen Signalwegen von Bcr-Abl (z. B. Farnesyl-Transferase-Hemmer/FTI), Kombinationen von Imatinib mit anderen etablierten Wirkstoffen (Interferon-Alpha, Cytarabine), investigative Therapien (Homoharringtonine/HHT, Decitabine), oder Therapien, die spezifische Mechanismen der Resistenz umgehen (z.B. Multidrug Resistance [MDR] Blocker).
Die gegenwärtige Analyse zeige jedenfalls, dass höhere Dosen von Imatinib eine hämatologische Antwort wieder herbeiführen oder das zytogenetischen Ansprechen bei einigen Patienten verbessern können, bei denen das hämatologische oder zytogenetische Ansprechen auf die Standarddosis nicht ausreichend war. Dies sollte nach Ansicht von Dr. Kantarjian in zukünftigen Studien weiter untersucht werden.
Quellen:
Etwa 60% der Patienten einer Untersuchung an M.D. Anderson Krebszentrum in Houston, Texas, bei denen mit der Standarddosis kein ausreichendes Ansprechen erzielt werden konnte oder bei denen sich die Ergebnisse verschlechterten, erzielten wieder ein Ansprechen nach Einnahme des Doppelten der Standarddosis von Imatinib.
Obwohl man die Möglichkeit nicht ausschließen könne, dass das Ansprechen auch mit Fortsetzung der Standarddosis von Imatinib aufgetreten wäre, hatten viele der Patienten, die auf die erhöhte Dosis ansprachen, ihr Ansprechen zuvor bereits verloren. Dies berichtet der Leiter der Untersuchung, Dr. Hagop M. Kantarjian, Leiter der Leukämieabteilung am M.D. Anderson.
Die Untersuchungsergebnisse, unterlegt mit anderen präklinischen und klinischen Erfahrungen, "ermutigen die Untersuchung hoher Dosen [von Imatinib] als Ersttherapie bei Patienten mit frisch diagnostizierter CML oder CML in später chronischer Phase", so Kantarjian.
Die Gründe für Resistenz und Rückfall sind nicht völlig klar. Als Mechanismen werden klonale Evolution, Punktmutationen und Überexpression oder Amplifikation von Bcr/Abl vermutet.
Präklinische und klinische Studien zu Imatinib legen eine Dosis-Antwort-Wirkung nahe, und es gebe auch bei retrospektiver Beobachtung Hinweise, dass Patienten, die auf die Standardtagesdosis von 400mg nicht ausreichend reagierten, auf höhere Imatinib-Dosen wieder ansprächen.
Die Untersuchung
Forscher am M.D. Anderson untersuchten hierzu 261 Patienten, die in zwei verschiedenen bereits laufenden Studien nach Interferon-Versagen die Standard-Imatinib-Dosis für die CML in chronischer Phase erhalten hatten.
54 dieser Patienten erfüllten dabei eine der folgenden Kriterien, die Dr. Kantarjian als Resistenz oder Rückfall definierte:
- nicht erreichtes komplettes hämatologisches Ansprechen (Normalisierung der peripheren Blutwerte und Verschwinden aller Zeichen und Symptome einer CML im Blut) nach 3 Monaten Therapie
- nicht erreichtes größeres zytogenetisches Ansprechen (mit weniger als 35% Philadelphia-positive Zellen) nach 12 Monaten Therapie
- hämatologischer Rückfall (definiert als Anstieg der Philadelphia-positiven Zellen um mindestens 30% bei zwei aufeinanderfolgenden Untersuchungen)
- zytogenetischer Rückfall (definiert als Anstieg der Philadelphia-positiven Zellen um mindestens 30% bei zwei aufeinanderfolgenden Untersuchungen)
Diese Patienten wurden dann mit höheren Dosen behandelt: 47 Patienten, die vormals 400mg erhalten hatten, erhielten zweimal täglich 400mg. Sieben Patienten, bei denen die initiale Dosis bereits auf auf 300mg täglich reduziert worden war, erhielten einmal täglich 600mg.
Die Ergebnisse
Insgesamt erreichten in der Untersuchung 32 Patienten ein Wiederansprechen auf die gesteigerte Dosis.
Zwanzig Patienten wurden wegen hämatologischer Resistenz oder Rückfall (Kriterien 1 und 3) behandelt. 9 dieser Patienten erreichten ein vollständiges hämatologisches Ansprechen, und 4 erreichten ein teilweises Ansprechen. Einer dieser Patienten hatte eine zytogenetische Teilantwort, definiert als Reduktion des Philadelphia-Chromosoms (Ph) von 100% auf 10%, und einer hatte ein geringfügiges Ansprechen, definiert als eine Ph-Reduktion von 100% auf 50%.
34 Patienten wurden wegen zytogenetischer Resistenz oder Rückfall behandelt (Kriterien 2 und 4). Sechs erreichten ein vollständiges Ansprechen; sieben Patienten eine Teilantwort; und sechs Patienten, ein geringfügiges Ansprechen.
Dosisreduktionen von 800mg auf 600mg oder 400mg waren insgesamt bei 22 Patienten wegen schwerer Toxizität erforderlich. Nebenwirkungen beinhalteten schwere Panzytopenie bei 13 Patienten und andere Toxizitäten (Ermüdung, Magen-Darm-Beschwerden, Hauthautausschlag, Knochenschmerzen, Ödeme und Benommenheit) bei neun Patienten.
Nach einer mittleren Beobachtungszeit von über acht Monaten mussten 15 der 54 Patienten die Imatinib-Therapie wegen fortgesetzter Unwirksamkeit oder Fortschritt der CML in die akzelerierte Phase oder Blastenkrise beenden. Ein Patient starb plötzlich und unerwartet.
Fazit und Ausblick
Imatinib-Resistenzen könnten nach Dr. Kantarjian eventuell durch mehrere hypothetische Ansätze überwunden werden, z.B. die Erhöhung der Imatinib-Dosis, das Hemmen von anderen Signalwegen von Bcr-Abl (z. B. Farnesyl-Transferase-Hemmer/FTI), Kombinationen von Imatinib mit anderen etablierten Wirkstoffen (Interferon-Alpha, Cytarabine), investigative Therapien (Homoharringtonine/HHT, Decitabine), oder Therapien, die spezifische Mechanismen der Resistenz umgehen (z.B. Multidrug Resistance [MDR] Blocker).
Die gegenwärtige Analyse zeige jedenfalls, dass höhere Dosen von Imatinib eine hämatologische Antwort wieder herbeiführen oder das zytogenetischen Ansprechen bei einigen Patienten verbessern können, bei denen das hämatologische oder zytogenetische Ansprechen auf die Standarddosis nicht ausreichend war. Dies sollte nach Ansicht von Dr. Kantarjian in zukünftigen Studien weiter untersucht werden.
Quellen:
- Kantarjian HM, et al.: Dosiseskalation von Imatinib Mesylate kann Resistenz der Standarddosisbehandlung bei Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie überwinden (Dose escalation of imatinib mesylate can overcome resistance to standard-dose therapy in patients with chronic myelogenous leukemia), Blood 2003; 101:473-475 (englisch) [Englische Zusammenfassung des Forschungsberichts im Magazin Blood]
- Übersetzung des Artikels in HemOnc Today von April 2003 (englisch, kostenfreie Registrierung erforderlich).
Eine neue Studie zur Prüfung der Wirksamkeit einer Kombination aus Glivec und einem Langzeit-Interferon (pegyliertes Interferon alpha 2a, Markenname Pegasys) hat in dieser Woche begonnen. Die Studie wird in Mannheim koordiniert. Weitere teilnehmende Zentren sind die Universitätskliniken in Mainz, Marburg, Freiburg und Tübingen. Ziel ist, die Verträglichkeit und Wirksamkeit der Kombination aus beiden Medikamenten in zwei möglichen Therapieabläufen zu untersuchen.
Die Phase-II-Studie wurde mit dem Einschluss des ersten Patienten am 21.05.2003 gestartet und wird insgesamt 40 Patienten aufnehmen. Die zwei Gruppen mit jeweils zwanzig Patienten werden wie folgt behandelt:
Studien ermöglichen der aktuellen Forschung, nach wiederholbaren Erfolgen einer zukünftigen Therapie zu suchen, die mehr Menschen wirksamer und verläßlicher hilft als die aktuelle Standardtherapie. Dabei erhält der einzelne Patient ein risikoorientiertes Therapiemanagement unter standardisierten hämatologischen, zytogenetischen und molekularbiologischen Kontrollen. Diese Kontrollen sind im Rahmen von Studien oftmals intensiver, als es bei der rein individuellen Therapie möglich wäre. Eine Therapiestudie darf in Deutschland nur nach Zustimmung einer Ethikkommission, die die Ziele streng auf mögliches Verbesserungspotential gegenüber der Standardtherapie und Sicherheit der Patienten überprüft, durchgeführt werden. Für neu diagnostizierte, nicht vorbehandelte oder mit Hydroxyurea (Litalir oder Syrea) vorbehandelte CML-Patienten steht in Deutschland momentan neben der oben genannten Studie die Teilnahme an der "CML-Studie IV" offen, die die Therapiearme Glivec-Monotherapie, Interferon-alpha-Monotherapie, Glivec mit niedrigdosiertem Interferon-alpha, Glivec mit niedrigdosiertem Ara-C gegenüberstellt. Als weitere Therapiealternative ist die allogene Stammzelltransplantation möglich und wird im Rahmen der CML-IV-Studie für Patienten mit hohem Risiko und sehr junge Patienten unter 20 Jahren baldmöglichst, für alle anderen geeigneten Patienten bei nicht ausreichendem Ansprechen auf die medikamentöse Therapie empfohlen.
Für Fragen zur Teilnahme an der Kombinationsstudie steht Dr. Andreas Hochhaus von der III. Medizinischen Klinik in Mannheim per E-Mail zur Verfügung.
Links:
Die Phase-II-Studie wurde mit dem Einschluss des ersten Patienten am 21.05.2003 gestartet und wird insgesamt 40 Patienten aufnehmen. Die zwei Gruppen mit jeweils zwanzig Patienten werden wie folgt behandelt:
- 1. Gruppe: 6 Wochen Pegasys, dann 6 Wochen Glivec, danach Kombination beider Medikamente
- 2. Gruppe: 6 Wochen Glivec, danach Kombination beider Medikamente
Studien ermöglichen der aktuellen Forschung, nach wiederholbaren Erfolgen einer zukünftigen Therapie zu suchen, die mehr Menschen wirksamer und verläßlicher hilft als die aktuelle Standardtherapie. Dabei erhält der einzelne Patient ein risikoorientiertes Therapiemanagement unter standardisierten hämatologischen, zytogenetischen und molekularbiologischen Kontrollen. Diese Kontrollen sind im Rahmen von Studien oftmals intensiver, als es bei der rein individuellen Therapie möglich wäre. Eine Therapiestudie darf in Deutschland nur nach Zustimmung einer Ethikkommission, die die Ziele streng auf mögliches Verbesserungspotential gegenüber der Standardtherapie und Sicherheit der Patienten überprüft, durchgeführt werden. Für neu diagnostizierte, nicht vorbehandelte oder mit Hydroxyurea (Litalir oder Syrea) vorbehandelte CML-Patienten steht in Deutschland momentan neben der oben genannten Studie die Teilnahme an der "CML-Studie IV" offen, die die Therapiearme Glivec-Monotherapie, Interferon-alpha-Monotherapie, Glivec mit niedrigdosiertem Interferon-alpha, Glivec mit niedrigdosiertem Ara-C gegenüberstellt. Als weitere Therapiealternative ist die allogene Stammzelltransplantation möglich und wird im Rahmen der CML-IV-Studie für Patienten mit hohem Risiko und sehr junge Patienten unter 20 Jahren baldmöglichst, für alle anderen geeigneten Patienten bei nicht ausreichendem Ansprechen auf die medikamentöse Therapie empfohlen.
Für Fragen zur Teilnahme an der Kombinationsstudie steht Dr. Andreas Hochhaus von der III. Medizinischen Klinik in Mannheim per E-Mail zur Verfügung.
Links:
- ASH: Ergebnisse einer Glivec-Interferon-Kombinationsstudie vorgestellt, Leukämie-Online vom 05.12.2002
- Therapiewahl bei CML & Aktuelle deutsche Studien (Informationen über CML-Studie IV), Leukämie-Online vom 06.03.2003
Im Bereich "Artikel/Broschüren" sind neue englischsprachige Fachartikel verfügbar, die aktuelle Ergebnisse in der CML-Forschung zusammenfassen.
Der Artikel "Leukemia Insight Newsletter 8/2003" vom MD Anderson Krebszentrum in Houston (MDACC) fasst aktuelle Erfahrungen in der Imatinib-Therapie zusammen und beschreibt experimentelle Wirkstoffe, die sich aktuell in der Erprobung für den Fall einer Imatinib-Resistenz befinden, u.a. Hochdosis-Imatinib, Farnesyl Transferase Inhibitors (FTI), Homoharringtonine (HHT), Bortezomib (Velcade, PS-341), BMS-354825, Bevacizumab (anti-VEGF monoclonal antibody), Decitabine und Immuntherapie
Der Artikel "Effect of Imatinib on Ph-positive CML with Secondary Chromosomal Aberrations" von Anwar N. Mohamed, Pamela Pemberton, Jeffrey Zonder und Charles A. Schiffer untersucht die Effekte von zusätzlichen chromosomalen Entartungen (clonal evolution) anhand einer Zusammenfassung einiger Fälle der Entwicklung dieser Veränderungen.
Im Artikel "Imatinib: Specific Issues Related to Safety, Fertility and Pregnancy" von Hensley/Ford wurden die im Rahmen der bisherigen Glivec-Studien beobachtete Häufigkeit von Nebenwirkungen sowie die Erkenntnisse bzgl. der Auswirkung des Wirkstoffs auf Schwangerschaften und Zeugungsfähigkeit zusammengefasst. (teilweise dt. Zusammenfassung auch hier)
Der Artikel "Prognostic significance of cytogenetic clonal evolution in patients with CML on imatinib mesylate therapy" von Cortez, Talpaz et al (MD Anderson Krebszentrum) aus der Ausgabe des Fachmagazins "Blood" von Mai 2003 versucht, aus einer retrospektiven Betrachtung von Patienten, die in früheren CML-Studien zusätzliche klonale Veränderungen entwickelt haben, prognostische Faktoren für den Behandlungserfolg abzuleiten.
Links:
Der Artikel "Leukemia Insight Newsletter 8/2003" vom MD Anderson Krebszentrum in Houston (MDACC) fasst aktuelle Erfahrungen in der Imatinib-Therapie zusammen und beschreibt experimentelle Wirkstoffe, die sich aktuell in der Erprobung für den Fall einer Imatinib-Resistenz befinden, u.a. Hochdosis-Imatinib, Farnesyl Transferase Inhibitors (FTI), Homoharringtonine (HHT), Bortezomib (Velcade, PS-341), BMS-354825, Bevacizumab (anti-VEGF monoclonal antibody), Decitabine und Immuntherapie
Der Artikel "Effect of Imatinib on Ph-positive CML with Secondary Chromosomal Aberrations" von Anwar N. Mohamed, Pamela Pemberton, Jeffrey Zonder und Charles A. Schiffer untersucht die Effekte von zusätzlichen chromosomalen Entartungen (clonal evolution) anhand einer Zusammenfassung einiger Fälle der Entwicklung dieser Veränderungen.
Im Artikel "Imatinib: Specific Issues Related to Safety, Fertility and Pregnancy" von Hensley/Ford wurden die im Rahmen der bisherigen Glivec-Studien beobachtete Häufigkeit von Nebenwirkungen sowie die Erkenntnisse bzgl. der Auswirkung des Wirkstoffs auf Schwangerschaften und Zeugungsfähigkeit zusammengefasst. (teilweise dt. Zusammenfassung auch hier)
Der Artikel "Prognostic significance of cytogenetic clonal evolution in patients with CML on imatinib mesylate therapy" von Cortez, Talpaz et al (MD Anderson Krebszentrum) aus der Ausgabe des Fachmagazins "Blood" von Mai 2003 versucht, aus einer retrospektiven Betrachtung von Patienten, die in früheren CML-Studien zusätzliche klonale Veränderungen entwickelt haben, prognostische Faktoren für den Behandlungserfolg abzuleiten.
Links:
- Link zu den neuen Artikeln im Bereich Artikel/Broschüren - englischsprachige Fachartikel
- Link zum Forum zur Diskussion über die Inhalte der Artikel
Patienten mit CML in chronischer Phase, bei denen sich zusätzliche chromosomalen Entartungen (clonal evolutions) oder ein fehlendes zytogenetisches Ansprechen innerhalb der ersten sechs Monate der Behandlung mit Glivec zeigt, haben ein signifikant höheres Risiko eines Krankheitsrückfalls, so ein Artikel in der aktuellen Ausgabe der hämatologischen Fachpublikation "Blood".
Gemäß dem von Ärzten am Leukämie-Zentrum an der Oregon Health and Science University, Portland, Oregon, USA, verfassten Artikel wurden 141 Patienten untersucht, die nach Interferon-Versagen mit mindestens 300mg Imatinib (Medikament Glivec) in der chronischen Phase der CML behandelt wurden. In den 12 Monaten nach Therapiebeginn erreichten 96,5% ein vollständiges hämatologisches Ansprechen, 47% ein größeres zytogenetisches Ansprechen und 32,4% eine komplette zytogenetische Antwort. Der Anteil der Patienten mit hämatologischem Rückfall der Krankheit waren in dieser speziellen Patientengruppe 10,9% innerhalb von 12 Monaten und 14,6% nach 18 Monaten.
Dabei wurden chromosomale Entartungen sowie das Ausbleiben einer größeren zytogenetischen Antwort innerhalb der ersten sechs Monate der Therapie als signifikanter Prognosefaktor für einen Rückfall identifiziert: Während nur 3% der Patienten mit großem Ansprechen einen Rückfall erlitten, erlitten 27% der Patienten ohne entsprechendes Ansprechen einen Rückfall. Patienten mit zusätzlichen chromosomalen Entartungen hatten ein deutlich höheres Risiko eines hämatologischen Rückfalls (50%) gegenüber denen ohne diese Entartungen (9%).
Quelle: Vorabveröffentlichung von Blood vom 25.9.2003
Gemäß dem von Ärzten am Leukämie-Zentrum an der Oregon Health and Science University, Portland, Oregon, USA, verfassten Artikel wurden 141 Patienten untersucht, die nach Interferon-Versagen mit mindestens 300mg Imatinib (Medikament Glivec) in der chronischen Phase der CML behandelt wurden. In den 12 Monaten nach Therapiebeginn erreichten 96,5% ein vollständiges hämatologisches Ansprechen, 47% ein größeres zytogenetisches Ansprechen und 32,4% eine komplette zytogenetische Antwort. Der Anteil der Patienten mit hämatologischem Rückfall der Krankheit waren in dieser speziellen Patientengruppe 10,9% innerhalb von 12 Monaten und 14,6% nach 18 Monaten.
Dabei wurden chromosomale Entartungen sowie das Ausbleiben einer größeren zytogenetischen Antwort innerhalb der ersten sechs Monate der Therapie als signifikanter Prognosefaktor für einen Rückfall identifiziert: Während nur 3% der Patienten mit großem Ansprechen einen Rückfall erlitten, erlitten 27% der Patienten ohne entsprechendes Ansprechen einen Rückfall. Patienten mit zusätzlichen chromosomalen Entartungen hatten ein deutlich höheres Risiko eines hämatologischen Rückfalls (50%) gegenüber denen ohne diese Entartungen (9%).
Quelle: Vorabveröffentlichung von Blood vom 25.9.2003
Im Mai 2003 ist in verschiedenen deutschen Kliniken eine neue Studie gestartet, die die Wirksamkeit und Verträglichkeit der Kombination von Glivec und einem Langzeit-Interferon (Pegasys) untersucht. Von der Kombination versprechen sich CML-Experten eine verbesserte Ansprechrate und ein vermindertes Risiko der Bildung von Resistenzen gegenüber der Monotherapie. Die Studie nimmt weiterhin Patienten auf.
Die über zwei Jahre laufende Phase-II-Studie mit der Kombination von Glivec mit dem pegylierten Interferon Pegasys wird in Mannheim koordiniert. Die an der Studie teilnehmenden Kliniken sind die Universitätskliniken in Mannheim, Mainz, Marburg, Freiburg und Tübingen. Es ist Ziel dieser Studie herauszufinden, ob die Kombination aus Glivec und Pegasys im Vergleich zur alleinigen Glivec-Monotherapie die Ansprechraten erhöhen und die verbliebenen Leukämiezellen im Blut und Knochenmark vermindern kann, und welche Abfolge der Therapien die optimale ist.
Glivec wird in der von der Ethikkommission genehmigten Studie in der üblichen Dosis von 400mg täglich verabreicht. Von dem einmal wöchentlich per Injektion verabreichten Langzeit-Interferon Pegasys erhofft man sich neben der Stimulation des Immunsystems gegen die Leukämie auch eine bessere Verträglichkeit und deutlich geringere Nebenwirkungen im Vergleich zum normalen, täglich gegebenen Interferon-alpha2a. Das bisher für die Hepatitis-Therapie verwendete Medikament Pegasys von Roche ist bisher noch nicht für die Indikation CML zugelassen, wodurch für CML-Patienten in Deutschland diese Studie bisher der einzige Weg ist, dieses Medikament zu erhalten.
Auch wenn sich Resistenzen gegen das Medikament Glivec nur bei einem geringen Anteil der in früher chronischer Phase behandelten Patienten zeigt, erhofft sich Dr. Andreas Hochhaus, Privatdozent und Oberarzt an der III. Medizinische Klinik Mannheim der Universität Heidelberg,
durch die Kombination beider bei CML hochwirksamen Medikamente Synergieeffekte und noch höhere Ansprechraten, da die CML dabei von verschiedenen Seiten angegriffen wird. Vorhergehende in Mannheim durchgeführte Studien mit der Glivec-Pegasys-Kombination sind sehr erfolgreich verlaufen, da bereits bei zwei der daran teilnehmenden 32 Patienten selbst mit sensitivsten PCR-Methoden keine CML mehr nachgewiesen werden könne, so Dr. Hochhaus.
Voraussetzung für die Teilnahme an der Studie ist, dass die Diagnose der CML maximal sechs Monate zurückliegt und ausser mit Hydroxyurea (Litalir/Syrea) noch keine Vorbehandlung der CML (z.B. mit Glivec oder Interferon) erfolgt ist. Im Rahmen der Studie erhält der Patient die momentan erfolgsversprechendste verfügbare Kombination für die Behandlung der CML. Er wird hierbei sehr intensiv von den beteiligten Kliniken betreut und mit Hilfe modernster Diagnosemethoden, die im Rahmen der individuellen Behandlung oftmals aus Kostengründen nicht durchgeführt werden könnten, beobachtet.
Seit dem Start der neuen Studie wurden bisher sieben von maximal 40 Patienten aufgenommen, so dass die Studienteilnahme noch für Patienten offensteht. Interessenten hierfür können sich an die Studienzentrale des Kompetenznetzes Leukämie in Mannheim oder direkt an Dr. Hochhaus von der III. Medizinischen Klinik in Mannheim wenden.
Adressen:
CML-Studienzentrale
III. Medizinische Universitätsklinik
Fakultät für Klinische Medizin Mannheim der Universität Heidelberg
Wiesbadener Strasse 7-11
68305 Mannheim
Tel.: 0621 383 4168
Fax: 0621 383 4239
e-mail:
Web: http://www.ma.uni-heidelberg.de/inst/med3/cmlstudi.html
Weiterführende Artikel und Informationen:
Die über zwei Jahre laufende Phase-II-Studie mit der Kombination von Glivec mit dem pegylierten Interferon Pegasys wird in Mannheim koordiniert. Die an der Studie teilnehmenden Kliniken sind die Universitätskliniken in Mannheim, Mainz, Marburg, Freiburg und Tübingen. Es ist Ziel dieser Studie herauszufinden, ob die Kombination aus Glivec und Pegasys im Vergleich zur alleinigen Glivec-Monotherapie die Ansprechraten erhöhen und die verbliebenen Leukämiezellen im Blut und Knochenmark vermindern kann, und welche Abfolge der Therapien die optimale ist.
Glivec wird in der von der Ethikkommission genehmigten Studie in der üblichen Dosis von 400mg täglich verabreicht. Von dem einmal wöchentlich per Injektion verabreichten Langzeit-Interferon Pegasys erhofft man sich neben der Stimulation des Immunsystems gegen die Leukämie auch eine bessere Verträglichkeit und deutlich geringere Nebenwirkungen im Vergleich zum normalen, täglich gegebenen Interferon-alpha2a. Das bisher für die Hepatitis-Therapie verwendete Medikament Pegasys von Roche ist bisher noch nicht für die Indikation CML zugelassen, wodurch für CML-Patienten in Deutschland diese Studie bisher der einzige Weg ist, dieses Medikament zu erhalten.
Auch wenn sich Resistenzen gegen das Medikament Glivec nur bei einem geringen Anteil der in früher chronischer Phase behandelten Patienten zeigt, erhofft sich Dr. Andreas Hochhaus, Privatdozent und Oberarzt an der III. Medizinische Klinik Mannheim der Universität Heidelberg,
durch die Kombination beider bei CML hochwirksamen Medikamente Synergieeffekte und noch höhere Ansprechraten, da die CML dabei von verschiedenen Seiten angegriffen wird. Vorhergehende in Mannheim durchgeführte Studien mit der Glivec-Pegasys-Kombination sind sehr erfolgreich verlaufen, da bereits bei zwei der daran teilnehmenden 32 Patienten selbst mit sensitivsten PCR-Methoden keine CML mehr nachgewiesen werden könne, so Dr. Hochhaus.
Voraussetzung für die Teilnahme an der Studie ist, dass die Diagnose der CML maximal sechs Monate zurückliegt und ausser mit Hydroxyurea (Litalir/Syrea) noch keine Vorbehandlung der CML (z.B. mit Glivec oder Interferon) erfolgt ist. Im Rahmen der Studie erhält der Patient die momentan erfolgsversprechendste verfügbare Kombination für die Behandlung der CML. Er wird hierbei sehr intensiv von den beteiligten Kliniken betreut und mit Hilfe modernster Diagnosemethoden, die im Rahmen der individuellen Behandlung oftmals aus Kostengründen nicht durchgeführt werden könnten, beobachtet.
Seit dem Start der neuen Studie wurden bisher sieben von maximal 40 Patienten aufgenommen, so dass die Studienteilnahme noch für Patienten offensteht. Interessenten hierfür können sich an die Studienzentrale des Kompetenznetzes Leukämie in Mannheim oder direkt an Dr. Hochhaus von der III. Medizinischen Klinik in Mannheim wenden.
Adressen:
CML-Studienzentrale
III. Medizinische Universitätsklinik
Fakultät für Klinische Medizin Mannheim der Universität Heidelberg
Wiesbadener Strasse 7-11
68305 Mannheim
Tel.: 0621 383 4168
Fax: 0621 383 4239
e-mail:
Web: http://www.ma.uni-heidelberg.de/inst/med3/cmlstudi.html
Weiterführende Artikel und Informationen:
- Neue CML-Kombinationsstudie in Deutschland gestartet, Leukämie-Online vom 25.03.2003
- ASH: Ergebnisse einer Glivec-Interferon-Kombinationsstudie vorgestellt, Leukämie-Online vom 05.12.2002
- Therapiewahl bei CML & Aktuelle deutsche Studien (Informationen über CML-Studie IV), Leukämie-Online vom 06.03.2003
Der US-amerikanische Krebsforscher Brian Druker hat heute für seine bedeutenden Entdeckungen zur Krebs-Behandlung am Montag den mit 50.000 Euro dotierten "Braunschweig Preis 2003" erhalten. Der Leiter der Blutkrebs-Forschung an der Oregon Health & Sience University (OHSU) in Portland, USA, gilt als Erfinder des CML-Medikaments Glivec und als Wegbereiter der molekularen Krebstherapie.
Er hatte vor fünf Jahren den Wirkstoff Imatinib gegen die Blutkrebsform "Chronische Myeloische Leukämie" (CML) identifiziert, die Schätzungen zufolge etwa einen von 100.000 Menschen trifft. Imatinib, im Handel als Glivec bekannt, blockiert erstmals gezielt ein Gen, das die unkontrollierte Vermehrung unreifer weißer Blutkörperchen auslöst.
"Der Name Brian Druker steht für einen Durchbruch in der Krebstherapie," sagte Braunschweigs Oberbürgermeister und Juryvorsitzender Dr. Gert Hoffmann am 8. Juli nach dem Votum des Rates der Stadt. Jedes Jahr erkranken in Deutschland etwa 1.700 Menschen an CML. Aus Braunschweig kamen einige der ersten Patienten, die mit Glivec behandelt wurden.
Der Braunschweig Preis wird seit 1999 alle zwei Jahre für Forschungsprojekte vor allem aus den Natur- und Ingenieurswissenschaften vergeben. Er gilt als der höchstdotierte Wissenschaftspreis einer deutschen Kommune. Gefordert sind fachübergreifende Produkte oder Verfahren, die zum einen schnell in der Praxis umsetzbar sind, zum anderen die Lebensgrundlagen künftiger Generationen im Blick haben. Die Preisverleihung 2003 ist in den Kongress "Lebenswelten für Morgen" eingebettet.
Druker absolvierte sein Medizinstudium an der University of California in San Diego. An der Harvard Medical School in Boston spezialisierte er sich auf Krebsforschung. Seit 1993 leitet er die Leukämie-Forschung an der Oregon Health & Science University in Portland.
Quellen:
Er hatte vor fünf Jahren den Wirkstoff Imatinib gegen die Blutkrebsform "Chronische Myeloische Leukämie" (CML) identifiziert, die Schätzungen zufolge etwa einen von 100.000 Menschen trifft. Imatinib, im Handel als Glivec bekannt, blockiert erstmals gezielt ein Gen, das die unkontrollierte Vermehrung unreifer weißer Blutkörperchen auslöst.
"Der Name Brian Druker steht für einen Durchbruch in der Krebstherapie," sagte Braunschweigs Oberbürgermeister und Juryvorsitzender Dr. Gert Hoffmann am 8. Juli nach dem Votum des Rates der Stadt. Jedes Jahr erkranken in Deutschland etwa 1.700 Menschen an CML. Aus Braunschweig kamen einige der ersten Patienten, die mit Glivec behandelt wurden.
Der Braunschweig Preis wird seit 1999 alle zwei Jahre für Forschungsprojekte vor allem aus den Natur- und Ingenieurswissenschaften vergeben. Er gilt als der höchstdotierte Wissenschaftspreis einer deutschen Kommune. Gefordert sind fachübergreifende Produkte oder Verfahren, die zum einen schnell in der Praxis umsetzbar sind, zum anderen die Lebensgrundlagen künftiger Generationen im Blick haben. Die Preisverleihung 2003 ist in den Kongress "Lebenswelten für Morgen" eingebettet.
Druker absolvierte sein Medizinstudium an der University of California in San Diego. An der Harvard Medical School in Boston spezialisierte er sich auf Krebsforschung. Seit 1993 leitet er die Leukämie-Forschung an der Oregon Health & Science University in Portland.
Quellen:
Vom 5. bis 9. Dezember 2004 findet in den USA erneut die Jahrestagung der Amerikanischen Gesellschaft für Hämatologie (ASH) statt, auf der Leukämie-Experten aus aller Welt ihre neuen Forschungsergebnisse vorstellen. Die Tagung gilt als eine der bedeutendsten Veranstaltungen für die internationale Forschungsszene im Bereich hämatologischer Erkrankungen. Vorab sind bereits Zusammenfassungen ("Abstracts") der dort präsentierten Forschungen online erhältlich. Wir fassen hier kleine Auswahl interessanter Artikel zum Thema CML zusammen.
(Hinweis: Die folgenden Artikel erheben keinen Anspruch auf Vollständigkeit oder Richtigkeit, sondern stellen einen willkürlichen Auszug von Artikeln dar. Zudem ist zu beachten, dass es sich oftmals um Zwischenergebnisse aus der klinischen Forschung handelt, deren Interpretation medizinischen Experten vorbehalten bleiben sollte).
24-Monats-Ergebnisse der Glivec-Zulassungsstudie für neu diagnostizierte CML (IRIS-Studie)
Die überzeugenden Ergebnisse der vor rund drei Jahren begonnenen internationalen IRIS-Studie, die die Wirksamkeit von Imatinib (Medikament Glivec) mit der von Interferon+Ara/C verglich, verhalfen Glivec im Jahr 2003 zum Status der Standardtherapie für neu diagnostizierte CML-Patienten in chronischer Phase und zur Zulassung des Medikaments in vielen Ländern. Insgesamt 1106 Patienten wurden dabei anfänglich nach dem Zufallsprinzip jeweils auf die Interferon+Ara/C- und Imatinib-Therapie-Arme verteilt. Heute befinden sich jedoch nur noch 7,5% der Patienten unter Interferon-Behandlung, da der Rest der Interferon-Patienten aufgrund Unverträglichkeit, mangelndem Ansprechen oder Progression die Studienteilnahme abbrachen oder in den Imatinib-Therapiezweig wechselten. Aus diesem Grund beschränkt sich die Langzeitanalyse der Studienteilnehmer auf die 553 anfänglich in den Imatinib-Arm randomisierten Patienten.
Nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 25 Monaten lebten noch 96% aller Patienten des Imatinib-Therapiearms. 90% erlitten keinen Fortschritt der Krankheit, d.h. zeigten eine unveränderte komplette hämatologische Antwort und ein weitgehendes zytogenetisches Ansprechen (major cytogenetic response). 79% erreichten eine komplette zytogenetische Antwort (CCR). Nach 18 Monaten Imatinib-Therapie waren nur selten schwerwiegende Nebenwirkungen (Grad 3-4) zu beobachten.
Von den 337 Patienten, die vom Interferon- auf den Imatinib-Arm wechselten, lebten nach einer durchschnittlichen Beobachtungsdauer von 12 Monaten noch 98%. 61% der gewechselten Patienten erreichten CCR.
Auf der ASH-Jahrestagung werden die 30-Monats-Ergebnisse präsentiert, die jedoch noch nicht veröffentlicht wurden bzw. online noch nicht zur Verfügung stehen. (ASH-Abstract Nr. 633)
Ergebnisse des Expanded Access Programms mit mehr als 7.000 Patienten bestätigen Vorstudien
Schon vor der staatlichen Zulassung und der kommerziellen Verfügbarkeit des Medikaments Glivec hatten zwischen Mai 2000 und November 2002 im Rahmen eines erweiterten Zugangs 7.227 Patienten in 153 klinischen Zentren in 37 Ländern die Chance, unter den gleichen Zugangsvoraussetzungen der bereits laufenden Studien einen Zugang zum Medikament Glivec zu erhalten. Das Ziel war, der durch die positiven Ergebnisse der Vorstudien erzeugten hohen Nachfrage nach dem Medikament nachzukommen und gleichzeitig statistische Daten zu Wirksamkeit und Nebenwirkungen strukturiert zu erfassen. Von den Patienten waren 3.632 CML-Patienten in chronischer Phase, 2.213 in akzelerierter CML-Phase, 784 in myeloischer Blastenkrise, 212 in lymphoider Blastenkrise und 386 hatten AML.
Die Patienten in chronischer CML-Phase erhielten durchschnittlich täglich 400mg Imatinib. 97% waren nach 12 Monaten noch am Leben und bei 93,5% war in diesem Zeitraum kein Fortschritt der Krankheit eingetreten.
Von den Patienten in akzelerierter Phase lebten nach 12 Monaten noch 84,1% und 71,8% waren progressionsfrei. Sie erhielten im Durchschnitt 576mg Imatinib täglich.
Von den Patienten in myeloischer Blastenkrise, die durchschnittlich 600mg Imatinib erhielten, überlebten nur 39,2% die ersten 12 Monate, und 82,5% erlitten einen Fortschritt der Krankheit.
60% der Patienten in fortgeschrittenen Phasen sowie mit AML, ALL und lymphoider Blastenkrise mussten die Therapie wegen Progression oder Tod abbrechen. Die durchschnittliche Zeit dieser Patientengruppen von Eintreten in das Studienprogramm bis zum Auftreten einer Progression war knapp über drei Monate.
Grundsätzlich wurden die Ergebnisse der Vorstudien auch im erweiterten Zugangsprogramm (expanded access program) mit der höheren Anzahl von Patienten bestätigt. Die genauen Daten werden erst auf der ASH-Konferenz vorgestellt und erscheinen im November im Magazin Blood. (ASH-Abstract 3370).
Untersuchung zur molekularen Überwachung der Imatinib- und Interferon/Ara-C-Therapie bei neu diagnostizierten Patienten mit qualitativer und quantitativer RT-PCR
Die Daten von 139 Patienten, die in 17 deutschen Kliniken im Rahmen der IRIS-CML-Studie mit Imatinib (Medikament Glivec) oder Interferon+Ara-C behandelt wurden, wurden unter Verwendung verschiedener PCR-Diagnosemethoden von einem Team um Dr. Andreas Hochhaus am Klinikum Mannheim bezüglich des Ansprechens auf die Therapie untersucht.
Ein komplettes zytogenetisches Ansprechen (CCR) erreichten nach 24 Monaten mittlerer Beobachtungszeit 87% der Imatinib-Patienten, während dies nur bei 14% der Patienten unter IFN/Ara-C Therapie der Fall war. Das durchschnittlich geringste Niveau der Resterkrankung im ersten Jahr nach Erreichen der kompletten zytogenetischen Remission lag bei den Imatinib -Patienten bei 0,087% (Quotient BCR-ABL/ABL), während die Interferon-Patienten nur 0,27% erreichten. BCR-ABL war bei 25 Patienten unter Verwendung von Real-Time-PCR nicht mehr nachweisbar. Bei vier dieser Patienten war auch die sensitivere Nested-PCR negativ. Keiner der 37 Patienten, die in der PCR einen BCR-ABL/ABL-Quotient unter 0,1% erreichten, erlitten einen Rückfall der Krankheit.
Die molekulare Ansprechrate auf Imatinib war nicht unterschiedlich zwischen den verschiedenen Risikogruppen nach Hasford- oder Sokal-Score. Es zeigte sich auch, dass das Niveau der BCR-ABL-Transkripte vor Beginn der Therapie keine Prognose der Ansprechrate zulässt. Insgesamt wird festgestellt, dass Imatinib der Interferon-Ara-C bezüglich der Geschwindigkeit und dem Grad des molekularen Ansprechens überlegen ist, aber trotzdem eine geringe Resterkrankung nur sehr selten eliminiert werden kann (ASH-Abstract Nr. 636).
Neuigkeiten bzgl. Glivec-Kombinationstherapien
Auf der Jahrestagung wurden verschiedene Untersuchungen zu Kombinationen von Imatinib mit neuen Wirkstoffen vorgestellt, die in erster Linie dann zum Zug kommen sollen, wenn sich eine Resistenz gegen Imatinib einstellen sollte. Vorgestellt wurden hierbei z.B. Erkenntnisse zu folgenden Wirkstoffen:
Neuigkeiten bzgl. Impftherapien (Vaccines)
Im vergangenen Jahr wurden verschiedene Studien zum Thema Immunstimulationstherapie (Vaccines) bei Patienten durchgeführt, die eine Resistenz gegen Imatinib entwickelten oder bei denen das initiale Ansprechen auf Imatinib unzureichend war. Von Vaccines erhoffen sich Experten eine Stimulation des Immunsystems gegen die CML-Zellen. Bisher ist jedoch ungeklärt, ob im Falle eines erfolgreichen Ansprechens auf eine Vakzinierung dieser Effekt auch über eine längere Frist anhalten kann.
Eine in Italien durchgeführte Studie untersuchte die Kombination von Imatinib mit einer "CMLVAX100" (P210-Derived Multipeptide Vaccine) genannten Impftherapie unter Zugabe von GM-CSF (Stammzell-Wachstumsfaktor). Hierbei wurden 10 vorher mit Imatinib behandelte Patienten untersucht, bei denen im bcr-abl-Fusionsgen ein spezifischer, bei CML sehr häufig auftretender genetischer Bruchpunkt P210-b3a2 vorlag. 9 dieser Patienten wurden vor Beginn der Impfstudie für 12-24 Monate mit Imatinib behandelt und zeigten seit durchschnittlich 10 Monaten eine unveränderte Resterkrankung mit im Mittel 10% Philadelphia-Chromosom-positiver Zellen (Bereich 2-43%). Bei allen 9 Patienten zeigte sich im Laufe der Vakzinierung eine deutliche Reduktion der Ph-positiven Zellen. 5 erreichten eine komplette zytogenetische Remission, bei dreien konnte mit Hilfe der RT-PCR kein P210-b3a2-Transkript mehr nachgewiesen werden. Auch bei sechs weiteren, im Durchschnitt 59 Monate mit Interferon-alpha vorbehandelten Patienten, bei denen durchschnittlich seit 17 Monaten eine stabile Resterkrankung (3% bis 46% Ph+) bestand, sprachen fünf auf die Vakzinierung an, zwei erreichten komplette zytogenetische Remission und einer eine negative RT-PCR bezüglich des P210-b3a2-Transkripts. Diese Studie ist in erster Linie deswegen interessant, da bei den teilnehmenden Patienten trotz Glivec/Interferon-Therapie über einen längeren Zeitraum eine stabiles hohes Resterkrankungsniveau vorlag, wodurch die zusätzliche Gabe des Vaccines besser ablesbar sein könnte. Statistisch repräsentativ ist das Ergebnis jedoch aufgrund der geringen Patientenzahl sicherlich noch nicht. (ASH-Abstract Nr. 93)
Bei einer in Connecticut, USA, durchgeführten Phase-I-Studie wurden 14 Patienten, die trotz Imatinib-Therapie noch eine deutlich nachweisbare Resterkrankung hatten, zusätzlich mit einer individuellen Immuntherapie mit HSP70 (Hitzeschockprotein 70) behandelt. Es wurden hierbei keine schwerwiegenden Nebenwirkungen festgestellt. Alle Patienten blieben in chronischer Phase. 10 der 14 Patienten erreichten eine Reduktion der Phildelphia-Chromosom-positiven Zellen oder ein verringertes Level an per PCR nachgewiesenen bcr/abl-Transkripten. Eine Phase-II-Studie bei CML in chronischer Phase soll daher angeschlossen werden (ASH-Abstract Nr. 3392).
Andere neue Wirkstoffe
Weiterhin werden auf der ASH-Jahrestagung Neuigkeiten bzgl. anderen neuen Wirkstoffen vorgestellt. So werden von einem Team um Ohare und Deininger (Portland, USA) erste in-vitro-Ergebnisse des Wirkstoffs AP23464 vorgestellt, die insbesondere im Zusammenhang eines Auftretens von Imatinib-Resistenzen Hoffnung machen. AP23464 stellt sich hierbei als potenter Hemmstoff heraus, mit dem im Laborversuch fünf der sechs häufigsten Mutationen (Q252H, Y253F, M351T and H396P), die in der klinischen Praxis im Zusammenhang mit Imatinib-Resistenzen beobachtet wurden, überwunden werden könnten. Klinische Studien zur Untersuchung des Wirkstoffs bei Patienten sind in Vorbereitung (ASH-Abstract Nr. 59).
Die ASH-Abstracts sind im englischen Originaltext auf folgenden Webseiten abrufbar:
Für Hinweise, welche ASH-Abstracts besonders erwähnenswert sind - insbesondere auch in anderen Fachrichtungen als CML - wäre ich sehr dankbar, z.B. per e-Mail mit der entsprechenden Abstract-Nummer. Diskussion über die hier genannten Themen gerne im Forum.
Übersetzung und Inhalte ohne Gewähr. Bitte lesen Sie die Original-Abstracts unter den oben genannten Links. Ich bin sehr dankbar für jeden Hinweis auf fehlerhafte oder missverständliche Inhalte. Übersetzung und Zusammenfassung durchgeführt von Jan.
(Hinweis: Die folgenden Artikel erheben keinen Anspruch auf Vollständigkeit oder Richtigkeit, sondern stellen einen willkürlichen Auszug von Artikeln dar. Zudem ist zu beachten, dass es sich oftmals um Zwischenergebnisse aus der klinischen Forschung handelt, deren Interpretation medizinischen Experten vorbehalten bleiben sollte).
24-Monats-Ergebnisse der Glivec-Zulassungsstudie für neu diagnostizierte CML (IRIS-Studie)
Die überzeugenden Ergebnisse der vor rund drei Jahren begonnenen internationalen IRIS-Studie, die die Wirksamkeit von Imatinib (Medikament Glivec) mit der von Interferon+Ara/C verglich, verhalfen Glivec im Jahr 2003 zum Status der Standardtherapie für neu diagnostizierte CML-Patienten in chronischer Phase und zur Zulassung des Medikaments in vielen Ländern. Insgesamt 1106 Patienten wurden dabei anfänglich nach dem Zufallsprinzip jeweils auf die Interferon+Ara/C- und Imatinib-Therapie-Arme verteilt. Heute befinden sich jedoch nur noch 7,5% der Patienten unter Interferon-Behandlung, da der Rest der Interferon-Patienten aufgrund Unverträglichkeit, mangelndem Ansprechen oder Progression die Studienteilnahme abbrachen oder in den Imatinib-Therapiezweig wechselten. Aus diesem Grund beschränkt sich die Langzeitanalyse der Studienteilnehmer auf die 553 anfänglich in den Imatinib-Arm randomisierten Patienten.
Nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 25 Monaten lebten noch 96% aller Patienten des Imatinib-Therapiearms. 90% erlitten keinen Fortschritt der Krankheit, d.h. zeigten eine unveränderte komplette hämatologische Antwort und ein weitgehendes zytogenetisches Ansprechen (major cytogenetic response). 79% erreichten eine komplette zytogenetische Antwort (CCR). Nach 18 Monaten Imatinib-Therapie waren nur selten schwerwiegende Nebenwirkungen (Grad 3-4) zu beobachten.
Von den 337 Patienten, die vom Interferon- auf den Imatinib-Arm wechselten, lebten nach einer durchschnittlichen Beobachtungsdauer von 12 Monaten noch 98%. 61% der gewechselten Patienten erreichten CCR.
Auf der ASH-Jahrestagung werden die 30-Monats-Ergebnisse präsentiert, die jedoch noch nicht veröffentlicht wurden bzw. online noch nicht zur Verfügung stehen. (ASH-Abstract Nr. 633)
Ergebnisse des Expanded Access Programms mit mehr als 7.000 Patienten bestätigen Vorstudien
Schon vor der staatlichen Zulassung und der kommerziellen Verfügbarkeit des Medikaments Glivec hatten zwischen Mai 2000 und November 2002 im Rahmen eines erweiterten Zugangs 7.227 Patienten in 153 klinischen Zentren in 37 Ländern die Chance, unter den gleichen Zugangsvoraussetzungen der bereits laufenden Studien einen Zugang zum Medikament Glivec zu erhalten. Das Ziel war, der durch die positiven Ergebnisse der Vorstudien erzeugten hohen Nachfrage nach dem Medikament nachzukommen und gleichzeitig statistische Daten zu Wirksamkeit und Nebenwirkungen strukturiert zu erfassen. Von den Patienten waren 3.632 CML-Patienten in chronischer Phase, 2.213 in akzelerierter CML-Phase, 784 in myeloischer Blastenkrise, 212 in lymphoider Blastenkrise und 386 hatten AML.
Die Patienten in chronischer CML-Phase erhielten durchschnittlich täglich 400mg Imatinib. 97% waren nach 12 Monaten noch am Leben und bei 93,5% war in diesem Zeitraum kein Fortschritt der Krankheit eingetreten.
Von den Patienten in akzelerierter Phase lebten nach 12 Monaten noch 84,1% und 71,8% waren progressionsfrei. Sie erhielten im Durchschnitt 576mg Imatinib täglich.
Von den Patienten in myeloischer Blastenkrise, die durchschnittlich 600mg Imatinib erhielten, überlebten nur 39,2% die ersten 12 Monate, und 82,5% erlitten einen Fortschritt der Krankheit.
60% der Patienten in fortgeschrittenen Phasen sowie mit AML, ALL und lymphoider Blastenkrise mussten die Therapie wegen Progression oder Tod abbrechen. Die durchschnittliche Zeit dieser Patientengruppen von Eintreten in das Studienprogramm bis zum Auftreten einer Progression war knapp über drei Monate.
Grundsätzlich wurden die Ergebnisse der Vorstudien auch im erweiterten Zugangsprogramm (expanded access program) mit der höheren Anzahl von Patienten bestätigt. Die genauen Daten werden erst auf der ASH-Konferenz vorgestellt und erscheinen im November im Magazin Blood. (ASH-Abstract 3370).
Untersuchung zur molekularen Überwachung der Imatinib- und Interferon/Ara-C-Therapie bei neu diagnostizierten Patienten mit qualitativer und quantitativer RT-PCR
Die Daten von 139 Patienten, die in 17 deutschen Kliniken im Rahmen der IRIS-CML-Studie mit Imatinib (Medikament Glivec) oder Interferon+Ara-C behandelt wurden, wurden unter Verwendung verschiedener PCR-Diagnosemethoden von einem Team um Dr. Andreas Hochhaus am Klinikum Mannheim bezüglich des Ansprechens auf die Therapie untersucht.
Ein komplettes zytogenetisches Ansprechen (CCR) erreichten nach 24 Monaten mittlerer Beobachtungszeit 87% der Imatinib-Patienten, während dies nur bei 14% der Patienten unter IFN/Ara-C Therapie der Fall war. Das durchschnittlich geringste Niveau der Resterkrankung im ersten Jahr nach Erreichen der kompletten zytogenetischen Remission lag bei den Imatinib -Patienten bei 0,087% (Quotient BCR-ABL/ABL), während die Interferon-Patienten nur 0,27% erreichten. BCR-ABL war bei 25 Patienten unter Verwendung von Real-Time-PCR nicht mehr nachweisbar. Bei vier dieser Patienten war auch die sensitivere Nested-PCR negativ. Keiner der 37 Patienten, die in der PCR einen BCR-ABL/ABL-Quotient unter 0,1% erreichten, erlitten einen Rückfall der Krankheit.
Die molekulare Ansprechrate auf Imatinib war nicht unterschiedlich zwischen den verschiedenen Risikogruppen nach Hasford- oder Sokal-Score. Es zeigte sich auch, dass das Niveau der BCR-ABL-Transkripte vor Beginn der Therapie keine Prognose der Ansprechrate zulässt. Insgesamt wird festgestellt, dass Imatinib der Interferon-Ara-C bezüglich der Geschwindigkeit und dem Grad des molekularen Ansprechens überlegen ist, aber trotzdem eine geringe Resterkrankung nur sehr selten eliminiert werden kann (ASH-Abstract Nr. 636).
Neuigkeiten bzgl. Glivec-Kombinationstherapien
Auf der Jahrestagung wurden verschiedene Untersuchungen zu Kombinationen von Imatinib mit neuen Wirkstoffen vorgestellt, die in erster Linie dann zum Zug kommen sollen, wenn sich eine Resistenz gegen Imatinib einstellen sollte. Vorgestellt wurden hierbei z.B. Erkenntnisse zu folgenden Wirkstoffen:
- Peg-Interferon: Eine italienische Studie untersuchte die Kombination eines speziellen pegylierten Interferons (Langzeit-Interferon, PegIFN) mit Imatinib bei 76 neu diagnostizierten Patienten. 27 Patienten erhielten 50ug PegIFN, 18 Patienten 100ug PegIFN und 31 Patienten 150ug PegIFN wöchentlich; alle erhielten 400mg Imatinib. Nach 12 Monaten erreichten 96% ein komplettes hämatologisches Ansprechen, 95% innerhalb der ersten drei Monate der Therapie. 70% erreichten eine komplette zytogenetische Remission (CCR), wobei von den Hochrisikopatienten 56% CCR und von den Mittel- und Niedrigrisikopatienten 91% CCR erreichten. 44 Patienten (58%) mussten jedoch die Verabreichung von Peg-IFN aufgrund von Nebenwirkungen beenden, wobei dabei die jeweils eingesetzte Dosishöhe des Peg-IFNs keine sehr deutliche Rolle spielte. (ASH-Abstract Nr. 638)
- Homoharringtonine (HHT): Bei einer Pilotstudie in Straßburg, die mit stark vorbehandelten Patienten in allen Phasen der Krankheit durchgeführt wurde, die unter Imatinib-Monotherapie entweder nur ein unzureichendes Ansprechen zeigten oder ein anfängliches Ansprechen wieder verloren, wurde Imatinib in Kombination mit subkutan verabreichtem HHT eingesetzt. Die Hälfte der Patienten sprach auf die Kombination an. In Phase-I-Studien soll nun die tolerierbare Dosis sowie der weitere Einsatz von HHT überprüft werden. (Abstract Nr. 3381)
- Arsentrioxid, Decitabine: Weitere Untersuchungen der CML-Experten Druker, Hochhaus und Deininger finden z.Zt. zu den Vorgängen bei der Bildung von Resistenzen gegen Imatinib statt. Bei den Wirkstoffen Arsentrioxid (Medikament Trisenox) und Decitabine konnten in Laborversuchen (in vitro) synergetische Wirkungen in der Kombination mit Imatinib bei Zellen nachgewiesen werden, die noch auf Imatinib ansprechen (ASH-Abstract Nr. 58).
Neuigkeiten bzgl. Impftherapien (Vaccines)
Im vergangenen Jahr wurden verschiedene Studien zum Thema Immunstimulationstherapie (Vaccines) bei Patienten durchgeführt, die eine Resistenz gegen Imatinib entwickelten oder bei denen das initiale Ansprechen auf Imatinib unzureichend war. Von Vaccines erhoffen sich Experten eine Stimulation des Immunsystems gegen die CML-Zellen. Bisher ist jedoch ungeklärt, ob im Falle eines erfolgreichen Ansprechens auf eine Vakzinierung dieser Effekt auch über eine längere Frist anhalten kann.
Eine in Italien durchgeführte Studie untersuchte die Kombination von Imatinib mit einer "CMLVAX100" (P210-Derived Multipeptide Vaccine) genannten Impftherapie unter Zugabe von GM-CSF (Stammzell-Wachstumsfaktor). Hierbei wurden 10 vorher mit Imatinib behandelte Patienten untersucht, bei denen im bcr-abl-Fusionsgen ein spezifischer, bei CML sehr häufig auftretender genetischer Bruchpunkt P210-b3a2 vorlag. 9 dieser Patienten wurden vor Beginn der Impfstudie für 12-24 Monate mit Imatinib behandelt und zeigten seit durchschnittlich 10 Monaten eine unveränderte Resterkrankung mit im Mittel 10% Philadelphia-Chromosom-positiver Zellen (Bereich 2-43%). Bei allen 9 Patienten zeigte sich im Laufe der Vakzinierung eine deutliche Reduktion der Ph-positiven Zellen. 5 erreichten eine komplette zytogenetische Remission, bei dreien konnte mit Hilfe der RT-PCR kein P210-b3a2-Transkript mehr nachgewiesen werden. Auch bei sechs weiteren, im Durchschnitt 59 Monate mit Interferon-alpha vorbehandelten Patienten, bei denen durchschnittlich seit 17 Monaten eine stabile Resterkrankung (3% bis 46% Ph+) bestand, sprachen fünf auf die Vakzinierung an, zwei erreichten komplette zytogenetische Remission und einer eine negative RT-PCR bezüglich des P210-b3a2-Transkripts. Diese Studie ist in erster Linie deswegen interessant, da bei den teilnehmenden Patienten trotz Glivec/Interferon-Therapie über einen längeren Zeitraum eine stabiles hohes Resterkrankungsniveau vorlag, wodurch die zusätzliche Gabe des Vaccines besser ablesbar sein könnte. Statistisch repräsentativ ist das Ergebnis jedoch aufgrund der geringen Patientenzahl sicherlich noch nicht. (ASH-Abstract Nr. 93)
Bei einer in Connecticut, USA, durchgeführten Phase-I-Studie wurden 14 Patienten, die trotz Imatinib-Therapie noch eine deutlich nachweisbare Resterkrankung hatten, zusätzlich mit einer individuellen Immuntherapie mit HSP70 (Hitzeschockprotein 70) behandelt. Es wurden hierbei keine schwerwiegenden Nebenwirkungen festgestellt. Alle Patienten blieben in chronischer Phase. 10 der 14 Patienten erreichten eine Reduktion der Phildelphia-Chromosom-positiven Zellen oder ein verringertes Level an per PCR nachgewiesenen bcr/abl-Transkripten. Eine Phase-II-Studie bei CML in chronischer Phase soll daher angeschlossen werden (ASH-Abstract Nr. 3392).
Andere neue Wirkstoffe
Weiterhin werden auf der ASH-Jahrestagung Neuigkeiten bzgl. anderen neuen Wirkstoffen vorgestellt. So werden von einem Team um Ohare und Deininger (Portland, USA) erste in-vitro-Ergebnisse des Wirkstoffs AP23464 vorgestellt, die insbesondere im Zusammenhang eines Auftretens von Imatinib-Resistenzen Hoffnung machen. AP23464 stellt sich hierbei als potenter Hemmstoff heraus, mit dem im Laborversuch fünf der sechs häufigsten Mutationen (Q252H, Y253F, M351T and H396P), die in der klinischen Praxis im Zusammenhang mit Imatinib-Resistenzen beobachtet wurden, überwunden werden könnten. Klinische Studien zur Untersuchung des Wirkstoffs bei Patienten sind in Vorbereitung (ASH-Abstract Nr. 59).
Die ASH-Abstracts sind im englischen Originaltext auf folgenden Webseiten abrufbar:
- hematology.org: Homepage der 45. ASH-Jahrestagung 2003 in San Diego, Kalifornien, USA (englisch)
- Abstracts2View.com: Abstracts von ASH 2003 (englisch)
Für Hinweise, welche ASH-Abstracts besonders erwähnenswert sind - insbesondere auch in anderen Fachrichtungen als CML - wäre ich sehr dankbar, z.B. per e-Mail mit der entsprechenden Abstract-Nummer. Diskussion über die hier genannten Themen gerne im Forum.
Übersetzung und Inhalte ohne Gewähr. Bitte lesen Sie die Original-Abstracts unter den oben genannten Links. Ich bin sehr dankbar für jeden Hinweis auf fehlerhafte oder missverständliche Inhalte. Übersetzung und Zusammenfassung durchgeführt von Jan.
Ein aktueller deutschsprachiger Artikel von Dr. Andreas Hochhaus von Klinikum Mannheim, der kürzlich in "Onkologie Heute 4/2003" erschienen ist, fasst die vielversprechenden Ergebnisse der vorliegenden CML-Studien zusammen. Außerdem werden offene Fragen der Imatinib-Therapie wie Therapiedauer, Dosierung, Nebenwirkungen, Relevanz der Höhe der Resterkrankung sowie Häufigkeit der Resistenzentwicklungen bei Langzeittherapie behandelt.
Die Inhalte des Artikels umfassen die Wirkungsweise von Imatinib (Glivec), die Ergebnisse von klinischen Studien, übliche Nebenwirkungen der Imatinib-Therapie, die Überwachung des therapeutischen Ansprechens, die Resistenzentwicklung auf Imatinib, die Prognose des Therapieverlaufs sowie Imatinib-basierte Kombinationstherapien.
Hier einige Kernaussagen aus dem Artikel:
Studienergebnisse: Von nicht vorbehandelten Imatinib-Patienten erreichten 96% eine komplette hämatologische und 76% eine komplette zytogenetische Remission. Komplette molekulare Remissionen sind (bisher) selten.
Nebenwirkungen: Imatinib wird im allgemeinen gut toleriert. Nebenwirkungen treten auf, sind aber meist gering ausgeprägt und gut tolerabel. Häufig sind milde Übelkeit, Flüssigkeitsansammlungen mit Ödemen, Muskelkrämpfe und Hautrötung bis zur Dermatitis. Die Verträglichkeit von Imatinib wird verbessert durch Einnahme nach dem Essen. Gegen die Symptome können Kochsalzrestriktion, Diuretika und Magnesium eingesetzt werden.
Beobachtung der Resterkrankung: Die Vielfältigkeit der Therapiemöglichkeiten verlangt eine konsequente hämatologische, zytogenetische und molekulare Kontrolle und Bewertung. Im Verlauf unter Therapie werden zytogenetische Untersuchungen [mit einer Knochenmarkpunktion] zum Nachweis der Remissionsqualität und frühzeitiger Entdeckung einer klonalen Evolution mindestens halbjährlich empfohlen. Die quantitative Real-Time-PCR erlaubt die rasche Beurteilung der Remissionsqualität und ihrer Dynamik aus dem peripheren Blut.
Prognose: Die Prognose eines CML-Patienten erscheint um so besser zu sein, je früher mit der Therapie begonnen und je rascher die Tumorlast auf ein Minimum reduziert wird. Das molekulare Ansprechen geht dem zytogenetischen Ansprechen voraus, d.h. bereits ab Monat 2 [der Imatinib-Therapie] lässt sich ein gutes Ansprechen vorhersagen. Ein Unterschreiten des BCR-ABL/ABL Quotienten von 0,1% ist in der chronischen Phase mit einer guten Prognose assoziiert. Demnach ist es prognostisch wichtig, den Quotienten BCR-ABL/ABL von 0,1% dauerhaft zu unterschreiten. Das Erreichen einer zytogenetischen Remission nach einem Jahr wurde auch unter Therapie mit Imatinib als günstiger prognostischer Faktor identifiziert.
Resistenzen: Nach zwei Jahren Imatinib-Therapie wurde nach Erreichen einer hämatologischen Remission bei 4% der Patienten in chronischer Phase unter primärer Imatinib-Therapie, bei 13% unter
sekundärer Imatinib-Therapie nach Interferon-Versagen, in 51% der Patienten in akzelerierter Phase und
88% der Patienten in myeloischer Blastenkrise die Bildung einer Resistenz beobachtet.
Gegenmaßnahmen: Wichtigste vorbeugende Maßnahme zur Verhinderung von Resistenzen ist die Vermeidung von subtherapeutischen Dosen kleiner 300 mg Imatinib/Tag. Als therapeutische Maßnahmen zur Therapie einer Imatinib-Resistenz in Frage kommen zunächst die Dosiserhöhung auf bis zu 800 mg/Tag, die Kombination mit synergistisch wirkenden Zytostatika (Ara-C, Homoharringtonin), oder Absetzen von Imatinib zur Zurückdrängung der klonalen Selektion der resistenten Zellen.
Kombinationstherapien: Additive bis synergistische Effekte wurden in vitro bei einer Reihe von Wirkstoffen in Kombination mit Imatinib gefunden (z.B. Ara-C, Homoharringtonin, Vincristin). Besonders interessant ist der zusätzliche immunstimulierende Effekt von Interferon in Kombination mit Imatinib. Ergebnisse der ersten Phase-I/II-Studien (Imatinib +Interferon, +pegyliertes IFN 2a (Pegasys), +pegyliertes IFN 2b (PegIntron), +AraC) demonstrieren die Machbarkeit solcher Kombinationen.
Studien: Empfohlen wird die Therapie im Rahmen einer prospektiven Studie wie der CML-Studie IV. Ziel ist ein risikoorientiertes Therapiemanagement für den einzelnen Patienten im Rahmen kontrollierter Studien.
Quelle / Artikel im Volltext:
Artikel "Hemmung der BCR-ABL-Tyrosinkinase bei CML - Aktuelle Ergebnisse und offene Fragen", Andreas Hochhaus, III. Medizinische Universitätsklinik, Klinikum Mannheim der Universität Heidelberg, erschienen im November 2003 in Onkologie Heute 4/2003, S. 22-28, hier als PDF-Datei abrufbar, Acrobat Reader erforderlich.
Die Inhalte des Artikels umfassen die Wirkungsweise von Imatinib (Glivec), die Ergebnisse von klinischen Studien, übliche Nebenwirkungen der Imatinib-Therapie, die Überwachung des therapeutischen Ansprechens, die Resistenzentwicklung auf Imatinib, die Prognose des Therapieverlaufs sowie Imatinib-basierte Kombinationstherapien.
Hier einige Kernaussagen aus dem Artikel:
Studienergebnisse: Von nicht vorbehandelten Imatinib-Patienten erreichten 96% eine komplette hämatologische und 76% eine komplette zytogenetische Remission. Komplette molekulare Remissionen sind (bisher) selten.
Nebenwirkungen: Imatinib wird im allgemeinen gut toleriert. Nebenwirkungen treten auf, sind aber meist gering ausgeprägt und gut tolerabel. Häufig sind milde Übelkeit, Flüssigkeitsansammlungen mit Ödemen, Muskelkrämpfe und Hautrötung bis zur Dermatitis. Die Verträglichkeit von Imatinib wird verbessert durch Einnahme nach dem Essen. Gegen die Symptome können Kochsalzrestriktion, Diuretika und Magnesium eingesetzt werden.
Beobachtung der Resterkrankung: Die Vielfältigkeit der Therapiemöglichkeiten verlangt eine konsequente hämatologische, zytogenetische und molekulare Kontrolle und Bewertung. Im Verlauf unter Therapie werden zytogenetische Untersuchungen [mit einer Knochenmarkpunktion] zum Nachweis der Remissionsqualität und frühzeitiger Entdeckung einer klonalen Evolution mindestens halbjährlich empfohlen. Die quantitative Real-Time-PCR erlaubt die rasche Beurteilung der Remissionsqualität und ihrer Dynamik aus dem peripheren Blut.
Prognose: Die Prognose eines CML-Patienten erscheint um so besser zu sein, je früher mit der Therapie begonnen und je rascher die Tumorlast auf ein Minimum reduziert wird. Das molekulare Ansprechen geht dem zytogenetischen Ansprechen voraus, d.h. bereits ab Monat 2 [der Imatinib-Therapie] lässt sich ein gutes Ansprechen vorhersagen. Ein Unterschreiten des BCR-ABL/ABL Quotienten von 0,1% ist in der chronischen Phase mit einer guten Prognose assoziiert. Demnach ist es prognostisch wichtig, den Quotienten BCR-ABL/ABL von 0,1% dauerhaft zu unterschreiten. Das Erreichen einer zytogenetischen Remission nach einem Jahr wurde auch unter Therapie mit Imatinib als günstiger prognostischer Faktor identifiziert.
Resistenzen: Nach zwei Jahren Imatinib-Therapie wurde nach Erreichen einer hämatologischen Remission bei 4% der Patienten in chronischer Phase unter primärer Imatinib-Therapie, bei 13% unter
sekundärer Imatinib-Therapie nach Interferon-Versagen, in 51% der Patienten in akzelerierter Phase und
88% der Patienten in myeloischer Blastenkrise die Bildung einer Resistenz beobachtet.
Gegenmaßnahmen: Wichtigste vorbeugende Maßnahme zur Verhinderung von Resistenzen ist die Vermeidung von subtherapeutischen Dosen kleiner 300 mg Imatinib/Tag. Als therapeutische Maßnahmen zur Therapie einer Imatinib-Resistenz in Frage kommen zunächst die Dosiserhöhung auf bis zu 800 mg/Tag, die Kombination mit synergistisch wirkenden Zytostatika (Ara-C, Homoharringtonin), oder Absetzen von Imatinib zur Zurückdrängung der klonalen Selektion der resistenten Zellen.
Kombinationstherapien: Additive bis synergistische Effekte wurden in vitro bei einer Reihe von Wirkstoffen in Kombination mit Imatinib gefunden (z.B. Ara-C, Homoharringtonin, Vincristin). Besonders interessant ist der zusätzliche immunstimulierende Effekt von Interferon in Kombination mit Imatinib. Ergebnisse der ersten Phase-I/II-Studien (Imatinib +Interferon, +pegyliertes IFN 2a (Pegasys), +pegyliertes IFN 2b (PegIntron), +AraC) demonstrieren die Machbarkeit solcher Kombinationen.
Studien: Empfohlen wird die Therapie im Rahmen einer prospektiven Studie wie der CML-Studie IV. Ziel ist ein risikoorientiertes Therapiemanagement für den einzelnen Patienten im Rahmen kontrollierter Studien.
Quelle / Artikel im Volltext:
Artikel "Hemmung der BCR-ABL-Tyrosinkinase bei CML - Aktuelle Ergebnisse und offene Fragen", Andreas Hochhaus, III. Medizinische Universitätsklinik, Klinikum Mannheim der Universität Heidelberg, erschienen im November 2003 in Onkologie Heute 4/2003, S. 22-28, hier als PDF-Datei abrufbar, Acrobat Reader erforderlich.
Mehr als drei Viertel aller Patienten erreichen unter Glivec ein komplettes zytogenetisches Ansprechen. Bei einem geringen Prozentsatz der Patienten stellt sich sogar eine komplette molekulare Remission ein, bei der selbst mit sensitivsten PCR-Methoden keine Resterkrankung mehr nachgewiesen werden kann. Bei genau diesen Patienten ist bisher unklar, ob die Therapie zur Remissionserhaltung fortgesetzt werden sollte oder Glivec ohne das Risiko eines Rückfalls abgesetzt werden könnte. In einem kürzlich von Dr. Mauro und Dr. Druker (OHSU) veröffentlichten Artikel wurde nun erstmals von zwei Patienten berichtet, die das Medikament nach dem Erreichen einer molekularen Remission abgesetzt haben.
Der Artikel "Divergent Clinical Outcome In Two CML Patients Who Discontinued Imatinib Therapy After Achieving A Molecular Remission" beschreibt das sehr unterschiedliche Ergebnis dieser beiden Fälle, bei dem einer während der Therapieunterbrechung in kompletter molekularer Remission verblieb, während der andere einen deutlichen Rückfall erlitt. Dies unterstreicht die Unsicherheit, die Glivec-Therapie zu unterbrechen, so die Autoren. Trotz einer fehlenden Nachweisbarkeit von bcr-abl-Transkripten könne bei diesen Patienten noch ein subklinisches Reservoir von CML-Zellen vorhanden sein, die nach dem Absetzen einen Rückfall auslösen könnten.
Beide Patienten wurden nach einer fehlgeschlagenen Ersttherapie anschließend mit Glivec behandelt und nach Studienende unter dieser Medikation weiterbetreut. Regelmäßige Untersuchungen schlossen Zytogenetik, FISH und quantitative PCR mit einer Sensitivität von 1 in 1 Million Zellen ein.
Patient 1
Bei der 36jährigen weiblichen Patientin wurde im März 2000 CML in chronischer Phase diagnostiziert. Nachdem sich in zwei Interferon-Studien unvollständiges hämatologisches Ansprechen sowie Toxizitäten zeigten, wurde sie 12 Monate nach Diagnose mit Glivec behandelt. 4 Wochen nach Beginn mit Glivec stellt sich eine hämatologische, 3 Monate nach Beginn komplete zytogenetische Remission ein. qPCR vom Knochenmark war nach 9 und 12 Monaten negativ. Im Monat 13 wurde eine Stammzellkonservierung vorgenommen. FISH-Untersuchungen in den Monaten 14, 15 und 16 waren negativ.
Im Monat 17 musste die Patientin Glivec aufgrund moderater Nebenwirkungen wie z.B. sich verstärkender Fatigue absetzen. Zytogenetik und FISH waren in Monat 18 wie auch FISH aus dem peripheren Blut in Monat 19 negativ. In Monat 20, 12 Wochen nach Unterbrechung der Therapie, zeigte die Zytogenetik 28% positive und FISH 3,4% positive Zellen. Die Glivec-Therapie wurde wieder mit 400mg, allerdings zur Nebenwirkungsreduktion nur an 5 Tagen pro Woche, wieder aufgenommen. 4 Wochen nach dem Neustart betrug die Zytogenetik nur noch 12% Ph+, nach 4 Monate war wieder zytogenetische Remission erreicht. Zum Zeitpunkt der Publikation war die Patientin weiterhin auf 400mg an 5 Tagen/Woche.
Patient 2
Die ebenfalls 36 Jahre alte Patientin erhielt im Januar 2000 die Diagnose CML in chronischer Phase. Zuvor war sie wegen Autoimmun-Arthritis in Behandlung. Aufgrund des langsamen Anstiegs der Leukozyten wurde die CML in den ersten 8 Monaten nach Diagnose nicht behandelt. Dann wurde die Therapie mit Hydroxyurea und Anagrelide begonnen, eine Interferon-Therapie wurde wegen ihrer medizinischen Vorgeschichte als zu risikobehaftet betrachtet. 10 Monate nach der Diagnose begann sie mit Glivec-Therapie.
Nach einem Monat erreichte sie komplette hämatologische, nach 3 Monaten komplette zytogenetische Remission. Nach 9 Monaten waren mit qPCR keine BCR-ABL-Transkripte mehr nachweisbar. Im Monat 17, zwei Wochen nach Entdeckung einer Schwangerschaft, unterbrach die Patientin die Therapie. Das Baby wurde ohne Komplikationen gesund geboren, und noch ein Jahr nach der Unterbrechung der Therapie waren alle CML-Untersuchungen (qPCR) negativ. 13 Monate nach Abbruch der Therapie wurde die Glivec-Therapie aufgrund Besorgnis wegen eines potentiellen Rückfalls wieder aufgenommen. Ob die Patientin über die 13 Monate hinaus in Remission geblieben wäre, bleibt daher unbekannt.
Fazit
Wie diesen zwei Fällen zu entnehmen ist, kann ein Absetzen des Medikaments nach Erreichen einer kompletten molekularen Remission, bei der kein BCR-ABL mehr nachweisbar ist, unterschiedliche klinische Ergebnisse haben. Beide Patienten erreichten innerhalb von 3 Monaten eine komplette zytogenetische Remission, was von den Autoren gemäß den zweijährigen Erkenntnissen der bisherigen Phase-II-Studie als guter Prognosefaktor für das Erreichen einer anhaltenden Remission und hohen Überlebenswahrscheinlichkeit gilt. Trotz fehlendem Nachweis des bcr-abl-Transkripts bei Patient 1 trat ein Rückfall und ein rascher Anstieg in qPCR kurz nach Unterbrechung der Therapie, gefolgt von einem kompletten Verlust des zytogenetischen Ansprechens binnen 12 Wochen, ein.
Die Autoren schließen aus der Untersuchung, dass eine Negativität auf molekularer Ebene nicht mit einer Heilung gleichgesetzt werden könne. Selbst bei qPCR-Negativität bei einer Sensitivität von 1 in 1 Million Zellen könnten im Körper weiterhin bis zu einer Million leukämische Zellen vorhanden sein. Ob es einige Patienten geben könnte, die nach Erreichen einer molekularen Remission auf sichere Weise die Glivec-Therapie unterbrechen können, bleibt daher weiterhin ungeklärt. Die Autoren empfehlen daher zum heutigen Stand auf jeden Fall ein Fortsetzen der Glivec-Therapie mit regelmäßiger Kontrolle des bcr-abl-Niveaus.
Quelle: In Auszügen aus dem Englischen übersetzten von jan:
Leukemia Research Artikel "Divergent Clinical Outcome In Two CML Patients Who Discontinued Imatinib Therapy After Achieving A Molecular Remission", Michael J. Mauro, Brian J. Druker, Richard T. Marziaz, Oregon Cancer Institute, Oregon Health & Science University, USA. (Download als PDF, Acrobat Reader erforderlich)
Der Artikel "Divergent Clinical Outcome In Two CML Patients Who Discontinued Imatinib Therapy After Achieving A Molecular Remission" beschreibt das sehr unterschiedliche Ergebnis dieser beiden Fälle, bei dem einer während der Therapieunterbrechung in kompletter molekularer Remission verblieb, während der andere einen deutlichen Rückfall erlitt. Dies unterstreicht die Unsicherheit, die Glivec-Therapie zu unterbrechen, so die Autoren. Trotz einer fehlenden Nachweisbarkeit von bcr-abl-Transkripten könne bei diesen Patienten noch ein subklinisches Reservoir von CML-Zellen vorhanden sein, die nach dem Absetzen einen Rückfall auslösen könnten.
Beide Patienten wurden nach einer fehlgeschlagenen Ersttherapie anschließend mit Glivec behandelt und nach Studienende unter dieser Medikation weiterbetreut. Regelmäßige Untersuchungen schlossen Zytogenetik, FISH und quantitative PCR mit einer Sensitivität von 1 in 1 Million Zellen ein.
Patient 1
Bei der 36jährigen weiblichen Patientin wurde im März 2000 CML in chronischer Phase diagnostiziert. Nachdem sich in zwei Interferon-Studien unvollständiges hämatologisches Ansprechen sowie Toxizitäten zeigten, wurde sie 12 Monate nach Diagnose mit Glivec behandelt. 4 Wochen nach Beginn mit Glivec stellt sich eine hämatologische, 3 Monate nach Beginn komplete zytogenetische Remission ein. qPCR vom Knochenmark war nach 9 und 12 Monaten negativ. Im Monat 13 wurde eine Stammzellkonservierung vorgenommen. FISH-Untersuchungen in den Monaten 14, 15 und 16 waren negativ.
Im Monat 17 musste die Patientin Glivec aufgrund moderater Nebenwirkungen wie z.B. sich verstärkender Fatigue absetzen. Zytogenetik und FISH waren in Monat 18 wie auch FISH aus dem peripheren Blut in Monat 19 negativ. In Monat 20, 12 Wochen nach Unterbrechung der Therapie, zeigte die Zytogenetik 28% positive und FISH 3,4% positive Zellen. Die Glivec-Therapie wurde wieder mit 400mg, allerdings zur Nebenwirkungsreduktion nur an 5 Tagen pro Woche, wieder aufgenommen. 4 Wochen nach dem Neustart betrug die Zytogenetik nur noch 12% Ph+, nach 4 Monate war wieder zytogenetische Remission erreicht. Zum Zeitpunkt der Publikation war die Patientin weiterhin auf 400mg an 5 Tagen/Woche.
Patient 2
Die ebenfalls 36 Jahre alte Patientin erhielt im Januar 2000 die Diagnose CML in chronischer Phase. Zuvor war sie wegen Autoimmun-Arthritis in Behandlung. Aufgrund des langsamen Anstiegs der Leukozyten wurde die CML in den ersten 8 Monaten nach Diagnose nicht behandelt. Dann wurde die Therapie mit Hydroxyurea und Anagrelide begonnen, eine Interferon-Therapie wurde wegen ihrer medizinischen Vorgeschichte als zu risikobehaftet betrachtet. 10 Monate nach der Diagnose begann sie mit Glivec-Therapie.
Nach einem Monat erreichte sie komplette hämatologische, nach 3 Monaten komplette zytogenetische Remission. Nach 9 Monaten waren mit qPCR keine BCR-ABL-Transkripte mehr nachweisbar. Im Monat 17, zwei Wochen nach Entdeckung einer Schwangerschaft, unterbrach die Patientin die Therapie. Das Baby wurde ohne Komplikationen gesund geboren, und noch ein Jahr nach der Unterbrechung der Therapie waren alle CML-Untersuchungen (qPCR) negativ. 13 Monate nach Abbruch der Therapie wurde die Glivec-Therapie aufgrund Besorgnis wegen eines potentiellen Rückfalls wieder aufgenommen. Ob die Patientin über die 13 Monate hinaus in Remission geblieben wäre, bleibt daher unbekannt.
Fazit
Wie diesen zwei Fällen zu entnehmen ist, kann ein Absetzen des Medikaments nach Erreichen einer kompletten molekularen Remission, bei der kein BCR-ABL mehr nachweisbar ist, unterschiedliche klinische Ergebnisse haben. Beide Patienten erreichten innerhalb von 3 Monaten eine komplette zytogenetische Remission, was von den Autoren gemäß den zweijährigen Erkenntnissen der bisherigen Phase-II-Studie als guter Prognosefaktor für das Erreichen einer anhaltenden Remission und hohen Überlebenswahrscheinlichkeit gilt. Trotz fehlendem Nachweis des bcr-abl-Transkripts bei Patient 1 trat ein Rückfall und ein rascher Anstieg in qPCR kurz nach Unterbrechung der Therapie, gefolgt von einem kompletten Verlust des zytogenetischen Ansprechens binnen 12 Wochen, ein.
Die Autoren schließen aus der Untersuchung, dass eine Negativität auf molekularer Ebene nicht mit einer Heilung gleichgesetzt werden könne. Selbst bei qPCR-Negativität bei einer Sensitivität von 1 in 1 Million Zellen könnten im Körper weiterhin bis zu einer Million leukämische Zellen vorhanden sein. Ob es einige Patienten geben könnte, die nach Erreichen einer molekularen Remission auf sichere Weise die Glivec-Therapie unterbrechen können, bleibt daher weiterhin ungeklärt. Die Autoren empfehlen daher zum heutigen Stand auf jeden Fall ein Fortsetzen der Glivec-Therapie mit regelmäßiger Kontrolle des bcr-abl-Niveaus.
Quelle: In Auszügen aus dem Englischen übersetzten von jan:
Leukemia Research Artikel "Divergent Clinical Outcome In Two CML Patients Who Discontinued Imatinib Therapy After Achieving A Molecular Remission", Michael J. Mauro, Brian J. Druker, Richard T. Marziaz, Oregon Cancer Institute, Oregon Health & Science University, USA. (Download als PDF, Acrobat Reader erforderlich)
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