SPIRIT-Studie nun mit Fokus auf Imatinib+Peg-IFN vs. Imatinib

Vom 27.07.2010, 11:13 | Von Jan Geissler | Drucken

Der Zweck der SPIRIT-Studie war es, zuerst zu bestimmen, ob höhere Dosen von Imatinib oder das Kombinieren von Imatinib mit Interferon oder Ara-C höhere Raten des molekularen Ansprechens erzielen würden, und wenn ja, ob die Überlebenschancen verbessert würden. Neue Patienten werden aufgrund der Zwischenergebnisse nur noch in die Imatinib-400 und der Imatinib-400+Peg-Interferon2a Arme aufgenommen. Die Zwischenergebnisse wurden auf ASH2009 vorgestellt.

Eine französische Studiengruppe erarbeitete eine offene, multizentrische, randomisierte Phase III Studie, die 400 mg Imatinib täglich (159 Patienten) mit 3 Versuchsarmen verglich: 600 mg Imatinib täglich (160 Patienten), 400 mg Imatinib täglich kombiniert mit Cytarabin subkutan (Ara-C, 158 Patienten) und 400 mg Imatinib täglich kombiniert mit Peg-Interferon2a (90 µg/Woche).

Daher wurde die Studie so ausgelegt, dass sie in 2 Teilen erfolgen würde. Während des ersten Teils wurde die erhöhte Dosis von Imatinib oder eine Kombinationsbehandlung als viel versprechend erachtet, wenn sich im 1. Jahr die 4-log Verringerung-Ansprechrate um mindestens 20 Prozentpunkte mit einer akzeptablen Verträglichkeit erhöhte, z. B. von 15 % auf 35 %. Eine geplante Zwischenanalyse von 636 Patienten, basierend auf einem optimalen molekularen Ansprechen (OMR = BCR-ABL/ABL Verhältnis ≤ 0,01) im 1. Jahr, hat die Überlegenheit der Kombination von Peg-Interferon2a und Imatinib (ASH 2008) nahe gelegt.

Die Studiengruppe berichtet nun über den Nachtrag im 18ten Monaten dieser geplanten Zwischenanalyse von Teil 1 der Studie. Patienten von Teil 1 wurden zwischen 2003 und 2007 aufgenommen, das Durchschnittsalter lag bei 51 Jahren (18 - 82), 62 % männlich; Sokalrisikowerte: niedrig 37 %, mittel 39 %, hoch 24 % der Patienten. Die durchschnittliche Beobachtungszeit betrug 42 Monate (zwischen 18 und 73 Monaten).

Während dem ersten Behandlungsjahr betrug die durchschnittliche Dosis Imatinib 400 mg/Tag für die 3 Arme, einschließlich Imatinib 400, 590 mg/Tag für Imatinib 600; die durchschnittliche Dosis für Peg Interferon2a betrug 54 µg/Woche (zwischen 11 und 166 µg) und für AraC 24 mg pro Tag (zwischen 10 – 40 mg). Insgesamt unterbrachen 45 % der Patienten die Behandlung mit Peg-Interferon2a während der ersten 12 Monate.

Es ist dabei interessant zu wissen, dass die Dauer der Behandlung mit Peg-Interferon2a eine Auswirkung auf das Ansprechen hatte. Bei Patienten, die weniger als 4 Monate lang behandelt wurden, stieg die Rate des weitgehenden molekularen Ansprechens (MMR), optimalen molekularen Ansprechens (OMR) und einer nicht nachweisbaren Resterkrankung (UMRD) von 48 % auf 82 %, 23 % auf 49 % bzw. 8 % auf 20%, verglichen mit einer Behandlungsdauer von länger als 12 Monaten.

Grad 3/4 Neutropenie und/oder Thrombozytopenie trat während des ersten Jahren bei 8 % der Imatinib 400, bei 14 % der Imatinib 600, bei 41 % der Imatinib-Ara-C bzw. bei 40 % der Imatinib-PegInterferon Arme auf. Zwischen den 4 Armen wurden keine wesentlichen Infektionsraten beobachtet. Grad 3/4 nicht-hämatologische Toxizität trat bei 19 % der Imatinib 400 (Ödeme, Muskelkrämpfe), bei 30 % der Imatinib 600, bei 27 % der Imatinib-Ara-C (Durchfall) und bei 31 % der Imatinib-PegInterferon Patienten (Hautausschläge, Asthenie) auf.

Basierend auf diesen Ergebnissen beendete die französische CML-Gruppe (FI-LMC) einen weitere Aufnahme von Patienten in den Imatinib-600 mg und Imatinib-400 mg+Ara-C Armen und arbeitet derzeit ausschließlich mit Imatinib 400 mg als Kontrollarm und der Kombination von Imatinib 400 mg + Peg-Interferon2a als Experimentalarm weiter. Dieser zweite Teil der Studie soll bestätigen, ob das Erzielen eines deutlichen höheren molekularen Ansprechens ein besseres ereignisfreies und Gesamtüberleben zur Folge haben wird.

Quelle: ASH-Abstract 340; Significant Higher Rates of Undetectable Molecular Residual Disease and Molecular Responses with Peg-Interferon a2a in Combination with Imatinib (IM) for the Treatment of newly diagnosed CML Patients: Confirmatory Results at 18 Months of Part 1 of the Spirit Phase III Randomized Trial of the French CML Group; François Guilhot
Übersetzung und Zusammenfassung durch Jan mit Unterstützung von Sigma Translations. Ohne Gewähr für Richtigkeit und Vollständigkeit.

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Zweitlinientherapie

Erstlinientherapie ist die erste Therapie, die nach der Diagnosestellung bei einem Patienten eingeleitet wird. Wenn diese nicht anschlägt oder nicht vertragen wird, folgt die Zweitlinientherapie

Erhaltungstherapie

Über eine längere Zeitperiode fortgeführte Chemotherapie, die den Erfolg der Induktions- und Konsolidierungstherapie stabilisieren soll

Erstlinientherapie

Erstlinientherapie ist die erste Therapie, die nach der Diagnosestellung bei einem Patienten eingeleitet wird. Wenn diese nicht anschlägt oder nicht vertragen wird, folgt die Zweitlinientherapie

Thrombozytopenie

Mangel an Blutplättchen (Thrombozyten), kann eine Blutungsneigung mit kleinfleckigen Blutungen in Haut und Schleimhäuten oder in Organen hervorrufen

Transplantation

Übertragung von Gewebe. Für die Transplantation können eigene Zellen autologe T. oder fremde Zellen allogene T. verwandt werden.

hämatologisch

das Blut bzw. die Blutbildung betreffend

Ansprechrate

Prozentualer Anteil der Patienten, bei denen die Erkrankung sich durch eine bestimmte Behandlung zurückbildet

Nebenwirkung

Unerwünschte Begleiteffekte einer Therapie, besonders bei Chemotherapien begrenzen Nebenwirkungen die maximal verträgliche Dosis.

Progression

Das Fortschreiten einer Krebserkrankung

Neutropenie

Verminderung der Anzahl neutrophiler Granulozyten im Blut - bestimmter weißer Blutzellen, die besonders für die Abwehr gegen Bakterien und Pilze wichtig sind

IRIS-Studie

Phase-III, in der Imatinib mit Interferon+AraC verglichen wurde, und die zur Marktzulassung von Imatinib führte. Viele der 1106 Patienten werden bis heute weiter in der Studie betreut, wodurch Langzeit-Sicherheitsdaten gesammelt werden. IRIS steht für International Randomized trial of Interferon/Ara-C versus STI571.

Toxizität

Giftwirkung einer Substanz, zum Beispiel einer Chemotherapie. Diese führen zu unerwünschten Nebenwirkungen.

Interferon

Im Zusammenhang mit Leukämien üblicherweise Interferon-Alpha gemeint. Interferon (von engl. to interfere eingreifen, sich einmischen) ist ein Protein, das eine immunstimulierende und Tumorzellen angreifende Wirkung entfaltet. Es wird als körpereigenes Gewebshormon gebildet, v.a. von Leukozyten, Monozyten und Fibroblasten, kann aber auch als Medikament in körperunüblich hohen Dosen gegen Leukämien eingesetzt werden.

Remission

Vorübergehende oder dauerhafte Rückbildung von Krankheitszeichen. Bei Krebs: Partielle Remission = teilweises Verschwinden oder Verkleinerung von Krebszellen, komplette Remission = keine Krebszellen nachweisbar

Resistenz

Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie

Phase III

In der letzten Phase wird das Medikament bei Gruppen von vielen hundert Menschen (oft über einen längeren Zeitraum) erprobt. Die Wirksamkeit wird genauer und statistisch zuverlässiger erfasst, seltene unerwünschte Nebenwirkungen werden exakt untersucht. Um eine ausreichende Zahl von Teilnehmenden zu erhalten, werden diese Studien meist international oder als so genannte Multizenterstudien, d.h. an verschiedenen Orten, durchgeführt. In der Regel erhält ein Medikament erst dann eine offizielle Zulassung, wenn diese Phase erfolgreich abgeschlossen ist. Wenn jedoch ein öffentliches Interesse besteht, kann die Zulassung in einem beschleunigten Verfahren (Fast-track- Verfahren) auch frühzeitig erfolgen, wie dies beispielsweise bei dem Medikament Glivec geschehen ist.

Zytopenie

Zellzahlverminderung im Blut. Je nach dem, welcher Zelltyp verringert ist, spricht man auch von z.B. Leuko-, Granulo-, Lympho-, Mono-, Erythro- oder Thrombozytopenie.

Dasatinib

Handelsname Sprycel, Laborname BMS-354825, hemmt u.a. die BCR-ABL- und SRC-Tyrosinkinasen. Zugelassen in der EU seit 2006 für die Behandlung von CML und Ph+ALL.

Nilotinib

Nilotinib, Handelsname Tasigna, Laborname AMN107, hemmt u.a. die BCR-ABL-Tyrosinkinase. Zugelassen in der EU seit 2007 für die Behandlung der CML und Ph+ALL.

Mutation

Veränderung der Abfolge von Bausteinen im Erbgut (DNS). Mutationen können zu Änderung oder Verlust der Funktion von Genen führen und damit das Verhalten von Zellen beeinflussen (lat. mutatio Veränderung, Wechsel)

subkutan

unter die/der Haut

Phase II

Hat das Medikament die Prüfung in Phase I bestanden, wird es bei einer kleinen Patientengruppe bezüglich der Wirksamkeit untersucht. Ziele der Studie können dabei beinhalten: Sinkt die Restleukämie? Bei welchem Prozentsatz der Testpersonen sinkt die Resterkrankung ab? Wird das Fortschreiten der Krankheit verzögert? Üblicherweise beteiligen sich einige hundert Menschen an einer solchen Studie, um möglichst genaue Zahlen zu erhalten. Um zu klären, ob es sich bei der Wirkung um zufällige Effekte oder um tatsächliche Medikamentenwirkungen handelt, werden die Teilnehmenden in eine Untersuchungsgruppe und eine Kontrollgruppe eingeteilt.

Imatinib

Imatinib, Handelsname Glivec/Gleevec, Laborname STI-571, ein BCR-ABL-Tyrosinkinasehemmer der ersten Generation. Zugelassen seit Jahr 2002 für die Behandlung der CML und Ph-positiven ALL.

Phase I

Die klinische Erprobung eines Medikaments erfolgt in der Regel in drei Phasen, um Menschen vor noch unbekannten gefährlichen und unerwünschten Nebenwirkungen zu schützen und um die finanziellen Mittel möglichst effizient einzusetzen. In einer Phase-I-Studie wird ein Medikament von wenigen Testpersonen eingenommen. Dabei wird untersucht, ob das Medikament gut verträglich ist, welche Nebenwirkungen auftreten und welche Dosierungsart optimal ist. Diese Studien werden ohne Kontrollgruppe durchgeführt.

BCR-ABL

BCR-ABL ist ein Fusionsgen auf Chromosom 22. Das Chromosom mit diesem Gen wird als Philadelphia-Chromosom bezeichnet. Es kommt bei fast 95 Prozent der Patienten mit CML (Chronisch Myeloischer Leukämie) vor. Das Gen ABLim Fusionsgen enthält den Bauplan für ein Enzym, eine Tyrosinkinase. Dieses Enzym ist wesentlich an der Übertragung von Signalen beteiligt, die für die Regulation des Zellwachstums und der Zelldifferenzierung erforderlich sind. Durch die Fusion der beiden Gene wird das Tyrosinkinase-Gen aktiviert. Die Folge: Zellen mit diesem Gen vermehren sich unkontrolliert. Das molekulare Ereignis wird als Hauptursache für die Entstehung der CML angesehen.

Ödeme

Wassersucht, Ansammlung von Wasser und zugehörigen Salzen im Gewebe.

Grad 3

starke Nebenwirkung, Unterbrechung der Therapie oftmals notwendig

Gen

Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.

Ras

Ras ist ein G-Protein, das nach Aktivierung durch Wachstumsfaktoren mit Tyrosinaseaktivität GTP bindet und damit die Signaltransduktionskaskade weiterleitet.

ASH

Amerikanische Gesellschaft für Hämatologie (engl. American Society of Hematology). Oftmals wird ASH als Synonym für den jedes Jahr im Dezember stattfindenden Jahreskongress der Gesellschaft verwendet.

CHR

Komplette hämatologische Remission (complete haematologic response).

MMR

Gutes molekulares Ansprechen, bei der die BCR-ABL-Transkripte weniger als 0,1% (nach Internationaler Skala IS) der insgesamt untersuchten Gentranskripte ausmachen

IFN

Interferon

Arm

= Behandlungsgruppe. Eine klinische Studie ist einarmig, wenn es nur eine Behandlungsgruppe und keine Kontrollgruppe gibt. In den meisten Studien gibt es zwei oder mehr Arme.

MR

Molekulares Ansprechen (= molecular response (engl.). Es wird ausgedrückt durch die Anzahl der CML-spezifischen Gene im Blut

Pegyliertes Interferon

Interferon ist ein Protein, das eine immunstimulierende und Tumorzellen angreifende Wirkung entfaltet. Es wird als körpereigenes Gewebshormon in menschlichen Immunzellen gebildet. Pegyliertes Interferon ist in ein Glukosemolekül eingebettet, das den Wirkstoff nur langsam an den Körper abgibt, es hat daher eine Depotfunktion und behält seine Wirkung über mehrere Tage.

Randomisierung

Patienten mit einem oder mehreren gleichen Charakteristika (z.B. gleiche Erkrankung, Krankheitsstadium, Geschlecht, Alter) werden nach einem Zufallsverfahren in verschiedene Behandlungsgruppen (Arme der Studie) eingeteilt. Jede Gruppe erhält eine unterschiedliche Behandlung. Das Zufallsverfahren ist erforderlich, um die Ergebnisse bzw. Ansprechraten möglichst objektiv zwischen mehreren gleichartigen Gruppen vergleichen zu können.

Randomisierung

Blastenkrise

Die dritte Phase der Entwicklung von CML; sie entsteht nach der chronischen und akzelerierten Phase. Ihr Merkmal ist das Vorkommen einer zunehmenden Anzahl von unreifen Blutkörperchen („Blasten") im Blut oder Knochenmark.

Mutation

Ödeme

Wassersucht, Ansammlung von Wasser und zugehörigen Salzen im Gewebe.

Arm

= Behandlungsgruppe. Eine klinische Studie ist einarmig, wenn es nur eine Behandlungsgruppe und keine Kontrollgruppe gibt. In den meisten Studien gibt es zwei oder mehr Arme.

Arm

= Behandlungsgruppe. Eine klinische Studie ist einarmig, wenn es nur eine Behandlungsgruppe und keine Kontrollgruppe gibt. In den meisten Studien gibt es zwei oder mehr Arme.