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Chronische Myeloische Leukämie (CML)

Imatinib bewährt sich in der Leukämie- und GIST-Therapie

Vom 28.07.2010, 15:52 | Von Jan Geissler | Drucken
Seit zweieinhalb Jahren bei uns zugelassen, zeigt der Enzymhemmer Imatinib (Handelsname Glivec) gute Resultate in der Behandlung der chronisch myeloischen Leukämie (CML) und gastrointestinaler Stromatumoren (GIST). Als mögliche weitere Einsatzgebiete kommen AML und Glioblastoma multiforme infrage. Die Euphorie trüben jedoch Resistenzbildungen in fortgeschrittenen Phasen der Krankheit. Bisher alle Patienten, die einen PCR-Wert von unter 0,1% erreicht hätten, sind jedoch rezidivfrei. Dr. Andreas Hochhaus stellte die aktuellen Forschungserkenntnisse kürzlich auf dem Krebskongress in Berlin vor, so ein Artikel in der Apotheker Zeitung.

Nahezu alle Patienten mit CML weisen eine Mutation im so genannten Philadelphia-Chromosom auf. Dadurch bildet ihr Körper die veränderte Tyrosinkinase Bcr-Abl, die verglichen mit der natürlichen Variante stärker enzymatisch aktiv ist. So regt sie die Zellteilung an und bremst den programmierten Zelltod - die Zellen vermehren sich unkontrolliert. Der Wirkstoff Imatinib hemmt das Bcr-Abl-Protein, indem er mit ATP um dessen Bindungstasche konkurriert und somit die Phosphorylierung von Botenstoffen und nachfolgende Signaltransduktionswege stoppt. 

"Die hämatologische Remission unter Imatinib geschieht sehr rasch", berichtete Professor Dr. Andreas Hochhaus auf einem Satellitensymposium der Firma Novartis den Besuchern des 26. Krebskongresses in Berlin. So habe sich bei Patienten in der First-Line-Therapie das Blutbild innerhalb der ersten drei Monate normalisiert. Auch die Zahl der Zellen mit dem Philadelphiachromosom ging zurück. Diese so genannte zytologische Remission zeigten 82 Prozent der Behandelten nach 30 Monaten medianer Beobachtung. Entscheidend für den Patienten sei eine gute molekulare Remission zwölf Monate nach Therapiebeginn. Patienten mit einem Rückgang der Erkrankung um drei log-Potenzen oder einem Quotienten Bcr-Abl zu Abl von unter 0,1 Prozent (bei 58 Prozent) seien bisher rezidivfrei. Insgesamt betrage das Überleben nach knapp drei Jahren 98 Prozent. 

Trotz der guten Daten versuche man die Therapie weiter zu optimieren, so Hochhaus. Eine Möglichkeit besteht darin, die Dosis von üblichen 400 mg auf 600 oder 800 mg pro Tag zu erhöhen. Erste, allerdings nicht randomisierte Studien zeigten eine deutlich raschere hämatologische und zytogenetische Remission. Der Gefahr von Zytopenien könne man mit dem Wachstumsfaktor G-CSF begegnen. Getestet würden auch Kombinationen mit Interferon alpha, Arabinosylcytosin oder Arsentrioxid. Als viel versprechend bezeichnete er zudem eine gemeinsame Gabe mit Farnesyltransferase-Inhibitoren, die die Bildung von in Tumorzellen häufig überaktiven Ras-Proteinen hemmen. 


Mutationen schmälern Wirkung

Was die Therapeuten jedoch aufhorchen lässt, sind Resistenzen unter der Behandlung, die bei Patienten aller CML-Stadien auftraten. Die Häufigkeit von Rezidiven trotz vorherigem Ansprechen betrug 4 Prozent bei Patienten in früher chronischer Phase (nach zwei Jahren Therapie), 20 Prozent der Responder in später chronischer Phase, 60 Prozent in der Akzelerationsphase und 93 Prozent in der myeloischen Blastenkrise bezogen auf drei Jahre. 

Der Hauptmechanismus der Resistenzbildung liegt in Mutationen in der Bindungsstelle für Imatinib beziehungsweise ATP. Wissenschaftler identifizierten verschiedene Mutationen, etwa im Aktivierungsloop und im so genannten P-Loop, einer eigentlich sehr konservierten Stelle. Komme es nur zu einem partiellen Bindungsverlust, könne eine Dosiserhöhung erfolgreich sein, vermutete Hochhaus. In einigen Fällen beobachte man jedoch einen kompletten Bindungsverlust, was ein rasches Handeln erfordere. Insbesondere die P-Loop-Mutation sei sehr aggressiv, unter ihr verstarben mehr als 60 Prozent der Betroffenen schon innerhalb weniger Monate.

Um Resistenzen zu vermindern, sollte die Therapie nach Ansprechen mit konstanter Dosis, mindestens jedoch mit 400 mg, fortgesetzt werden. Zu einem Therapieabbruch riet Hochhaus nur in speziellen Situationen, wenn Nebenwirkungen dazu zwingen oder ein Kinderwunsch besteht. Neben der Resistenzbildung gelte es nun auch die Langzeitwirkung weiter zu beobachten. 


Imatinib hemmt weitere Kinase

"Das ideale therapeutische Target ist im Tumor generell exprimiert, onkogen aktiv und spezifische hemmbar", fasste Professor Dr. Peter Reichardt von der Charité in Berlin zusammen. Dies sieht er mit der Tyrosinkinase c-kit erfüllt, die in den gastrointestinalen Stromatumoren von 88 Prozent der betroffenen Patienten in unterschiedlichen, aktivierende Mutationen zu finden ist. C-kit bindet natürlicherweise den als Stammzellfaktor bezeichneten Wachstumsfaktor. Infolge der genetischen Veränderungen lagern sich jedoch zwei der transmembranären Kinasen zu einem Homodimer zusammen und bewirken eine kontinuierliche ligandenunabhängige Signaltransduktion. Untersuchungen an Mäusen haben zeigen können, dass die Tiere allein durch die induzierte Mutation einen GIST im Dünndarm entwickelten, berichtete der Referent. "Dies ist die direkte Ursache der Erkrankung." 

Die Inzidenz gastrointestinaler Stromatumoren (GIST) beträgt etwa 10 bis 20 pro eine Million Einwohner. GIST stellen damit weniger als 1 Prozent der malignen GI-Tumoren dar und entstehen zumeist im Magen, Duodenum oder Dünndarm. Wird der Krebs diagnostiziert, weist die Hälfte der durchschnittlich 58-jährigen Patienten bereits Metastasen auf. Die Chemotherapie gilt als ineffektiv, die mediane Überlebenszeit fortgeschrittener Tumoren betrug vor Einführung von Imatinib 12 bis 19 Monate. 

"Bisher waren die fortgeschrittenen GIST-Stadien nicht behandelbar", sagte Reichardt. Während die Chirurgie die Therapie der Wahl bei lokalisierten Tumoren sei, könne sie allein die high-risk GIST nicht kontrollieren. Liegen inoperable Geschwüre vor, könne nun Imatinib die Tyrosinkinase hemmen. In den Studien haben sich Tumoren zu 50 bis 70 Prozent zurückgebildet, das Wachstum war bei 85 bis 90 Prozent der Patienten gehemmt, ein Fortschreiten der Erkrankung sei nur in 10 bis 15 Prozent der Fälle beobachtet worden. "Bei symptomatischen Patienten bildeten sich die Symptome binnen Tagen bis längstens ein bis zwei Wochen zurück", hob Reichardt hervor. Das progressionsfreie Überleben betrage 70 Prozent nach einem Jahr und 50 Prozent nach zwei Jahren. 

Eine große multizentrische Phase-III-Studie mit 946 Patienten habe gezeigt, dass die höhere Dosierung von 800 mg Imatinib bei vernachlässigbarer Steigerung der Nebenwirkungen Vorteile gegenüber der 400-mg-Dosis bringe. So war in der 800-mg-Gruppe das progressionsfreie Überleben verlängert, eine Progression auf Grund einer Mutation trat im Mittel sechs Monate später auf. Ob dies allerdings mit einem Überlebensvorteil korreliere, sei noch nicht bekannt. 

Verschiedene Resistenzmechanismen seinen bei fortgeschrittenen GISTs bekannt. Neben Mutationen in bestimmten Domänen der Kinase, habe man auch eine zwei- bis vierfache c-kit-Überexpression beobachtet oder aber den Stopp der Expression, also einen kompletten Targetverlust, der von verstärkten alternativen Tyrosinkinase-Pathways begleitet wurde. Um der Reaktivierung der onkogenen Signale beziehungsweise einem Progress der Krankheit zu begegnen, sei in eine Erhöhung der Dosis auf 600 bis 800 mg pro Tag möglich.

Darüber hinaus laufen derzeit klinische Studien mit Patienten, die eine systemische Progression aufweisen und zusätzlich zu Imatinib Substanzen erhalten, die zu einem späteren Zeitpunkt in die Signalkaskade eingreifen. Dazu zähle das Rapamycinderivat RAD 001, das als mTOR-Inhibitor einen direkten Antitumor- und Antiangiogeneseeffekt zeige, sowie der Staurosporinabkömmling PKC 412, der unter anderem konventionelle PKC-Isoformen hemmt. Alternativ zu Imatinib könne bei diesen Patienten künftig auch der Wirkstoff SU 11248 eingesetzt werden, der mehrere Tyrosinkinasen, darunter auch c-kit, hemmt. 


Wissenschaftler forschen weiter

Für Menschen mit dem malignen Hirntumor Glioblastoma multiforme bietet Imatinib eine neue Behandlungsoption, sagte Dr. Gregor Dresemann aus Dülmen. Die Betroffenen haben bisher eine extrem schlechte Prognose, über die Hälfte rezidiviert innerhalb des ersten Jahres. "Das rezidivfreie Überleben nach fünf Jahren ist eine Ausnahme", stellte der Mediziner fest. Nach chirurgischer Entfernung des Tumors stehen Strahlen- und Chemotherapie, die jedoch das Überleben nur um etwa drei Monate verlängern können. 

Doch der Hirntumor ist PDGFR- und c-kit-positiv, das heißt, er exprimiert zwei Tyrosinkinasen, die Imatinib kompetetiv hemmt. Während erste Therapiestudien keinen nennenswerten Effekt zeigten, kombinierten die Mediziner in einem zweiten Schritt den Enzymhemmer mit Hydroxyurea. Auf diese Weise kann Imatinib die Blut-Hirn-Schranke besser überwinden und erzielt gute Ansprechraten, so etwa 40 Prozent bei Chemotherapie-refraktären Patienten. Die Remissionen hielten zum Teil sogar über ein Jahr an. Auch die 26 von ihm behandelten Patienten zeigen laut Dresemann zu über 30 Prozent keinen oder einen sehr langsamen Progress und geben Anlass zur Hoffnung. 

Auch in der Behandlung der akuten myeloischen Leukämie könnte Imatinib künftig eine Rolle spielen. Hier sei das Enzym c-kit zwar nicht so essenziell für die Tumorbiologie, sagte Professor Dr. Gerhard Ehninger aus Dresden. Dennoch deuten erste Studien darauf hin, dass der Tyrosinkinase-Hemmer in Kombinationstherapien als Chemosensitizer dienen könnte. Weitere Phase-II-Studien sollen dies überprüfen.

Quelle: Artikel "Imatinib bewährt sich in der Tumortherapie" in der Apotheker Zeitung 03/2004

CML/ALL Studie mit neuem Wirkstoff AMN107 startet in Frankfurt und Houston

Vom 28.07.2010, 15:51 | Von Jan Geissler | Drucken
In Frankfurt sowie am M.D. Anderson Krebszentrum (USA) soll in diesen Tagen eine Studie mit dem neuen, in Webforen bereits mit dem Spitznamen "Super-Glivec" versehenen Wirkstoff AMN107 von Novartis starten. Das Medikament wird zunächst in einer Phase-I-Studie bei CML in akzelerierter Phase und Blastenkrise sowie bei Philadelphia-Chromosom-positiver ALL erprobt.

Der Wirkstoff soll speziell auf zusätzliche genetische Mutationen abzielen, die bei manchen Patienten auftreten und die für die Bildung von Resistenzen gegen das Medikament Glivec verantwortlich sind. 

Nähere Informationen werden nach Ende der Jahreskonferenz der Amerikanischen Gesellschaft für Klinische Onkologie (ASCO) verfügbar sein, die vom 4.-8. Juni 2004 in New Orleans (USA) stattfindet. Die ASCO-Jahreskonferenz gehört zu den weltweit bedeutendsten Fachveranstaltungen in der Leukämieforschung.

Links:
Informationen über Frankfurter AMN107-Studie vom Kompetenznetz Leukämien
Webseite der ASCO
Abstracts von der ASCO-Jahreskonferenz 2004

Imatinib bei CML: Überwachung, Resistenzvermeidung, Resistenzüberwindung

Vom 28.07.2010, 15:50 | Von Jan Geissler | Drucken
Glivec ist mit seinem Wirkstoff Imatinib eine molekulare Therapie, die ein bestimmtes für CML typisches Fusionsprotein sehr selektiv hemmt. Imatinib hat seine Wirksamkeit in der Behandlung der CML besonders in chronischer Phase demonstriert; auch die Langfristdaten seit Beginn der klinischen Verwendung 1998 sind vielversprechend. Auch bisher spielen Resistenzen gegen Imatinib in den klinischen Ergebnissen nur eine untergeordnete Rolle. Für die Minderheit der Patienten, die auf Imatinib nur unzureichend ansprechen oder eine Resistenz erleiden, sowie für Patienten in fortgeschritten Krankheitsphasen müssen jedoch Behandlungsstrategien entwickelt werden. Ein aktueller Artikel im Fachmagazin "Leukemia" von Prof. Hochhaus und Dr. La Rosée vom Klinikum in Mannheim gibt einen Einblick in die aktuelle Forschung.

Auszüge aus dem Artikel
(Übersetzung von Auszügen aus dem Englischen)

Imatinib ist eine molekulare Therapie, die das onkogene Fusionsprotein BCR-ABL hemmt, welches für die CML typisch ist. Die selektive Hemmung der Aktivität von BCR-ABL durch Imatinib hat seine Wirksamkeit in der Behandlung der CML besonders in chronischer Phase demonstriert. Einige Patienten jedoch, insbesondere jene in fortgeschritten Phasen der Krankheit, sind gegen Imatinib resistent oder erleiden einen Rückfall. Rückfälle unter Imatinib treten häufig nicht nur mit erneuter BCR-ABL-Kinaseaktivität auf, sondern könnte auch einen von BCR-ABL unabhängigen und damit Imatinib nicht zugänglichen Krankheitsfortschritt beinhalten. Ergebnisse von Phase 2/3-Studien legen nahe, dass Resistenzraten mit dem Stadium der Krankheit und mit den Überwachungskenngrößen - hämatologisches, zytogenetisches und molekulares Ansprechen - in Beziehung stehen. Diese Beobachtungen und kürzlich durchgeführte Studien mit Imatinib, verbunden mit einem gesteigerten Verständnis der molekularen Mechanismen der Resistenzentwicklung, bilden die logische Grundlage der Ansätze, Resistenzentwicklungen in der CML-Therapie zu vermeiden und zu überwinden. Zur Vermeidung einer Resistenzbildung ist eine frühe Diagnose und ein unmittelbarer Therapiebeginn mit angemessener initialer Dosis essentiell. Die Resistenzsteuerung könnte therapeutische Massnahmen wie Dosiserhöhung zur Erreichung einer individuell optimalen Höhe, Kombinationstherapien und Therapieunterbrechung einschließen.


Aktuelle klinische Ergebnisse

Die klinische Verwendung von Imatinib begann im Juni 1998 und es wurde seitdem klar, dass Resistenzen gegen Imatinib in den klinischen Ergebnissen nur eine untergeordnete Rolle spielt. Nur eine Minderheit der CML-Patienten in chronischer Phase und ein substantieller Anteil der Patienten in fortgeschrittenen Phasen der Krankheit sind anfangs gegenüber einer Imatinib-Therapie resistent oder verlieren über Zeit das Ansprechen auf Imatinib. So erreichten von Patienten der IRIS-Studie, die direkt ohne Vortherapie mit Imatinib behandelt wurden, nach 18 Monaten nur 5% keine komplette hämatologische Remission (CHR) und nach 24 Monaten nur 12% keine zytogenetische Remission (MCR). Ganze 39% der neu diagnostizierten CML-Patienten in chronischer Phase erreichten mindestens eine Reduktion der BCR-ABL-Zellen um 3 Logstufen (= RT-PCR kleiner 0,1%). Ausnahmslos alle (100%) dieser Patienten waren nach 24 Monaten noch progressionsfrei. Weniger als 5% konnten sogar eine komplette PCR-Negativität (bei einer Sensitivität von 1:1.000.000) erreichen. 


Beobachtung der Resterkrankung

Regelmäßig alle sechs Monate sollte eine zytogenetische Untersuchung zur Feststellung klonaler Veränderungen selbst im Falle des Erreichens einer kompletten zytogenetischen Remission durchgeführt werden. 

Sobald ein zytogenetisches Ansprechen vorliegt, kann die minimale Resterkrankung mit der PCR als molekulare Methode festgestellt werden. Die nested PCR kann dabei eine einzige positive Zelle in einer Million normaler Zellen feststellen. Die Autoren empfehlen, die quantative und nested PCR auf peripheres Blut alle 3 Monate durchzuführen.

Im Falle einer vermuteten Resistenz kann die Reaktivierung der BCR-ABL-Kinaseaktivität durch eine Messung von CRKL oder Stat5 festgestellt werden. Eine Amplifikation des BCR-ABL-Gens kann durch eine FISH-Untersuchung (interphase fluorescence in situ hybridization) festgestellt werden. Soweit bei Verlust einer hämatologischen Remission Mutationen vermutet werden, können bestimmte Mutationen mit spezifischen PCR-Methoden nachgewiesen werden, die die Autoren genauer beschreiben. Die Kenntnis des genauen Mutationstyps ist für die Einschätzung des Risikos sowie der weiteren Therapiewahl wichtig.


Strategien zur Resistenzbehandlung

Die Autoren diskutieren verschiedene Arten, dem Auftreten von Resistenzen entgegenzutreten. Dosiserhöhungen können in bestimmten Fällen erfolgsversprechend sein, aber auch die Unterbrechung der Imatinib-Therapie hat teilweise zum Erfolg geführt, um einem Imatinib-resistenten Zelltyp den Überlebensvorteil gegenüber unmutierten CML-Zellen zu nehmen. 

Kombinationstherapien von Glivec mit zytotoxischen Wirkstoffen, Interferon (wegen des immunstimulativen Effekts), anderen Signalübertragungshemmern (z.B. FTI) oder molekularen Wirstoffen (z.B. Heat Shock Proteine HSP90 und HSP60/Geldanamycin) werden als dritte Alternative momentan in verschiedenen klinischen Studien untersucht, z.B. in der deutschen CML-Studie IV. Ob Resistenz- und Rückfallsraten mit Kombinationstherapien langfristig minimiert werden können, werden jedoch erst laufende Studien langfristig zeigen.

Bei jungen Patienten mit kompatiblen Spendern ist die Stammzelltransplantation weiterhin eine wichtige Therapieoption bei unzureichendem Ansprechen oder Resistenz gegen Imatinib.


Behandlung bei minimaler Resterkrankung

Auch wenn nur 5% der Imatinib-Patienten der IRIS-Studie eine komplette PCR-Negativität erreichten, stellt sich die Frage der Fortführung der Imatinib-Therapie. Die Autoren empfehlen hierbei die Fortführung einer Hemmung von BCR-ABL durch Imatinib mit begleitender molekularer Diagnostik. Zukünftige Studien werden Aufschluß über die Dauer der Therapie zur Erhaltung einer molekularen Remission geben. Langfristig glauben die Autoren jedoch, dass langfristige Therapien wahrscheinlich Kombinationstherapien mit zytotoxischen Wirkstoffen oder Wirkstoffen, die mehrere verschiedene Stellen des BCR-ABL-Signalübertragungswegs angreifen, einschließen werden.


Quelle:
"Imatinib therapy in chronic myelogenous leukemia: strategies to avoid and overcome resistance". Leukemia (2004) 1–11, Prof. A. Hochhaus and Dr. P. La Rosée, III Medizinische Klinik, Fakultät für Klinische Medizin Mannheim der Universität Heidelberg, Mannheim (pdf, englisch)

Übersetzung durch Jan, ohne Gewähr.

Neuer Wirkstoff BMS-354825 ist vielversprechend bei Glivec-Resistenzen

Vom 28.07.2010, 15:50 | Von Jan Geissler | Drucken
ine der wirklich spektakulären Erfolgsgeschichten in der modernen Onkologie ist die Entwicklung von Glivec, ein Arzneimittel, das den Fortschritt der CML bei einem Großteil der Patienten praktisch stoppt. Doch bei einigen Patienten zeigen sich widerstandskräftige genetische Mutationen, für deren Überwindung neue Wirkstoffe benötigt werden. Einer dieser hochpotenten Wirkstoffe, BMS-354825, befindet sich in den USA bereits in klinischer Erprobung. An der Studie teilnehmende Patienten berichten inoffiziell über hervorragende Fortschritte.


BMS-354825 überwindet 16 von 17 Mutationen, die für Glivec-Resistenzen verantwortlich sind

BMS-354825 wurde speziell dafür entworfen, bestimmte Glivec-Resistenzen zu überwinden. So berichten Forscher des Howard Hughes Medical Instituts (HHMI) an der University of California, Los Angeles (UCLA), und Mitarbeiter von Bystol-Myers-Squibb Oncology in Priceton, NJ, erstmals von der Zusammensetzung dieses Wirkstoffs. "Die Identifikation dieses Wirkstoffs als Arzneimittelkandidat ist ein direktes Nebenprodukt des genauen Verständnisses, warum Patienten überhaupt Resistenzen zu Glivec entwickeln.", so Charles L. Sawyers, HHMI-Forscher an der UCLA. In einem am 16. Juli 2004 veröffentlichten Artikel des Fachmagazins "Science" berichten Sawyers, sein Kollege Neil P. Shah und andere Kollegen, dass das von Brystol-Myers-Squibb entwickelte BMS-35428 dem verzwickten Problem der Glivec-Resistenz erfolgreich ausweicht. So sagt Sawyers, dass gerade Glivec als molekular gezielter Hemmer entwickelt wurde und nun die nächsten Generationen von Glivec-ähnlichen Wirkstoffen - wie z.B. BMS-35825 - in ihrer biologischen Struktur verfeinert und verbessert werden, um auch ein durch Mutationen verändertes molekulares Ziel zu treffen. Auf diese Weise kann das hyperaktive BCR-ABL auch bei Mutationen wirkungsvoll ausgeschaltet werden.

In den in Science herausgegebenen Untersuchungen demonstrierten Sawyers und seine Kollegen, dass BMS-354825 das Überleben von Mäusen mit CML verlängert. In Tests mit kultivierten menschlichen Knochenmarkzellen zeigten die Forscher, dass der Wirkstoff die Ausbreitung von Knochenmark-Stammzellen hemmt, die BCR-ABL-positiv und gegen Glivec resistent sind. Sawyers berichtet, dass die in-vitro-Daten zeigten, "dass dieses Arzneimittel aktiv gegen alle Mutationen außer einer [T315I] ist". Zum Zeitpunkt des Berichts in Science gab es 17 bekannte Mutationen, die die Bindung von Glivec an die kranke ABL-Kinase verhindern, und die durch intensive internationale Forschung heute besser bekannt sind. Die auch gegen BMS-35428 resistente Mutation T315I liegt nur in rund 20% aller Glivec-resistenten Patienten vor.

Sawyers weist natürlich schnell darauf hin, dass Zeit und weitere Forschung benötigt wird, um zu zeigen, ob der Wirkstoff Arzneimittel seinen Weg in die klinische Praxis finden wird. Die Vorzeichen sind gut. "Dies könnte das erste Arzneimittel sein, das um die Resistenz in der Kinase herumkommt - und das hat weite Auswirkungen", sagte Sawyers. "Wenn dieser Wirkstoff sich in der klinischen Praxis als sicher und effektiv erweisen sollte, kann man sich vorstellen, diesen bei CML in einer Kombinationstherapie mit anderen Kinase-Hemmern zu verwenden." 

Sawyers sagte, dass BMS-354825 letztlich mit Glivec und anderen Arzneimitteln kombiniert werden könnte, um die Krebstherapie zu verbessern. Ein anderer Autor des Forschungsberichts, Dr. Neil Shah, ein Onkologe an der UCLA, meint, dass zusätzliche Untersuchungem zu einer neuen Art der Behandlung von Krebs mit einem "Cocktail" von Arzneimitteln führen könnte - ähnlich der heutigen HIV-Behandlung. "Wir könnten zukünftig dazu in der Lage sein, Therapien zu kombinieren, die gemeinsam all die Resistenzmechanismen außer Kraft setzen können, die es dem Krebs heute ermöglichen, einzelne Therapien zu umgehen," so Shah. Ein Sprecher von Bristol-Myers Squibb sagte, dass das Unternehmen mit dem FDA (der amerikanischen Zulassungsbehörde) in Diskussionen über das Arzneimittel stehe, aber dass noch mehr Untersuchungen erforderlich seien, bevor die Firma bei der FDA eine Bewerbung zur Arzneimittelzulassung vorlegen konnte. 


Erste Phase-I-Studien am Menschen gestartet

Das oral einzunehmende BMS-354825 wird gegenwärtig an der UCLA und am MD Anderson Krebszentrum in Houston, Texas, in Phase I-Studien an CML-Patienten mit Glivec-Resistenz erprobt. Bisher nehmen etwa 30 Patienten an der Studie teil. 

Zugelassen zur Teilnahme sind erwachsene Patienten mit philadelphia-chromosom-positiver CML und primärer oder erworbener Resistenz gegen Glivec. Resistenz ist dabei definiert für Patienten, die nicht innerhalb von 3 Monaten bei einer Glivec-Dosis von mindestens 400mg ein hämatologisches Ansprechen erreichten oder die unter Glivec-Therapie eine hämatologische Progression (mind. 10.000 Leukozyten mit ansteigenden Werten bei mindestens zwei aufeinanderfolgenden Untersuchungen) aufzeigten. Zusätzlich können Patienten teilnehmen, die die Glivec-Therapie wegen nicht-hämatologischer Unverträglichkeiten abbrechen mussten. Grundsätzlich gilt die Studie für CML-Patienten in Chronischer Phase, aber auch zusätzlich für diejenigen, die mit Hilfe von Glivec von der Blastenkrise oder Akzelerierten Phase zurück in die Chronische Phase gebracht werden konnten.

Erste offizielle Ergebnisse der Studie werden im Dezember, vermutlich auf der Jahrestagung der Amerikanischen Gesellschaft für Hämatologie (ASH), veröffentlicht, so Dr. Neil P. Shah am Jonsson Krebszentrum der UCLA. Wenn dieser Versuch erfolgreich ist, würden größere Untersuchungen gemacht, so Sawyers. 

Das Forschungsprojekt an UCLA's Jonsson Krebszentrum wurde teilweise vom Howard Hughes Medizinischen Institut und von der Amerikanischen Leukämie- & Lymphomgesellschaft finanziert.


Web-Tagebuch eines Studienteilnehmers gibt erste Erfahrungen preis

Einer der an der Studie teilnehmenden Patienten ist Jerry Mayfield, langjähriger CML-Patient und Betreiber der Webseite newcmldrug.com, einem der Pioniere in der patientengetriebenen Information über neue Behandlungsmöglichkeiten in der CML. Jerry möchte nicht abwarten, bis Bristol-Myers Squibb die Ergebnisse der Studie veröffentlicht, und schreibt daher regelmäßig in seinem Web-Tagebuch über Gespräche mit anderen Studienteilnehmern, eigene Erfahrungen und Untersuchungsergebnisse.

"Die Phase-I-Studie mit BMS-354825 schreitet jetzt in einem schnellen Tempo fort, und ich erwarte, dass eine Phase-II-Studie bald beginnen wird... aber ich weiß das nicht sicher, so dass meine Aussage nur eine eine Art gebildete Annahme darstellt" - so ein aktueller Eintrag im Web-Tagebuch von Jerry Mayfield, einem 56-jährigen ehemaligen Polizisten aus Louisiana, der an CML erkrankt ist. Letzten November, nachdem sich Mayfield gegen Glivec resistent zeigte, begab er sich in eine frühe Phase-I-Studie mit BMS-354825. Innerhalb von drei Monaten kehrten seine Leukozyten in den Normbereich zurück, ein erstes Zeichen, dass die experimentelle Therapie funktionierte. "Ich bin völlig resistent gegen Glivec, und nur 30mg des Medikaments brachten mich in die hämatologische Remission.", so Mayfield. "Dies ist die beste Therapie, die ich seit Jahren hatte. Meine Werte kommen nun in einen Bereich, wo sie sein sollten. Wenn sie für drei Monate auf diesem Niveau bleiben, bekomme ich vielleicht eine zytogenetische Antwort."

Mit der ständigen Aktualisierung seines Web-Tagebuchs "Jerry's Diary" unterlief Mayfield jedoch die klinische Praxis, Ergebnisse von Studien so lange unter Verschluß zu halten, bis die Fakten sorgfältig nach wissenschaftlichen Methoden ausgewertet und termingerecht zu einer Fachveranstaltung publikationsfähig aufbereitet wurden, um sich nicht der Gefahr von juristischen Auseinandersetzungen auszusetzen. Mayfield jedoch hat keine Geheimhaltungsvereinbarung unterzeichnet und fühlt sich daher als Patient an diese Vorgehensweise nicht gebunden. Im vergangenen Monat stellte er die Wirkungen des Arzneimittels auf einen Patienten in Endstadium - der Blastenkrise, die innerhalb von Monaten meist tödlich verläuft - in seinem Tagebuch dar: "Ich weiß, dass dies an den Haaren herbeigezogen klingen wird, aber ich schwöre, dass es wahr ist, ... In der ersten zwei Tagen mit dem Arzneimittel stürzten seine Leukozyten von 119.000 auf 6.300 ab." Am 1. Juni schrieb er begeistert, "Manchmal kann ich nachts nicht schlafen, da ich über all die aufregenden Ergebnisse nachdenken muss, die wir haben. Ich weiß, dass einige dieser [medizinischen] Reaktionen nur kurzzeitig sein könnten... An dieser Stelle es ist es jedoch offensichtlich, dass BMS-354825 Jedermanns Erwartungen übersteigt". 

Moshe Talpaz, Mayfields Onkologe, sorgt sich in einem Forbes-Bericht um das Potential der Fehlinformation, die Krebspatienten davon überzeugen könnte, voreilig in eine Studie zu hasten. Aber der Bio-Ethiker der Universität von Pennsylvania, Arthur Caplan, befürwortet solche Veröffentlichungen, weil sie Studienteilnehmern einen Eindruck davon geben, worauf sie sich einlassen: "die Hochs und Tiefs, die Kosten und die Ärgernisse". Bristol-Myers Squibb habe "kein Problem" mit Mayfields Tagebuch, solange es keine proprietären Informationen preisgibt. Der bei Brystol-Myers Squibb für die Krebsstudien Verantwortliche Renzo Canette spricht jedoch einige Bedenken aus: "Einen Tag sind Sie der Große und der Erretter, und am nächsten Tag sind Sie ein schrecklicher Typ." Mayfield hat das Web-Tagebuch verwendet, um Einfluss auf Bristol-Myers zu nehmen, um Patienten zu erlauben, die Häufigkeit von Untersuchungen zu reduzieren, so dass sie mehr Zeit zu Hause verbringen können. Er selbst hat mittlerweile Schulden von $14.000, da er eine Wohnstätte nahe dem M.D. Anderson Krebszentrum in Houston als auch seinen Hauptwohnsitz in Monroe, Louisiana, unterhalten muß.


Autor/Recherche: jan am 18.07.2004

Quellen:

Mögliche Ursache für Versagen von Glivec in der Blastenkrise identifiziert

Vom 28.07.2010, 15:49 | Von Jan Geissler | Drucken
Philadelphia-positiven Zellen gelten als die Ursache der CML. Doch für die Blastenkrise im Endstadium der CML sind nach einer im US-amerikanischen New England Journal of Medicine (NEJM) veröffentlichten Studie andere Zellen verantwortlich: Ausgereifte Granulozyten/Makrophagen erwerben stammzellenähnliche Eigenschaften. Dies könnte Mechanismen der Resistenzentwicklung gegen Imatinib (Glivec) in fortgeschrittenen Phasen der Krankheit erklären, aber auch neue Ansatzpunkte für eine kurative CML-Therapie aufzeigen.

Das Philadelphia-Chromosom ist das zentrale Kennzeichen der CML. Es entsteht durch den gegenseitigen Austausch von Abschnitten der Chromosomen 22 und 9. Dadurch wird das Fusions-Gen "Bcr-Abl" gebildet, zusammengesetzt aus dem "Motor" ABL-Kinase und dem "Wachstumsfaktor" BCR. Das Ergebnis ist ein unkontrolliertes Zellwachstum. Imatinib blockiert die ABL-Kinase und stellt dadurch den Normalzustand wieder her, eine eigentlich nahezu ideale Therapie der CML.

Zunächst sah es danach aus, als ob der Wirkstoff Imatinib (im Handel als Glivec erhältlich) die CML heilen könnte. Unter der Behandlung normalisiert sich, vor allem in der chronischen Phase der Erkrankung, nicht nur das Blutbild. Auch die Philadelphia-positiven Stammzellen verschwinden fast vollständig aus dem Knochenmark. Die Therapie glänzt durch häufige und anhaltende zytogenetische Remissionen, doch vor allem in fortgeschrittenen Stadien der Krankheit kommt es zu Rückfällen. Insbesondere in der Blastenkrise, dem Endstadium der Erkrankung, ist das Medikament meistens erfolglos. 

Die mögliche Ursache hierfür haben Catriona Jamieson von der Stanford-Universität und Kollegen herausgefunden. Sie entdeckten unter den Stammzellen, die in der Blastenkrise auftreten, solche, die ausdifferenzierten Blutzellen sehr stark ähneln. Und tatsächlich: Die genaue Analyse belegte, dass es sich um unmittelbare Vorläuferzellen der Granulozyten und Makrophagen aus dem peripheren Blut handelt. Diese Zellen gehören normalerweise nicht zu den Stammzellen. Doch in der Blastenkrise der CML verändern sie ihre Natur. Sie enthalten jetzt in großer Menge ein Eiweiß namens Beta-Catenin in ihrem Zellkern. Beta-Catenin ist normalerweise ein Bestandteil von embryonalen Zellen, in denen es die Zellteilung antreibt. In der Blastenkrise sorgt Beta-Catenin dafür, dass die Vorläuferzellen der Granulozyten und Makrophagen unabhängig von BCR-ABL und damit vom Glivec-Target einen dauerhaften Nachschub an Blasten produzieren.

Bisher war man davon ausgegangen, dass die CML-typischen, krankhaften Stammzellen von normalen Stammzellen abstammen, wie jenen, die im Knochenmark rote Blutkörperchen und Immunzellen produzieren. Die nun vorliegende Studie im NEJM belegt jedoch, dass die kanzerösen Zellen entstehen, indem eine normale, erwachsene Zelle mutiert und die stammzellentypische Fähigkeit zur Selbsterneuerung erlangt. 

In der Studie wurden nun diese Vorläuferzellen erstmals für die CML beschrieben. Zusätzlich wurde erstmals identifiziert, welche Zelltypen kanzerös werden, d.h. sich von einer normalen Zelle in eine Krebsvorläuferzelle verwandeln. Das Team um Catriona Jamieson von der Stanford University School of Medicine unterteilte die kanzerösen Zellen in Untergruppen, die alle über ein charakteristisches Muster von Proteinen an ihrer Oberfläche verfügten, und verglich diese mit Zellen von gesunden Menschen. Anschließend wurde jede dieser kanzerösen Populationen auf einer eigenen Laborschale platziert, um zu ermitteln, welche davon sich erneuern konnten. Es zeigte sich, dass nur eine Zellgruppe über die Fähigkeit verfügte, sich permanent zu teilen, um neue Stammzellen zu bilden, oder zu Blutzellen heranzureifen. Gleichzeitig schloss man daraus, dass Therapien wie Imatinib, die speziell auf BCR-ABL abzielen, leukämische Vorläuferzellen bekämpfen, nicht aber selbsterhaltende, philadelphia-positive Stammzellen.

Die Forschungsergebnisse könnten bedeuten, dass Beta-Catenin ein neuer Ansatzpunkt für eine Therapie der CML ist, wenn es dabei gelingen würde, die eigentliche Quelle der Krebsentstehung, d.h. die bisher als "schlafend" (quiescent) bezeichneten philadelphia-positiven Stammzellen, gezielt auszuschalten. Wie die Forscher berichten, wird Beta-Catenin von einem anderen Protein namens "Wnt" angetrieben. "Wnt" sei normalerweise nur in Zellen aktiv, die sich dauerhaft teilen, also embryonalen Zellen oder Stammzellen, heißt es in der Pressemitteilung des Instituts. Auch "Wnt" biete sich deshalb als Ansatzpunkt für eine neue Therapie an. 

Die Ergebnisse zeigen, dass längst nicht alle Rätsel der Entstehung der CML gelöst sind. Unklar bleibt letztlich auch, was die Vermehrung der Granulozyten/Makrophagen-Vorläuferzellen auslöst. Ständige Fortschritte in der CML-Forschung geben jedoch berechtigte Hoffnung auf noch wirksamere medikamentöse Therapien.

Quellen:

Weiterführende Links:
Abstract der Studie im NEJM (englisch)
Pressemitteilung der Stanford Universität (englisch)

Neue CML-Arzneimittel in der Pipeline

Vom 28.07.2010, 15:49 | Von Jan Geissler | Drucken
Mehrere neue Arzneimittel zur Behandlung der CML in verschiedenen Entwicklungsphasen sind in der Pipeline. Obwohl es immer noch zu früh zur Beurteilung der Effektivität dieser Arzneimittel gegen die CML ist und wie sich deren Nebenwirkungsprofil darstellt, sind Berichte von Patienten und Ärzten ermutigend. Viele Forscher konzentrieren ihre Anstrengungen auf die Entwicklung von Arzneimitteln, die beim Eintreten von Resistenzen gegen die Standardtherapie wie z.B. Glivec (Wirkstoff Imatinib) Wirksamkeit zeigen. Dieser Artikel stellt drei Medikamente aus der Forschung vor.


BMS354825

Dieses von Brystol-Myers-Squibb (BMS) entwickelte Arzneimittel hemmt beide Kinasen Bcr-Abl als auch Src und wird momentan in Phase-I-Studien in den USA erprobt. [Gerüchte besagen, dass in Kürze auch eine Studie in Deutschland beginnen soll.]

Die Anfangsergebnisse sind sehr ermutigend beim Einsatz von BMS bei Patienten, die gegen Imatinib resistent sind. Die meisten der bisher in chronischer CML-Phase mit BMS behandelten Patienten haben ausgezeichnete hämatologische Antworten und einige zytogenetische Antworten erzielt, nachdem sie teilweise vorher komplett resistent gegen Imatinib waren. Patienten berichten nur von geringen Nebenwirkungen. Die Studie nimmt Patienten mit philadelphia-chromosom-positiver CML in allen Phasen der Krankheit sowie mit philadelphia-chromosom-positiver ALL auf, soweit ein fehlendes Ansprechen auf Imatinib oder starke Imatinib-Nebenwirkungen vorliegen. Phase-II-Studien werden in den nächsten Monaten erwartet. Die BMS-Studie läuft in den zwei US-Zentren M.D. Anderson Krebszentrum (MDACC, Dr. Moshe Talpaz und Dr. Hagop Kantarjian) und Universität von Kalifornien in Los Angeles (UCLA, Dr. Charles Sawyers). BMS354825 wird in Pillenform eingenommen. Der CML-Patient Jerry Mayfield berichtet über sein Online-Tagebuch (englisch) über seine Erfahrung mit BMS354825. 


AMN107

Präklinische Untersuchungen haben gezeigt, dass der von Novartis entwickelte Wirkstoff AMN107 etwa 10- bis 30-mal potenter gegen CML-Zellen sein soll als Imatinib. Zusätzlich soll es wirksam gegen viele Imatinib-resistente Zellformen sein. 

Seit Juni 2004 wird AMN107 am MDACC sowie an der Johann Wolfgang Geothe Universität in Frankfurt in einer Phase-I-Studie erprobt. Die Studie ist nur CML-Patienten in akzelerierter Phase oder Blastenkrise sowie ALL-Patienten mit Philadelphia-Chromosom zugänglich. Sobald eine effektive Dosis bestimmt ist, wird die Studie auch für Patienten der chronische Phase mit Imatinib-Versagen sowie für Hypereosinophilie oder Mastozytose geöffnet. In den ersten zwei Studienmonaten haben Patienten von wenigen Nebenwirkungen berichtet, so Quellen vom MDACC. AMN107 wird in Pillenform einmal am Tag eingenommen.


AP23464

Entsprechend einigen präklinischen Untersuchungen wird angenommen, dass AP23464 ein onkogener Proteinkinasehemmer ist, der sowohl natürlich auftretende als auch mutierte Formen des Enzyms Abl blockiert, das CML-Zellen außergewöhnlich aktiv ist. AP23464 blockiert auch das Protein Src, das eine Schlüsselrolle dabei spielt, dass solide Tumoren vom Entstehungsort an entfernte Stellen wandern (Metastasen). Außerdem wird berichtet, dass AP23464 die Ausbreitung von Krebszellen blockiert, deren Aktivität von molekularen Zielen wie EGFR, HER2, Raf und KIT kontrolliert wird, die oftmals bei soliden Tumoren wie Prostata-, Leber-, Lungen-, Nieren-, Gehirn-, Magen- oder Darmkrebs überexprimiert oder überaktiviert sind.

Entgegen früherer Begeisterung ist der Hersteller Ariad jetzt vom starken Optimismus abgerückt. Das Unternehmen wird nun zitiert: "Kürzlich erhaltene Ergebnisse von Tierversuchen in dieser Arbeit haben dazu geführt, dass wir unsere Entwicklung nun auf zwei chemisch verwandte alternative Wirkstoffe von AP23464 konzentrieren, um klinische Versuche mit einem Produktkandidat zu initiieren, der ein optimaleres und konkurrenzfähigeres metabolisches Profil hat." AP23464 wurde nachgesagt, dass es hilfreich sei, das Wachstum von Leukämieziellen zu blockieren, die mehr als 30 verschiedene Mutationen des Abl-Proteins beinhalten, die wiederum eine Resistenz gegen Imatinib verursachen könnten. Einige präklinische Studien haben laut Ariad gezeigt, dass AP23464 zehnfach kräftiger als Imatinib beim Blockieren der natürlich vorkommenden Form von Abl sei. Die größere Potenz und das breitere Spektrum von Wirksamkeit von AP23464 sollen den Wirkstoff bei der Behandlung der CML besonders viel versprechend machen - sowohl bei Resistenz als auch als Primärtherapie, so Sprecher von Ariad. Unter den Forschern von AP23464 waren Brian Druker, der die Pionierarbeit für die Erforschung von Gleevec leistete.

Quelle:
CML-Support Newsletter Herbst 2004, übersetzt aus dem Englischen von Jan (ohne Gewähr)

Weiterführende Links:
CML/ALL Studie mit neuem Wirkstoff AMN107 startet in Frankfurt und Houston, Leukämie-Online vom 08.06.2004

Neuer Fachartikel fasst aktuellen Stand der CML-Therapie zusammen

Vom 28.07.2010, 15:48 | Von Jan Geissler | Drucken
Ein im Oktober in der DMW erschienener deutschsprachiger Artikel von Prof. Hochhaus, Dr. Berger und Prof. Hehlmann fasst den aktuellen Stand der CML-Therapie zusammen. Dabei werden insbesondere die Therapieoptionen Imatinib (Glivec), Interferon und Stammzelltransplantation verglichen, Empfehlungen bzgl. der Überwachung, der Behandlung von Resistenzen sowie der Therapieoptimierung ausgeführt sowie die CML-Studie IV beschrieben.

Im Folgenden eine Zusammenfassung des Artikels:

Glivec
  • In Phase-II-Studien erreichten Interferon-resistenten Patienten in chronischer Phase bei 400mg/Tag nach einer durchschnittlichen Therapiedauer von 40 Monaten 95% hämatologische Remissionen und 52% komplette zytogenetische Remissionen. In der akzelerierten Phase erreichten 600mg/Tag 45% hämatologische Remissionen und 24% komplette zytogenetische Remissionen.

  • In der internationalen Phase-III-Studie (IRIS) wurde Imatinib-Monotherapie mit Interferon/AraC-Standardtherapie verglichen. Nach durchschnittlich 18 Monaten wurde eine deutliche Überlegenheit der Imatinib-Therapie gegenüber IFN/Ara-C bezüglich kompletter hämatologischer Remission (96% vs. 67%), kompletter zytogenetischer Remission (76% vs. 14%), molekularer Remissionen und Nebenwirkungen beobachtet. Nach 30 Monaten erreichten 97% eine hämatologische Remissionen und 82% komplette zytogenetische Remissionen.

  • Die Imatinib-Therapie sollte auch nach Erreichen einer kompletten zytogenetischen Remission in unveränderter Dosis fortgesetzt werden, da eine Unterdosierung die Resistenzentwicklung begünstigt.

  • Eine Kryopreservation eigener Stammzellen nach G-CSF-Mobilisierung wird bei guter molekularer Remission empfohlen. Erste Erfahrungen zeugen von guter Qualität der Stammzellen mit geringem Anteil BCR-ABL-positiver Zellen.

  • Eine Zytopenie (Zellzahlverminderung) ca. 2–3 Wochen nach Therapiebeginn ist Ausdruck der Unterdrückung der leukämischen Zellen bei verzögerter Regeneration des normalen Knochenmarks. Die Neutrophilen sollten über 1000/ul und die Thrombozyten über 75.000/ul liegen.


Interferon (IFN)
  • IFN ermöglicht in 70–80% der Fälle stabile hämatologische Remissionen und in 5–15% dauerhafte komplette zytogenetische Remissionen.
  • Patienten mit gutem zytogenetischem Ansprechen (weniger als 35% Ph-positiv) haben einen Überlebensvorteil, nach komplettem zytogenetischen Ansprechen liegt die 10-Jahres-Überlebensrate bei 72%, bei Niedrigrisikopatienten bei 81%. Ein Absetzen von IFN sollte erst nach mehreren Jahren und nur unter regelmäßiger molekulargenetischer
    Überwachung (RT-PCR) versucht werden.

  • IFN-behandelte Patienten überleben länger als Patienten in Hydroxyurea(Litalir/Syrea)- oder Busulfan-Therapie.

  • Pegylierte Langzeit-Interferonpraparate zeigten In Phase-I- bis -III-Studien eine verbesserte Wirksamkeit bei besserer Verträglichkeit als konventionelles IFN.


Allogene Knochenmark- oder Blutstammzelltransplantation (SZT)
  • Die allogene AZT ist die einzige heilende Therapieoption. Die Entscheidung zur SZT sollte unter Berücksichtigung der Risikoparameter zum Diagnosezeitpunkt, dem individuellen Transplantationsrisiko und dem Ansprechen auf die medikamentöse Therapie erfolgen. Der EBMT-Score ermöglicht die Einschätzung des individuellen Risikos.

  • Bei Patienten bis 60 Jahre sollte nach Diagnosestellung die Familienspendersuche erfolgen. Ist kein passender Familienspender verfügbar, kann bei Patienten bis etwa 55 Jahre eine Fremdspendersuche je nach Erfolg einer initialen medikamentösen Therapie nach ca. 12-18 Monaten eingeleitet werden. Mit neuen Konditionierungstherapien ist auch bei älteren Patienten eine erfolgreiche SZT möglich.

  • Die Überlebenswahrscheinlichkeit wird überwiegend von der transplantationsbedingten Sterblichkeit bestimmt, die bei 25–30% liegt.

  • IFN hat keinen negativen Einfluss auf die SZT, wenn es mindestens 90 Tage vor der SZT abgesetzt wird. Für Imatinib ist die Datenlage umstritten, ein entscheidender Aspekt scheint das Absetzen von Imatinib mind. 2 Wochen vor Konditionierungsbeginn zu sein.


Therapie in der Blastenkrise
  • Bei einer Dosierung von 600mg/Tag wurden 34% hämatologische und 18% zytogenetische Remissionen beobachtet, davon 8% komplette zytogenetische Remissionen. Remissionen sind meist wenig dauerhaft, daher sollte eine allogene SZT während der Remission geprüft werden.

  • Die mediane Uberlebenszeit betragt nur 2-6 Monate.


Ph-negative CML
  • 5% der CML-Fälle weisen keine BCR-ABL-Fusion auf. Die Durchführung einer zytogenetischen und auch spezieller molekulargenetischer Untersuchungen ist deshalb empfehlenswert, da sich hierdurch Therapieoptionen mit selektiven Wirkstoffen ergeben können.
  • Wegen der ungünstigen Prognose der atypischen CML sollte eine frühe allogene SZT berücksichtigt werden.


Therapieüberwachung
  • Die zytogenetische Untersuchung des Knochenmarks wird bis zum Erreichen der kompletten Remission in dreimonatigen Abständen empfohlen, danach 6-monatlich, um Veränderungen auch in Ph-negativen Zellen erfassen zu können. Die quantitative PCR aus peripherem Blut wird nach Erreichen der kompletten zytogenetischen Remission empfohlen, im Falle der Negativität der RT-PCR sollte eine sensitivere "nested PCR" durchgeführt werden. Komplette molekulare Remissionen (nested PCR negativ) sind unter IFN und Imatinib selten.

  • Bereits ab Monat 2 läßt sich ein gutes Ansprechen vorhersagen.

  • Eine gute Prognose besteht bei Unterschreiten des BCR-ABL/ABL-Quotienten von 0,1% in der chronischen Phase. Es ist prognostisch weniger wichtig, PCR-Negativität zu erreichen, als den Quotienten BCR-ABL/ ABL von 0,1% dauerhaft zu unterschreiten.


Resistenzen und Rückfälle


Therapieoptimierung
  • Bei Imatinib-Therapie bei neu diagnostizierter CML wird Therapieoptimierung empfohlen bei Nichterreichen einer hämatologischen Remission nach 3 Monaten, jeglicher zytogenetischer Remission nach 6 Monaten, einer kompletten zytogenetischen Remission nach 12 Monaten oder einer guten molekularen Remission (Quotient BCR-ABL/ABL kleiner 0,1%) nach 18 Monaten.

  • Eine Möglichkeit der Imatinib-Therapieoptimierung ist die individuelle Dosiseskalation auf 600–800mg/Tag.
    Synergistische Effekte mit Imatinib wurden z.B. bei Ara-C, Homoharringtonin, Vincristinin in Kombination mit Imatinib gefunden. Der immunstimulierende Effekt von IFN in Kombination mit Imatinib wird betrachtet. Weiterhin kommen Kombinationen mit mTOR-Antagonisten Rapamycin oder Everolimus oder mit Farnesyltransferaseinhibitoren (FTI) in Betracht. Klinische Studien zur Prüfung der Sicherheit und Effektivität
    dieser Kombinationen laufen bereits. Neue Tyrosinkinase-Inhibitoren mit verstärkter Wirksamkeit auch bei bestimmten Resistenzen befinden sich zur Zeit in klinischer Phase-I-Prüfung (z.B. AMN107, BMS354825).
  • Die zur Zeit diskutierten offenen Fragen zur medikamentösen CML-Therapie und Stammzelltransplantation sollen im Rahmen der "CML-Studie IV" der Deutschen CML-Studiengruppe beantwortet werden.

Quelle:
Therapie der chronischen myeloischen Leukämie 2004, Dtsch Med Wochenschr 2004;129:2122–2127 (PDF-Datei, Acrobat Reader erforderlich)

17-AAG/Geldanamycin erhält in USA Orphan-Drug-Status für CML

Vom 28.07.2010, 15:47 | Von Jan Geissler | Drucken
Das Unternehmen Kosan Biosciences gab bekannt, dass die US-Zulassungsbehörde FDA den Krebswirkstoff Geldanamycin (auch 17-AAG genannt) den Status einer "Orphan Drug" zur Behandlung der CML gewährt hat. Orphan Drugs sind "Stiefkinder" der Medizin: Medikamente gegen seltene Krankheiten, an denen in Europa weniger als 5 von 10.000 Menschen erkranken, und die daher wirtschaftlich gefördert werden.

Über 17-AAG

17-AAG wird für die Behandlung von verschiedenen Krebsarten in klinischen Phase II-, Phase I und Phase Ib-Studien untersucht, darunter auch eine Phase Ib-Studie in Kombination mit Glivec zur Behandlung der CML. Diese Studien werden in Zusammenarbeit mit dem US-Krebsinstitut (NCI) durchgeführt. "Dies ist die zweite Zulassung eines Orphan Drug von Kosan und dem NCI durch die FDA, und ist ein signifikanter Fortschritt für die gemeinsame klinische Geldanamycin-Aktivität", so Dr. Robert G. Johnson Jr, Vizepräsident, Leiter der Entwicklung und CMO von Kosan Biosciences. 

17-AAG hemmt HSP90 (Hitzeschockprotein 90), ein Protein, das an Signalproteine bindet, die besonders krebsrelevant sind wie z.B. mutiertes p53, Bcr-Abl, Her2, Akt, Raf-1, B-Raf und andere. Wenn 17-AAG an das HSP90 bindet, unterbricht es die Hsp90-Signalproteinkomplexe, was zu einem Abbau der Signalproteine führt.

Über Orphan Drugs

Orpan Drugs Status wird von der US-FDA solchen Produkten gewährt, die seltene Krankheiten oder Bedingungen behandeln, die weniger als 200.000 Menschen in den Vereinigten Staaten betreffen. Die Kennzeichnung als Orphan Drug berechtigt das Unternehmen zu einer besonderen siebenjährigen Marktexklusivität nach der Zulassung und ermöglicht Steuervorteile für die Forschung, Subventionen zur Finanzierung von Forschung und Entwicklung, reduzierte staatliche Gebühren für die Vermarktungsbewerbung sowie Unterstützung bei der Überprüfung von Protokollen für klinische Versuche.
Durch die Exklusivitätsklausel genießt das Arzneimittel weitreichenden Schutz auf dem Markt; weitere Medikamente erhalten die Zulassung nur, wenn sie zum Beispiel besser wirken, ein anderes Wirkprinzip haben oder weniger Nebenwirkungen verursachen. 

Die Entwicklung von Arzneimitteln gegen seltene Krankheiten lohnt sich aus betriebswirtschaftlicher Sicht meist nicht, wenn die Forschungskosten unter den normalen Bedingungen des Marktes erwirtschaftet werden müssen. Durchschnittlich dauert es neun Jahre, bis aus einer im Labor als wirksam erkannten Substanz ein verkaufsfähiges Medikament entsteht. Die Kosten für Forschung und Entwicklung verursachen teilweise dreistellige Millionenbeträge. Deshalb werden im Rahmen von "Orphan Drug"-Zulassungen staatlich zusätzliche Anreize für Unternehmer und Forscher geschaffen, solche "unwirtschaftlichen" Arzneimittel zu entwickeln. 

Seit dem Jahr 2000 kann auch in Europa Medikamenten der Orphan-Status zur Diagnose, Verhütung oder Behandlung lebensbedrohender, zu schwerer Invalidität führender oder schwerer und chronischer Leiden von der Europäischen Arzneimittelagentur (EMEA) zuerkannt werden.

Quelle:
Pressemitteilung von Kosan Biosciences Inc. vom 26.10.2004, via PR Newswire. Orphan-Drug-Erläuterung von Jan.

ASH: Neuigkeiten über die Phase-I-Studien mit BMS-354825

Vom 28.07.2010, 15:47 | Von Jan Geissler | Drucken
Vom 4.-7. Dezember 2004 findet mit der Jahrestagung der Amerikanischen Gesellschaft für Hämatologie (ASH) in San Diego die weltweit bedeutendste Veranstaltung im Bereich der Leukämieforschung statt. Üblicherweise werden dort jedes Jahr die neuesten Erkenntnisse zu Therapien, Studien und neuen Wirkstoffen vorgestellt. Die Zusammenfassungen der Veröffentlichungen sind bereits jetzt im Internet verfügbar, darunter auch einige zum neuen Wirkstoff BMS-354825, der in Hinsicht auf die CML-Therapie weitere Forschritte verspricht.

Im folgenden sind (leider noch sehr medizinische) Zusammenfassungen einiger Abstracts der ASH-Publikationen zu BMS-354825 aufgeführt.


Doppelter Kinase-Inhibitor BMS-354825 (Abstract Nr. 553)

BMS-354825 ist ein dualer SRC/ABL-Tyrosinkinasehemmer. Die kristalline Struktur von BMS-354825 bindet in der ATP-Bindungsstelle genauso wie Imatinib. Der BMS-Wirkstoff scheint jedoch sowohl an die aktiven als auch inaktiven Formen von BCR-ABL zu binden, während Imatinib nur an die inaktiven Formen bindet. Die gesteigerte Bindungsneigung von BMS-354825 gegenüber Imatinib wird vermutlich teilweise durch die Fähigkeit, verschiedene Zustände des Enzyms zu erkennen, verursacht.


Relative Effienz auf BCR-ABL-positive CML-Zellen und Abl-Mutationen (Abstract Nr. 1988)

BMS-354825 scheint in vitro eine 100fach größere Potenz in der Hemmung von BCR-ABL als Imatinib aufzuweisen. In Vitro und in Vivo hat BMS-354825 bei 14 von 15 gegen Imatinib-resistente Mutationen von BCR-ABL präklinische Aktivität gezeigt (Shah et al, Science, 305:399, 2004).


Der Abl-unabhängige Mechanismus von BMS-354825 (Abstracts Nr. 1989, 4480)

Eine Schlüsselfrage ist, ob BMS-354825 die Fähigkeit dazu hat, das Wachstum von CML-Zellen auf einem anderen Weg als den von Imatinib, der Bindung an ATP in BCR-ABL zu unterbinden, hat. Die genannten Studien gingen der Frage nach, ob die Fähigkeit von BMS-354825, SRC-Kinasen zu hemmen, die Proliferation von CML-Zellen aufhalten könnte.

MV4-11-Zell-Linien sind menschliche myeloische Zell-Linien, die keine Expression von Abl aufzeigen, aber deutliche SRC-Kinase-Aktivität zeigen. Sie werden als Erkennungsmuster in akuter myeloischer Leukämie (AML) verwendet. BMS-354825 wurde mit einem bekanntem SRC-Kinasehemmer, PP1, verglichen, das eine Inhibition in diesen Zellen verursacht. In MV4-11-Zellen verursachten BMS-354825 und PP1 eine ähnliche SRC-bedingte Wachstumshemmung.

In einer anderen Untersuchung wurden klinische Proben von Imatinib-resistenten CML-Patienten (mit und ohne BCR-ABL-Kinasemutationen) mit Imatinib oder BMS-354825 behandelt und für Änderungen in der Aktivierung von Lyn und Hck (beides sind SRC-Kinasen) analysiert. Bei CML-Zellen, die sowohl BCR-ABL- als auch Lyn-Kinase-Aktivierungen aufzeigten, konnte Imatinib das BCR-ABL-Enzym nicht erfolgreich hemmen. Der BMS-Wirkstoff war beim Hemmen des BCR-ABL-Enzyms in diesen Zellen erfolgreich, wodurch vermutet werden kann, dass die Lyn-Aktivierung eine direkte Rolle in der Imatinib-Resistenzbildung spielt.

Die zwei Untersuchungen lassen vermuten, dass die SRC-Kinase-Aktivierung eine Rolle bei der Resistenzbildung von CML-Zellen gegen Imatinib spielt und dass der BMS-354825-Wirkstoff diese durch Hemmen der SRC-Kinase überwinden könnte.


Ergebnisse einer Phase-I-Studie mit BMS-354825 für Imatinib-resistente Patienten in chronischer Phase (Abstract Nr. 1)

In die Phase-I-Studie mit BMS-354825 wurden 29 Patienten mit Ph-positiver CML in chronischer Phase mit hämatologischer Progression oder Unverträglichkeit unter Therapie mit Imatinib eingeschlossen. 9 Kohorten mit täglichen Dosen zwischen 15mg bis 180mg von BMS-354825 wurden 5-7 Tage pro Woche bis zu 9 Monate gegeben. BMS-354825 wurde insgesamt gut toleriert, mit nur einem Fall von Grad-4-Thrombozytopenie als einziger wirkstoffbedingter Nebenwirkung.

Insgesamt 26 Patienten wurden wie folgt beurteilt: 22 mit Imatinib-Resistenz, 4 mit Imatinib-Intoleranz; Durchschnittliche CML-Erkrankungsdauer 6,1 Jahre; 22 Patienten hatten feststellbare BCR-ABL-Kinase-Domain-Mutationen vor dem Beginn der BMS-354825-Therapie. Mit Stand vom 6. August 2004 wurden diese Patienten mit Dosen von 35mg/Tag behandelt und für mindestens 4 Wochen beobachtet. Komplette hämatologische Remissionen erreichten 73% (19 Patienten). Von 21 Patienten, die länger als drei Monate behandelt wurden, erreichten 11 ein zytogenetisches Ansprechen, davon einer mit kompletter zytogenetischer Remission, 6 mit weitgehender zytogenetischer Remission (1-35% Ph+), 1 geringfügiges Ansprechen (36-65% Ph+) und 4 erreichten minimales zytogenetisches Ansprechen (66-95 % Ph+).

Von den 7 Patienten, die keine komplette hämatologische Remission erreichten, erfolgte bei zwei eine Progression der Krankheit, wovon einer eine T315I-Mutation in BCR-ABL aufwies. (Eine präklinische Studie wies bereits auf eine Unwirksamkeit von BMS-354825 bei Vorhandensein von T315I hin). Die anderen fünf Patienten ohne komplette hämatologische Antwort wurden mit höheren Dosen von BMS-354825 behandelt, um den Versuch eines Erreiches einer Komplettremission zu unternehmen. Die Dosiserhöhung wird gegenwärtig fortgeführt, und Phase-II-Studien für chronische und akzelerierte Phase sowie Blastenkrise werden gegenwärtig vorbereitet. 

Die Daten dieser Studie liefern den zwingenden Nachweis, die die Sicherheit und Wirksamkeit bei Einsatz von BMS-354825 bei Imatinib-resistenter CML in chronischer Phase unterstützen.


Ergebnisse der Phase-I-Studie mit BMS-354825 für Imatinib-resistente Patienten in akzelerierter Phase und Blastenkrise (Abstract Nr. 20)

Die Ergebnisse der Phase-I-Studie mit BMS-354825 mit Patienten mit Ph-positiver CML in akzelerierter Phase (AP) und Blastenkrise (BP), die eine hämatologische Progression oder Intoleranz unter Imatinib-Therapie hatten. Mit Stand vom 6. August 200 wurden 17 Patienten (6 mit AP; 11 mit BP) in 3 Kohorten mit Dosen zwischen 35mg und 70mg BMS-354825 behandelt

Von den 11 BP-Patienten erreichten 7 eine hämatologische Antwort.: 3 komplette hämatologische Antworten (CHR), 2 "ohne Nachweis der Leukämie" (NEL), und 2 "Rückkehr zur chronischen Phase" (RTC). Zytogenetische Daten sind für 8 der 11 BP-Patienten verfügbar. Vier Patienten hatten ein größeres zytogenetisches Ansprechen, 2 Patienten hatten eine geringfügige zytogenetische Antwort, und 2 Patienten zeigten kein Ansprechen. Bei zwei Patienten war ein leichtes Tumorlyse-Syndrom nachweisbar. Drei von 6 AP-Patienten erreichten ein hämatologisches Ansprechen: 2 CHRs und 1 NEL. Zwei Patienten sind zum Zeitpunkt der Einreichung des Abstracts noch nicht zu beurteilen. Ein Patient wies eine BMS-354825-Resistenz aufgrund einer T315I-Mutation in 8 von 10 Klonen auf. Diese Mutation zeigte Resistenz gegenüber BMS-354825 in präklinischen Untersuchungen. Ein BCR-ABL-Mutationsstatus ist für 3 zusätzliche AP-Patienten verfügbar: Bei 2 Patienten ließen sich keine Mutationen identifizieren, und 1 Patient in CHR hatte M351T/A Imatinib-resistente Mutationen. Von 3 Patienten, von denen frühe zytogenetische Daten verfügbar sind, hatte einer eine geringfügige zytogenetische Antwort (40% Ph+). BMS-354825 wurde bis dato sehr gut vertragen. 


BMS-354825 und PCR-Trends im Vergleich mit Imatinib (Abstract Nr. 1008)

Bereits früher wurde gezeigt, dass unter Imatinib-Therapie die Quantitative PCR (Q-PCR) mit einer zytogenetischen Antwort korreliert, wobei eine Reduktion der BCR-ABL-Transkripte um eine Logstufe mit dem Erreichen einer größeren zytogenetischen Antwort (MCR) entsprachen, und eine Reduktion um zwei Logstufen einem kompletten zytogenetischen Ansprechen (Branford et al, Leukemia 17:2401, 2003).

Von 13 untersuchten Imatinib-resistenten/unverträglichen Patienten in chonischer Phase, die mit BMS-354825 an der UCLA behandelt wurden, erreichten vier eine MCR, und dies entsprach nach Q-PCR einer Reduktion der BCR-ABL-Transkripte um ein bis zwei Logstufen. Insgesamt betrug die durchschnittliche Reduktion der BCR-ABL-Transkripte nach vier Wochen der Behandlung 32%, eine hohe signifikante Abnahme. Von den neun Patienten, die keine MCR erreichten, hat keiner eine Ein-Log-Reduktion erreicht. Ähnlich wie bei Imatinib ist eine unter BMS-354825 erreichte MCR in CML in chronischer Phase mit einer Ein- bis Zwei-Log-Reduktion der BCR-ABL-Transkripte verbunden.


Resistenzen unter BMS-354825 (Abstract Nr. 552)

In diesem Test sollte herausgefunden werden, ob es BMS-354825-resistente Zellklone gibt. Die Untersuchung zeigte, dass es vier mögliche Stellen für Punktmutationen bei BMS-354825 gibt, während bei Imatinib 20 existieren. Mutationen an den Stellen L248, T315 und F317 lösten Resistenz gegen BMS-354825 aus und wurden bereits bei Imatinibresistenz identifiziert. Eine Mutation bei V299 stellt eine neuartige Resistenzart dar. Interessanterweise ist die Mutation F317V resistent gegen BMS-354825, wird aber durch Imatinib erreicht, wodurch möglicherweise eine Kombination von Imatinib und BMS nützlich sein kann, um die Bildung von Resistenzen zu verhindern.

Quelle:
ASH-Abstracts auf abstracts2view.com (englisch, kostenlose Registrierung erforderlich)

Hinweis: Übersetzung und Zusammenfassung durch Jan, ohne Gewähr auf sachliche Richtigkeit.

Johanniskraut gefährdet Glivec-Therapie

Vom 28.07.2010, 15:46 | Von Jan Geissler | Drucken
Glivec-Patienten gefährden mit der Einnahme von Johanniskraut möglicherweise ihre Therapie: Die Spiegel von Glivec im Blut sinken unter dem pflanzlichen Antidepressivum deutlich ab und könnten so auch zu Resistenzen führen, berichten US-Forscher in der aktuellen Medical Tribune.

Da Johanniskraut den Metabolismus von Imatinib (Handelsname Glivec) beschleunigt, bestehe nicht nur die Gefahr, dass letzteres unwirksam bleibe. Subtherapeutische Spiegel könnten auch bewirken, dass Leukämiezellen resistent gegen das Medikament werden, so Professor Patrick F. Smith vom Pharmakologischen Institut der Universität Buffalo, in einer Pressemitteilung. Patienten sollten ihren Arzt deshalb unbedingt informieren, wenn sie sich selbst mit pflanzlichen Präparaten behandeln, rät Prof. Smith: Im Einzelfall könnte ihr Leben davon abhängen. 

Quelle:
Medical Tribune, 39. Jahrgang, Nr. 49, Deutsche Ausgabe vom 3. Dezember 2004, Seite 12

Gute 42-Monats-Ergebnisse der IRIS-Studie bestätigen Glivec als Ersttherapie

Vom 28.07.2010, 15:46 | Von Jan Geissler | Drucken
Auf ASH 2004 wurden die neuesten Daten zur CML-Ersttherapie mit Glivec (Wirkstoff Imatinib) vorgestellt. Die Studienergebnisse zeigen, dass sich die Ergebnisse in der längerfristigen Beobachtung - insgesamt nun bis zu 42 Monate - noch weiter verbessert haben. Die neuen Beobachtungsdaten bestätigten die dauerhaften Ansprechraten in der Ersttherapie mit Imatinib und belegen die Bedeutung des Erreichens einer umfangreichen zytogenetischen Antwort für längerfristiges Ansprechen auf das Medikament.

Neue Daten aus der weltweit umfangreichsten CML-Studie (1106 teilnehmende Patienten) "International Randomized IFN vs. ST1571" (IRIS) wurden am 05.12.2004 auf der amerikanischen Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) vorgestellt. Neu diagnostizierte Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph+) chronischer myeloischer Leukämie (CML) in chronischer Phase, bei denen früh zytogenetische Antworten auftraten, zeigten verbesserte, progressionsfreie Überlebensraten im Vergleich zu den Patienten, bei denen keine frühen Antworten auftraten. Es zeigte sich, ein Ansprechen auf Imatinib auch noch nach 42 Monaten auftrat. 

"Die IRIS-Studie zeigt weiterhin dauerhafte Antworten bei Patienten, die mit Imatinib behandelt wurden", sagte Dr. Francois Guilhot, Leiter der Abteilung Hämatologische Onkologie und Zelltherapie, CHU La Miletrie, Poitiers, Frankreich. "Bei Patienten, welche die höchste Ansprechrate nach 12 Monaten erzielten, war die Wahrscheinlichkeit, leukämiefrei zu bleiben, sehr hoch."

Die Datenanalyse zeigte, dass nach 42 Monaten 84% der Patienten, die mit Imatinib behandelt wurden, progressionsfrei blieben, und nur 6% erfuhren eine Progression in die akzelerierte Phase oder Blastenkrise. Einige der Patienten, bei denen eine Progression eintrat, profitierten von einer Dosiseskalation mit Imatinib auf 600 oder 800mg. 

Patienten, denen Imatinib als Ersttherapie verabreicht wurde und die innerhalb von 12 Monaten nach Therapiestart eine vollständige zytogenetische Antwort (complete cytogenetic response, CcyR) erzielten, wiesen nach 42 Monaten eine progressionsfreie Überlebensrate von 93% auf; bei Patienten ohne CcyR innerhalb der ersten 12 Monate lag diese im Vergleich bei 74%. Die Gesamt-Überlebensrate (basierend auf CML-bedingten Todesfällen) bei Patienten, die mit Imatinib behandelt wurden, betrug 97% nach 42 Monaten.

Von den Patienten, die nach 12 Monaten eine CcyR sowie eine mindestens 1.000fache (3-Log) Reduktion des Bcr/Abl-Transkripten-Spiegels (= molekulare Antwort) erzielten, waren nach 42 Monaten 98% progressionsfrei. Progressionsfrei blieben auch 90% derjenigen, die eine CcyR mit weniger als 3-Log-Reduktion erreichten, und 75% der Patienten, die keine CcyR erzielten. Das Erreichen eines guten molekularen Ansprechens innerhalb von 12 Monaten nach Therapiebeginn wird also weiterhin als wichtiger Prognosefaktor für ein progressionsfreies Überleben gesehen.

Insgesamt 75 Patienten führten nach Verlassen der Studie eine Knochenmarktransplantation durch, 30 nach primärer Imatinib-Therapie und 45 nach primärer Interferon-Therapie. Es wurde kein Unterschied in den Überlebensraten nach Transplantation zwischen den Patienten mit Glivec-Ersttherapie (8 Todesfälle), Interferon-Ersttherapie (7 Todesfälle) und Imatinib nach Interferon-Ersttherapie (7 Todesfälle) festgestellt. Die Überlebenswahrscheinlichkeit 12 Monate nach der Transplantation betrug 70%, 75%, and 68% in den jeweiligen Gruppen.


Einordnung von CML-Ansprechraten

Eine komplette hämatologische Antwort (CHR) ist eine Normalisierung des Blutbildes, die über mindestens vier Wochen andauert; allerdings können Zellen, die Philadelphia-Chromosom-positiv sind (Ph+), immer noch vorhanden sein. 

Bei einer weitgehenden zytogenetischen Antwort (McyR) werden in weniger als 35% der Zellen ein Ph-Chromosom nachgewiesen. In einer kompletten zytogenetischen Antwort (CcyR) sind Ph+-Zellen in der Zytogenetik nicht mehr nachweisbar.

Eine molekulares Ansprechen wird bei CML definiert als das Verschwinden oder die deutliche Reduktion der Menge an Bcr-Abl-Transkripten durch Nachweis einer PCR-Untersuchung. 


Hintergrund der IRIS-Studie

Von Juni 2000 bis Januar 2001 wurden 1106 Patienten von 117 Studienzentren in 16 Ländern in die IRIS-Studie aufgenommen (553 Patienten in jeden Behandlungsarm randomisiert). Diese CML-Studie Phase III ist bis heute die Studie mit der höchsten Anzahl rekrutierter Patienten. Das Protokoll der IRIS-Studie (Studie 106) erlaubt ein Crossover, d.h. einen Wechsel in den jeweils anderen Therapiearms der Studie, im Falle fehlenden Ansprechens (kein starkes zytogenetisches Ansprechen binnen 12 Monaten), Verlust des Ansprechens oder Unverträglichkeit der Therapie. 


Quellen

"Sustained Durability of Responses Plus High Rates of Cytogenetic Responses Result in Long-Term Benefit for Newly Diagnosed Chronic-Phase Chronic Myeloid Leukemia (CML-CP) Treated with Imatinib (IM) Therapy: Update from the IRIS Study"; Francois Guilhot, Oncology Hematology and Cell Therapy, CHU La Miletrie, POITIERS, France; stellvertretend für die IRIS-Studiengruppe.

Die Studie (ASH-Abstract Nr. 21), wurde veröffentlicht im Fachmagazin Blood, Ausgabe 104, Issue 11, 16. November 2004

Übersetzung und Zusammenfassung von Jan, ohne Gewähr auf Richtigkeit oder Vollständigkeit.

CML auf ASH: Eindrücke und Ergebnisse

Vom 28.07.2010, 15:45 | Von Jan Geissler | Drucken
Anfang Dezember 2004 fand in den USA die ASH-Jahrestagung statt, in der alljährlich die neuesten Erkenntnisse der Leukämie-Therapie vorgestellt wurden. Einige gut vernetzte Patienten, die in ihrer Freizeit in verschiedenen Foren über die neuesten CML-Veröffentlichungen berichten, waren auch auf ASH. Wir bieten eine deutschsprachige Zusammenfassung von Eindrücken von CML-Patienten aus den USA, Asien und Europa, sowie einer Zusammenfassung weiterer Publikationen.

Obwohl die ASH-Jahrestagung sich an das Fachpublikum der Hämatologen richtet, besuchen zunehmend auch gut informierte Patienten diese Veranstaltung, die sämtliche Fachpublikationen lesen, an Präsentationen teilnehmen und medizinische Inhalte in für Patienten verdauliche Häppchen umsetzen. Es ist zudem zu beobachten, dass die Anwesenheit von Patienten auf ASH so manchem CML-Spezialisten und Pharmavertreter auch merkliche Motivation und Antrieb für die tägliche Arbeit gibt - es läßt sie noch mehr realisieren, dass sie nicht nur einen spannenden Beruf haben, sondern auch für unser Leben und Überleben kämpfen.

Auch wenn fast alle Patienten ausbildungsseitig medizinische Laien sind, entspricht ihr Wissen über spezifische Aspekte der CML-Therapie dem Kenntnisstand vieler Fachleute. Under streng medizinischen Gesichtspunkten sind Patientenberichte natürlich kritisch zu betrachten, aber ich glaube nicht als einziger fest daran, dass gerade der gut informierte Patient in Zeiten rasanten Wandels der Therapien die Chance hat, länger zu leben.

Ein US-Patient schilderte in einem US-Forum seine Eindrücke von ASH, die ich hier ausführlich wiedergeben möchte: "Es ist nur sechs Monate her, seit ich mit der Diagnose CML konfrontiert wurde und ich mit der Glivec-Therapie begann. Wenn Ihr mich vor 7 Monaten irgend etwas zu CML, Glivec, ASH oder Forschern wie Dr. Druker gefragt hättet, hätte ich nur 'Hä?' entgegnet.

Unter normalen Umständen leben Menschen in einer Blase, die mit der CML-Diagnose plötzlich platzt. Ganz plötzlich haben wir mehr gemeinsam mit Leuten von verschiedenen Ländern, Kulturen und Hintergründen, als wir jemals für möglich gehalten hätten. Jeden Tag werden Menschen überall auf der Welt mit CML diagnostiziert und gehen durch ähnliche Muster von Schock, Unglauben und Angst.

Heute bin ich hier [auf ASH], folge jedem Wort, treffe all die wunderbaren Leute aus den Foren und schüttle Hände mit Leuten wie Dr. Druker, Sawyers, Shah, Hughes und Holyoake, und nehme an Präsentation von anderen Kapazitäten wie Dr. Hochhaus, Talpaz, Cortes und Giles teil.

Es ist aufregend, auf ASH zu sein: Forscher lernen von Monat zu Monat mehr über jede Facette der CML. Mutationsmechanismen, Glivec-Effizienz, neue Inhibitor-Medikamente, neue Kombinationen, neue Mechanismen zur Ausschaltung der Proteine in Signalübertragungswegen zählen zu den Bereichen, in denen im vergangenen Jahr unglaubliche Fortschritte erzielt wurden. Es ist schwer zu sagen, wann für CML eine wirkliche Heilung gefunden wird, aber es scheint nicht mehr weit entfernt zu sein. Aufregenderweise spielt die Krankheit, die wir hier alle teilen (CML), die Vorreiterrolle. CML ist zum Bilinguae-Stein der Krebsforschung geworden. Der CML-Spezialist Dr. Sawyers hat es kürzlich in einem Interview am besten ausgedrückt, als er sagte, dies sei 'die Blaupause für die Behandlung anderer Krebsarten'."

Nun aber noch zu einigen inhaltlichen Eindrücken von der Fachtagung.


Glivec

Über die 42-Monats-Daten von Glivec hatte ich bereits in einem anderen Artikel auf Leukämie-Online berichtet, weshalb ich an dieser Stelle nicht nochmals im Detail darauf eingehen möchte. Insgesamt wurde von ASH aber berichtet, dass Glivec mit einer Überlebensrate von 91% nach 40-50 Monaten deutlich besser funktioniert als anfangs von CML-Spezialisten erwartet. Die Ergebnisse werden in der langfristigen Beobachtung auch heute immer noch etwas besser, da die Rate derer, die eine sehr starke Reduktion der BCR-ABL-Transkripte (PCR 3-log bzw. BCR-ABL/ABL-Ratio von 0.12%) erreichen, immer noch ansteigt, so Dr. Branford aus Australien. Insofern ist in der Expertendiskussion von "Transplantation versus Glivec" eine klare Tendenz hin zur Glivec-Therapie zu erkennen, solange "der Patient nicht nur 12 Jahre alt ist", so ein CML-Spezialist vom MDACC.

Es ist jedoch mittlerweile auch klar, dass keine Wahrscheinlichkeit auf Heilung durch Glivec besteht. Es wurde von einem knappen Dutzend Patienten berichtet, die nach PCR-Negativität (nach ungenauerer US-Methode) das Medikament absetzten und dann in kurzer Zeit wieder PCR-positiv wurden. Dr. Talpaz berichtete beispielsweise von 5 Patienten, die nach 3 Jahren PCR-Negativität (US-Methode) Glivec absetzten und von denen 4 innerhalb sehr kurzer Zeit wieder im nachweisbaren Bereich waren. Insofern ist PCR-Negativität unter Glivec nur eine Unterschreitung der technischen PCR-Messgrenze, bei der ein CML-Patient immer noch etwa 10^6 Leukämiezellen im Körper hat. Die kurative Hoffnung der Forscher liegt daher auf neuen Wirkstoffen, die auf verschiedenen Wirkwegen angreifen (z.B. BMS-354825, Kombinationen), während klares klinisches Ziel der heutigen Glivec-Therapie die schnellst- und größtmögliche Reduktion der CML-Tumorlast ist - denn je niedriger die PCR-Werte, desto höher die Wahrscheinlichkeit, dauerhaft in der chronischen Phase zu bleiben (Dr. Hughes).

Die ASH-Ergebnisse zeugen davon, dass man mittlerweile die Mutationen (insgesamt 45 verschiedene) sehr gut versteht. Prof. Hochhaus aus Mannheim sowie das MDACC präsentierten Daten, die zeigen, dass die p-Loop-Mutationen vermutlich weniger kritisch als erwartet sind und überwunden werden können. Die häufigste und kritischste Mutation scheint T315I zu sein, da bei dieser weder BMS-354825 noch AMN107 wirken - in vitro wurden aber bereits neue Wirkstoffe auf diese Mutation getestet, z.B. SGX67686A von GenomiX – aber mit noch unbekannter Auswirkung im Körper, so dass es sein kann, dass T315I-Wirkstoffe wegen starker Nebenwirkungen nicht einsetzbar sind. Bezüglich einer Verbesserung der Aufdeckung von Mutationen stellte Prof. Hochhaus in seiner Präsentation auch neue, sensitivere Methoden für eine entsprechende Diagnostik vor.

Über die Dosishöhe gibt es unter Experten verschiedene Ansichten. Dr. Hughes stellte beispielsweise Studiendaten vor, nach der Patienten in chronischer Phase bei einer Dosis von 600mg-800mg Glivec/Tag binnen 12 Monaten schneller eine gute Remission erzielten als Patienten unter 400mg/Tag (600mg: 92.2% MCR, 88.5% CCR, 47.4% MMR; 400mg: 84.1% MCR, 69.3% CCR, 40% MMR). Allerdings ist umstritten, ob die höhere Dosis lediglich zu einem schnelleren Ansprechen oder tatsächlich auch langfristig zu einem Vorteil verhilft.

Für Patienten in akzelerierter Phase (AP) und Blastenkrise (BC) sind die Remissionen weiterhin weniger dauerhaft, so eine Präsentation von Dr. Talpaz. Bei einer Dosis von 600mg waren nach 36 Monaten noch 40% (AP) und 7% (BC) der Patienten progressionsfrei, und etwa 55% (AP) und 14% (BC) Patienten am Leben.

Das Team um Prof. Hochhaus berichtete von der multizentrischen deutschen CML-Studie IV, die in vier Armen Glivec mit Glivec+Interferon, Glivec+Ara-C und Glivec nach Interferon-Versagen bei CML-Patienten in chronischer Phase vergleicht, wobei die Interferon-Patienten bei ungenügendem Ansprechen auf den Glivec-Arm wechseln können. Von 2002 bis August 2004 wurden 429 Patienten in die Studie aufgenommen. Es ist noch zu früh für Ergebnisse, aber grundsätzlich wurden auch die Kombinationen gut vertragen.


BMS-354825

In einer Präsentation wurden die ersten Daten aus den Phase-I-Studien von BMS-354825, dem neuen CML-Hoffnungsträger von Brystol Myers Squibb, vorgestellt. Auch wenn die Daten nur indikativ sind, da sie nur eine kleine Patientenzahl aufweisen und daher nicht statistisch signifikant sind, sind sie doch sehr positiv und lassen vermuten, dass BMS bei guter Verträglichkeit deutlich stärker wirkt als Glivec und dabei Glivec-Resistenzen überwindet. Die wichtigste Besonderheit von BMS-354825 scheint zu sein, dass es neben BCR-ABL auch die SRC-Kinase hemmt, die bei CML insbesondere auch in der Blastenkrise eine wichtige Rolle spielt, so dass die CML auf zwei unabhängigen Wegen angegriffen würde.

BMS-354825 überwindet fast alle Glivec-Resistenzen außer den Mutationen T315I und F317L, wobei erstere für jede fünfte Glivec-Resistenz verantwortlich ist, während zweitere sehr selten ist (und nebenbei von AMN107 erreicht wird). In einem direkten Gespräch mit einer Patientin gab ein CML-Forscher auch seine Einschätzung, dass eine der nächsten Forschungsaufgaben sei, festzustellen, ob BMS-354825 auch einen Effekt auf schlafende CML-Stammzellen ("quiescent cells") habe, die von Glivec offensichtlich verschont werden. Kernfokus dürfte aber sein, nun nach den Phase-I-Studien, über die auch der Patient Jerry Mayfield regelmäßig im Web berichtet, die entsprechenden Phase-II-Studien zu starten. Gerüchteweise stehen diese bereits in Deutschland und USA in den Startlöchern.


AMN107

Die auf ASH vorgestellten Daten zu Phase-I-Studien zu AMN107, einem neuen Wirkstoff von Novartis, lassen Glivec-resistente Patienten auf eine neue Therapieoption hoffen. AMN107 ist laut einer Präsentation von Dr. Giles etwa 10fach wirksamer als Glivec.

Im Gegensatz zu BMS-354825 wirkt AMN107 bei CML nur auf BCR-ABL, überwindet aber die meisten der unter Glivec bekannten Mutationen. Eine Wirksamkeit läßt sich aufgrund der geringen Fallzahlen sowie der schlechten Konstitution der Studienteilnehmer (36 Patienten in akzelerierter Phase, 15 Blastenkrise, 7 lymphoide Blastenkrise, 7 ALL-Patenten, alle mit gescheiterter Glivec-Dosiseskalation und Mutationen) heute noch nicht folgern. Ein Teilnehmer von ASH sprach die Vermutung aus, dass AMN107 aus Patientensicht besonders bedeutsam zu sein scheint, wenn sich die SRC-Kinasen-Hemmung von BMS-354825 in Folgestudien als problematisch (z.B. bezüglich der Nebenwirkungen) herausstellen sollte.

AMN107 wird im Moment noch in Phase-I-Studien in den USA und in Frankfurt erprobt; Gerüchte besagen jedoch, dass sich für AMN107 und BMS-354825 Phase-II-Studien in Vorbereitung befinden und im ersten Quartal 2005 mit dem Start - und damit höheren Patientenzahlen und erleichterten Zugangsvoraussetzungen - zu rechnen sein könnte. Die auf ASH präsentierten Daten dieser zwei Wirkstoffe jedenfalls stehen dem jedenfalls nicht entgegen. Eine gute Nachricht für die Patientengruppen, die mit Glivec-Resistenzen zu kämpfen haben und für die eine Studie die vielleicht letzte Rettung wäre, wenn Alternativen nicht zur Verfügung stehen.


Stammzelltransplantation

Für CML-Patienten, denen ein perfekt passender Stammzellspender zur Verfügung steht, ist eine Transplantation weiterhin eine ernstzunehmende Therapieform - die aktuell einzige mit wirklicher Chance auf Heilung. Durch die Fortschritte in der weniger toxischen "Mini-Transplantation" steht diese Option auch älteren Patienten zur Verfügung. 

Auf ASH wurden diesbezüglich von einer tschechischen Gruppe Ergebnisse eines retrospektiven Vergleichs einer "normalen" Transplantation (full transplant, FT) gegenüber einer Mini-Transplantation (MT) bei 30 CML-Patienten in früher chronischer Phase vorgestellt. Die 17 FT-Patienten erhielten die toxischere Kombination von Busulfan mit Cyclophosphamid und waren im Durschnitt 33 Jahre alt, während die 13 MT-Patienten Fludarabine/Busulfan/ATG in niedrigen Dosen erhielten und durchschnittlich 51 Jahre alt waren. Alle Patienten hatten Blutstammzellen eines HLA-identischen Verwandten erhalten. Die Ergebnisse der Gruppen waren sehr unterschiedlich: 76% der FT-Patienten und 38% der MT-Patienten erlitten eine akute GvHD. Es gab keine Unterschiede bezüglich chronischer GvHD und CMV-Reaktivierung. Die FTs entwickelten jedoch deutlich zügigere und dauerhaftere Remissionen (64.7% molekulare Komplettremissionen bei FT versus 46.1% bei MT nach 6 Monaten). Die Zahl der Rückfälle war in beiden Untergruppen mehr oder weniger gleich (4 vs. 3 Fälle). Das Langzeitüberleben liegt bei 76.5% der FT-Patienten und 92.3% bei den MT-Patienten.

Eine Schweizer Forschergruppe aus Genf, Basel und Zürich stellte die Ergebnisse von 214 Transplantationen von Fremdspenderzellen (60 Blutstammzell-, 154 Knochenmark) vor. Dabei waren die Ergebnisse von Transplantaten von perfekten Fremdspendern (10 von 10 übereinstimmenden Merkmalen) gleich gut wie die von identischen Familienspendern. Die Ergebnisse bei fehlender Übereinstimmung in HLA-C und DQB1 schienen besser zu sein als die bei HLA-A, B oder DR, welche mit verringerten Überlebensraten verbunden werden.

Weiterhin wurden die Ergebnisse einer deutschen multizentrischen Phase-II-Studie mit Glivec-Therapie nach Transplantations-Rückfall vorgestellt, in der zwei Drittel aller rückfälligen Patienten eine komplette molekulare Remission erzielten; 40% der Patienten blieben sogar nach Absetzen des Medikaments in Remission, so dass der Schluss naheliegt, dass die CML im Falle eines Rückfalls nach Transplantation wieder in einen stabilen Zustand ohne Medikation gebracht werden kann.


Übersetzung und Zusammenfassung aus verschiedenen Forenbeiträgen und ASH-Abstracts durch Jan, keine Gewähr auf Vollständigkeit und Richtigkeit.

Quellen:

Erste Ergebnisse der AMN107-Studie in Frankfurt positiv für CML-Therapie

Vom 28.07.2010, 15:44 | Von Jan Geissler | Drucken
Manche Patienten sprechen nicht auf Glivec (Wirkstoff Imatinib) an. Aus diesem Grund wurde an der Universität Frankfurt das neue Novartis-Präparat AMN107 bei 65 Imatinib-resistenten Patienten mit akzelerierter CML, CML-Blastenkrise und Ph-positiver ALL geprüft. Die Mehrheit der CML-Patienten sprachen auf das Medikament an, während bei ALL kein Effekt erzielt wurde.

In der Phase IA / II-Studie wurde AMN107, eine Weiterentwicklung von Imatinib (Glivec), verabreicht. Die Substanz bindet fester an die durch Mutationen veränderte Tyrosinkinase als Imatinib. In präklinischen Studien hatte sie mehrere für den Wirkverlust wichtige Mutationen gehemmt.

65 Imatinib-resistente Patienten mit fortgeschrittener CML oder akuter lymphatischer Philadelphia-(Ph) Chromosom-positiver Leukämie (ALL) nahmen teil. Das Ph-Chromosom entsteht, wenn DNA-Abschnitte zwischen zwei Chromosomen ausgetauscht werden. In der Folge wird eine übermäßig aktive Tyrosinkinase gebildet. Die Zellen proliferieren unkontrolliert.

Erste Daten der Studie hat Privatdozent Dr. Oliver Ottmann von der Universität Frankfurt/Main bei einer Veranstaltung von Novartis in Frankfurt vorgestellt. CML-Patienten in akzelerierter Phase, in der die Differenzierungsfähigkeit der neoplastischen Zellen mehr und mehr verloren geht, sprachen zu 63 Prozent an, meist komplett hämatologisch. Bei Patienten in der Blastenkrise lag dieser Anteil über 50 Prozent. Ein zytogenetisches Ansprechen (Verminderung des Ph-Chromosoms) hatte jeder Fünfte in der akzelerierten Phase. Bei ALL wurde kein Effekt erzielt.

Quellen:

BMS-354825-Studie startet in mehreren deutschen Unikliniken (Update)

Vom 28.07.2010, 15:43 | Von Jan Geissler | Drucken
Die Durchführung einer Phase-II-Studie des neuen Wirkstoffes BMS-354825 von Bristol-Myers Squibb zur Behandlung von CML und Ph+ALL ist nun in den Universitätskliniken Mannheim, Mainz, Frankfurt und Hamburg gestartet. Die Studie richtet sich an Patienten mit Imatinib-Resistenz oder -Unverträglichkeit 

Grundsätzlich steht die Studie den Patienten unter bestimmten Kriterien, darunter Imatinib-Resistenz oder -Unverträglichkeit sowie folgenden Indikationen, offen: An der Studie teilnehmende Zentren sind:
  • Universitätsklinik Mannheim (Prof. Dr. A. Hochhaus, Frau Dr. Ute Berger)
  • Universitätsklinik Mainz (PD Dr. T. Fischer)
  • Universitätsklinik Hamburg (PD Dr. T. Brümmendorf)
  • Universitätsklinik Frankfurt/Main (PD Dr. O. Ottmann, hier nur CML mit lymphoider Blastenkrise und Ph+ ALL)

Die Behandlung im Rahmen der Studie erfordert wöchentliche Kontrollen.

Für nähere Informationen zu Start und Aufnahmekriterien sollten die Ansprechpartner der an der Studie teilnehmenden Kliniken kontaktiert werden. Rückfragen können auch über die CML-Studienzentrale unter der EMail-Adresse  erfolgen.

Über BMS-354825

BMS-354825 ist ein dualer SRC/ABL-Tyrosinkinasehemmer, da er sowohl BCR-ABL als auch SRC hemmt. BMS-354825 bindet in der ATP-Bindungsstelle genauso wie Imatinib (Glivec), scheint jedoch sowohl an die aktiven als auch inaktiven Formen von BCR-ABL zu binden, während Imatinib nur an die inaktiven Formen bindet. BMS-354825 scheint eine in vitro (im Reagenzglas) 100-fach größere Potenz in der Hemmung von BCR-ABL als Imatinib aufzuweisen. In ersten Studien hat BMS-354825 bei 14 von 15 gegen Imatinib-resistente Mutationen von BCR-ABL Aktivität gezeigt.

Zusätzlich hemmt BMS-354825 auch die SRC-Kinase, wodurch die Proliferation von CML-Zellen auch auf anderem Weg aufgehalten werden könnte. MV4-11-Zell-Linien sind menschliche myeloische Zellen, die keine Expression von Abl, aber deutliche SRC-Kinase-Aktivität aufzeigen. Sie werden als Erkennungsmuster in akuter myeloischer Leukämie (AML) verwendet. In Vorstudien wurde gezeigt, dass BMS-354825 eine vergleichbare SRC-bedingte Wachstumshemmung wie ein bereits bekannter SRC-Kinasehemmer, PP1, verursacht. 

Weiterführende Informationen:

Impftherapie bei CML könnte Resterkrankungen noch weiter zurückdrängen

Vom 28.07.2010, 15:43 | Von Marc | Drucken
In einer Vakzinierungsstudie der Phase II konnte ein Team der Universität in Siena, Italien, bei 16 CML-Patienten mit stabiler Resterkrankung die verbleibenden Tumorzellen mit einem Peptid-Impfstoff noch weiter zurückdrängen, so eine Meldung im Ärzteblatt.

Die Studie, veröffentlich in Lancet (2005; 365: 657-662, 631-632), fand mit 16 CML-Patienten statt, bei denen zuvor entweder mit Imatinib (Glivec) oder Interferon alpha eine für ein bis zwei Jahre stabile Residualkrankheit erzielt wurde. Immunisiert wurde mit fünf Peptiden, die mit den im Bereich der Bruchstelle liegenden Sequenzen korrespondieren. Im zweiwöchigen Abstand erhielten die Patienten sechs subkutane Injektionen. 

Bei neun von zehn Patienten, die zuvor Imatinib erhalten hatten, verminderte sich die Residualkrankheit, und nach sechs Vakzinierungen erreichten fünf eine komplette zytogenetisch nachgewiesene Remission (CCR). Von diesen fünf konnten bei dreien auch mithilfe molekularbiologischer Techniken (real-time PCR) Tumorzellen nicht mehr nachgewiesen werden. Fünf der sechs Interferon-alpha-Patienten sprachen auf die Immunisierung an, zwei erreichten CCR und bei einem Studienteilnehmer konnte auch molekularbiologisch die Chromosomentranslokation nicht mehr detektiert werden. Die Impfung wurde von allen Studienteilnehmern gut toleriert. 

In einem begleitenden Editorial würdigen Wong und Chatterjee von der CML-Studiengruppe in Duarte, Kalifornien, die Erfolge der italienischen Arbeitsgruppe. Allerdings müssten ihrer Ansicht nach die Langzeitergebnisse und Resultate eines größeren Patientenkollektivs abgewartet werden, um die Relevanz der Studie beurteilen zu können.

Quellen: Ärzteblatt vom 22.02.2005
Webseite von Fachpublikation Lancet

Nach Start mehr Details zu deutschen BMS-354825-Studien bekannt

Vom 28.07.2010, 15:42 | Von Jan Geissler | Drucken
Die Durchführung von Phase-II-Studien des neuen Wirkstoffes BMS-354825 von Bristol-Myers Squibb zur Behandlung von CML und Ph+ALL ist nun in den Universitätskliniken Mannheim, Mainz, Leipzig, Frankfurt und Hamburg gestartet und die ersten Patienten haben die Therapie aufgenommen. Mittlerweile sind mehr Details zur Studie verfügbar.

Grundsätzlich steht die Studie Patienten mit CML und philadelphia-Chromosom-positiver ALL Patienten unter bestimmten Kriterien, darunter Imatinib-Resistenz oder -Unverträglichkeit, offen. Sie gliedert sich in fünf Unterstudien, die im folgenden kurz dargestellt sind - mehr Informationen sind im Kurzprotokoll enthalten (Acrobat Reader zum Anzeigen erforderlich):

Da die Ein- und Ausschlußkritieren recht komplex sind, wird Patienten empfohlen, bei Interesse mit den jeweils teilnehmenden Zentren Kontakt aufzunehmen.

Weiterführende Informationen:
"BMS-354825-Studie startet in mehreren deutschen Unikliniken", Leukämie-Online vom 20.02.2005
  1. Neue Phase-I-Daten mit AMN107 bei CML vorgestellt
  2. Rückgang von Typ-2-Diabetes unter Glivec-Therapie berichtet
  3. Brian Druker erhält Koch-Preis 2005 für Leukämieforschung
  4. Kombination von Interferon und Glivec: Gute und stabile Remissionen
  5. Dasatinib/BMS-354825 überwindet in Phase-I-Studien Glivec-Resistenz
  6. Auch AMN107 zeigt Wirksamkeit bei Glivec-resistenten Mutationen
  7. Dasatinib: FDA bestätigt beschleunigtes Zulassungsverfahren für CML
  8. Neue CML-Impfstoff-Studie mit CMLVAX500 startet in USA
  9. CML-Studie IV nun auch mit Glivec-Hochdosis-Arm und ohne Interferon-Monothera
  10. Phase-II-Studien mit AMN107 in Deutschland gestartet

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