Mit Histon-Deacetylase-Hemmern mit Imatinib schlafende CML-Stammzellen erreichen

Vom 27.07.2010, 10:57 | Von Jan Geissler | Drucken

Imatinib bewirkt Remissionen bei Patienten mit chronisch-myeloischer Leukämie (CML), löscht aber die Leukämie-Stammzellen nicht aus, die damit eine potentielle Ursache für einen Rückfall darstellen. In einer kürzlich vorgestellten Studie wurde die Fähigkeit von Histon-Deacetylaseinhibitoren (HDACis), CML-Stammzellen anzugreifen, untersucht. Die Kombinationstherapie von HDACis in Kombination mit Imatinib hat wirksam den Zelltod (Apoptose) von schlafenden CML-Vorläuferzellen, die gegen Imatinib alleine resistent waren, bewirkt. Auf diese Weise wurden CML-Stammzellen, die immungeschwächte Mäuse mit CML „infizieren“ können, beseitigt. Die Gabe von HDACis mit Imatinib im Körper (in Vivo) führte zu einer deutlichen Reduktion von Leukämie-Stammzellen in einem CML-Mausmodell. Die Wechselwirkung von Imatinib und HDACis hemmte die Stammzelle erhaltende und das Überleben der Stammzelle regulierende Gene. Die Behandlung mit HDACi könnte eine effektive Strategie zur Behandlung LSCs in mit Tyrosinkinaseinhibitoren behandelten CML-Patienten darstellen.

Chronisch-myeloische Leukämie (CML) ist eine tödliche hämatologische Erkrankung, die das Ergebnis der Transformation einer primitiven blutbildenden Stammzelle durch das BCR-ABL-Onkogen ist. Leukämie-auslösende Zellen bzw. Leukämiestammzellen bei CML teilen viele Eigenschaften der normalen blutbildenden Stammzellen einschließlich der Fähigkeit, die Blutbildung zu regenerieren oder in den Ruhezustand zu verfallen. Die Abkömmlinge der transformierten Stammzellen haben einen proliferativen Vorteil gegenüber normalen blutbildenden Zellen. Deshalb kann der Philadelphia-positive Klon die verbliebene normale Blutbildung verdrängen. Ohne Behandlung schreitet die CML von einer chronischen über eine fortgeschrittene Phase bis zur tödlichen Blastenkrise fort.

Die deregulierte Tyrosinkinaseaktivität des BCR-ABL-Proteins spielt eine wichtige Rolle in der Pathogenese der CML. Die Behandlung mit BCR-ABL-Tyrosinkinasehemmern (TKI) kehrt den proliferativen Vorteil der CML-Vorläufer um, leitet damit eine Remission ein und erlaubt wieder ein Wachstum der normalen blutbildenden Zellen. Der BCR-ABL-Kinasehemmer Imatinib (Glivec) hat sich als die Erstlinientherapie für Patienten mit CML herausgestellt. Die meisten Patienten mit CML in chronischer Phase erreichen eine vollständige zytogenetische Remission unter Imatinib-Therapie und weisen bedeutende Reduktionen der BCR-ABL-Transkripte auf, die mit quantitativer Real-Time-PCR (Q-PCR) bestimmt werden.

Trotzdem gibt es Hinweise, dass in Patienten in Remission unter Imatinib-Behandlung primitive leukämische Stamm- und Vorläuferzellen erhalten bleiben. Üblicherweise tritt die Krankheit wieder auf, wenn das Medikament abgesetzt wird - sogar bei CML-Patienten, die in der Q-PCR BCR-ABL-negativ erscheinen. Diese Beobachtungen legen nahe, dass Heilung der CML mit TKI alleine nur schwer erreichbar ist.
Die der Hartnäckigkeit der Leukämiestammzellen zugrunde liegenden Mechanismen sind noch nicht gut erforscht. Mutationen der BCR-ABL-Kinasedomäne werden bei einigen Patienten gefunden, treten aber nicht durchgängig auf. Obwohl reduzierte Wirkstoffaufnahme oder erhöhte Ausscheidung des Wirkstoffes zusammen mit erhöhter Expression in primitiven Vorläuferzellen theoretisch zur Imatinib-Resistenz beitragen können, wurde in vorausgegangenen Studien angemessene Wirkstoffspiegel und wirksame Hemmung der BCR-ABL-Aktivität in CML-Vorläuferzellen in Folge der Therapie festgestellt. Unsere Untersuchungen zeigen, dass Imatinib die Proliferation der CML-Vorläuferzellen effektiv hemmt, aber den Zelltod dieser Zellen nur mäßig erhöht. Wachstumsfaktoren oder andere Mikroumgebungs-Signale könnten die Lebensfähigkeit der CML-Zellen trotz Hemmung der BCR-ABL-Kinase durch Imatinib erhalten. Die Imatinib-induzierte Apoptose ist auf sich teilende CML-Vorläuferzellen beschränkt, wohingegen sich nicht teilende CML-Vorläuferzellen besonders unempfindlich gegen Imatinib-induzierten Zelltod sind. Die relative Unempfindlichkeit nicht teilender CML-Vorläuferzellen könnte zur Persistenz der BCR-ABL-Vorläuferzellen in mit Imatinib behandelten Patienten in Remission führen. Ähnliche Ergebnisse liegen mit den potenteren BCR-ABL-TKI, einschließlich Dasatinib, Nilotinib und Bosutinib, vor. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass von BCR-ABL unabhängige Mechanismen zum Überleben primitiver CML-Zellen unter TKI-Behandlung beitragen und heben die Notwendigkeit hervor, weitere Strategien zur Eliminierung von CML Stammzellen zu identifizieren.

Histondeacetylase-Hemmer (HDACis) sind eine Klasse von für die Therapie mehrerer Krebsarten vielversprechenden Wirkstoffen. HDACis können die Genexpression durch erhöhte Histon Lysin-Acetylierung modulieren. Anti-Krebseffekte können auch mit der Modulierung des Acetylierungsstatus von Nichthistonproteinen zusammenhängen. Im Gegensatz zu den meisten anderen den Zelltod auslösenden Mitteln, die vor allem auf sich teilende Zellen wirken, haben HDACis ihre proapototische Wirkung auf sich nicht in Teilung befindliche Krebszellinien gezeigt, was zu wichtigen Auswirkungen für die Eliminierung schlafender Stammzellen führen kann. Über die Behandlung mit den Hydroxamsäure-analogen pan-HDACi SAHA, LAQ824 (LAQ) oder LBH589 (LBH) alleine und in Kombination wurde berichtet, dass der Zelltod in CML und Blastenkrise-CML-Zellinien eingeleitet wurde. Blastenkrise-CML-Zellen können eher aus reiferen Vorläuferzellen stammen als aus einer Stammzelle, und unterscheiden sich markant in Verhalten und therapeutischen Ansprechen von CML-Zellen in chronischer Phase. Der Effekt von HDACis auf primitive Leukämie-Stammzellen von Patienten mit CML in chronischer Phase wurde bisher nicht charakterisiert. Es ist unbekannt, ob HDACis bei schlafenden Stamm- und Vorläuferzellen den Zelltod einleiten können, die der Auslöschung durch BCR-ABL-Hemmer widerstehen. Hier werden die Wirkungen der HDACi LAQ und LBH, alleine und in Kombination mit Imatinibauf primitive CML-Leukämie-Stamm- und Vorläuferzellen untersucht.

Die Untersuchungen weisen auf eine signifikante Aktivität von HDACis gegen normale blutbildende Vorläuferzellen mit erhöhten Zelltod-Raten hin sowie auf eine Hemmung der Zellteilung und auf eine Hemmung von CFC und SRC-Wachstum. Die Gabe von LBH in den menschlichen Organismus wurde mit moderater Hemmung der normalen Blutzellenzahlen und den Stammzell-und Vorläuferzellpopulationen im Knochenmark und reduziertem Gewicht in Verbindung gebracht. Auf einer Seite sind diese hemmenden Effekte auf normale Vorläuferzellen konsistent mit der klinischen Beobachtung von Thrombozytopenien und Myelosuppression in klinischen Versuchen mit LBH. Auf der anderen Seite ergab die Kombination von HDACi mit Imatinib ein signifikant reduzierter Zelltod normaler Zellen im Vergleich mit CML-Vorläuferzellen und deutlich verringerter Hemmung normaler SRC im Vergleich mit CML-SRC. Zusätzlich hat die Gabe der Kombination in Vivo zu deutlich geringerer Hemmung der normalen Blutzellenzahlen, Knochenmarks-Stamm- und Vorläuferzellen geführt, verglichen mit einer nahezu vollständigen Eliminierung der CML-Stammzellen. Diese Beobachtungen deuten auf ein therapeutisches Fenster für HDACi und Imatinib– Wirkung auf CML-Stammzellen, verglichen mit normalen Stammzellen hin, das sich klinisch ausbeuten lassen könnte. Trotzdem weist die Toxizität von LBH für normale Vorläuferzellen auf die Notwendigkeit der weiteren Untersuchung der den Wirkungen der Kombination von LBH mit Imatinib zugrunde liegenden Mechanismen hin.

Es gibt beträchtliches Interesse daran, verbesserte auf CML-Stammzellen abzielende Herangehensweisen auszuarbeiten. Die therapeutische Anwendung solcher Untersuchungen wird in Richtung der Nutzung einer Kombination von LBH und Imatinibgehen, um übriggebliebene Leukämiestammzellen in mit Imatinib behandelten Patienten mit Therapie-Ansprechen zu eliminieren. Die Autoren haben kürzlich gezeigt, dass der Farnesyltransferase-Hemmer BMS-214662 selektiv schlafende primitive CML-Vorläuferzellen abtöten kann. Trotzdem wird dieser Wirkstoff nicht für klinische Tests bei CML entwickelt. Im Gegensatz dazu befinden sich derzeit mehrere HDACis in klinischen Studien sowohl bei hämatologischen Erkrankungen als auch bei soliden Tumoren.

Die auf Krebsstammzellen abzielende Rolle der HDACis ist vorher noch nicht beschrieben worden. Auf der Basis dieser Untersuchungen, dass LAQ und LBH in Kombination mit Imatinib CML-Stammzellen eliminieren kann, haben wir eine klinische Studie entwickelt und angestoßen, um die Sicherheit und Verträglichkeit von LBH in Kombination mit Imatinib in Patienten in zytogenetischer Remission mit CML mit nachgewiesenen übriggeblieben BCR-ABL-positiven Zellen zu bestimmen. Das ultimative Maß für den Erfolg dieser Studien zur Eliminierung der restlichen Stammzellen wird die Fähigkeit der Patienten, eine Langzeit-Remission nach Absetzen der Imatinib-Therapie zu erhalten sein.

Es bleibt noch zu untersuchen, ob die laufenden auf CML-Stammzellen abzielende Studien mit HDACis breitere Anwendung auf primitive, schlafende krebsauslösende Zellen in anderen Leukämien und soliden Tumoren finden werden.

Quelle: Effective Targeting of Quiescent ChronicMyelogenous Leukemia Stem Cells by Histone Deacetylase Inhibitors in Combination with Imatinib Mesylate, Bin Zhang et al, Cancer Cell 17, 427–442, May 18, 2010. Übersetzung aus dem Englischen durch Niko, ohne Gewähr.

Vollständige zytogenetische Remission

Vollständige Normalisierung des Blutbilds. Unreife weiße Blutkörperchen sind nicht mehr nachweisbar. Eine möglicherweise zuvor vergrößerte Milz hat ihre Normalgröße wieder erreicht.

Erstlinientherapie

Erstlinientherapie ist die erste Therapie, die nach der Diagnosestellung bei einem Patienten eingeleitet wird. Wenn diese nicht anschlägt oder nicht vertragen wird, folgt die Zweitlinientherapie

Wachstumsfaktoren

Wachstumsfaktoren werden von verschiedenen Zellen gebildet und bewirken den Übergang von Zellen aus der G0-Phase bzw. G1-Phase (Ruhe/Vorbereitungsphase) in den Zellzyklus. Diese Zellhormone regen die Vermehrung von Vorläufern der Blutzellen an und fördern damit die Blutbildung (Hämatopoese).

Klinische Studie

Wissenschaftliche Forschungsarbeit zur Behandlung von Krankheiten beim Menschen nach strengen medizinischen und ethischen Regeln

Thrombozytopenie

Mangel an Blutplättchen (Thrombozyten), kann eine Blutungsneigung mit kleinfleckigen Blutungen in Haut und Schleimhäuten oder in Organen hervorrufen

hämatologisch

das Blut bzw. die Blutbildung betreffend

Wechselwirkung

Arzneimittelwechselwirkungen (auch Interaktionen genannt) können bei gleichzeitiger Einnahme verschiedener Arzneimittel auftreten. Die erwünschte Wirkung eines Medikaments kann dadurch verstärkt, abgeschwächt oder aufgehoben werden, oder zusätzliche Nebenwirkungen können auftreten.

Proliferation

Vermehrung von Zellen

Tyrosinkinase

Enzym, das das Wachstum von Leukämiezellen anregt und therapeutisch durch Tyrosinkinase-Hemmer (Tyrosinkinase-Inhibitoren) gehemmt werden kann.

Blastenkrise

Die dritte Phase der Entwicklung von CML; sie entsteht nach der chronischen und akzelerierten Phase. Ihr Merkmal ist das Vorkommen einer zunehmenden Anzahl von unreifen Blutkörperchen („Blasten") im Blut oder Knochenmark.

Stammzellen

Stammzellen sind Blutvorläuferzellen, aus denen sich verschiedene Arten von Zelltypen wie die roten Blutkörperchen (Erythrozyten) und weißen (Leukozythen) Blutzellen sowie Blutplättchen (Thrombozyten) und einige andere Zellen entstehen. Die Stammzellen befinden sich im Knochenmark und teilweise auch im Blut. Es gibt eine Anzahl von verschiedenen Entwicklungsstadien der Stammzellen (z.B. embryonale Stammzellen, aus denen sich der ganze Organismus entwickelt) oder Entwicklungsstadien aus denen nur noch bestimmte Zellarten entstehen können, z.B. Blutstammzellen, aus denen sich alle Blutkörperchen bilden.

Knochenmark

Das Innere der großen Knochen - vor allem des Hüftknochens und des Oberschenkels. Dort werden die Blut- und Immunzellen gebildet. Das Knochenmark bildet sich ständig neu.

Pathogenese

Beschreibt die Entstehung einer physischen oder psychischen Erkrankung oder den Verlauf eines krankhaften Prozesses bis zu einer Erkrankung. Die Beschreibung der Ursache einer Krankheit wird im Gegensatz dazu als Ätiologie bezeichnet.

Toxizität

Giftwirkung einer Substanz, zum Beispiel einer Chemotherapie. Diese führen zu unerwünschten Nebenwirkungen.

Persistenz

Dauerhafte Beständigkeit

Transkript

Mit Hilfe der PCR lassen sich kleinste Mengen an Erbinformationen in kurzer Zeit stark vervielfältigen, so dass auch das BCR-ABL-Gen so oft kopiert wird, bis es in ausreichender Menge vorliegt, dass es eindeutig nach- gewiesen werden kann. Diese BCR-ABL-Kopien nennt man Transkripte.

Remission

Vorübergehende oder dauerhafte Rückbildung von Krankheitszeichen. Bei Krebs: Partielle Remission = teilweises Verschwinden oder Verkleinerung von Krebszellen, komplette Remission = keine Krebszellen nachweisbar

chronisch

langanhaltend, sich langsam entwickelnd

myeloisch

das Knochenmark betreffend. Im engeren Sinne die Bildung von bestimmten weißen Blutzellen, den Granulozyten, im Knochenmark betreffend

Resistenz

Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie

Zytopenie

Zellzahlverminderung im Blut. Je nach dem, welcher Zelltyp verringert ist, spricht man auch von z.B. Leuko-, Granulo-, Lympho-, Mono-, Erythro- oder Thrombozytopenie.

Dasatinib

Handelsname Sprycel, Laborname BMS-354825, hemmt u.a. die BCR-ABL- und SRC-Tyrosinkinasen. Zugelassen in der EU seit 2006 für die Behandlung von CML und Ph+ALL.

Nilotinib

Nilotinib, Handelsname Tasigna, Laborname AMN107, hemmt u.a. die BCR-ABL-Tyrosinkinase. Zugelassen in der EU seit 2007 für die Behandlung der CML und Ph+ALL.

Bosutinib

Bosutinib (Entwicklungsname SKI-606, Handelsname Bosulif), ein Tyrosinkinaseinhibitor der zweiten Generation.

Proteine

Große Moleküle, die sich aus über 100 Amonosäuren bzw. Peptiden zusammensetzen

Apoptose

Durch die Zelle aktiv ausgelöster (programmierter) Zelltod.

Blutbild

Untersuchung der Zusammensetzung der Blutzellen nach Art und Anzahl, besonders genau im Differentialblutbild

Mutation

Veränderung der Abfolge von Bausteinen im Erbgut (DNS). Mutationen können zu Änderung oder Verlust der Funktion von Genen führen und damit das Verhalten von Zellen beeinflussen (lat. mutatio Veränderung, Wechsel)

pathogen

krankmachend

Imatinib

Imatinib, Handelsname Glivec/Gleevec, Laborname STI-571, ein BCR-ABL-Tyrosinkinasehemmer der ersten Generation. Zugelassen seit Jahr 2002 für die Behandlung der CML und Ph-positiven ALL.

Blasten

Unreife Zellen, z. B. Blutzellvorläufer im Blut oder Knochenmark

Onkogen

Gen eines Tumorvirus, das für die Transformation einer befallenen Zelle verantwortlich ist. Auch gesunde Zellen besitzen Onkogene. Onkogene kodieren für zelluläre Wachstumsfaktoren und deren Rezeptoren oder Teile der Proliferationsmechanismen von Tumorzellen.

BCR-ABL

BCR-ABL ist ein Fusionsgen auf Chromosom 22. Das Chromosom mit diesem Gen wird als Philadelphia-Chromosom bezeichnet. Es kommt bei fast 95 Prozent der Patienten mit CML (Chronisch Myeloischer Leukämie) vor. Das Gen ABLim Fusionsgen enthält den Bauplan für ein Enzym, eine Tyrosinkinase. Dieses Enzym ist wesentlich an der Übertragung von Signalen beteiligt, die für die Regulation des Zellwachstums und der Zelldifferenzierung erforderlich sind. Durch die Fusion der beiden Gene wird das Tyrosinkinase-Gen aktiviert. Die Folge: Zellen mit diesem Gen vermehren sich unkontrolliert. Das molekulare Ereignis wird als Hauptursache für die Entstehung der CML angesehen.

Glivec

Imatinib wird unter dem Handelsnahmen Glivec (Hersteller Novartis) vertrieben.

Onko

Bestandteil der Begriffe Onkologie (Wissenschaft und Lehre von den Krebserkrankungen)

Klon

Meist Zellklon gemeint. Gruppe von genetisch identischen Zellen, die alle durch Teilung aus einer einzigen Mutterzelle hervorgegangen sind und identische Merkmale haben

Gen

Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.

PCR

Polymerase-Kettenreaktion (polymerase chain reaction: Untersuchungsverfahren zur schnellen Vervielfältigung (Amplifikation) bestimmter Abschnitte der RNA oder DNA.

Ras

Ras ist ein G-Protein, das nach Aktivierung durch Wachstumsfaktoren mit Tyrosinaseaktivität GTP bindet und damit die Signaltransduktionskaskade weiterleitet.

DLI

Gabe von Spenderlymphozyten nach rezidivierter allogener Stammzelltransplantation (DLI = Donor Lymphocyte Infusion)

TKI

Tyrosinkinaseinhibitor / Tyrosinkinasehemmer sind neuartige Medikamenten-Wirkstoffe, die bisher vor allem bei Tumorerkrankungen zum Einsatz kommen. Tyrosinkinasen spielen eine Schlüsselrolle bei der Entstehung von Tumorerkrankungen, da sie daueraktiviert zu einer ungebremsten Zellteilung und damit zu einem unkontrollierten Tumorwachstum führen. Die neuartigen Hemmstoffe blockieren diesen Mechanismus.

CHR

Komplette hämatologische Remission (complete haematologic response).

ELN

Das Europäische Leukämie Netz ist eine von der EU finanzierte Organisation bestehend aus Medizinern, Wissenschaftlern und Patienten aus dem Leukämie-Bereich, das zum Ziel hat, die Behandlung von Leukämie-Erkrankungen zu verbessern, Wissen zu generieren und dieses Wissen in Europa zu verbreiten.

Vollständige zytogenetische Remission

Vollständige Normalisierung des Blutbilds. Unreife weiße Blutkörperchen sind nicht mehr nachweisbar. Eine möglicherweise zuvor vergrößerte Milz hat ihre Normalgröße wieder erreicht.

Klinische Studie

Wissenschaftliche Forschungsarbeit zur Behandlung von Krankheiten beim Menschen nach strengen medizinischen und ethischen Regeln

Klinische Studie

Wissenschaftliche Forschungsarbeit zur Behandlung von Krankheiten beim Menschen nach strengen medizinischen und ethischen Regeln

Klinische Studie

Wissenschaftliche Forschungsarbeit zur Behandlung von Krankheiten beim Menschen nach strengen medizinischen und ethischen Regeln

Chronische Phase

Die früheste Phase in der Entwicklung von CML

Chronische Phase

Die früheste Phase in der Entwicklung von CML

Blastenkrise

Stammzellen

exprimieren

Als Genexpression bezeichnet man die Bildung eines von einem Gen kodierten Genprodukts, vor allem von Proteinen oder RNA-Molekülen. Das zugehörige Verb lautet exprimieren.

exprimieren

Als Genexpression bezeichnet man die Bildung eines von einem Gen kodierten Genprodukts, vor allem von Proteinen oder RNA-Molekülen. Das zugehörige Verb lautet exprimieren.