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Leukämie-Online ist eine unabhängige, deutschsprachige Wissens- und Kommunikationsplattform zum Thema Leukämie. Diese wird von Leukämiepatienten betrieben und ist gemeinnützig. Das Angebot fördert aktive, informierte und selbstbestimmte Patienten durch umfangreiche Informationen über Neuigkeiten und Hintergründe zur Forschung und Behandlung von Leukämien. Interaktive Foren ermöglichen zudem den direkten Erfahrungsaustausch. 

Chronische Myeloische Leukämie (CML)

Neue Phase-I-Daten mit AMN107 bei CML vorgestellt

Vom 28.07.2010, 15:42 | Von Jan Geissler | Drucken
AMN107 zeigte sich im Labor bereits als 40-60mal wirksamer als Glivec. Dr. Francis Giles vom M.D. Anderson Cancer Center in Houston, USA, stellt auf der Mitte April stattfindenden Jahrestagung der American Association of Cancer Research in Anaheim, USA, die neuesten Ergebnisse einer Phase-I-Studie mit AMN107 bei 65 CML-Patienten vor.

In der Studie wurden 65 Patienten in akzelerierter Phase oder Blastenkrise behandelt. In diesen Phasen ist die CML meist schwierig zu behandeln. Nur 9 Patienten hatten keine ABL-Mutation wie G250E, M351T, F359V, E355G, F317L und Y253F.

Die Phase-I-Studie ist eine Dosiseskalationsstudie, die dazu dient, die maximal verträgliche Dosis zu identifizieren. Die Patientengruppen wurden in täglichen Dosen von 50mg, 100mg, 200mg, 400mg, 800mg and 1200mg über eine Zeit von 12-172 Tage behandelt.

AMN107 wurde von den Patienten gut vertragen. Niedrige Blutwerte wurden bei drei Patienten bei Dosen über 200mg festgestellt, auch wenn alle drei gut auf das Medikament ansprachen. Bei einer Dosis von 600mg wurden bei einem Patient Hautausschläge beobachtet. Über 800mg erhöhten sich bei zwei Patienten die Leberwerte. Insgesamt scheint das Nebenwirkungsprofil ähnlich wie das von Glivec zu sein und beispielsweise Hautausschläge und Lebertoxizität zu beinhalten.

Ein Ansprechen wurde bei 26 Patienten beobachtet, die mit einer täglichen Dosis über 100mg behandelt wurden. 12 Patienten kehrten in die chronische Phase zurück, und 13 Patienten erfuhren eine komplette hämatologische Remission. Ein zytogenetisches Ansprechen wurde bei sieben Patienten beobachtet, davon bei zwei Patienten komplett (CCR).

Sobald die maximal tolerierte Dosis festgestellt wurde, werden in einer Phase II weitere Patienten in mehreren Gruppen aufgenommen, um die Aktivität des Medikaments zu messen.

Quelle: AACR-Abstract, Zusammenfassung und Übersetzung durch Jan aus dem Englischen, ohne Gewähr

Weiterführende Links: Webseite der AACR-Jahreskonferenz 2005

Rückgang von Typ-2-Diabetes unter Glivec-Therapie berichtet

Vom 28.07.2010, 15:41 | Von Jan Geissler | Drucken
Im New England Journal of Medicine berichtet eine italienische Forschergruppe um Dr. Dino Veneri den Fallbericht einer 70jährigen Frau mit einem langjährig bestehenden Typ-2-Diabetes, bei welcher es im Rahmen der Therapie einer CML mit Imatinib zu einer kompletten Rückbildung des bereits insulinpflichtigen Diabetes kam. 

Nachdem eine zu starke Vermehrung der Leukozyten (Leukozytose) und unreife, myeloische Zellen im peripheren Blutbild festgestellt wurden und in weiterer Folge im März 2004 eine CML diagnostiziert wurde, erfolgte die Einleitung der Therapie mit 400mg Imatinib/Tag; 2 Monate später konnte eine hämatologische Remission dokumentiert werden und zusätzlich war ein deutlicher Rückgang der Blutzuckerspiegel zu verzeichnen, so dass die Insulintherapie sukzessive reduziert und schließlich im Juni 2004 abgesetzt werden musste.

Ein durchgeführter Glucose-Toleranztest zeigte keine gestörte Glukosetoleranz mehr, so dass die Diagnose des Typ 2 Diabetes nicht mehr aufrechterhalten werden konnte. Seit einem Jahr ist die Patientin gewichtsstabil und zeigt einen unveränderten Glukosestoffwechsel. 

Der Wirkstoff Imatinib-Mesylat (Handelsname Glivec) ist ein potenter Hemmer der BCR-ABL-Tyrosinkinase, welche bei CML vorliegt. Es ist zu vermuten, dass auch zusätzliche Phosphorylierungsprozesse gehemmt werden, die eine gestörte Insulinabsonderung bewirken, und dadurch eine mögliche Erklärung für den Rückgang des Diabetes darstellen könnte. 

Zusätzlich weiss man, dass einige genetische Zellveränderungen (Aberrationen) mit oxidativem Stress und Entzündungen in Verbindung stehen und eine Therapie mit Imatinib diese Mechanismen durch die Wirkung auf den Transkriptionsfaktor NF-kB und andere Transkriptionsfaktoren beeinflussen kann. Diese Ergebnisse lassen vermuten, dass Imatinib nicht nur Zellwachstum und Zellvermehrung beeinflusst, sondern auch wichtige Funktionen der Glukose-Selbstregulation (Glukosehomöostase) aufrechterhält.

Dieser sehr interessante Fallbericht zeigt die potentielle kurative Therapieoption des Diabetes mellitus mit antineoplastischen Medikamenten auf, welche unbedingt durch Studien weiter belegt werden sollte.

Quellen:

Brian Druker erhält Koch-Preis 2005 für Leukämieforschung

Vom 28.07.2010, 15:41 | Von Marc | Drucken
Der US-Forscher Professor Brian Druker aus Portland erhält den mit 100.000 Euro dotierten Robert-Koch-Preis 2005. Druker war massgeblich an der Entwicklung von Imatinib (Glivec) beteiligt.

Damit würden seine grundlegenden Arbeiten zu neuen Prinzipien der Tumor-Therapie gewürdigt, so die Robert-Koch-Stiftung. Er habe sich vor allem mit chronischer myeloischer Leukämie beschäftigt. Druker war maßgeblich an der Entwicklung von Imatinib (Glivec) beteiligt.

Die Medaille in Gold erhält Professor Emil R. Unanue aus St. Louis für seine Forschung zur Antigen-Erkennung.

Quelle: Ärzte Zeitung vom 30.05.2005

Kombination von Interferon und Glivec: Gute und stabile Remissionen

Vom 28.07.2010, 15:40 | Von Jan Geissler | Drucken
Eine Studiengruppe um Dr. Poerio der Universitätsklinik von Bologna stellte kürzlich neue Forschungsdaten einer Studie mit 76 CML-Patienten vor, die in früher chronischer Phase mit einer Kombination von Glivec und Interferon behandelt werden. Die Ansprechraten waren hierbei ähnlich wie bei Glivec-Monotherapie, aber es konnte in der Kombination auch nach 24 Monaten ein weiterer Rückgang der CML-Zellen beobachtet werden.

Die Patienten wurden in drei Gruppen unterteilt. Alle erhielten täglich die Standarddosis 400mg Glivec, aber Interferon-Alpha wurde mit wöchentlich 50mg, 100mg und 150mg dosiert. Die Ansprechraten wurden mit Hilfe von Zytogenetik aus dem Knochenmark sowie mit RT-PCR aus dem Knochenmark und peripheren Blut mit einer Sensitivität von 1:100.000 überwacht. Die Ansprechraten der verschiedenen Kohorten unterschieden sich nicht signifikant.

83% der Patienten erreichten nach 12 Monaten eine partielle zytogenetische Remission, 70% eine komplette zytogenetische Remission. Bei allen Patienten, die eine komplette zytogenetische Remission aufzeigten, erreichten in der PCR eine Reduktion auf mindestens 3log (PCR 0,12%) auch bei späteren Messungen nach 18 und 24 Monaten. Auch nach 24 Monaten konnte noch eine weitere Reduktion um eine weitere Logstufe - und ein weiter rückläufiger Trend der minimalen Resterkrankung - beobachtet werden.

Insgesamt sind die Ergebnisse der Kombination sehr positiv zu bewerten, da bei anfänglich gutem Ansprechen stabile Remissionen und auch nach zwei Jahren noch ein weiterer Rückgang der Resterkrankung beobachtet werden konnte. Über Nebenwirkungen wurde nicht berichtet.

Übersetzung von jan: Molecular response to Imatinib plus Alpha-Interferon in Newly Diagnosed, Early Chronic Phase CML, A. Poerio et al, University of Bologna, Bologna, Italien

Dasatinib/BMS-354825 überwindet in Phase-I-Studien Glivec-Resistenz

Vom 28.07.2010, 15:40 | Von Jan Geissler | Drucken
Auf dem Europäischen Hämatologenkongress 2005, der in dieser Woche in Stockholm stattfindet, wurden die ersten Ergebnisse der Studien mit Dasatinib (BMS-354825) vorgestellt. Auch wenn die Daten aufgrund den frühen Studienphasen mit geringen Patientenzahlen nicht repräsentativ sind, geben sie doch die ersten positiven Hinweise auf die Wirksamkeit des neuen Medikaments im Falle einer Glivec-Resistenz. Dasatinib (BMS-354825) hat im Labor eine 300- bis 1300fach stärkere Wirkung gezeigt und scheint bei allen resistenzbildenden BCR-ABL-Mutationen außer T315I wirksam zu sein.

In einer Phase-I-Dosiseskalations-Studie an der UCLA in Los Angeles (Dr. C. Sawyers, Dr. N. Shah) wurden acht Patienten für drei Monate mit Dasatinib behandelt. Drei davon zeigten Glivec-resistente Mutationen vor Studienbeginn auf. Einer verließ die Studie nach nur einem Monat aufgrund Dasatinib-Unwirksamkeit aufgrund einer bereits zu Studienbeginn vorliegenden T315I-Mutation. Alle anderen Patienten zeigten innerhalb von drei Monaten 1-3log-Reduktionen von BCR/ABL. Allerdings entwickelten sechs von sieben Patienten während der Studie die T315I-Mutation, wobei überraschenderweise nur drei einen hämatologischen Rückfall erlitten, während die anderen drei trotz T315I weiterhin niedrige BCR-ABL-Niveaus aufzeigten. 

In einer weiteren Phase-I-Studie wurden 15 Patienten mit Dasatinib behandelt, wobei davon 13 zu Studienbeginn Glivec-resistente Mutationen aufwiesen. Ein Patient mit T315I verliess die Studie. Sieben Patienten erreichten eine 1-Log-Reduktion, zwei sogar eine 3-Log-Reduktion, wobei einer davon eine Glivec-resistente Mutation (S417Y) vor Studienbeginn aufgewiesen hatte. Ein Patient erreichte eine negative PCR.

Insgesamt bewerten die Forscher die Ergebnisse mit Dasatinib sehr positiv, da ein substantielle Reduktion von BCR-ABL bei einer Mehrheit der Glivec-resistenten Patienten erreicht werden konnte. Die T315I-Mutation zeigte sich nur bei Patienten in fortgeschrittenen Phasen der CML.

In einer bereits Mitte Mai erschienenen Publikation berichtete Dr. Talpaz, Professor am M.D. Anderson Krebszentrum in Houston/Texas (MDACC), von aktualisierten Erkenntnissen der Phase-I-Studien mit Dasatinib, die zuletzt auf der ASH-Jahrestagung im Dezember 2004 vorgestellt wurde. Dabei wurde erstmals Näheres zur Dosierung von Dasatinib bekannt: Eine Hälfte der 40 Patienten erhielten eine tägliche Dosis von 15mg-180 mg, die andere Hälfte Dosen von 25-70mg zweimal täglich. Laut Talpaz gibt es Erkenntnisse aus pharmakokinetischer Sicht, die für die Vorteilhaftigkeit einer zweimal täglichen Einnahme des Medikaments gegenüber der einmaligen Einnahme sprächen.

Dr. Talpaz berichtete weiter, dass 31 von 39 Patienten eine Glivec-Resistenz aufwiesen - davon sprachen 26 auf Dasatinib an. Von acht Patienten, die Glivec-Unverträglichkeit mit schweren Nebenwirkungen gezeigt hatten, sprachen alle auf Dasatinib an. "Eine zytogenetische Antwort wurde bei diesen Patienten nicht unbedingt erwartet", so Talpaz. "Je länger die Krankheit bereits bestand, desto unwahrscheinlicher ist es, dass der Patient eine zytogenetische Antwort erreicht - wie wir bereits bei Glivec und Interferon beoabchtet haben." Immerhin erreichten 9 von 31 Patienten mit Glivec-Resistenz und vier der acht mit Glivec-Unverträglichkeit unter Dasatinib eine komplette zytogenetische Remission.

Schwere Nebenwirkungen tauchten nur bei vier der Patienten in chronischer Phase auf. Etwa jeder vierte hatte zeitweilig niedrige Blutwerte. Formal habe man zwar die maximal tolerierbare Dosis erreicht, deren Bestimmung für den Übergang einer klinischen Studie von Phase-I auf Phase-II nötig ist, aber "wir fanden, dass wir bereits bei ausreichend hohen Dosen für eine Phase II-Studien gelandet sind", so Talpaz. Die Phase-II-Studien sind bereits mit einer zweimal täglichen Dosis von 70mg gestartet, und kein Patient musste die Studien wegen Unverträglichkeit verlassen.

"Es scheint, dass das Ansprechen auf Dasatinib in der chronischen Phase bei 38 von 40 Patienten anhält, und ein Verlust des Ansprechens wurde selten beobachtet", so Talpaz. Er erwarte daher, dass Dasatinib in mancher Hinsicht die Geschichte von Glivec wiederholen wird, wo Resistenzen in der chronischen Phase selten sind. "Nach vier Jahren Glivec in chronischer Phase werden nur 16% der Patienten resistent. In fortgeschritteneren Phasen wie der Blastenkrise sind es 95%. Ich wage zu behaupten, dass vielleicht die gleiche Geschichte bei Dasatinib passieren wird. In dieser Studie scheint Resistenz in chronischer Phase bisher überhaupt kein Problem zu sein." Zusätzlich sei Dasatinib auch aktiv in fortgeschrittenen Phasen der Krankheit: 8 von 10 Patienten in akzelerierter Phase und 71% der 32 Patienten in Blastenkrise zeigten exzellentes hämatologisches Ansprechen auf Dasatinib.


Übersetzt und zusammengefaßt von jan aus verschiedenen Quellen, u.a. auch "Molecular Responses and Mutation Analysis in Imatinib Resistant Patients with Ph+ Leukemia treated with the dual SRC/ABL Kinase Inhibitor BMS-354825". Researchers: S. Branford, T. Hughes, Inst of Med and Vet Science, Adelaide, Australia; C. Sawyers, N. Shah, David Geffen School of Medicin, UCLA Los Angeles, USA.

Auch AMN107 zeigt Wirksamkeit bei Glivec-resistenten Mutationen

Vom 28.07.2010, 15:39 | Von Jan Geissler | Drucken
Auf der EHA-Tagung in Stockholm wurden die aktuellen Daten der Phase-I/II-Studie mit AMN107, dem potentiellen Glivec-Nachfolger von Novartis, vorgestellt. Es wurden 78 Glivec-resistente CML-Patienten und 20 ALL-Patienten behandelt.

AMN107 ist ein neuer BCR-ABL-Hemmer, der in vitro 10-50fach stärker als Glivec wirkt und auch die meisten bekannten BCR-ABL-Mutationen angreift. Insgesamt nahmen 98 Patienten mit einem Durchschnittsalter von 61 Jahren (15-83 Jahre) an der Studie teil, davon 20 Patienten mit ALL und und 78 mit Glivec-resistenter CML. Von den 78 CML-Patienten waren 12 in chronischer Phase, 47 in akzelerierter Phase und 19 in Blastenkrise. Die Dosen variierten von 50mg/Tag bis 1200mg/Tag, wobei zwei Drittel der Patienten eine Dosis von mindestens 800mg erhielten (täglich 6x 50mg, 5x 100mg, 7x 200mg, 8x 400mg, 3x 600mg, 14x800mg, 9x 1200mg, und zweimal täglich 17x 400mg, 10x 600mg). Die Dosiseskalationsstudie fand keine maximale verträgliche Dosis von AMN107, da selbst die sehr hohe 1200mg-Dosis toleriert wurde. Das Medikament zeigte eine Halbwertszeit von 16 Stunden. Eine zweitägliche Dosis von 400mg zeigte eine um 50% erhöhte Bioverfügbarkeit als eine eintägliche Dosis von 800mg.

Unter den Nebenwirkungen waren Thrombozytopenie, Hautausschlag, erhöhte Leberwerte, Knochenmarkaplasie, Pankreatitis, Ermüdung und subdurale Blutergüsse. Die Behandlungsdauer variierte zwischen 2 und 267 Tagen. 

28 der 35 CML-Patienten (80%) in akzelerierter Phase sprachen auf die Therapie an, und sieben kehrten in die chronische Phase zurück. 12 von 28 Patienten sprachen zytogenetisch an, davon 8 komplett. In myeloischer Blastenkrise sprachen 8 von 18 Patienten an, davon kehrten 5 in chronische Phase zurück und 3 zeigten komplette hämatologische Antworten.

Eine bei 38 Patienten durchgeführte Mutationsanalyse zeigte 10 verschiedene Mutationen bei 17 Patienten: 4x G250E, 4x M351T, 2x E355G, und jeweils einmal E459Q, Y253F, F317L, F359V, T315I, M244V und E255K. 14 der 17 Patienten mit Mutationen sprachen auf AMN107 an. 

Übersetzung EHA-Abstract Nr. 0386: AMN107, A NOVEL AMINOPYRIMIDINE INHIBITOR OF BCR-ABL, HAS 
SIGNIFICANT ACTIVITY IN IMATINIB-RESISTANT CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (CML). Giles, Ottmann, Cortes, Wassmann, Bhalla, Jones, Hochhaus, Kantarjian et al.

Dasatinib: FDA bestätigt beschleunigtes Zulassungsverfahren für CML

Vom 28.07.2010, 15:39 | Von Jan Geissler | Drucken
Ein neuer Tyrosinkinase-Hemmstoff könnte in Zukunft zum Rettungsanker für Kranke mit chronisch-myeloischer Leukämie (CML) werden. Erste Studien deuten darauf hin, daß Dasatinib (BMS-354825) auch dann noch hilft, wenn das als Wunderwaffe geltende Imatinib (Glivec) nicht anschlägt.

Dasatinib ist ein Hemmstoff der BCR/ABL Tyrosinkinase, ein Signalmolekül, das bei CML überaktiv ist und zu abnormer Proliferation der Knochenmarkstammzellen führt. Mehrere Phase-I-Studien hätten jetzt zu so überzeugenden Ergebnissen geführt, daß der Weiterentwicklung von Dasatinib nun höchste Priorität eingeräumt werde, so Dr. Bernd Winterhalter, Medizinischer Direktor bei Bristol-Myers Squibb.

In einer Studie wurde Dasatinib bei 36 CML-Patienten geprüft, die gegen Imatinib resistent waren. Bei 31 von ihnen kam es zur hämatologischen Remission, bei acht von 29 Patienten nach über dreimonatiger Therapie sogar zur zytogenetischen Remission. In anderen Studien bei fortgeschrittener CML waren die Resultate ähnlich ermutigend. So wurde bei 15 von 19 Patienten mit einer Blastenkrise eine hämatologische Remission erzielt, bei acht von 15 Patienten mit Blastenkrise, die das Präparat über drei Monate einnahmen, eine zytogenetische Remission.

Aufgrund dieser Ergebnisse habe die amerikanische Zulassungsbehörde FDA jetzt grünes Licht für ein beschleunigtes Zulassungsverfahren gegeben, so Winterhalter auf dem Berliner Hauptstadtkongreß. Phase-II-Studien werden gerade gestartet.

Quelle: Ärzte Zeitung vom 20.06.2005

Neue CML-Impfstoff-Studie mit CMLVAX500 startet in USA

Vom 28.07.2010, 15:38 | Von Jan Geissler | Drucken
In den letzten Jahren wurden mehrfach Leukämie-Studien mit Impfstoffen durchgeführt. Diese Studien sind in erster Linie für die Patienten interessant, bei denen trotz Glivec/Interferon-Therapie über einen längeren Zeitraum eine stabiles hohes Resterkrankungsniveau vorlag. Die bisherigen Phase-I-Studien zeigten, allerdings an kleinen Patientengruppen, dass es möglich sein kann, das Immunsystem gegen die CML zu aktivieren. In den USA startet nun eine multizentrische Phase-II-Studie mit CMLVAX500, u.a. bei Dr. Seema Gupta im Sloan-Kettering-Krebszentrum in New York. 

Die neue Studie nimmt bereits Patienten auf. In Gesprächen mit Patienten bat Dr. Gupta die Patientengemeinschaft, auf die Studie aufmerksam zu machen.

Die Zugangsvoraussetzungen der neuen Phase-II-Studie mit CMLVAX sind im Detail:
  • CML-Diagnose mit BCR-ABL-Translokation.
  • Entweder Bruchpunkt b2a2 oder b3a2 muß vorliegen.
  • Patienten müssen in guter Remission (unter 35% Ph+, major cytogenetic response) oder kompletter zytogenetischer Remission (0% Ph+, complete cytogenetic response) sein. Allerdings muß bei Patienten in CCR die Krankheit in qualitativer oder quantitativer RT-PCR nachweisbar sein
  • Patienten können mit Glivec oder Interferon vorbehandelt sein und diese während der Behandlung mit CMLVAX beibehalten, allerdings nicht erhöhen. Auch eine Vorbehandlung mit einer allogenen oder autologen KMT ist erlaubt, soweit sie mindestens sechs Monate zurückliegt.
  • Patienten müssen mindestens 18 Jahre alt sein.

Frühere Studien mit CMLVAX

Bereits auf der Hämatologentagung ASH wurde im Jahr 2003 über eine Studie aus Italien mit CMLVAX100 [URL=http://www.leukaemie-online.de/modules.php?op=modload&name=News&file=article&sid=102]berichtet[/URL]. Diese in Italien durchgeführte Studie untersuchte die Kombination von Glivec (Imatinib) mit einer "CMLVAX100" (P210-Derived Multipeptide Vaccine) genannten Impftherapie unter Zugabe von GM-CSF (Stammzell-Wachstumsfaktor). Hierbei wurden 10 vorher mit Imatinib behandelte Patienten untersucht, bei denen im bcr-abl-Fusionsgen ein spezifischer, bei CML sehr häufig auftretender genetischer Bruchpunkt P210-b3a2 vorlag. 9 dieser Patienten wurden vor Beginn der Impfstudie für 12-24 Monate mit Imatinib behandelt und zeigten seit durchschnittlich 10 Monaten eine unveränderte Resterkrankung mit im Mittel 10% Philadelphia-Chromosom-positiver Zellen (Bereich 2-43%). Bei allen 9 Patienten zeigte sich im Laufe der Vakzinierung eine deutliche Reduktion der Ph-positiven Zellen. 5 erreichten eine komplette zytogenetische Remission, bei dreien konnte mit Hilfe der RT-PCR kein P210-b3a2-Transkript mehr nachgewiesen werden. Auch bei sechs weiteren, im Durchschnitt 59 Monate mit Interferon-alpha vorbehandelten Patienten, bei denen durchschnittlich seit 17 Monaten eine stabile Resterkrankung (3% bis 46% Ph+) bestand, sprachen fünf auf die Vakzinierung an, zwei erreichten komplette zytogenetische Remission und einer eine negative RT-PCR bezüglich des P210-b3a2-Transkripts.


Studien mit Immuntherapie HSP70

Bei einer ebenfalls 2003 in Connecticut, USA, durchgeführten Phase-I-Studie wurden 14 Patienten, die trotz Glivec-Therapie noch eine deutlich nachweisbare Resterkrankung hatten, zusätzlich mit einer individuellen Immuntherapie mit HSP70 (Hitzeschockprotein 70, auch unter AG858 bekannt) behandelt. Es wurden hierbei keine schwerwiegenden Nebenwirkungen festgestellt. Alle Patienten blieben in chronischer Phase. 10 der 14 Patienten erreichten eine Reduktion der Phildelphia-Chromosom-positiven Zellen oder ein verringertes Level an per PCR nachgewiesenen bcr/abl-Transkripten. Allerdings waren auch hier die Patientenzahlen zu gering, um Schlüsse auf die Wirksamkeit zu ziehen. 

Ein neuerer Bericht des Teams aus Conneticut in "Clinical Cancer Research" vom Juni 2005 berichtete, dass von 20 mit HSP70 behandelten Patienten keiner signifikante Nebenwirkungen zeigte, bei 13 von 20 ein klinisches Ansprechen auftrat und bei 9 von 16 Patienten eine immunologische Reaktion des Impfstoffs nachweisbar war. Letzteres bedeutet, dass spezifische Interferon-gamma-produzierende Zellen und IFN-Gamma-ausschüttende natürliche Killerzellen im Blut nachweisbar waren.


Studien mit Immuntherapie PR1

Verschiedene Studien wurden mit dem PR1-Peptide durchgeführt. PR1 basiert auf Proteinase-3, einem speziell bei myeloischen Leukämiezellen auftretenden Protein, auf das die T-Lymphozyten mit dem PR1-Impfstoff trainiert werden sollen. Ein Team des MD Anderson Krebszentrums behandelte 35 Patienten in fortgeschrittener Krankheit mit AML, MDS und CML mit dem Impfstoff PR1 in Kombination mit G-CSF. Immunantworten wurden bei 20 von 33 Patienten gemessen. Von 16 AML-Patienten sprachen 25% an, von 10 CML-Patienten erreichte einer eine zytogenetische Remission.


Quellen:
  • [ASH 2003] Imatinib Plus CMLVAX100 (P210-Derived Multipeptide Vaccine): 
    Induction of Complete Molecular Responses in Patients with Chronic Myeloid Leukemia (CML) Showing Persistent Residual Disease during Treatment with Imatinib Mesylate. Monica Bocchia et al, University of Bologna, Italy
  • [ASH 2004: 259] Vaccination with the PR1 Leukemia-Associated Antigen Can Induce Complete Remission in Patients with Myeloid Leukemia. Muzaffar H. Qazilbash, et al,, MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, USA.
  • Vaccine for Chronic Myeloid Leukemia Highlighted in Lancet Publication; Vaccine Significantly Improves Molecular Remission Rate of Patients with Persistent CML, Business Wire vom 01.03.2005
  • Yahoo-Group "Asian CML Support Group"

CML-Studie IV nun auch mit Glivec-Hochdosis-Arm und ohne Interferon-Monothera

Vom 28.07.2010, 15:37 | Von Jan Geissler | Drucken
Seit Mitte 2002 wird in Deutschland an vielen Kliniken die Studie "CML-Studie IV" durchgeführt. Beim kürzlich in Mannheim durchgeführten CML-Studientreffen wurde der Studienablauf leicht verändert. Während die Rekrutierung für den Interferon-Monotherapie-Arm und den Kombinationsarm "Glivec+AraC" beendet wurde, wurde nun ein neuer Hochdosis-Arm mit 800mg Glivec eingeführt. Bisher nehmen rund 800 Patienten an der Studie teil.

Das Ziel der randomisierten Phase-4-Studie ist der mehrjährige kontrollierte Vergleich der Wirksamkeit der medikamentöser Therapieoptionen sowie die Prüfung des Stellenwertes der allogenen Stammzelltransplantation bei neu diagnostizierter CML in chronischer Phase. Dabei soll festgestellt werden, ob durch die Kombination von Glivec mit Interferon oder durch eine höhere Glivec-Dosis von 800mg das Behandlungsergebnis im Vergleich zur alleinigen Therapie mit 400mg Glivec günstiger ist. Bisher ist nicht bekannt, welche Behandlungsmethode die wirkungsvollere ist - dies kann nur durch langjährige Betreuung einer hohen Anzahl von Patienten in den jeweiligen Vergleichsgruppen herausgefunden werden. 

Neu diagnostizierte CML-Patienten werden momentan auf folgende medikamentöse Therapiearme nach einem Zufallsverfahren verteilt (randomisiert):
Patienten, die bisher in den Studienarmen "Glivec nach Interferon-Versagen" (Interferon-Monotherapie mit Wechsel zu Glivec bei mangelndem Ansprechen oder Unverträglichkeit) und "Glivec mit AraC" behandelt wurden, erhalten weiter diese Therapie.

Die zufällige Verteilung (Randomisierung) dient dazu, eine Möglichkeit der Einflußnahme auf die Auswahl der Teilnehmer zu vermeiden, da die Gleichheit der Patienten in den verschiedenen Behandlungsgruppen eine Grundvoraussetzung für aussagekräftige Therapievergleiche ist. Durch die zufällige Verteilung einer ausreichend großen Patientenzahl wird eine Aussagefähigkeit der Studie erreicht. 

Kriterien für die Feststellung der Wirksamkeit einer Behandlung sind die Überlebenszeit der Patienten, die Dauer der chronischen Phase der CML und die Ansprechrate auf die Behandlung bei vertretbaren Nebenwirkungen. 

Bei Versagen der medikamentösen Therapien ist für die Teilnehmer der Studie die allogene Stammzelltransplantation vorgesehen. Dabei werden Patienten jünger als ca. 45-49 Jahre mit Standardkonditionierung behandelt, während ältere Patienten randomisiert entweder eine altersadaptierte Standard-Konditionierung oder eine Konditionierung mit reduzierter Intensität erhalten.

Weiterführende Informationen:

Phase-II-Studien mit AMN107 in Deutschland gestartet

Vom 28.07.2010, 15:37 | Von Jan Geissler | Drucken
Der neue Tyrosinkinase-Inhibitor AMN107 wurde in den vergangenen 12 Monaten in verschiedenen Phase-I-Studien auf Verträglichkeit bei CML und Ph+-ALL getestet. Dabei zeigte sich der Wirkstoff als wirksam bei 32 von 33 getesteten Mutationen, und bei gegen Glivec resistenten Patienten wurden hämatologische und zytogenetische Antworten beobachtet. Nun sind in weltweit mehr als 20 Kliniken neue Phase-II-Studien mit dem Wirkstoff angelaufen, darunter auch in fünf deutschen Kliniken.

AMN107 ist eine Weiterentwicklung von Glivec und basiert auf einer veränderten kristallinen Struktur, die bekannte Resistenzmechanismen überwinden soll. Aufgrund der Ähnlichkeit wird vermutet, dass der Wirkstoff ein ähnliches Nebenwirkungsprofil wie Glivec aufweist. In den Phase-I-Studien wurde AMN107 gut vertragen, und es wurde dabei eine verträgliche Dosis von zweimal täglich 400mg oder einmal täglich 800mg festgestellt, die nun in den Phase-II-Studien angewandt wird.

Voraussetzung für die Teilnahme an diesen Studien ist das Vorliegen einer CML oder Ph-positiver ALL, bei der eine Resistenz/Unwirksamkeit oder Unverträglichkeit gegen Glivec vorliegt, oder systemische Mastozytose oder Hypereosinophiles Syndrom / Chronische Eosinophile Leukämie. 

Genauere Informationen z.B. zu den Aufnahmevoraussetzungen für die Studie können die teilnehmenden Kliniken geben.

In Deutschland führen gegenwärtig folgende Kliniken Studien mit AMN107 durch:
  • Johann Wolfgang Goethe-Universitaet, Frankfurt
    Prof. Oliver G. Ottmann
    Zentrum der Inneren Medizin/Med. Klinik III, Abt. Haematologie/Onkologie
    60590 Frankfurt/Main

  • Klinikum Mannheim der Universitaet Heidelberg
    Prof. Andreas Hochhaus
    III. Medizinische Klinik
    68305 Mannheim

  • III. Med. Klinik der Universität Mainz
    PD Dr. Thomas Fischer
    Abt. Hämatologie
    55131 Mainz

  • Virchow Klinik der H.U., Berlin
    Dr. Philipp Le Coutre
    Campus Charité, Abt. Haematologie und Onkologie
    13353 Berlin

  • Universitaetsklinikum Düsseldorf
    PD Dr. Norbert Gattermann
    Medizinische Klinik A, Abt. Haematologie/Onkologie
    40225 Düsseldorf

Weiterführende Informationen:

Impfstoff könnte konventionelle Behandlung der CML ergänzen

Vom 28.07.2010, 15:37 | Von Jan Geissler | Drucken
Ein die Immunantwort stärkender Impfstoff könnte die Wirksamkeit der konventionellen Behandlung von Chronisch Myeloischer Leukämie (CML) steigern, wie erste Ergebnisse einer italienischen Studie nahe legen. Ein Team um Monica Boccia der Universität Siena überprüften, ob ein Impfstoff, der gegen vom Philadelphia-Chromosom abgeleitete Proteine gerichtet ist, die Krankheit beseitigen kann.

CML wird durch Bruch- und Austauschereignisse der Chromosomen 9 und 22 verursacht, die zu einem verkürzten, so genannten "Philadelphia-Chromosom" führen. Zellen mit diesem abnormalen Chromosom stellen ein Protein her, welches aberrantem Zellwachstum und -teilungen Vorschub leistet. Patienten mit CML können mit dem Medikament Imatinib oder Interferon-alpha behandelt werden. Die Imatinib-Behandlung kann dabei zu einer vollständigen zytogenetischen Remission führen, bei der während der Zellteilung keine Philadelphia-Chromosomen mehr nachweisbar sind. Selten allerdings sind umfassende molekulare Reaktionen, nach der auch keine Spuren von durch das Philadelphia-Chromosom produzierten Eiweißen mehr zu entdecken sind. 

Monica Boccia von der Universität im italienischen Siena und ihre Kollegen überprüften, ob eine Vakzine, die gegen vom Philadelphia-Chromosom abgeleitete Proteine gerichtet ist, die Krankheit in Patienten vollständig auslöschen kann. Die Forscher sicherten sich die Unterstützung von 16 Erkrankten mit stabilisierter, aber noch nachweisbarer Krankheit (darunter zehn Patienten unter Imatinib- und sechs unter Interferon-Medikation) für ihre Studien. Die Patienten erhielten alle zwei Wochen eine Dosis (sechs Injektionen) des Protein-Impfstoffes zusätzlich zu der konventionellen Therapie. Vor der Impfung, sowie nach drei und sechs Dosen, wurden die Patienten auf Krankheitsanzeichen untersucht. 

Neun Patienten unter Imatinib zeigten eine progressive Verringerung der residualen Krankheitssymptomatik nach drei und sechs Vakzin-Dosen, wobei bei fünf Patienten eine vollständige zytogenetische Remission eintrat. In drei dieser fünf Patienten waren zudem keine Krankheitsmerkmale auf molekularer Ebenen mehr festzustellen. Bei fünf der sechs Patienten unter Interferon-alpha-Medikation reduzierten sich die stabilen Symptome der Krankheit im Impfzeitraum, zwei erreichten eine totale zytogenetische Remission. 

"Unsere vorläufigen Daten legen nahe, dass der zusätzliche Einsatz des Impfstoffes zur konventionellen Behandlung bleibende Krankheitsymptome noch weiter reduzieren sowie die Zahl der Patienten mit totaler molekularer Remission erhöhen könnte - was für Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie dem Zustand der Heilung so nahe kommt wie nur irgend möglich", kommentiert Dr. Bocchia. 

"Derzeit laufen Studien, die schwerpunktmäßig dazu beitragen sollen, die residualen Krankheitsymptome nach der Impfung besser beurteilen zu können. Dazu werden eine größere Zahl von Patienten sowie länger andauernde Folgeuntersuchungen herangezogen, um endgültige Aussagen zur Bedeutung der Vakzine gegen Leukämie treffen zu können." 

In einem Begleitkommentar geben Saswati Chatterjee und Dr. K.K. Wong vom City of Hope National Medical Centre in Kalifornien zu bedenken, dass die Studie von Bocchia - obwohl nahezu identisch zu vorhergehenden Untersuchungen zur Wirksamkeit der Vakzine - als erste eine klinische Reaktion belegt. 

"Bedenkt man die Einfachheit der Medikamentengabe, das Ausbleiben toxischer Wirkungen und die ersten vielversprechenden Hinweise auf ihre Tauglichkeit, so erscheint vernünftig, die Entwicklung von Impfstoffen gegen das Fusions-Protein oder andere CML-typische Antigene weiter zu verfolgen", meint Dr. Chatterjee abschließend. "Unterdessen warten wir gespannt auf Erkenntnisse über das Andauern der symptomfreien Phase der geimpften Patienten - und darauf, dass andere auf diesem Feld tätige Forscher die Ergebnisse bestätigen."

Quelle: The Lancet vom 18.02.2005, zitierend: M Bocchia, S Gentili, E Abruzzese, A Fanelli, F Iuliano, A Tabilio, M Amabile, F Forconi, A Gozzetti, D Raspadori, S Amadori, F Lauria . Effect of a p210 multipeptide vaccine associated with imatinib or interferon in patients with chronic myeloid leukaemia and persistent residual disease: a multicentre observational trial. Lancet 2005; 365: 657

Dasatinib/BMS-354825: Neue Studien gestartet, vier Studien geschlossen

Vom 28.07.2010, 15:36 | Von Jan Geissler | Drucken
Das Medikament Dasatinib (BMS-354825) von Bristol-Myers Squibb wird auch in Deutschland in verschiedenen Studien erprobt. Während die Anzahl aufzunehmender Patienten in den Phase-II-Studien BMS 013, 015, 005 und 006 mittlerweile erreicht wurde, nimmt die Studie 017 (BMS-354825 vs. 800mg Glivec) weiterhin Patienten auf. Zusätzlich wurden zwei neue BMS-Studien gestartet, die CML- und ALL-Patienten unter bestimmten Voraussetzungen offen stehen.

Folgende neue Studien wurden kürzlich begonnen:

Folgende bestehende Studie nimmt weiterhin Patienten auf:
Da die Ein- und Ausschlußkritieren recht komplex sind, wird Patienten empfohlen, bei Interesse mit den jeweils teilnehmenden Zentren Kontakt aufzunehmen.

Das Rekrutierungsziel folgender Studien wurde mittlerweile erreicht, so dass diese keine Patienten mehr aufnehmen:

Weiterführende Informationen:

Update zur CML-Therapie und Therapieoptimierung

Vom 28.07.2010, 15:35 | Von Jan Geissler | Drucken
Das jüngste Update der IRIS-Studie belegt bei Therapie von Glivec (Wirkstoff Imatinib) von neu diagnostizierten CML-Patienten nach 42 Monaten 84% komplette zytogenetische Remissionen. Selbst Hochrisikopatienten erreichen zu 69% eine komplette zytogenetische Remission. Liegt ein suboptimales Ansprechen vor, können mit Glivec-Dosiserhöhung und neuen Wirkstoffen wie RAD001 und Lonifarnib Maßnahmen zur Therapieoptimierung ergriffen werden. Im Falle einer Resistenz sollte die Therapie mit AMN107 oder Dasatinib in Erwägung gezogen werden. Die Indikation zur frühen allogenen Stammzelltransplantation wird wegen der transplantationsbedingten Mortalität immer strenger gestellt; eine Transplantation kann durchaus auch bei Nichterreichen einer zytogenetischen Remission erst nach 12-18 Monaten oder im Falle eines beginnenden Rezidivs erfolgen, so ein aktueller Artikel von Prof. Hochhaus.

Der Artikel von Prof. Hochhaus von der III. Medizinischen Klinik Mannheim in "Onkologie Heute" 4/2005 stellt den aktuellen Stand der CML-Therapie sowie die verschiedenen Optionen der Therapieoptimierung zusammen, der hier in Auszügen vorgestellt wird (Volltext zum Herunterladen am Ende dieses Artikels).

Neu diagnostizierten Patienten wird die Teilnahme an der CML-Studie IV mit dem Vergleich verschiedener Imatinib-Dosierungen und einer Imatinib/Interferon-alpha-Kombinationstherapie empfohlen. 

Eine Imatinib-Therapie sollte auch nach Erreichen einer kompletten zytogenetischen Remission in unveränderter Dosis fortgesetzt werden, da in Studien ein weiterer Rückgang der Tumorlast beobachtet wurde und eine Unterdosierung die Resistenzentwicklung begünstigt. Ein Absetzen von Imatinib führt auch nach sehr gutem Ansprechen mit nicht nachweisbarer Resterkrankung in der Regel zum raschen Rückfällen und sollte deshalb vermieden werden. 

Von besonderer Bedeutung für das Langzeit-Ansprechen auf Imatinib ist das Erreichen einer minimalen zytogenetischen Remission nach 6 Monaten (mindestens eine Ph-negative Metaphase nachweisbar) und einer kompletten zytogenetischen Remission nach 12 Monaten. Nach Erreichen der kompletten zytogenetischen Remission werden zusätzlich zur Knochenmarkdiagnostik PCR-Untersuchungen aus peripherem Blut zum Nachweis und zur Quantifizierung der Resterkrankung empfohlen. 

Ein suboptimales Ansprechen gemäß den Ergebnissen der IRIS-Studie beinhaltet: 
  1. keine zytogenetische Remission nach 6 Monaten,
  2. keine komplette zytogenetische Remission nach 12 Monaten,
  3. keine gute molekulare Remission (Quotient BCR-ABL/ABL größer 0,12%) nach 12 Monaten Imatinib-Therapie.
Möglichkeiten der Therapieoptimierung bei unzureichendem Ansprechen sind die 
Dosiserhöhung von Imatinib auf bis zu 800mg/Tag oder eine Kombinationstherapie mit Imatinib und anderen Signaltransduktionsinhibitoren. Von Interesse sind hier Inhibitoren von Proteinen, die im BCR-ABL-abhängigen Signaltransduktionsweg eine zentrale Rolle spielen, wie mTOR-Antagonisten (z.B. Rapamycin oder RAD001) und Farnesyltransferase-Inhibitoren (Lonafarnib oder Tipifarnib). 

Interessenten für Therapieoptimierung können sich an folgende Studienzentren wenden:

800mg Imatinib:
  • III. Med. Klinik, Mannheim
  • Hämatologisch-onkologische Praxis Drs Brudler/Heinrich, Augsburg
  • Hämatologische Abt., Städt. Klinikum Chemnitz
  • Hämatologisch-onkologische Praxis Prof. Kleeberg. Haburg
  • Med. Klinik, Städt. Krankenhaus München-Schwabing

400mg Imatinib + Lonafarnib:
  • III. Med. Klinik, Mannheim
  • Abt. Hämatologie/Onkologie, Klinikum der TU Dresden
  • I. Med. Klinik, Klinikum der Universität Köln
  • Abt. Hämatologie/Onkologie, Klinikum der Universität Regensburg
  • Med. Klinik II, Klinikum der Universität Würzburg

400mg Imatinib + RAD001 (Everolismus):
  • III. Med. Klinik, Mannheim
  • Med. Klinik III, Klinikum der Universität Mainz
  • Abt. Hämatologie/Onkologie, Klinikum der Universität Marburg
  • Abt. Hämatologie/Onkologie, Klinikum der Universität Münster
  • Med. Klinik III, Klinikum der Universität Ulm
Auskünfte zu den aktuellen Therapiemöglichkeiten und Studien sind über die CML-Studienzentrale in Mannheim erhältlich (Tel. 0621-383-4168, e-mail: ). Eine Übersicht über laufende Studien findet sich unter www.kompetenznetz-leukaemie.de. 

Quelle:
Update CML und andere chronische myeloproliferative Erkrankungen, Onkologie Heute 4/2005, Andreas Hochhaus, Ute Berger, Andreas Reiter, Rüdiger Hehlmann
III. Medizinische Universitätsklinik, Fakultät für Klinische Medizin Mannheim 
der Universität Heidelberg (pdf-Datei mit 1.5 MB, Acrobat Reader erforderlich)

Jubiläum der Leukämie-Stiftung von José Carreras

Vom 28.07.2010, 15:35 | Von Marc | Drucken
Über 93 Millionen Euro hat die Deutsche José Carreras Leukämie Stiftung in den letzten zehn Jahren gesammelt. Damit seien über 400 Projekte unterstützt worden, teilt die Stiftung mit, die am Wochenende in München ihr zehnjähriges Jubiläum mit einer großen Benefiz-Gala gefeiert hat.

Allein im letzten Jahr seien 11,1 Millionen Euro in 38 neue Projekte im Bereich der Leukämie-Forschung und in den Ausbau der Behandlungskapazitäten an verschiedenen Kliniken im ganzen Bundesgebiet geflossen.

"Als wir vor zehn Jahren unsere Leukämie-Stiftung gründeten, hätten wir nie mit dieser überwältigenden Solidarität gerechnet, die wir seitdem jedes Jahr neu erleben dürfen", sagt José Carreras, Startenor und selbst ehemaliger Leukämie-Patient. Die Stiftung finanziert ihre Arbeit ausschließlich über Spenden.

Quelle:
Artikel Ärzte Zeitung vom 12.09.2005

Phase-II-Studien mit AMN107 nun auch in Leipzig und Hamburg

Vom 28.07.2010, 15:27 | Von Jan Geissler | Drucken
Vor einigen Wochen wurden in Deutschland Phase-II-Studien mit dem neuen Wirkstoff AMN107 für Patienten mit CML oder Ph-positiver ALL, bei denen eine Resistenz/Unwirksamkeit oder Unverträglichkeit gegen Glivec vorliegt, gestartet. Nun sind mit Leipzig und Hamburg zwei weitere Zentren neben Frankfurt/Main, Mannheim, Mainz, Berlin und Düsseldorf hinzugekommen. In der Schweiz wird die Studie in Basel durchgeführt.

In Deutschland führen gegenwärtig folgende Kliniken Studien mit AMN107 durch:
  • Univ.-Klinikum Eppendorf
    Zentrum Innere Medizin, Med. Klinik II
    Martinistr. 52
    20246 Hamburg

  • Universität Leipzig
    Medizinische Klinik und Poliklinik II
    Abteilung Haematologie/Onkologie
    Johannisallee 32
    04103 Leipzig

  • Johann Wolfgang Goethe-Universitaet, Frankfurt
    Prof. Oliver G. Ottmann
    Zentrum der Inneren Medizin/Med. Klinik III, Abt. Haematologie/Onkologie
    60590 Frankfurt/Main

  • Klinikum Mannheim der Universitaet Heidelberg
    Prof. Andreas Hochhaus
    III. Medizinische Klinik
    68305 Mannheim

  • III. Med. Klinik der Universität Mainz
    PD Dr. Thomas Fischer
    Abt. Hämatologie
    55131 Mainz

  • Virchow Klinik der H.U., Berlin
    Dr. Philipp Le Coutre
    Campus Charité, Abt. Haematologie und Onkologie
    13353 Berlin

  • Universitaetsklinikum Düsseldorf
    PD Dr. Norbert Gattermann
    Medizinische Klinik A, Abt. Haematologie/Onkologie
    40225 Düsseldorf

In der Schweiz wird die AMN107-Studie in folgendem Zentrum durchgeführt:
  • Universitätsspital Basel
    Petersgraben 4
    4031 Basel
    Schweiz

Genauere Informationen z.B. zu den Aufnahmevoraussetzungen für die Studie können die teilnehmenden Kliniken geben.

Weiterführende Informationen:

Glivec erhält Zulassungserweiterung für höhere Dosen bei CML

Vom 28.07.2010, 15:26 | Von Jan Geissler | Drucken
Die EU hat jetzt den Einsatz von höheren Dosen von Glivec für CML auch in chronischer Phase genehmigt. Die mögliche Dosissteigerung von Glivec auf 800mg verbreitert die verfügbaren Behandlungsoptionen. Die Dosis kann nun in der chronischen Phase auf 800mg erhöht werden, wenn ein Verlust eines zytogenetischen Ansprechens bei 400mg oder 600mg nachweisbar ist. 

Bisher war eine Dosissteigerung auf 800mg bei Patienten in akzelerierter Phase und Blastenkrise bei Fehlen schwerwiegender Nebenwirkungen oder schwerwiegender Leukämie-unabhängigen Neutropenien und Thrombozytopenien möglich. 

Die Zulassungserweiterung für höhere Dosen wurde gleichzeitig auch für den Einsatz bei GIST genehmigt.

Quelle: CML-Support vom 14.09.2005
  1. Zulassungsgesuch für AMN107 in 2007 geplant
  2. Johanniskraut macht Glivec-Therapie unwirksam oder teurer
  3. IRIS-Studie: Imatinib führt zu lang anhaltenden Remissionen bei Leukämie
  4. Robert Koch-Preis für Brian Druker für innovative Krebsforschung (Glivec)
  5. Phase-II-Studien mit AMN107 nun auch in München
  6. Neuartige Peptide könnten Resistenzmechanismus überwinden
  7. ASH: Absetzen von Imatinib im Vollremission führt meist zur Rückkehr der CML
  8. ASH: Kortikosteroide könnten Glivec-bedingte Lebertoxizität überwinden
  9. ASH: Überwindung von Glivec-Resistenzen
  10. ASH: Dasatinib überwindet Glivec-Resistenz und Glivec-Unverträglichkeit bei CML

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