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Chronische Myeloische Leukämie (CML)

Die EU hat dem Medikament "Tasigna" (Wirkstoff Nilotinib) nun auch die Zulassung für die Behandlung von Patienten mit neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom-positiver chronisch-myeloischer Leukämie erteilt. Damit sei die EU-Kommission einer positiven Empfehlung des vorberatenden EU-Ausschusses CHMP von Ende September 2010 gefolgt.

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Imatinib wird heutzutage weitverbreitet zur Behandlung von CML in chronischer Phase bei Kindern sowie bei Erwachsenen eingesetzt. Die Langzeitnebenwirkungen der Imatinib-Therapie bei Kindern ziehen nun die Aufmerksamkeit auf sich. Zu den Nebenwirkungen gehört die negative Auswirkung auf das Größenwachstum bei Kindern, wie von 3 kürzlich veröffentlichten Fallberichten offengelegt. Eine auf ASH vorgestellte japanische Studie zielte darauf ab, das (potentielle) Auftreten einer Wachstumsbeeinträchtigung bei Kindern, die durch die Behandlung mit Imatinib verursacht wird, zu erörtern.

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Rezidivierte/refraktäre Leukämie bei Kindern deutet auf eine schlechte Prognose hin, und wirksamere Therapien sind dringend erforderlich. Dasatinib ist ein potenter oraler BCR-ABL Inhibitor, der für die Behandlung von Erwachsenen mit CML oder Ph-positive ALL zugelassen ist, die gegenüber Imatinib resistent sind oder dies nicht vertragen. Die auf ASH vorgestellte CA180018 Studie ist eine Komponente eines EMA-genehmigten pädiatrischen Untersuchungsplans für Dasatinib, der darauf abzielt, Ergebnisse von pädiatrischer Leukämie zu verbessern. Diese Phase 1 Studie wird über das ITCC-Konsortium in 15 Zentren in 7 Ländern durchgeführt. Das Hauptziel der Phase-2-Studie ist, eine sichere und wirksame Dosis von Dasatinib bei Kindern/Jugendlichen mit Untertypen von rezidivierter/refraktärer Leukämie zu bestimmen. Nebenziele beinhalten Sicherheit, Pharmakokinetik (PK) sowie hämatologisches, zytogenetisches und molekulares Ansprechen.

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Imatinib ist die standardmäßige Erstlinientherapie für Patienten mit CML in früher chronischer Phase. TKIs der zweiten Generation (Nilotinib, Dasatinib) sind Berichten zufolge als Erstlinientherapie hinsichtlich Ansprechen und Transformation wirksamer als Imatinib. Obwohl davon ausgegangen wird, dass die Therapie mit diesen Therapien bei weniger Patienten fehlschlägt, ist weiterhin unklar, wie mit Patienten, bei denen diese Erstlinientherapie nicht anschlägt, umgegangen werden soll. Das Ansprechen von Patienten auf andere TKIs, nachdem bei diesen die Erstlinientherapie mit Dasatinib oder Nilotinib nicht angeschlagen hat, ist nun von einem Team im MD Anderson Cancer Center in den USA analysiert und auf ASH vorgestellt worden.

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Der Tyrosinkinase-Inhibitor Nilotinib darf jetzt auch zur Erstlinientherapie bei der chronisch-myeloischen Leukämie (CML) eingesetzt werden. Die europäische Arzneimittelagentur EMA hat vor wenigen Tagen einem Antrag des Herstellers stattgegeben.

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In früheren Studien wurde gezeigt, dass die Einhaltung der Imatinib-Behandlung der wichtigste Faktor ist, der den Grad an molekularem Ansprechen von CML-Patienten unter Imatinib vorherbestimmt (Marin et al,  JCO 2010). Eine auf ASH vorgestellte neue Studie hat nun gezeigt, dass schlechte Einhaltung der Imatinib-Behandlung der Hauptfaktor ist, der dazu beiträgt, dass das zytogenetische Ansprechen verloren geht und dass die Behandlung bei Patienten in Langzeittherapie nicht anschlägt.

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Vor der Ära Imatinib und neben allogener hämatopoetischer Stammzellentransplantation war Interferon Alpha (IFN) eine alternative therapeutische Option zur Behandlung von CML. In einigen seltenen Fällen erzielten einige Patienten eine vollständige molekulare Remission (complete molecular remission, CMR), die definiert ist, als die Abwesenheit von erkennbarem BCR-ABL-Transkript unter Verwendung von qualitativer PCR, die zu dieser Zeit verfügbar war. Im Rahmen der ASH 2010 aktualisierten französische Forscher das Ergebnis von Patienten mit CML in vollständiger zytogenetischer Remission nach Absetzen von IFN.

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Nilotinib ist ein potenter Inhibitor von BCR-ABL. In der Phase 3 ENESTnd Studie zeigte Nilotinib bessere Wirksamkeit gegenüber Imatinib, mit höherem und schnellerem molekularem Ansprechen und einer deutlich niedrigeren Progressionsrate. Nilotinib hat jedoch vormals gezeigt, dass es die QT-Zeit verlängert, wodurch das Herzsicherheitsprofil erhöht wird. In einer im Rahmen der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) vorgestellten Studie berichteten Kliniker von der ENESTnd Studie über die Herzsicherheitsdaten bei 300 und 400 mg Nilotinib zweimal täglich und Imatinib bei Patienten mit neu diagnostizierter CML.

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Nilotinib und Dasatinib, seit einiger Zeit für die Behandlung der CML nach Versagen oder Unverträglichkeit von Imatinib zugelassen, werden seit etwa zwei Jahren in CML-Studien für einen Einsatz direkt nach Diagnosestellung geprüft. Die offenen Fragen sind hierbei, ob die deutlich potenteren neuen Medikamente nicht nur ein schnelleres Ansprechen, sondern auch langfristig einen Überlebensvorteil ohne erhöhte Nebenwirkungen bieten. Auf ASH wurden nun die 18-Monats-Erstliniendaten von Dasatinib und die 24-Monats-Daten von Nilotinib, jeweils im Vergleich im Imatinib, vorgestellt.

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CML ist heute für den größten Teil der in chronischer Phase diagnostizierten Patienten mit den vorhandenen Medikamenten der ersten und zweiten Generation (Imatinib, Nilotinib und Dasatinib) sehr gut behandelbar. Trotzdem gibt es einen kleinen Teil Patienten, die in fortgeschrittenen Phasen oder mit multiresistenten Mutation wie z.B. der T315I diagnostiziert wurden. Auf ASH wurden nun ermutigende erste Daten einer Phase-I-Studie mit Ponatinib (Laborname AP24534), einem speziell zur Umgehung dieser Mutation entworfenen BCR-ABL-Hemmer, vorgestellt.

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Die Tyrosinkinasehemmer Imatinib, Dasatinib und Nilotinib stellen wichtige Eckpfeiler der Behandlung der CML dar. Auch wenn diese Wirkstoffe als sicher und wirksam gelten, können sie Nebenwirkungen verursachen, die zu einer Unverträglichkeit führen und den Wechsel der Therapie erfordern. Ein aktueller Artikel im Fachmagazin "Leukemia", verfasst von den CML-Spezialisten Dr. Jabbour, Dr. Deininger und Dr Hochhaus, setzt sich mit den in klinischen Studien beobachteten Nebenwirkungen und dem Umgang damit auseinander.

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Die amerikanische Zulassungsbehörde FDA hat die Zulassung von Dasatinib (Handelsname Sprycel) für die Therapie von neu diagnostizierter Ph-positiver CML. Damit sind in den USA nun mit Imatinib, Nilotinib und Dasatinib drei Medikamente für die Erstlinientherapie der CML verfügbar.

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Vom 24.-26. September 2010 fanden sich auf der ESH-iCMLf Konferenz über chronisch myeloische Leukämie (CML) über 400 CML-Experten aus aller Welt in Washington, D.C., in den USA ein. Die Referenten und das Publikum diskutierten über die biologischen Mechanismen der Krankheit und ihrer Behandlung und ebenfalls über Neuigkeiten aus klinischen Studien mit Therapien der 3. Generation.

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Eine kürzlich veröffentlichte Studie untersuchte den Einfluss des Alters auf die CML-Therapie. Hierzu wurden 117 Patienten mit neu diagnostizierter CML in die Studie eingeschlossen und mit Imatinib behandelt. Im Ergebnis ist Imatinib bei jüngeren und älteren Patienten gleich wirksam, aber ältere Patienten müssen aufgrund von Nebenwirkungen öfter die Therapie unterbrechen oder die Dosis reduzieren.

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Resistenzen gegen das Medikament Imatinib, das 2001 zugelassen wurde und die Behandlung der Chronisch Myeloischen Leukämie (CML) deutlich veränderte, können nun möglicherweise besser und einfacher entdeckt werden. Das behaupten Wissenschaftler der Hokkadio Universität in Japan, die in Zusammenarbeit mit US-amerikanischen Forschern Fluoreszenztests mit dem Wirkstoff vorgenommen haben. Ihre Ergebnisse veröffentlichte jetzt das Journal Clinical Cancer Research.

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Der Wirkstoff Imatinib ist jetzt unter den Produktnamen Glivec in Europa für Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie (CML) zugelassen, schreibt die Ärzte Zeitung. 

Aufgrund außergewöhnlich guter Behandlungsergebnisse war das Zulassungsverfahren beschleunigt worden. Bisher ist Glivec bei Versagen der Therapie mit Interferon alpha indiziert.

In bisherigen Studien sprachen mehr als 90 Prozent der Patienten in der chronischen Phase innerhalb von drei Monaten auf Imatinib an, in der prognostisch ungünstigen Blastenkrise, wenn also mehr als 30 Prozent Blasten in Blut oder Knochenmark vorhanden sind, über 60 Prozent.

Mehr Informationen im Artikel der Ärzte Zeitung vom 12.11.2001

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