Neutrale Evolution unterstützt Krebsmedikament

Vom 27.07.2010, 11:08 | Von Marc | Drucken

Patienten mit CML können gezielt mit dem Wirkstoff Imatinib behandelt werden. Bislang nahm man an, dass Imatinib diese Form von Blutkrebs nicht heilen kann, die in den Stammzellen des Knochenmarks entsteht. Deshalb müssen die Patienten Imatinib dauerhaft einnehmen. Ein Wissenschaftler vom Max-Planck-Institut für Evolutionsbiologie in Plön hat nun mit Hilfe mathematischer Modelle gezeigt, dass die entarteten blutbildenden Stammzellen nach einer ausreichend langen Behandlung mit Imatinib mit hoher Wahrscheinlichkeit verschwinden.

Der Erfolg von Imatinib beruht auf so genannter neutraler Evolution, denn die mutierten blutbildenden Stammzellen teilen sich genauso oft wie die gesunden. Diese theoretischen Ergebnisse können erklären, warum die Krankheit bei einigen Patienten in klinischen Studien auch nach Absetzen des Medikaments nicht wieder auftritt. Die Wahrscheinlichkeit, die Krankheit dauerhaft zu heilen, steht damit direkt im Zusammenhang mit der Dauer der Therapie.

Jeder Mensch besitzt im Knochenmark blutbildende Stammzellen, deren Gesamtzahl relativ konstant bleibt. Wann immer sich eine Stammzelle teilt, differenziert sich eine andere und bildet Vorläuferzellen, aus denen wiederum weiter differenzierte Blutzellen hervor gehen. Auch diese Zellen können sich weiter teilen bis hin zu ausdifferenzierten Zellen, wie z.B. den roten Blutzellen. Bei Patienten mit chronisch myeloischer Leukämie lagern sich in den blutbildenden Stammzellen zwei Chromosomen zusammen. Dadurch entsteht das krankheitstypische "Philadelphia-Chromosom", bei dem die Gene BCR und ABL fusioniert sind. Während das neugebildete BCR-ABL-Protein auf die Stammzellen vermutlich keinen Effekt hat, teilen sich die entarteten Vorläuferzellen und weißen Blutkörperchen in anderer Weise und ihre Anzahl im Blutkreislauf steigt krankhaft an. Dieser Gendefekt ist für 20% der Leukämie-Erkrankung bei Erwachsenen verantwortlich.

Die Erkrankung kann seit einigen Jahren gezielt mit dem Wirkstoff Imatinib oder Varianten davon behandelt werden, die das Wachstum von Vorläuferzellen und fertigen weißen Blutkörperchen mit dem Philadelphia-Chromosom verhindern, normale Zellen jedoch unbehelligt lassen. Auf die blutbildenden Stammzellen scheint der Wirkstoff ebenfalls keine Auswirkung zu haben. Bislang nahm man deshalb an, dass Imatinib die chronische myeloische Leukämie nicht heilen, sondern nur aufhalten kann. Diese Sicht muss nun eventuell korrigiert werden. Zusammen mit Kollegen aus den USA, Belgien und Portugal hat Arne Traulsen vom Max-Planck-Institut für Evolutionsbiologie die Blutbildung in einem mathematischen Modell nachgestellt. Dabei berücksichtigte er, dass sich die entarteten Stammzellen nicht häufiger teilen. Sie haben durch die Mutation also keinen Fitness-Vorteil, die Wissenschaftler sprechen deshalb auch von neutraler Evolution. Da mit einer gewissen Wahrscheinlichkeit auch mutierte Stammzellen sterben, sollte ihre Zahl mit der Zeit abnehmen. Es zeigte sich im Modell, dass die mutierten Stammzellen bei den meisten Patienten vermutlich schon nach wenigen Jahren verschwunden sind.

Medikamente, die wie Imatinib sehr spezialisiert mutierte Zellen angreifen, können sich also die neutrale Evolution zunutze machen und Erkrankungen heilen, wenn die krankheitsauslösenden Zellen keinen Fitnessvorteil haben. Dabei ist immer vorausgesetzt, dass keine Resistenz gegen die Medikamente auftritt. "Unser Modell legt nahe, dass Imatinib oder neuere, ähnlich wirkende Medikamente die chronisch myeloische Leukämie bei den meisten Patienten durchaus heilen können, wenn mit der Therapie rechtzeitig begonnen wird und mehrere Jahre ohne Unterbrechung fortgesetzt wird", so Arne Traulsen. Damit scheint es eine Alternative zu riskanten Knochenmarktransplantationen zu geben, um diese Krankheit zu heilen.

Quelle: Pressemeldung Max-Planck-Gesellschaft vom 15.02.2010l - und Haematologica, 11. Februar 2010, online veröffentlicht

Knochenmarktransplantation

Bei der Knochenmarktransplantation werden einem Empfänger CD34-positive hämatopoetische Stammzellen, entweder eines Spenders (allogen) oder seine eigenen, zuvor entnommenen (autolog), transplantiert.

Philadelphia-Chromosom

Charakteristisches Merkmal der chronisch myeloischen Leukämie. Die Chromosomenmutation entsteht durch Transfer des Hauptteils des langen Arms von Chromosom 9 nach Chromosom 22 (= Translokation).

Transplantation

Übertragung von Gewebe. Für die Transplantation können eigene Zellen autologe T. oder fremde Zellen allogene T. verwandt werden.

Stammzellen

Stammzellen sind Blutvorläuferzellen, aus denen sich verschiedene Arten von Zelltypen wie die roten Blutkörperchen (Erythrozyten) und weißen (Leukozythen) Blutzellen sowie Blutplättchen (Thrombozyten) und einige andere Zellen entstehen. Die Stammzellen befinden sich im Knochenmark und teilweise auch im Blut. Es gibt eine Anzahl von verschiedenen Entwicklungsstadien der Stammzellen (z.B. embryonale Stammzellen, aus denen sich der ganze Organismus entwickelt) oder Entwicklungsstadien aus denen nur noch bestimmte Zellarten entstehen können, z.B. Blutstammzellen, aus denen sich alle Blutkörperchen bilden.

Knochenmark

Das Innere der großen Knochen - vor allem des Hüftknochens und des Oberschenkels. Dort werden die Blut- und Immunzellen gebildet. Das Knochenmark bildet sich ständig neu.

Chromosomen

Träger des Erbguts im Zellkern. Sie enthalten die riesigen Kettenmoleküle der DNA kompakt verdrillt und gefaltet als Aggregate mit speziellen Proteinen. Die Chromosomen dienen unter anderem bei der Zellteilung der gleichen Verteilung des Erbguts auf die Tochterzellen. Die normalen menschlichen Körperzellen haben 46 Chromosomen. Bei Krebszellen kann die Zahl und/oder Struktur der Chromosomen verändert sein.

chronisch

langanhaltend, sich langsam entwickelnd

myeloisch

das Knochenmark betreffend. Im engeren Sinne die Bildung von bestimmten weißen Blutzellen, den Granulozyten, im Knochenmark betreffend

Resistenz

Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie

Blutbild

Untersuchung der Zusammensetzung der Blutzellen nach Art und Anzahl, besonders genau im Differentialblutbild

Mutation

Veränderung der Abfolge von Bausteinen im Erbgut (DNS). Mutationen können zu Änderung oder Verlust der Funktion von Genen führen und damit das Verhalten von Zellen beeinflussen (lat. mutatio Veränderung, Wechsel)

Imatinib

Imatinib, Handelsname Glivec/Gleevec, Laborname STI-571, ein BCR-ABL-Tyrosinkinasehemmer der ersten Generation. Zugelassen seit Jahr 2002 für die Behandlung der CML und Ph-positiven ALL.

BCR-ABL

BCR-ABL ist ein Fusionsgen auf Chromosom 22. Das Chromosom mit diesem Gen wird als Philadelphia-Chromosom bezeichnet. Es kommt bei fast 95 Prozent der Patienten mit CML (Chronisch Myeloischer Leukämie) vor. Das Gen ABLim Fusionsgen enthält den Bauplan für ein Enzym, eine Tyrosinkinase. Dieses Enzym ist wesentlich an der Übertragung von Signalen beteiligt, die für die Regulation des Zellwachstums und der Zelldifferenzierung erforderlich sind. Durch die Fusion der beiden Gene wird das Tyrosinkinase-Gen aktiviert. Die Folge: Zellen mit diesem Gen vermehren sich unkontrolliert. Das molekulare Ereignis wird als Hauptursache für die Entstehung der CML angesehen.

Port

Zuführendes System, meist eine unter die Haut eingepflanzte Kunststoffkammer mit Venenkatheter, um eine kontinuierliche Medikamentengabe zu ermöglichen.

Gen

Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.

RNA

Die Ribonukleinsäure (RNA) ist der kleine Bruder der DNA . Sie ist ein einzelsträngiges kettenförmiges Molekül, das aus DNA umgeschriebene Erbinformation eines einzigen Genes enthält, und im Plasma der Zellen in das Genprodukt (= Eiweißmolekül, Protein) umgeschrieben wird (Biosynthese).