Sprycel (Dasatinib) in USA zugelassen für CML und Ph+ALL bei Glivec-Resistenz

Vom 28.07.2010, 14:12 | Von Jan Geissler | Drucken

Das Unternehmen Bristol-Myers Squibb Company gab bekannt, dass Sprycel (Wirkstoff Dasatinib, früherer Laborname BMS-354825) in den USA für die Behandlung von CML und Philadelphia-positiver ALL bei Vorliegen einer Resistenz gegen Imatinib zugelassen ist. Das Medikament wird dort binnen Tagen verfügbar sein und soll bei einer täglichen Dosis von 140mg etwa US-$ 3900/Monat kosten.

Dasatinib hemmt die Tyrosinkinasen BCR-ABL, SRC-Gruppe (SRC, LCK, YES, FYN), c-KIT, EPHA2 und PDGFR-B. Durch die Hemmung dieser Kinasen kann die Vermehrung von Leukämiezellen im Knochenmark mit CML und Ph+ALL gestoppt und die Normalisierung des Blutbilds erreicht werden. "Sprycel stellt eine neue Behandlungsoption für Patienten mit CML oder Ph+ALL dar, die bei einer vorherigen Glivec-Therapie Resistenzen oder Unverträglichkeiten gezeigt haben", so Dr. Brian J. Druker vom Howard Hughes Medical Institute und Vorsitzender von Leukemia Research, Oregon Health & Science University Cancer Institute, Portland, USA.

Die FDA überprüfte zur Zulassung die Wirksamkeit (445 Patienten) und Sicherheit (911 Patienten) auf Basis von vier multizentrischen Phase-II-Studien mit Resistenz oder Unverträglichkeit von Imatinib. Die Studie wurden in 33 Ländern durchgeführt.

Sicherheitsinformationen des Herstellers

Die häufigsten Nebenwirkungen beinhalten Firber (9%), Pleuralergüsse (8%), Neutropenie (7%), Blutungen des Verdauungstrakts (6%), Lungenentzündung (6%), Thrombozytopenie (5%), Kurzatmigkeit (4%), Anämie (3%), Durchfall (2%), und Herzversagen (3%). Transaminasen und Bilirubin waren bei allen Patienten mit dem Grad 3/4 erhöht. Grad 3/4 Kalziummangel wurde bei allen Patienten beobachtet, konnte aber oft mit oralen Kalziumpräparaten kompensiert werden.

Hämatologische Nebenwirkungen beinhalten Thrombozytopenie, Neutropenie und Anämie, wobei diese häufiger bei fortgeschrittenen Phasen der Krankheit auftreten. Ein Blutbild sollte in den ersten 2 Monaten der Therapie wöchentlich und danach mindestens monatlich durchgeführt werden. Den hämatologischen Nebenwirkungen konnte mit Therapieunterbrechung, Dosisreduktion oder Therapieabbruch begegnet werden. Wachstumsfaktoren konnten bei Patienten mit dauerhafter Myelosuppression eingesetzt werden.

Blutungen: Dasatinib verursachte im Labor Fehlfunktionen der Gerinnung und im menschlichen Körper Thrombozytopenie. Schwere Blutungen des zentralen Nervensystems und Todesfälle traten bei 1% der Patienten auf. Schwere Blutungen des Verdauungstrakts traten bei 7% der Patienten auf und erforderten Therapieunterbrechungen und Transfusionen. Andere Fälle schwerer Blutungen traten bei 4% der Patienten auf. Die meisten Blutungen traten im Zusammenhang mit schwerwiegender Thrombozytopenie auf.

Flüssigkeitseinlagerungen waren bei 9% der Patienten schwerwiegend und traten in der Umgebung der Lungen (5%, Pleuraerguss) und des Herzens (1%) auf. Ödeme im Bauchfell und allgemeine Flüssigkeitseinlagerungen traten bei jeweils 1% der Patienten auf. Bei Patienten, bei denen Pleuraergüsse vermutet werden (Kurzatmigkeit, trockener Husten) wird eine radiologische Untersuchung der Brust empfohlen. Schwere Pleuraergüsse könnte Sauerstofftherapie oder Pleurapunktion erfordern. Flüssigkeitseinlagerungen können mit unterstützenden Massnahmen wie Diuretika oder kurzzeitig Steroiden begegnet werden.

Herzrhythmusstörungen: Labordaten besagen, dass Dasatinib das QT-Intervall verlängern kann. Neun Patienten wieden eine QTc-Verlängerung auf. Dasatinib sollte daher bei Patienten mit vermindertem Kalium- oder Magnesiumgehalt des Blutes (Hypokaliämie, Hypomagnesiämie) oder angeborenen Herzrhythmusstörungen mit Vorsicht angewandt werden.

Wechselwirkungen: Dasatinib ist ein CYP3A4-Substrat. Andere Medikamente, die durch CYP3A4-Hemmung oder -Induktion die Plasmakonzentration von Dasatinib-Konzentration erhöhen oder verringern könnten, sollten nur unter äußerster Vorsicht und enger ärztlicher Beobachtung angewendet werden. Auch Johanniskraut kann die Plasmakonzentration des Medikaments unvorhersehbar erhöhen.

Schwangerschaften: Der Einsatz von Dasatinib wird bei Schwangerschaft und der Empfängnis nicht empfohlen, da es den Fötus schädigen kann. Eine wirksame Verhütung bei Mann und Frau wird empfohlen. Auch während der Stillzeit sollte Dasatinib nicht angewendet werden.

Quellen: u.a. BMS-Pressemitteilung vom 28.06.2006, Übersetzung durch Jan, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit

Weiterführende Informationen:

Ergebnisse der Phase II Studien mit Dasatinib bei Patienten mit CML bzw. Ph+ ALL, Leukämie-Online vom 20.06.2006

Erste Ergebnisse einer Vergleichsstudie von Dasatinib und Hochdosis-Imatinib, Leukämie-Online vom 09.06.2006

FDA-Beratungsausschuss empfiehlt Zulassung von Dasatinib in USA, Leukämie-Online vom 04.06.2006

FDA diskutiert mögliche Verringerung der Standarddosis von Dasatinib, Leukämie-Online vom 02.06.2006

Beschleunigte Prüfung der Zulassung für Dasatinib durch die FDA, Leukämie-Online vom 30.03.2006

ASH: Dasatinib überwindet Glivec-Resistenz und Glivec-Unverträglichkeit bei CML, Leukämie-Online vom 22.12.2006

Wachstumsfaktoren

Wachstumsfaktoren werden von verschiedenen Zellen gebildet und bewirken den Übergang von Zellen aus der G0-Phase bzw. G1-Phase (Ruhe/Vorbereitungsphase) in den Zellzyklus. Diese Zellhormone regen die Vermehrung von Vorläufern der Blutzellen an und fördern damit die Blutbildung (Hämatopoese).

Thrombozytopenie

Mangel an Blutplättchen (Thrombozyten), kann eine Blutungsneigung mit kleinfleckigen Blutungen in Haut und Schleimhäuten oder in Organen hervorrufen

hämatologisch

das Blut bzw. die Blutbildung betreffend

Dosisreduktion

Verringerung der Dosis des Medikaments

Wechselwirkung

Arzneimittelwechselwirkungen (auch Interaktionen genannt) können bei gleichzeitiger Einnahme verschiedener Arzneimittel auftreten. Die erwünschte Wirkung eines Medikaments kann dadurch verstärkt, abgeschwächt oder aufgehoben werden, oder zusätzliche Nebenwirkungen können auftreten.

Tyrosinkinase

Enzym, das das Wachstum von Leukämiezellen anregt und therapeutisch durch Tyrosinkinase-Hemmer (Tyrosinkinase-Inhibitoren) gehemmt werden kann.

Nebenwirkung

Unerwünschte Begleiteffekte einer Therapie, besonders bei Chemotherapien begrenzen Nebenwirkungen die maximal verträgliche Dosis.

Pleuraerguss

Abnormale Flüssigkeitsansammlung in der Pleurahöhle, dem schmalen Spalt zwischen der Lunge und den Rippen, strenger genommen zwischen Lungenfell und dem Rippenfell.

Transaminase

Als Aminotransferasen, oder nach alter Nomenklatur Transaminasen, bezeichnet man die zur Gruppe II der EC-Klassifikation gehörigen Enzyme, die den Austausch von Aminogruppen zwischen Aminosäuren und α-Ketosäuren katalysieren. Erhöhungen dieser beiden Enzyme deuten in der Regel auf Veränderungen bzw. Krankheiten im Bereich der Leber hin.

Knochenmark

Das Innere der großen Knochen - vor allem des Hüftknochens und des Oberschenkels. Dort werden die Blut- und Immunzellen gebildet. Das Knochenmark bildet sich ständig neu.

Neutropenie

Verminderung der Anzahl neutrophiler Granulozyten im Blut - bestimmter weißer Blutzellen, die besonders für die Abwehr gegen Bakterien und Pilze wichtig sind

Resistenz

Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie

Zytopenie

Zellzahlverminderung im Blut. Je nach dem, welcher Zelltyp verringert ist, spricht man auch von z.B. Leuko-, Granulo-, Lympho-, Mono-, Erythro- oder Thrombozytopenie.

Diuretika

Harntreibende, den Harnfluss (Diurese) fördernde Wirkstoffe, v.a. zur Förderung der Ausschwemmung extrazellulärer Flüssigkeit bei Ödemen (Wassereinlagerungen).

Dasatinib

Handelsname Sprycel, Laborname BMS-354825, hemmt u.a. die BCR-ABL- und SRC-Tyrosinkinasen. Zugelassen in der EU seit 2006 für die Behandlung von CML und Ph+ALL.

Punktion

Entnahme von Flüssigkeit oder Zellen zur zytologischen oder histologischen Untersuchung durch Einstechen einer Hohlnadel (Kanüle) in (Blut-)Gefäße, Körperhohlräume, Organe oder Tumoren zur Entnahme von Flüssigkeiten bzw. Gewebe (Biopsie, Feinnadelbiopsie) od. zur Einbringung (Injektion bzw. Infusion) von Medikamenten. Bei Leukämie wird eine Punktion meist im Beckenkammknochen zur Entnahme von Knochenmark vorgenommen.

Blutbild

Untersuchung der Zusammensetzung der Blutzellen nach Art und Anzahl, besonders genau im Differentialblutbild

Phase II

Hat das Medikament die Prüfung in Phase I bestanden, wird es bei einer kleinen Patientengruppe bezüglich der Wirksamkeit untersucht. Ziele der Studie können dabei beinhalten: Sinkt die Restleukämie? Bei welchem Prozentsatz der Testpersonen sinkt die Resterkrankung ab? Wird das Fortschreiten der Krankheit verzögert? Üblicherweise beteiligen sich einige hundert Menschen an einer solchen Studie, um möglichst genaue Zahlen zu erhalten. Um zu klären, ob es sich bei der Wirkung um zufällige Effekte oder um tatsächliche Medikamentenwirkungen handelt, werden die Teilnehmenden in eine Untersuchungsgruppe und eine Kontrollgruppe eingeteilt.

Imatinib

Imatinib, Handelsname Glivec/Gleevec, Laborname STI-571, ein BCR-ABL-Tyrosinkinasehemmer der ersten Generation. Zugelassen seit Jahr 2002 für die Behandlung der CML und Ph-positiven ALL.

Anämie

Blutarmut, Mangel an roten Blutkörperchen oder Verminderung ihres Gehaltes an rotem Blutfarbstoff (Hämoglobin)

Phase I

Die klinische Erprobung eines Medikaments erfolgt in der Regel in drei Phasen, um Menschen vor noch unbekannten gefährlichen und unerwünschten Nebenwirkungen zu schützen und um die finanziellen Mittel möglichst effizient einzusetzen. In einer Phase-I-Studie wird ein Medikament von wenigen Testpersonen eingenommen. Dabei wird untersucht, ob das Medikament gut verträglich ist, welche Nebenwirkungen auftreten und welche Dosierungsart optimal ist. Diese Studien werden ohne Kontrollgruppe durchgeführt.

BCR-ABL

BCR-ABL ist ein Fusionsgen auf Chromosom 22. Das Chromosom mit diesem Gen wird als Philadelphia-Chromosom bezeichnet. Es kommt bei fast 95 Prozent der Patienten mit CML (Chronisch Myeloischer Leukämie) vor. Das Gen ABLim Fusionsgen enthält den Bauplan für ein Enzym, eine Tyrosinkinase. Dieses Enzym ist wesentlich an der Übertragung von Signalen beteiligt, die für die Regulation des Zellwachstums und der Zelldifferenzierung erforderlich sind. Durch die Fusion der beiden Gene wird das Tyrosinkinase-Gen aktiviert. Die Folge: Zellen mit diesem Gen vermehren sich unkontrolliert. Das molekulare Ereignis wird als Hauptursache für die Entstehung der CML angesehen.

Ödeme

Wassersucht, Ansammlung von Wasser und zugehörigen Salzen im Gewebe.

Grad 3

starke Nebenwirkung, Unterbrechung der Therapie oftmals notwendig

Glivec

Imatinib wird unter dem Handelsnahmen Glivec (Hersteller Novartis) vertrieben.

oral

Den Mund betreffend, am Mund gelegen, durch den Mund

Port

Zuführendes System, meist eine unter die Haut eingepflanzte Kunststoffkammer mit Venenkatheter, um eine kontinuierliche Medikamentengabe zu ermöglichen.

Gen

Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.

RNA

Die Ribonukleinsäure (RNA) ist der kleine Bruder der DNA . Sie ist ein einzelsträngiges kettenförmiges Molekül, das aus DNA umgeschriebene Erbinformation eines einzigen Genes enthält, und im Plasma der Zellen in das Genprodukt (= Eiweißmolekül, Protein) umgeschrieben wird (Biosynthese).

ASH

Amerikanische Gesellschaft für Hämatologie (engl. American Society of Hematology). Oftmals wird ASH als Synonym für den jedes Jahr im Dezember stattfindenden Jahreskongress der Gesellschaft verwendet.

CHR

Komplette hämatologische Remission (complete haematologic response).

FDA

Amerikanische Arzneimittelzulassungsbehörde (Food and Drug Administration)

GUS

ß-Glucuronidase ist ein Enzym

Philadelphia-Chromosom

Charakteristisches Merkmal der chronisch myeloischen Leukämie. Die Chromosomenmutation entsteht durch Transfer des Hauptteils des langen Arms von Chromosom 9 nach Chromosom 22 (= Translokation).