FDA diskutiert mögliche Verringerung der Standarddosis von Dasatinib

Vom 28.07.2010, 14:20 | Von Jan Geissler | Drucken

Die amerikanische Zulassungsbehörde FDA wird seinem Ausschuss für Krebsmedikamente (ODAC) bei einem heute im Rahmen der ASCO-Konferenz stattfindenden Treffen die Frage stellen, ob eine niedrigere Standarddosis für Dasatinib bei CML in chronischer Phase angemessen wäre. In einem vorbereitenden Dokument für den Ausschuss schlug die FDA eine Dosis von 50mg zweimal täglich statt der in ersten Studien festgelegten 70mg vor, um dadurch eventuell die Nebenwirkungen zu verringern, ohne die Wirksamkeit zu beeinträchtigen.

Das Unternehmen Bristol Myers-Squibb (BMS) hat die Zulassung von Dasatinib (Handelsname Sprycel) bei Glivec-Resistenz in den Indikationen CML und Philadelphia-Chromosom-positiver ALL beantragt. Die FDA muss darüber bis zum 28. Juni 2006 entscheiden.

Im Vorfeld hatte BMS eine Phase-I-Dosiseskalationsstudie mit Dasatinib durchgeführt. "Die Phase-I-Studie ergab keine maximale verträgliche Dosis; daher wählte der Bewerber die auf Basis der beobachteten Wirksamkeit empfohlene Dosis für Phase II", so das Vorbereitungsdokument zum Meeting. "In der Phase-I-Studie wurde jedoch auch Wirksamkeit auch bei niedrigeren Dosen als der empfohlenen Phase-II-Dosis beobachtet". Die FDA berictet weiter, dass bei Patienten mit CML in chronischer Phase, dass "es keinen Nachweis eines linearen Ansprechens auf die Dosis" gebe, da die Mejrheit der weitgehenden zytogentischen Antworten (MCyR) bei Patienten in der 2x50mg/Tag, 1x105mg/Tag oder 2x70mg auftraten. Die Gruppen mit höheren oder niedrigeren Dosen erreichten schlechtere Ansprechraten, so die Behörde.

"Basierend auf dem Nachweis von kompletten hämatologischen und weitgehenden zytogenetischen Antworten bei Dosen unter 70mg, eine Startdosis von zweimal täglich 50mg oder weniger könnte angemessen sein in chronischer Phase, mit Dosiserhöhung nach Bedarf abhängig von Ansprechen und Nebenwirkungen", so der Schluss der FDA.

Bedeutendere mit Dasatinib in Verbindung gebrachte Nebenwirkungen in den Studien waren Blutungen, niedrige Blutwerte (Myelosuppression), Flüssigkeitseinlagerungen (Ödeme), Störungen der Verdauung und Herzprobleme (kongestives Herzversagen, linksventrikuläre Fehlfunktion, Herzrhythmusstörungen/QT-Verlängerung).

Zusätzlich zur potentiellen Verringerung der Nebenwirkungen mit einer niedrigeren Dosis nennt die FDA als offenen Punkt, "ob genügend Daten bereitgestellt wurden, um Dasatinib für die imatinib-verträgliche Population zu empfehlen". Die Bewerbung von BMS um Markzulassung von Dasatinib beinhaltet Daten von der Phase-I-Studie und vier Phase-II-Studien von insgesamt 445 Patienten mit hämatologischen Erkrankungen und Glivec-Resistenz oder -Unverträglichkeit. Insgesamt sprachen nach 12 Wochen Therapie 45% der Patienten in chronischer Phase mit mindestens einer weitgehenden zytogenetischen Remission an. In den anderen Studien bewegten sich die weitgehenden hämatologischen Ansprechraten zwischen 30% und 60%.

BMS wird im Meeting auch die Daten einer randomisierten Studie (CA 180017) vorstellen, in der Dasatinib in Standarddosis mit Imatinib in Hochdosis bei Imatinib-resistenten Patienten verglichen wurde. Nach FDA-Angaben ergaben die vorläufigen Ergebnisse, dass 45% im Dasatinib-Arm und 21% im Imatinib-Arm
eine weitgegende zytogenetische Antwort aufwiesen.

Quelle: FDA-Eilmeldung vom 01.06.2006, Übersetzung von Jan ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit.

Philadelphia-Chromosom

Charakteristisches Merkmal der chronisch myeloischen Leukämie. Die Chromosomenmutation entsteht durch Transfer des Hauptteils des langen Arms von Chromosom 9 nach Chromosom 22 (= Translokation).

hämatologisch

das Blut bzw. die Blutbildung betreffend

Ansprechrate

Prozentualer Anteil der Patienten, bei denen die Erkrankung sich durch eine bestimmte Behandlung zurückbildet

Nebenwirkung

Unerwünschte Begleiteffekte einer Therapie, besonders bei Chemotherapien begrenzen Nebenwirkungen die maximal verträgliche Dosis.

Indikation

Begründung der Verordnung eines bestimmten diagnostischen oder therapeutischen Verfahrens in einem bestimmten Krankheitsfall

Remission

Vorübergehende oder dauerhafte Rückbildung von Krankheitszeichen. Bei Krebs: Partielle Remission = teilweises Verschwinden oder Verkleinerung von Krebszellen, komplette Remission = keine Krebszellen nachweisbar

chronisch

langanhaltend, sich langsam entwickelnd

Resistenz

Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie

Dasatinib

Handelsname Sprycel, Laborname BMS-354825, hemmt u.a. die BCR-ABL- und SRC-Tyrosinkinasen. Zugelassen in der EU seit 2006 für die Behandlung von CML und Ph+ALL.

Phase II

Hat das Medikament die Prüfung in Phase I bestanden, wird es bei einer kleinen Patientengruppe bezüglich der Wirksamkeit untersucht. Ziele der Studie können dabei beinhalten: Sinkt die Restleukämie? Bei welchem Prozentsatz der Testpersonen sinkt die Resterkrankung ab? Wird das Fortschreiten der Krankheit verzögert? Üblicherweise beteiligen sich einige hundert Menschen an einer solchen Studie, um möglichst genaue Zahlen zu erhalten. Um zu klären, ob es sich bei der Wirkung um zufällige Effekte oder um tatsächliche Medikamentenwirkungen handelt, werden die Teilnehmenden in eine Untersuchungsgruppe und eine Kontrollgruppe eingeteilt.

Imatinib

Imatinib, Handelsname Glivec/Gleevec, Laborname STI-571, ein BCR-ABL-Tyrosinkinasehemmer der ersten Generation. Zugelassen seit Jahr 2002 für die Behandlung der CML und Ph-positiven ALL.

Phase I

Die klinische Erprobung eines Medikaments erfolgt in der Regel in drei Phasen, um Menschen vor noch unbekannten gefährlichen und unerwünschten Nebenwirkungen zu schützen und um die finanziellen Mittel möglichst effizient einzusetzen. In einer Phase-I-Studie wird ein Medikament von wenigen Testpersonen eingenommen. Dabei wird untersucht, ob das Medikament gut verträglich ist, welche Nebenwirkungen auftreten und welche Dosierungsart optimal ist. Diese Studien werden ohne Kontrollgruppe durchgeführt.

Ödeme

Wassersucht, Ansammlung von Wasser und zugehörigen Salzen im Gewebe.

Glivec

Imatinib wird unter dem Handelsnahmen Glivec (Hersteller Novartis) vertrieben.

Gen

Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.

CHR

Komplette hämatologische Remission (complete haematologic response).

FDA

Amerikanische Arzneimittelzulassungsbehörde (Food and Drug Administration)

Arm

= Behandlungsgruppe. Eine klinische Studie ist einarmig, wenn es nur eine Behandlungsgruppe und keine Kontrollgruppe gibt. In den meisten Studien gibt es zwei oder mehr Arme.

Chronische Phase

Die früheste Phase in der Entwicklung von CML

Chronische Phase

Die früheste Phase in der Entwicklung von CML

Randomisierung

Patienten mit einem oder mehreren gleichen Charakteristika (z.B. gleiche Erkrankung, Krankheitsstadium, Geschlecht, Alter) werden nach einem Zufallsverfahren in verschiedene Behandlungsgruppen (Arme der Studie) eingeteilt. Jede Gruppe erhält eine unterschiedliche Behandlung. Das Zufallsverfahren ist erforderlich, um die Ergebnisse bzw. Ansprechraten möglichst objektiv zwischen mehreren gleichartigen Gruppen vergleichen zu können.

Randomisierung

Ansprechrate

Prozentualer Anteil der Patienten, bei denen die Erkrankung sich durch eine bestimmte Behandlung zurückbildet

Chromosomen

Träger des Erbguts im Zellkern. Sie enthalten die riesigen Kettenmoleküle der DNA kompakt verdrillt und gefaltet als Aggregate mit speziellen Proteinen. Die Chromosomen dienen unter anderem bei der Zellteilung der gleichen Verteilung des Erbguts auf die Tochterzellen. Die normalen menschlichen Körperzellen haben 46 Chromosomen. Bei Krebszellen kann die Zahl und/oder Struktur der Chromosomen verändert sein.