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Chronische Myeloische Leukämie (CML)

eit vergangenem Jahr steht mit dem Wirkstoff Imatinib, der in Deutschland unter dem Namen Gleevec im Handel ist, eine hochwirksame Therapiemöglichkeit bei chronischer myeloischer Leukämie (CML) zur Verfügung. Selbst Patienten in fortgeschrittenen Stadien sprechen mehrheitlich auf das neue Mittel an. Ob sich auch Heilungen erzielen lassen, ist noch unklar.

Die Ärztezeitung schreibt weiter: "Die Ansprechraten können als spektakulär bezeichnet werden: In der chronischen Phase werden bei 95 Prozent der Patienten Blutbild und Knochenmark normalisiert, bei 60 Prozent kommt es zu einer bedeutsamen zytogenetischen Antwort, das heißt, der Anteil der Philadelphia-Chromosom-positiven Zellen fällt unter 35 Prozent, oder die Zellen verschwinden ganz, berichtete Dörken. "Jetzt sind wir alle gespannt auf laufende Studien, die hoffentlich auch einen Effekt auf die Überlebenszeit zeigen", so der Onkologe. Bei der Bewertung der Langzeitwirksamkeit zeigte sich Dörken noch vorsichtig, da Resistenzentwicklungen gegen das Mittel zu befürchten seien."

Mehr Informationen im Artikel in der Ärztezeitung.
Der Enzymhemmer Imatinib zeigt in der Leukämie-Therapie höhere zytogenetische und hämatologische Ansprechraten erzielen als bisher vermutet. Das geht aus aktuellen Daten einer Studie der Arbeitsgruppe um Dr. Brian Druker aus Portland, USA mit mehr als 500 Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie (CML) hervor.

Von 454 CML-Patienten in der späten chronischen Phase der Leukämie, die zuvor nicht auf eine Behandlung mit Interferon-Alpha ngesprochen hatten, hatten 95% durch die STI-Therapie innerhalb weniger Wochen normale Leukozytenzahlen im Blut. Bei 41 Prozent der Patienten verschwand das Philadelphia-Chromosom, dem zytogenetischen Marker bei CML-Patienten.

Zusätzlich betrug der Anteil der Patienten, bei denen die Erkrankung innerhalb dieses Zeitraums nicht fortschritt, fast 90% - und war damit höher als unter einer Therapie etwa mit Interferon-alpha.

Quelle: Artikel in der Ärztezeitung
Imatinib (STI-571/Glivec) führt zu starkem zytogenetischen und hämatologischen Ansprechen bei CML-Patienten in der chronischen Phase, bei denen zuvor die Interferon-Therapie fehlgeschlagen war, so ein Artikel im New England Journal of Medicine vom 28.2.2002.

Von 454 Patienten in der späten chronischen Phase der CML, bei denen zuvor die Interferon-Therapie fehlgeschlagen war, wurden mit 400mg Imatinib täglich behandelt und auf zytogenetisches und hämatologisches Ansprechen sowie auf Überlebensrate und toxische Effekte untersucht. Dabei wurden in 60% der Fälle hohes zytogenetisches Ansprechen und in 95% der Fälle komplettes hämatologisches Ansprechen beobachtet. 

Bei ca. 89% der Patienten war nach 18 Monaten kein Fortschreiten der Krankheit in die akzelerierte Phase oder Blastenkriste zu beobachten; die Überlebensrate betrug 95%. Nur 2% der Patienten mußten die Behandlung wegen behandlungsbedingten Nebenwirkungen abbrechen.

Quelle: The New England Journal of Medicine, Vol. 346 Nr. 9, Feb 28, 2002.
Die OHSU (Oregon Health & Science University, USA) und die Stanford-Universität (USA) haben eine Kombinationstherapie von Gleevec (STI 571) und Zarnestra (FTI R11577) gestartet. 

An der Phase-I-Studie nehmen Patienten mit Chronischer Myeloischer Leukämie (CML) in der akzelerierten Phase und Blastenkrise teil. 

Ziele der Studie sind, die Sicherheit und maximal tolerierte Dosis einer Kombination von Zarnestra and Gleevec zu untersuchen sowie hämatologische und zytogenetische Ansprechraten zu bestimmen.

FTI als Farnesyltransferase-Hemmer (Farnesyltransferase Inhibitor) wird als Hoffnungsträger in der Behandlung verschiedener Krebserkrankungen gesehen.
Er greift in Signalübertragungswege und Enzymaktivitäten und verhindert die Stimulation der krebstypischen Zellteilung.

Mehr Informationen zur klinischen Studie der OHSU sowie über FTI in der Ärztezeitung.
Gleevec (Imatinib), heute bereits in Verwendung in der Behandlung von fortgeschrittener Chronisch-Myeloischer Leukämie (CML), ist möglicherweise besser als konventionelle Methoden dazu geeignet, ein Fortschreiten der Krankheit von der frühen chronischen Phase in die meist tödlich verlaufende Blastenkrise zu verhindern, so eine aktuelle Studie des OHSU in Orlando.

Basierend auf dieser Studie solle Gleevec jetzt als die erste Standardtherapie der Wahl für chronische myeloische Leukämie gelten, so Dr. Brian Druker, Leiter der Studie an der Oregon Health and Science University in Portland, USA.

Über alle gemessenen Parameter hinweg sei Gleevec der Standard-Interferon-Therapie signifikant überlegen, sagte er am 20.5.2002 bei einer Sitzung der amerikanischen Gesellschaft der klinischen Onkologie (ASCO). Andere Experten stimmten zu. Auffallend bei dieser Untersuchung sei, daß extrem wenige Patienten in die Blastenkrise der Leukämie gerieten, so ASCO-Präsident Dr. Larry Norton des Memorial Sloan-Kettering Cancer Center in New York. 

Die Studie verglich die Wirksamkeit von Gleevec, auch bekannt als STI-571, mit der medikamentösen Standardtherapie -- Interferon mit Cytarabine -- bei 1.106 Patienten, bei denen CML neu diagnostiziert wurde.

Im Mittel nach 14 Monaten zeigten 68% der Patienten, die mit Gleevec behandelt wurden, keine Zeichen des Krebses, verglichen mit 7% in der Interferon-Gruppe, berichtete Druker. Gleevec sei zehn Mal wirkungsvoller, sagte er. 

Nur bei 1,5% der Patienten in der Gleevec-Gruppe schritt die Krankheit in die tödliche Blastenkrise fort, verglichen mit 7% der anderen Patienten. 

In der neuen Studie hatte weniger als 1% von Gleevec Patienten starke Nebenwirkungen, verglichen mit 23% der anderen Gruppe. Druker nannte Ödeme als schlechteste mit Gleevec verbundene Nebenwirkung

Anders als andere vorhandene Krebsbehandlungen ist Gleevec dadurch einzigartig, daß es selektiv auf Krebszellen wirkt und gesundes Gewebe verschont und folglich wenige Nebenwirkungen verursacht. Das Medikament, hergestellt von Novartis, ist bekannt als Tyrosinkinase-Hemmer, weil es ein anormales Tyrosinkinase-Enzym hemmt, das das Krebswachstum fördert. 

Quelle: Cancernews/Reuters am 20.5.2002
Ergebnisse von drei neuen klinischen Studien mit FTI (Farnesyltransferase-Hemmer) legen nahe, daß dieser Wirkstoff starke Antitumor-Wirkung bei verschiedenen Bluterkrankungen haben könnte.

Eine Phase I/II-Studie mit R115777 (Janssen) hat ergeben, daß das Medikament wirksam bei Patienten mit myelodysplastischem Syndrom ist, eine andere zeigt die Wirksamkeit in fortgeschrittenem mehrfachen Myelom und eine Dritte, dass SCH66336 (Schering) wirksam in Verbindung mit oder als eine Alternative zu STI571 (Gleevec, Novartis) bei Patienten mit Philadelphia-positiven Leukämien sein kann. Diese Ergebnisse wurden bei der 93. Jahrestagung des AACR vorgestellt.

In einer gemeinsamen Studie wurde bei 6 von 18 untersuchten Patienten mit myelodysplastischem Syndrom an M.D. Anderson Krebszentrum in Houston und H. Lee Moffitt Cancer Center in Tampa unter Leitung von Razelle Kurzrock ein klinisches Ansprechen beobachtet. Vierzehn Patienten in der Studie waren Männer. Mittleres Alter der untersuchten Patienten war 66 Jahre.

Eine japanische Studie vom FTI-Medikament SCH66336 in Philadelphia-Chromosom-positiven Zellen, die gegen STI (Imatinib/Gleevec) resistent sind, ergab, daß der Wirkstoff ein vielversprechender Kandidat für die Leukämie-Behandlung ist. 

Forscher Tetsuzo Tauchi, Arzt an der Medizinischen Universität von Tokio, zeigt in seiner Studie, die auf genetischen und biochemischen Daten basiert, dass die RAS-Aktivierung eine zentrale Rolle in der leukämischen Transformation durch BCR-ABL spiele. BCR-ABL ist eine zentrale für Chronische Myeloische Leukämie (CML) als ursächlich angesehene genetische Abnormität. 

SCH66336 kann H-RAS hemmen und Eigenschaften von BCR-ABL-positiven Zellen blockieren. Tetsuzo untersuchte SCH66336 in Kombination mit STI, Daunorubicin, Ara-C und Etoposide. In den Untersuchungen zeigte SCH66336 mit STI und Ara-C additive oder synergetische Effekte, in Kombination mit Daunorubicin oder Etoposide jedoch gegensätzliche Wirkungen. 
Die Kombination von STI571 und SCH66336 hemme die hämatopoetische Koloniebildung primär bei CML-Patienten, so Tauchi. "Wir haben auch beobachtet, daß SCH66336 Apoptose (Zelltod) bei STI-resistenten BCR-ABL-Zellen in Verbindung mit STI auslöst". SCH66336 sei ein vielversprechender Kandidat dafür, Patienten mit STI-resistenten Philadelphia-positiven Leukämien zu behandeln, und [eine] Kombination von SCH66336 und STI kann nützlich sein, die Resistenz zu umgehen.

Quelle: Artikel: 'New FTI data show efficacy in three types of hematology malignancies' (Hem/Onc Today, 6/2002)
Beim Treffen der CML-Studiengruppe am Freitag den 28.6. in Heidelberg wurde die Durchführung der CML-Studie IV in Form einer Pilotphase beschlossen. Insgesamt werden über 200 an der CML-Studie teilnehmende Zentren erwartet.

Die Studie ist als vierarmige randomisierte Studie geplant und enthält folgende Arme:
Hauptziel der Studie ist die vergleichende Beschreibung der Überlebenszeiten von Patienten in den verschiedenen Therapieformen bzw. des sequenziellen Einsatzes verschiedener Therapien.

Die Studie wird zu gleichen Teilen randomisiert. Die Randomisation erfolgt unabhängig davon, ob im weiteren Verlauf eine allogene Stammzelltransplantation durchgeführt wird oder nicht. Die allogene Stammzelltransplantation ist freigestellt, d.h. sie kann zu jedem Zeitpunkt bei dafür geeigneten Patienten mit verfügbarem Spender durchgeführt werden. Hochrisiko-Patienten werden nur zwischen den Imatinib-Armen randomisiert, eine frühestmögliche allogene Transplantation ist empfohlen.

Die allogene Transplantation wird als Primärmassnahme empfohlen für junge Patienten unter 20 Jahren sowie für Hochrisikopatienten nach dem Hasford-Score. Für alle anderen Patienten wird die Transplantation bei medizinischer Eignung und Einverständnis nach unzureichendem Ansprechen auf Glivec oder Glivec in Kombination empfohlen.

Der Interferon-Standardarm ist als sequenzielle Therapie anzusehen, da Patienten mit Interferon-Unverträglichkeit oder unzureichendem Ansprechen auf Interferon Glivec erhalten können. Patienten mit sehr gutem Ansprechen auf Interferon sollten dieses weiter erhalten, da für diese Gruppe im Gegensatz zum Glivec ausgezeichnete Langzeitresultate existieren. 

Kontakt: CML-Studienzentrale Mannheim, Tel. 0621/383-4168
Novartis hat bei den Gesundheitsbehörden der EU die Marktzulassung für das Medikament Glivec als Therapeutikum erster Wahl bei Philadelphia-Chromosom-positiver Chronisch-Myeloischer Leukämie (CML) beantragt.

Nach einer Mitteilung des Unternehmens habe Glivec im Vergleich zur Kombination von Interferon mit Chemotherapie deutlich bessere Resultate gezeigt. Die Entwicklung der Krankheit werde verlangsamt. 

Das Medikament wurde hierzu in einer Phase III Studie an 1.106 Patienten getestet. Bisher ist das Präparat zur Therapie von Magen-Darm-Krebs und CML bei Interferon-Unverträglichkeit im Handel.

In der Schweiz läuft bereits ein beschleunigtes Zulassungsverfahren für Glivec.

Quelle: AP, Reuters
Das britische National Institute for Clinical Excellence - auch unter der Bezeichnung NICE bekannt - hat eine Richtlinie veröffentlicht, in der die Anwendung von Imatinib (Glivec®) für die Behandlung von Philadelphia-Chromosom-positiver CML in allen Phasen der Krankheit empfohlen wird.

NICE ist ein unabhängiges staatliches Institut für die klinische und kostenmässige Bewertung von Arzneimitteln in Grossbritannien. Diese Bewertungen richten sich anKliniken, Patienten und Beauftragte und haben Einfluss auf die Behandlungskostenübernahme durch das staatliche britische Gesundheitssystem NHS.

Die am 12. August veröffentlichte Richtlinie empfiehlt die Anwendung des Wirkstoffs Imatinib (Markenname Glivec, Novartis) bei Patienten mit Philadephia-Chromosom-positiver CML in der chronischen Phase bei Unverträglichkeit oder Versagen von Interferon-Alpha, sowie in der akzelierten Phase und Blastenphase der Krankheit.

Die Richtline revidiert eine vorläufige Veröffentlichung des NICE vom 14. April 2002, das die Anwendung von Glivec nur bei Patienten in der akzelerierten Phase der CML empfahl. Dies hatte starke Reaktionen in Fachkreisen hervorgerufen, da hiermit Patienten in der frühen chronischen Phase oder der späten Blastenkrise keinen Zugang zu dem Medikament, das bereits in verschiedenen Studien eine sehr hohe Wirksamkeit gezeigt hatte, erhalten hätten.

Quellen/Hintergrundinformationen:
Novartis gab gestern bekannt, dass die amerikanische Gesundheitsbehörde FDA (Food and Drug Administration) ihrem Medikament Glivec (Imatinib) die vorrangige Prüfung gewährt hat als Behandlung erster Wahl (so genannte First-Line-Therapie) für neu diagnostizierte Patienten mit Philadelphiachromosom-positiver CML in der frühen Phase der Krankheit. Bis jetzt war das Medikament ins den USA für die Behandlung von CML-Patienten in den späteren Krankheitsstadien oder in der chronischen Phase nach Versagen einer Interferon-alpha-Therapie zugelassen.

Die FDA hat auch die vorrangige Prüfung eines weiteren Antrags von Novartis für Dosierungsinformationen für Glivec bei pädiatrischen CML-Patienten gewährt. Vorrangige Prüfungen werden von der FDA für Produkte zur Behandlung schwerwiegender oder lebensbedrohender Erkrankungen gewährt, die gegenüber bestehenden Behandlungen eine wesentliche Verbesserung bewirken können. In der Schweiz wurde für Glivec bereits ein beschleunigtes Zulassungsverfahren für diese Indikation gewährt.

Beide im Juni 2002 eingereichten Anträge wurden von der FDA für die Einreichung bewilligt. Durch die vorrangige Prüfung wird ein Entscheidungstermin spätestens sechs Monate nach der Einreichung festgelegt. "Wir freuen uns, dass die FDA die Bedeutung von Glivec für die Behandlung von CML-Patienten im Frühstadium der Erkrankung anerkennt", sagt David Epstein, Leiter Novartis Oncology. "Die Daten zeigen, dass je früher CML-Patienten mit Glivec behandelt werden, desto eher sprechen sie positiv an. Die Bereitstellung von Glivec als Medikament erster Wahl für neu diagnostizierte Patienten in der chronischen Phase wäre deshalb ein wichtiger Schritt vorwärts für Patienten mit CML." 


Dem Antrag zugrunde liegende Daten

Der Antrag zur First-Line Behandlung von CML stützt sich auf Daten aus der so genannten IRIS-Studie (International Randomised Study of Interferon vs. STI571), die bei den Jahrestagungen der American Society of Clinical Oncology (ASCO, Mai 2002) und der European Haematology Association (EHA, Juni 2002) vorgestellt wurden. Die Daten zeigen, dass Glivec bei der First-Line-Behandlung neu diagnostizierter CML-Patienten eine zytogenetische Remissionsrate von 83 % erzielte, im Vergleich zu 20 % bei der Kombination von Interferon-alpha und Cytosinarabinosid (IFN/Ara-C), einer Form von Chemotherapie.

Weiter ergab die IRIS-Studie, dass Glivec die Zeit bis zur Progression zu den späteren CML-Stadien im Vergleich zu IFN/Ara-C signifikant verzögerte. Ausserdem zeigen die bei der EHA-Tagung vorgelegten Daten, dass neu diagnostizierte CML-Patienten unter Glivec eine wesentlich bessere Lebensqualität erreichen als unter als IFN/Ara-C.

Novartis hat ebenfalls Zulassungsunterlagen bei den Gesundheitsbehörden der Europäischen Union eingereicht, womit die Zulassung für Glivec als Behandlung erster Wahl für Patienten mit Philadelphiachromosom-positiver CML in der chronischen Phase beantragt wird. Glivec wurde erstmals im Mai 2001 in den USA für die Behandlung von Patienten mit Philadelphiachromosom-positiver (Ph+) CML in der Blastenkrise, Akzelerationsphase oder chronischen Phase nach Versagen einer Interferon-alpha-Therapie zugelassen. Im Februar 2002, nur neun Monate nach der ersten CML-Zulassung, erhielt Glivec die FDA-Zulassung für die Behandlung von Patienten mit Kit- (CD-117-) positiven, nicht operierbarem und/oder metastasierenden malignen gastrointestinalen Stromatumoren (GISTs). Die GIST-Indikation wurde kürzlich auch in der Schweiz und der EU zugelassen.


Gegenanzeigen und Nebenwirkungen

Das Sicherheitsprofil von Glivec war im Rahmen der First-Line-Studie (IRIS) vergleichbar mit jenem der bisherigen Phase II-Studien, an denen andere CML-Patienten teilnahmen. Die Nebenwirkungen waren meist gering bis mässig. Die häufigsten medikamentenbedingten Nebenwirkungen von Glivec waren Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Ödeme und Muskelkrämpfe. Wegen Nebenwirkungen brachen nur 2 % der Patienten im Glivec-Arm die Behandlung ab, im IFN/Ara-C Arm hingegen 6 %. Darüber hinaus wechselten wegen Unverträglichkeit nur 0.7 % der Patienten vom Glivec-Arm zum Kontrollarm der Studie, während 23 % der Patienten unter IFN/Ara-C zum Kontrollarm wechselten.

Glivec wird oft mit Ödemen in Verbindung gebracht, sowie mit gelegentlicher schwerer Flüssigkeitsretention, Magen-Darm-Reizungen und schwerer Hepatotoxizität. Da die Nachbeobachtung der meisten Patienten, die mit Glivec behandelt werden, relativ kurz ist, existieren keine langfristigen Sicherheitsdaten über die Behandlung mit Glivec.

Glivec ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Imatinib oder eine seiner Trägersubstanzen. Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Einnahme von Glivec eine Schwangerschaft vermeiden.


Rechtliche Hinweise von Novartis

Diese Mitteilung enthält in die Zukunft gerichtete Aussagen, die bekannte und unbekannte Risiken, Unsicherheiten und andere Faktoren beinhalten, die zur Folge haben können, dass die tatsächlichen Ergebnisse wesentlich von den erwarteten Ergebnissen, Leistungen oder Errungenschaften abweichen, wie sie in den zukunftsbezogenen Aussagen enthalten oder impliziert sind. Einige der mit diesen Aussagen verbundenen Risiken sind in der englischsprachigen Version dieser Mitteilung und dem jüngsten Dokument "Form 20-F" der Novartis AG, das bei der US 'Securities and Exchange Commission' hinterlegt wurde, zusammengefasst. Dem Leser wird empfohlen, diese Zusammenfassungen sorgfältig zu lesen.

Die Novartis AG (NYSE: NVS) ist ein weltweit führendes Unternehmen im Gesundheitswesen mit seinem Kerngeschäft in den Bereichen Pharma, Consumer Health, Generika, Augenheilmittel und Tiergesundheit. Im Jahr 2001 erzielte der Konzern einen Umsatz von CHF 32,0 Milliarden (USD 19,1 Milliarden) und einen Reingewinn von CHF 7,0 Milliarden (USD 4,2 Milliarden). Der Konzern investierte rund CHF 4,2 Milliarden (USD 2,5 Milliarden) in Forschung und Entwicklung. Novartis hat ihren Sitz in Basel (Schweiz). Die Novartis Konzerngesellschaften beschäftigen rund 74 000 Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter in über 140 Ländern. Weitere Informationen finden Sie im Internet unter www.novartisoncologyvpo.comund www.novartisoncology.com.

Quelle: Novartis-Pressemitteilung vom 22.8.2002.
Glivec steht vor der Zulassung als First-Line-Therapie bei neu diagnostizierten Erwachsenen und Kindern mit Chronischer Myeloischer Leukämie (CML) durch EU-Behörden.

Das Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP) – ein Ausschuss der European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA), der Europäischen Zulassungsbehörde – gab ein positives Gutachten für das Krebsmedikament Glivec® (Imatinib) als First-Line-Therapie von neu diagnostizierten Erwachsenen und Kindern mit Philadelphia-Chromosom (Bcr-Abl) positiver Chronischer Myeloischer Leukämie (CML) ab. Das Gutachten bezieht sich auf Patienten, für die eine Knochenmarktransplantation nicht in Frage kommt. Dies gab Novartis am 20. September 2002 bekannt.

Der Antrag zur Zulassung von Glivec® als First-Line-Therapie in der Behandlung der CML basierte auf einer internationalen randomisierten Studie mit Interferon plus Ara-C versus Glivec® (IRIS Studie). Die Daten dieser Studie wurden im Mai 2002 auf dem ASCO und im Juni auf dem EHA vorgestellt. Die Ergebnisse zeigen, dass 83% der neu diagnostizierten CML-Patienten, die von Anfang an mit Glivec® behandelt wurden im Vergleich zu 20% der mit einer Kombination aus dem biologischen Wirkstoff Interferon-Alpha und dem Zytostatikum Zytosinarabinosid (IFN / Ara-C) behandelten Patienten, ein zytogenetisches Ansprechen erreichten Mit Glivec® wurde auch die Zeit bis zur Progression der CML in fortgeschrittene Stadien im Vergleich zu IFN / Ara-C signifikant verzögert. Darüber hinaus verbessert Glivec® die Lebensqualität von neu diagnostizierten CML-Patienten deutlich.
Der Antrag für die Zulassung zum Einsatz von Glivec® in der Pädiatrie basiert auf einer Phase I Studie mit Kindern, die an einer Philadelphia-Chromosom positiven CML erkrankt sind. Bei diesen Kindern hat eine voran gegangene Interferon-Therapie versagt oder es lagen andere Philadelphia-Chromosom positive akute Leukämien vor. Die Studie erbrachte ähnlich gute Ergebnisse in Bezug auf Wirksamkeit (zytogenetisches und hämatologisches Ansprechen) und Sicherheit wie bei Studien mit Erwachsenen.

In den meisten Ländern, in denen Glivec® zugelassen ist, gilt diese für die Behandlung von Patienten mit Philadelphia-Chromosom positiver (Bcr-Abl) CML in der Blastenkrise, der akzelerierten Phase oder in der chronischen Phase nach Versagen einer Interferon-Alpha-Therapie.

Quelle: Novartis-Pressemitteilung.
Ein kürzlich auf Medscape erschienener Artikel von Prof. Moshe Talpaz vom M.D. Anderson Krebszentrum in Houston (USA) fasst die aktuellsten Studien über Therapieoptionen für CML zusammen.

Gegenübergestellt wurden hierbei die verschiedenen durchgeführten CML-Studien der Phase 1 und 2 sowie die bisher publizierten Daten der Phase 3 Studien, die die Wirksamkeit von Glivec und Interferon verglichen sowie Glivec in höherer Dosis untersuchten. Darüber hinaus werden die bisher bekannten Mechanismen der Resistenzbildung gegen Glivec beschrieben und andere neue Medikamente gegen CML, die momentan in der Erprobung sind, genannt.

Zum Schluß schlägt Dr. Talpaz ein Vorgehen in der Behandlung von CML vor. In der Auswertung der therapeutischen Nützlichkeit von Imatinib (Glivec) habe sich gezeigt, daß das Auftreten von vollständigem und teilweisem zytogenetischen Ansprechen unter neu diagnostizierten Patienten von besonderer Wichtigkeit sei. Die frühere Erfahrung mit Interferon-basierten Therapien unterstreiche die Bedeutung von vollständigem zytogenetischen Ansprechen auf Überleben und das seltene Auftreten von Progression der Krankheit unter Patienten, die dieses positive Ansprechen erreichen.

Die mit Glivec erhaltenen vorläufigen Daten könnten bedeuten, daß vollständiges zytogenetisches Ansprechen haltbar sein könnte und wahrscheinlich dem bereits bei Interferon beobachteten Muster folgt. Jedoch müsse bedacht werden, daß die Beobachtungszeit der Glivec-basierten Studien noch ziemlich kurz sei. Da der Wirkmechanismus des bei Glivec verwendeten Tyrosine Kinase Hemmstoffs Imatinib völlig anders als der von IFN ist, könne kein anderes langfristiges Ergebnis ausgeschlossen werden.

Das Ansprechen auf Imatinib trete ziemlich schnell ein und könne, im Gegensatz zur Reaktion auf Interferon, meist schon innerhalb von 6 Monaten der Therapie beobachtet werden. Auf Grundlage von diesen Beobachtungen könne die Anfangstherapie mit Imatinib bei einer deutlichen Mehrheit von neu diagnostizierten CML Patienten als eine sichere Option betrachtet werden. Sollte sich jedoch nach 6 Monaten der Behandlung mit Glivec kein teilweises zytogenetisches Ansprechen und nach 9-12 Monaten kein komplettes zytogenetisches Ansprechen einstellen, sei eine Knochenmarktransplantation in Erwägung zu ziehen, vorausgesetzt, dass das Risiko für solches Verfahren akzeptabel ist. Alle Patienten mit CML in akzelerierter Phase oder Blastenkrise sollten jedoch, unabhängig von ihrer anfänglichen Antwort auf Imatinib, aufgrund des hohen Risikos des Krankheitsrückfalls Kandidaten für Knochenmarktransplantation sein.

Quelle / Link zum Original-Artikel: Treatment of CML: Thoughts After ASCO 2002, Medscape 25.9.2002 (englisch).

Übersetzung von Jan, ohne Gewähr.
Die Pharmazeutische Zeitung hat Novartis Pharma ihren diesjährigen Innovationspreis für das Medikament Glivec verliehen.

Der Chefredakteur der Pharmazeutischen Zeitung, Prof. Dr. Hartmut Morck, überreichte die Auszeichnung am 12.10.2002 im Rahmen der Expopharm in Berlin an Novartis Pharma. 

Mit Imatinib sei in der Therapie der Leukämie ein Durchbruch gelungen, begründete Morck die Auswahl in einer Pressekonferenz im Anschluss an die Preisverleihung. Die Jury habe sich nach intensiver Prüfung der Ergebnisse klinischer Studien sowie der Wertung des Therapieansatzes und des innovativen Wirkungsmechanismus für Imatinib entschieden. 

In diesem Jahr musste die Jury unter Leitung des Heidelberger Pharmakologen Professor Dr. Ulrich Schwabe insgesamt 26 Arzneistoffe aus 13 verschiedenen Indikationsgebieten unter die Lupe nehmen, darunter sechs neue Zytostatika, fünf Antibiotika und drei Antirheumatika. In die engere Wahl kamen laut Morck immerhin zehn Wirkstoffe. Unter diesen echten Innovationen hätten sich alleine vier Zytostatika befunden. Imatinib ist der erste therapeutisch nutzbare Tyrosinkinase-Hemmer. Das maßgeschneiderte Therapeutikum blockiert gezielt eine Gruppe von Enzymen, die unter anderem die unkontrollierte Produktion entarteter Leukozyten bei der chronischen myeloischen Leukämie (CML) katalysiert. 

Quelle: Pharmazeutische Zeitung vom 14.10.2002.
Die Fa. Genta Inc. gab am 2.10.2002 die Einleitung einer neuen klinischen Studie in Zusammenarbeit mit der Fa. Aventis bekannt, die der Untersuchung einer Kombinationstherapie mit dem Krebsarzneimittel Genasense und Glivec (Wirkstoff Imatinibmesylat; von Novartis) bei Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie (CML) dient.

Die Studie wird an mehreren Studienzentren unter der Leitung der Cancer and Leukemia Group B (CALGB), einer US-amerikanischen Studienkooperation, durchgeführt und im Zuge einer von der Fa. Genta getroffenen Vereinbarung über gemeinsame Forschungs- und Entwicklungsarbeiten (Cooperative Research and Development Agreement, CRADA) vom Nationalen Krebsinstitut der USA (U.S. National Cancer Institute) finanziert. 

Im Jahr 2001 wurde Glivec für die Behandlung von CML zugelassen. Zwar wurde bei vielen Patienten ein frühzeitiges Ansprechen auf die Behandlung festgestellt (Frühantwort), doch stellte sich bei manchen Patienten mit der Zeit eine Resistenzbildung gegen die Glivec-Behandlung – mit nachfolgendem Wiederauftreten der Leukämie – als klinisches Problem heraus. Zu Beginn dieses Jahres wurden in einem Beitrag für das Jahrestreffen der Amerikanischen Krebsforschungsvereinigung (American Association of Cancer Research, AACR) gezeigt, dass die Entwicklung einer Glivec-Resistenz durch eine gleichzeitige Verabreichung von Genasense rückgängig gemacht werden kann. In Kombinationsbehandlung bewirkten diese beiden Arzneimittel ein eindrucksvolles Maß an Apoptose (programmierter Zelltod) bei Leukämiezellen und verlängerten die Überlebenszeit in einem präklinischen Tiermodell für CML. Die neue Studie dient der Bewertung der Sicherheit und der Wirksamkeit dieser Arzneimittelkombination bei Patienten mit klinischer Entwicklung einer Glivec-Resistenz

"In den früheren Studien hat sich herausgestellt, dass die Patienten, die mit der Anfangstherapie keine vollständige zytogenetische Remission erreichten, einem hohen Risiko für eine Progression der Krankheit unterliegen," erklärt Dr. Meir Wetzler, Associate Professor für Medizin am Roswell Park Cancer Institute in Buffalo im US-Bundesstaat New York. "Wir hoffen, die Resistenzentwicklung durch die Behandlung der Patienten mit Genasense rückgängig machen zu können und dadurch einen langfristigen klinischen Nutzeffekt für die Patienten zu erreichen."
"Die rasche Umsetzung der präklinischen Erkenntnisse in der klinischen Praxis ist ein spannender und wichtiger Schritt für die zukünftige medizinische Versorgung der Patienten mit diesem verheerenden medizinischen Problem," laut Frau Dr. Loretta M. Itri, die als Chief Medical Officer bei der Fa. Genta für die Leitung der medizinischen Abteilung verantwortlich ist. "Es ist nur unserer guten Partnerschaft mit dem NCI und den in der CALGB-Gruppe vereinigten Prüfärzten des NCI zu verdanken, dass diese Arzneimittelkombination schon so schnell nach dem Erhalt der ersten präklinischen Berichte in die Klinik weitergeleitet wurde. Es würde einen wichtigen Schritt nach vorne bedeuten, wenn wir die Resistenzentwicklung bei dieser Krankheit rückgängig machen oder von vorn herein verhindern könnten. 


Die Chronische Myeloische Leukämie (CML)

Die CML ist für ungefähr 20% aller Leukämiefälle bei Erwachsenen verantwortlich. CML entsteht, wenn von zwei verschiedenen Chromosomen jeweils ein Stück abbricht und am anderen Chromosom wieder befestigt wird und auf diese Weise das sogenannte "Philadelphia-Chromosom" entsteht. Dieser chromosomale Translokation genannte Vorgang führt dazu, dass ein Enzym (es handelt sich um eine sogenannte Tyrosinkinase) mit einer abnormen Struktur und Funktion in der Zelle auf Dauer "angeschaltet" bleibt. Als Folge kann es zur Entwicklung von lebensgefährlich hohen Spiegeln von reifen und unreifen weißen Blutzellen im Knochenmark und im Blut kommen. Glivec ist eine wirkungsvolle Hemmsubstanz (Inhibitor) bei mehreren Tyrosinkinasen und hat bei einem großen Anteil der CML-Patienten zu einer Remission der Krankheit geführt. 


Das Arzneimittel Genasense

Die Wirkung von Genasense besteht aus einer Hemmung der Produktion von Bcl-2, einem von Krebszellen produzierten Protein (Eiweiß), das das durch die Chemotherapie induzierte Absterben der Zellen verhindern kann. Durch die Senkung der Bcl-2-Spiegel in Krebszellen könnte Genasense die Wirksamkeit der zur Zeit verfügbaren krebsbekämpfenden Behandlungen, z.B. Glivec, fördern. 


Die Gruppe CALGB

Die Cancer and Leukemia Group B (CALGB) ist eine nationale klinische Forschungsgruppe in den USA, die vom National Cancer Institute ihre finanzielle Unterstützung erhält. Das Hauptbüro der Gruppe ist an der Universität von Chicago beheimatet, das Statistische Zentrum an der Duke Universität. Die CALGB wurde im Jahr 1955 mit dem Ziel gegründet, klinische Onkologen und Laborforscher zur Entwicklung von besseren Behandlungsmöglichkeiten für Krebskrankheiten zusammen zu bringen. Seit ihrer Gründung hat sich die CALGB zu einem nationalen Netzwerk von 29 Universitätskrankenhäusern, mehr als 185 Gemeinde- und städtischen Krankenhäusern und rund 3000 Ärzten entwickelt, die gemeinsam klinische Forschungsstudien mit dem Ziel durchführen, die Morbidität und die Mortalität von Krebserkrankungen zu senken, die Korrelationen zwischen den biologischen Eigenschaften von Krebserkrankungen und deren klinischen Folgen abzuklären und neue Strategien für die Krebsfrüherkennung und –vorbeugung zu entwickeln. Das Hauptaugenmerk der Forschungsarbeiten der CALGB richtet sich auf die folgenden 7 Bereiche: Leukämie, Lymphome, Melanome und Karzinome der Brust, Lungen, des Gastrointestinaltrakts sowie des Urogenitaltrakts. 


Die Fa. Genta

Die Fa. Genta Incorporated ist ein Biopharmaunternehmen mit einem diversifizierten Produktspektrum für die Krebstherapie. Die Forschungsarbeiten des Unternehmens sind in der Oligonukleotidchemie verankert und richten sich insbesondere auf Anwendungen der Antisense- und Decoy-Aptamer-Technologie. Die Entwicklung der wichtigsten Verbindung des Unternehmens, Genasense, wird in Zusammenarbeit mit der Fa. Aventis durchgeführt und ist inzwischen für mehrere klinische Indikationen bis in die Spätstadien der klinischen Prüfungsphase 3 fortgeschritten. Die Produktpipeline der Fa. Genta enthält außerdem eine Reihe von Kleinmolekülen, u.a. Gallium-enthaltende Verbindungen, sowie androgene Verbindungen zur Prostatakrebsbehandlung. 


Quelle: Unternehmensmitteilung der Genta Incorporated: Artikel auf PR Newswire (englisch)
Wenn CML-Patienten hämatologisch gut auf die empfohlene Dosis von Glivec ansprechen, sollte die Dosis nicht reduziert werden. Ausserdem sei zur Vermeidung von Resistenzen eine Minimaldosis von 300mg/Tag nötig, schreibt die Ärzte Zeitung am 13.11.2002.

Eine Dosisreduktion oder eine Unterbrechung der Therapie könne jedoch erforderlich werden, wenn unerwünschte Wirkungen auftreten, so Privatdozent Dr. Andreas Hochhaus vom Universitätsklinikum Heidelberg/Mannheim.

Dabei sollte jedoch eine Minimaldosis von 300mg pro Tag auf Dauer nicht unterschritten werden. Die empfohlene Dosis von Imatinib für Patienten in der chronischen Phase betrage 400mg und in der fortgeschrittenen Phase 600mg pro Tag, so Hochhaus bei einer Veranstaltung des Unternehmens Novartis in München.

Mit Glivec seien hämatologische Ansprechraten von 95% und zytogenetische Remissionsraten von 60% bei CML-Patienten möglich, so die Ergebnisse von Phase-II-Studien bei Patienten in der chronischen Phase, die auf Interferon-alpha unzureichend ansprachen oder die eine Interferon-Unverträglichkeit hatten. 

Bei neu diagnostizierten CML-Patienten, die erstmals mit Glivec behandelt wurden, seien bei 83% zytogenetische Remissionen erreicht worden, davon 68% komplett. Damit seien die Ansprechraten mit Imatinib (Glivec) deutlich besser als bei anderen Therapien, so Hochhaus.

Eine primäre Resistenz auf Imatinib werde vor allem in der Blastenkrise beobachtet. Sekundäre Resistenzen könnten in allen Krankheitsphasen auftreten. Eine Dosiserhöhung oder Kombination mit synergistisch wirksamen Medikamenten wie Ara-C oder Interferon-alpha könnten sekundäre Resistenzen vermeiden oder überwinden helfen, erläuterte Hochhaus.

Quelle: Ärzte Zeitung vom 13.11.2002
Auf der Jahrestagung der amerikanischen Gesellschaft für Hämatologie (ASH) werden die Ergebnisse einer in Mannheim durchgeführten Studie, die Glivec mit Interferon kombiniert, vorgestellt. Das Hauptziel der Studie war die Bestimmung der Sicherheit und Verträglichkeit der Kombination. 68% der Patienten erreichten hierbei ein bedeutsames zytogenetisches Ansprechen.

(Übersetzung aus dem Englischen)

Imatinib (Glivec®) und PEG-Interferon a2a (Pegasys®) Phase I/II Kombinationsstudie in der chronischen Phase der Chronischen Myeloischen Leukämie (CML)

Andreas Hochhaus, Thomas Fischer, Tim H. Brümmendorf, Claudia Schoch, Martin C. Müller, Kirsten Merx, Tilman Bostel, Ute Berger, Maria-Theresia Rose, Harald Gschaidmeier, Rüdiger Hehlmann. III.Med.Klinik, Klinikum Mannheim der Universität Heidelberg, Mannheim, Germany; Med.Klinik III der Universität, Mainz, Germany; Med.Klinik II der Universität, Tübingen, Germany; Med.Klinik III, Klinikum Grosshadern der Universität, München, Germany; Hoffmann La Roche AG, Grenzach- Wyhlen, Germany; Novartis Pharma GmbH, Nürnberg, Germany

Interferon a (IFN) und Imatinib sind wirksam in der Behandlung der CML; synergistische Effekte beider Präparate wurden in vitro gezeigt. Imatinib hemmt selektiv die Proliferation von BCR-ABL-positiven Zellen. IFN hat sowohl antiproliferative als auch immunmodulierende Eigenschaften. Das Anhängen eines 40 kDa verzweigten Polyethylenglycolmoleküls an IFN a2a resultiert in einem neuen IFN mit verzögerter Absorption und verlängerter Halbwertszeit, welches einmal wöchentlich verabreicht werden kann. Zur Bestimmung der Verträglichkeit und Wirksamkeit einer Kombinationstherapie mit Imatinib and pegyliertem IFN a2a (PEG-IFN, Pegasys) wurde eine Phase I/II Studie mit 32 Philadelphia Chromosom positiven Patienten mit CML in der chronischen Phase durchgeführt (Pat., 22 m, 10 w; Alter im Median 41, Spanne 21-70 Jahre), rekrutiert innerhalb von 6-355 Tagen (Median 82) nach Diagnose. 21 Pat (62%) hatten ein geringes Risiko entsprechend dem IFN-Score.
Das Hauptziel war die Bestimmung der Sicherheit und Verträglichkeit von PEG-IFN (subkutan) einmal wöchentlich, kombiniert mit Imatinib (oral) einmal täglich. Sekundäre Ziele waren die Exploration der hämatologischen, zytogenetischen, und molekularen Ansprechraten. Nach einer zweiwöchigen Monotherapie mit Imatinib wurde mit PEG-IFN kombiniert und dies einmal wöchentlich über 8 Wochen gegeben. Die Dosis wurde bei toxischen Erscheinungen nach einem vorher festgelegten Schema adjustiert.
Die Kohorten setzten sich zusammen aus
  1. 400 mg Imatinib +90 mg PEG-IFN (n=7)
  2. 400 mg Imatinib +180 mg PEG-IFN (n=6);
  3. 300 mg Imatinib +90 mg PEG-IFN (n=4);
  4. 300 mg Imatinib +180 mg PEG-IFN (n=8).
  5. Monotherapie mit 400 mg Imatinib über 6 Wochen, 300 mg ab Tag 43 kombiniert mit 180 mg PEG-IFN über 8 Wochen.
Wirksamkeit:
Innerhalb der Studienperiode von 10 Wochen (Kohorten 1-4) oder 14 Wochen (Kohorte 5) erreichten 30/32 Patienten (94%) eine komplette hämatologische Remission, bei 19/28 (68%) kam es zu einer bedeutsamen zytogenetischen Antwort (Ph+ kleiner 35%), bei acht (29%) vollständig. Die Quotienten BCR-ABL/ABL, bestimmt durch quantitative RT-PCR, erreichte im Median den Wert von 4.6% (Spanne 0.06-96). Ein Patient starb an einer Myeloblastenkrise 9 Wochen nach Beginn der Imatinibtherapie.

Toxizität:
Grad 1/2 nicht-hämatologische Toxizität war häufig und beinhaltete grippeartige Symptome/Müdigkeit, Hautausschlag und Durchfall. Grad 3 nicht-hämatologische Nebenwirkungen waren in 5 Patienten beobachtet worden und setzten sich zusammen aus grippeartigen Symptomen, Knochenschmerz, Transaminasenerhöhung, Pharyngitis, und unspezifische Kolitis. Grad 3 Leukopenie trat in 9 Pat. auf, Grad 3/4 Neutropenie in 4 bzw. 3 Pat., Grad 3 Thrombopenie in 2 Fällen. Grad 3/4 Zytopenien wurden bei insgesamt 13/32 Pat. beobachtet (40.6%; 4/7 in Kohorte 1, 3/6 in Kohorte 2, 1/4 in Kohorte 3, 4/8 in Kohorte 4, und 1/7 in Kohorte 5). Während der Studienperiode erhielten die Patienten 71% der geplanten PEG-IFN Dosis und 95% der Imatinib Dosis. Innerhalb der Kohorten betrugen die verabreichten Dosen PEG-IFN bzw. Imatinib jeweils im Median:
  1. 63% und 100%
  2. 56% und 95%
  3. 88% und 100%,
  4. 69% und 100%,
  5. 100% und 100%.

Schlußfolgerung:
Die Kombinationsbehandlung mit Imatinib und PEG-IFN ist machbar und resultiert in hohen hämatologischen und zytogenen Ansprechraten. Vorherrschende dosisbegrenzende toxische Effekte sind die Zytopenien, welche jedoch weniger gehäuft auftreten, wenn die Therapie mit PEG-IFN erst nach mindestens sechswöchiger Monotherapie mit Imatinib begonnen wird, um die Wiederherstellung der Ph neg. Hämatopoese zu ermöglichen. Die Kombination von Imatinib, 400 mg/Tag und PEG-IFN, 90 mg/Woche, 6 Wochen später einsetzend, mit individueller Dosissteigerung bis auf 180 mg/Woche wird für weitere Studien vorgeschlagen.

Quelle: Abstract Nr. 616 von der Seite 'Abstracts-On-Line' der ASH-Jahrestagung 2002

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