Mögliche Synergien der Kombination von Nilotinib und Dasatinib bei multiresistenten Mutationen

Vom 08.01.2011, 22:17 | Von NL | Drucken

Bei den meisten Patienten mit CML kann mit dem BCR/ABL-Tyrosinkinasehemmer Imatinib eine vollständige zytogenetische Remission erreicht werden. Trotzdem sprechen nicht alle Patienten langfristig auf das Medikament an. Eine der Hauptursachen der erworbenen Resistenz gegenüber Imatinib ist die Entwicklung von BCR/ABL-Mutationen in Subklonen. Den meisten Patienten wird dann ein TKI der zweiten Generation verschrieben. Allerdings bringt die T315I-Mutation Resistenz gegen die meisten TKI einschließlich Nilotinib und Dasatinib mit sich. Ein Ansatz zur Überwindung der Medikamentenresistenz der T315I positiven CML-Zellen kann die Anwendung von Medikamentenkombinationen sein. Neuere Daten legen die Vermutung nahe, dass die Wirkmechanismen von Nilotinib und Dasatinib sich unterscheiden und dass beide Medikamente auf eine Vielzahl von Zielen in der Zelle einwirken.

In einer auf ASH vorgestellten Studie zeigte ein Wiener Forschungsteam, dass Dasatinib und Nilotinib in Kombination einen wachstumshemmenden Effekt sowohl in Imatinib-empfindlichen als auch in imatinibresistenten Zellen einschließlich des T315I-Subklons ergeben.

Die Medikamentenkombination wurde an Leukämie-Zellen, die aus 9 verschiedenen Patienten in chronischer Phase der CML und 3 in der Blastenkrise der CML gewonnen wurden, geprüft. Proben von 4 Patienten wurden zum Zeitpunkt der Diagnose bewertet, und mit Zellen von 8 Patienten (5 in chronischer Phase, 3 in Blastenkrise), die eine Resistenz gegen Imatinib entwickelt hatte, verglichen. In allen drei Blastenkrise-Proben war die T315I-Mutation nachweisbar. Wie erwartet, konnte keine Wirksamkeit von Nilotinib oder Dasatinib alleine in den Zellen mit T315I-Mutation festgestellt werden. Aber für die Kombination von Nilotinib mit Dasatinib konnten synergistische Effekte an den meisten Proben festgestellt werden, einschließlich primärer CML- und Ba/F3-Zellen mit T315I-Mutation. Interessanterweise wurde in allen drei Patienten in Blastenkrise (BCR/ABL T315I positiv) starke unterstützende oder gar synergistische wachstumshemmende Effekte in primären CML-Zellen festgestellt, woraus substanzielle anti-leukämie-Effekte bei vernünftigen pharmakologischen Konzentrationen (<1microM) resultierten.

Vor dem Hintergrund dieser Ergebnisse haben wir einen Patienten mit TKI-resistenter CML mit hämatologischem Rückfall, bei dem zwei BCR/ABL-Mutationen, eine klinisch gegen Nilotinib resistent (F359V) und eine klinisch gegen Dasatinib resistent (F317L) nachgewiesen wurden, mit einer Kombination von Nilotinib (800mg täglich) und Dasatinib (50 mg an Tag 1-5 jeder dritten Woche) behandelt.

Es wurde ein vorübergehendes hämatologisches Ansprechen festgestellt. Ausser leichten Knochenschmerzen waren keine Nebenwirkungen feststellbar. Darüberhinaus konnte gezeigt werden, dass während der Behandlung mit Nilotinib und Dasatinib die Anzahl der CD34+/CD38/CD33-Stammzellen von deutlich messbaren 0.005% auf nahezu nicht mehr nachweisbare 0.0002% reduzierte. Untersuchungen von Leukämiezellen im Labor haben schließlich bestätigt, dass die Kombination Nilotinib + Dasatinib starke kooperative wachstumshemmende Effekte in beiden Komponenten, den F359V- und F317L-tragenden Zellen der Erkrankung, aufweist. Insgesamt zeigen die Daten, dass die Kombination von Nilotinib mit Dasatinib die Resistenzen der CML gegenüber CML überwinden kann und das Wachstum verschiedener Imatinib-resistenter Mutationen einschließlich Zellen mit BCR/ABL T315I-Mutation oder anderen Mutationen unterdrücken kann. Ob die Kombination Imatinib-Resistenzen für längere Zeit unterdrücken kann oder sogar die neoplastischen Stammzellüberreste auslöschen kann, bleibt noch in CML-Patienten zu bestimmen.

Quelle: ASH-Abstract 2280: Nilotinib and Dasatinib Produce Synergistic Growth-Inhibitory Effects In Imatinib-Resistant CML Cells, Including Subclones Bearing the Multi-Resistant BCR/ABL Mutant T315I. Karoline V. Gleixner et al. Übersetzung durch Niko, ohne Gewähr

Vollständige zytogenetische Remission

Vollständige Normalisierung des Blutbilds. Unreife weiße Blutkörperchen sind nicht mehr nachweisbar. Eine möglicherweise zuvor vergrößerte Milz hat ihre Normalgröße wieder erreicht.

hämatologisch

das Blut bzw. die Blutbildung betreffend

Tyrosinkinase

Enzym, das das Wachstum von Leukämiezellen anregt und therapeutisch durch Tyrosinkinase-Hemmer (Tyrosinkinase-Inhibitoren) gehemmt werden kann.

Nebenwirkung

Unerwünschte Begleiteffekte einer Therapie, besonders bei Chemotherapien begrenzen Nebenwirkungen die maximal verträgliche Dosis.

Blastenkrise

Die dritte Phase der Entwicklung von CML; sie entsteht nach der chronischen und akzelerierten Phase. Ihr Merkmal ist das Vorkommen einer zunehmenden Anzahl von unreifen Blutkörperchen („Blasten") im Blut oder Knochenmark.

Stammzellen

Stammzellen sind Blutvorläuferzellen, aus denen sich verschiedene Arten von Zelltypen wie die roten Blutkörperchen (Erythrozyten) und weißen (Leukozythen) Blutzellen sowie Blutplättchen (Thrombozyten) und einige andere Zellen entstehen. Die Stammzellen befinden sich im Knochenmark und teilweise auch im Blut. Es gibt eine Anzahl von verschiedenen Entwicklungsstadien der Stammzellen (z.B. embryonale Stammzellen, aus denen sich der ganze Organismus entwickelt) oder Entwicklungsstadien aus denen nur noch bestimmte Zellarten entstehen können, z.B. Blutstammzellen, aus denen sich alle Blutkörperchen bilden.

Remission

Vorübergehende oder dauerhafte Rückbildung von Krankheitszeichen. Bei Krebs: Partielle Remission = teilweises Verschwinden oder Verkleinerung von Krebszellen, komplette Remission = keine Krebszellen nachweisbar

chronisch

langanhaltend, sich langsam entwickelnd

Resistenz

Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie

Dasatinib

Handelsname Sprycel, Laborname BMS-354825, hemmt u.a. die BCR-ABL- und SRC-Tyrosinkinasen. Zugelassen in der EU seit 2006 für die Behandlung von CML und Ph+ALL.

Nilotinib

Nilotinib, Handelsname Tasigna, Laborname AMN107, hemmt u.a. die BCR-ABL-Tyrosinkinase. Zugelassen in der EU seit 2007 für die Behandlung der CML und Ph+ALL.

Mutation

Veränderung der Abfolge von Bausteinen im Erbgut (DNS). Mutationen können zu Änderung oder Verlust der Funktion von Genen führen und damit das Verhalten von Zellen beeinflussen (lat. mutatio Veränderung, Wechsel)

Imatinib

Imatinib, Handelsname Glivec/Gleevec, Laborname STI-571, ein BCR-ABL-Tyrosinkinasehemmer der ersten Generation. Zugelassen seit Jahr 2002 für die Behandlung der CML und Ph-positiven ALL.

Blasten

Unreife Zellen, z. B. Blutzellvorläufer im Blut oder Knochenmark

T315I

Die T315I-Mutation ist eine Punktmutation, bei der an Position 944 des ABL-Gens Cytosin gegen Thymin ersetzt wird. Dadurch wird im kodierten Protein die Aminosäure Threonin gegen Isoleucin ausgetauscht.

Klon

Meist Zellklon gemeint. Gruppe von genetisch identischen Zellen, die alle durch Teilung aus einer einzigen Mutterzelle hervorgegangen sind und identische Merkmale haben

Gen

Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.

DLI

Gabe von Spenderlymphozyten nach rezidivierter allogener Stammzelltransplantation (DLI = Donor Lymphocyte Infusion)

ASH

Amerikanische Gesellschaft für Hämatologie (engl. American Society of Hematology). Oftmals wird ASH als Synonym für den jedes Jahr im Dezember stattfindenden Jahreskongress der Gesellschaft verwendet.

TKI

Tyrosinkinaseinhibitor / Tyrosinkinasehemmer sind neuartige Medikamenten-Wirkstoffe, die bisher vor allem bei Tumorerkrankungen zum Einsatz kommen. Tyrosinkinasen spielen eine Schlüsselrolle bei der Entstehung von Tumorerkrankungen, da sie daueraktiviert zu einer ungebremsten Zellteilung und damit zu einem unkontrollierten Tumorwachstum führen. Die neuartigen Hemmstoffe blockieren diesen Mechanismus.

CHR

Komplette hämatologische Remission (complete haematologic response).

Arm

= Behandlungsgruppe. Eine klinische Studie ist einarmig, wenn es nur eine Behandlungsgruppe und keine Kontrollgruppe gibt. In den meisten Studien gibt es zwei oder mehr Arme.

Vollständige zytogenetische Remission

Vollständige Normalisierung des Blutbilds. Unreife weiße Blutkörperchen sind nicht mehr nachweisbar. Eine möglicherweise zuvor vergrößerte Milz hat ihre Normalgröße wieder erreicht.

Chronische Phase

Die früheste Phase in der Entwicklung von CML

Chronische Phase

Die früheste Phase in der Entwicklung von CML

Blastenkrise

Stammzellen

chronisch

langanhaltend, sich langsam entwickelnd

chronisch

langanhaltend, sich langsam entwickelnd

Resistenz

Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie

Resistenz

Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie

Resistenz

Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie

Resistenz

Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie

Resistenz

Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie

Mutation

T315I

Klon

Meist Zellklon gemeint. Gruppe von genetisch identischen Zellen, die alle durch Teilung aus einer einzigen Mutterzelle hervorgegangen sind und identische Merkmale haben

Klon

Meist Zellklon gemeint. Gruppe von genetisch identischen Zellen, die alle durch Teilung aus einer einzigen Mutterzelle hervorgegangen sind und identische Merkmale haben

Klon

Meist Zellklon gemeint. Gruppe von genetisch identischen Zellen, die alle durch Teilung aus einer einzigen Mutterzelle hervorgegangen sind und identische Merkmale haben