ASH: PR1-Impfstoff mit oder ohne Peg-IFN kann minimale Resterkrankung verringern

Vom 27.07.2010, 11:42 | Von Jan Geissler | Drucken

Eine vollständige molekulare Beseitigung von CML-Zellen findet nur bei einer Minderheit der mit Imatinib behandelten Patienten statt. Das heilende Potential von allogener Transplantation und Spenderlymphozyt-Infusionen hebt die Ansprechempfindlichkeit der CML auf T-Zellen-vermittelte Immunität hervor. Das Proteinase 3-abgeleitete PR1 Peptid ist ein mit Leukämie verbundenes Antigen, das auf HLA-A2 zu zytotoxischen T-Lymphozyten (CTL) verfügbar ist, die vorzugsweise Leukämie über normale blutbildende Vorläufer abtöten.

VERFAHREN:

Diese Phase II Studie wurde zur Bewertung der anti-leukämischen Wirkungen von PR1-Impfstoff in Kombination mit GM-CSF und einem unvollständigen Freund-Adjuvans (Montanid ISA-51) angelegt, der subkutan an mit Imatinib (IM) behandelte Patienten mit CML mit vollständigem zytogenetischem Ansprechen (CCyR) mit stabiler molekularer Restkrankheit verabreicht wurde. Patienten wurden stichprobenartig ausgewählt, um den Impfstoff alleine oder in Kombination mit pegyliertem Interferon Alpha (PEG-IFN-α; 0,5 μg/kg) mit jeder Impfung zu erhalten. Die PR1-Impfung wurde in den Wochen 0, 3, 6 und 18 ausgeführt. Immunantworten wurden mittels PR1/HLA-A2 Tetramerfärbung ausgewertet, und das molekulare Ansprechen mittels quantitativem PCR (qPCR) in peripherem Blut im Vorfeld zum Eintritt in die Studie, vor jeder Impfung und alle 3 Monate danach.

ERGEBNISSE:

Fünf der 20 geplanten HLA-A2+ Patienten (3 männlich) wurden aufgenommen. Die Patienten 1 (behandelt mit Imatinib 600 mg/Tag 85 Monate lang), 2 (behandelt mit Imatinib 800 mg/Tag 72 Monate lang) und 5 (behandelt mit Imatinib 400 mg/Tag 76 Monate lang) wurden für die Verabreichung des Impfstoffes + PEG-IFN-α zufällig ausgewählt, wobei den Patienten 3 und 4 (beide behandelt mit Imatinib 400 mg/Tag, 43 bzw. 37 Monate lang) nur der PR1-Impfstoff verabreicht worden ist. Die Verhältnisse von BCR-ABL/ABL vor der Impfung betrugen 0,99, 0,79, 0,52, 0,10 bzw. 0,44.

Die durchschnittliche Nachsorgezeit im Anschluss an die erste PR1-Impfung liegt bei 19 Monaten (zwischen 4 und 20 Monaten). Alle Patienten erlebten eine vorübergehende leichte Erhöhung des BCR-ABL1-Transkripts nach der ersten Impfung, gefolgt von einem stetigen Abbau der Transkriptspiegel bei Patient 1 (>1-log) und bei den Patienten 2, 3 und 5 (kleiner 1-log). Außerdem zeigt Patient 1 weiterhin eine fortlaufende Verringerung der Transkriptspiegel. Die BCR-ABL-Transkripte verringerten sich bei Patient 4 nicht. Die Toxizität wurde beschränkt auf Grad 1-2 bezüglich Reaktionen der Injektionsstellen, ausgenommen für Patient 2, bei dem die vierte und letzte Dosis PEG-IFN-α aufgrund von Verhaltensänderungen nicht verabreicht wurde.

Periphere Blut-Lymphozyten wurden bei allen 5 Patienten mittels PR1/HLA-A2 Tetramer und detailiertem Immunophenotyping (CD8, CCR7, CD45RA) analysiert. Die Patienten 1, 2 und 3 zeigten Immunantworten, definiert als ≥2-facher Anstieg in PR1/HLA-A2 Tetramer+ Zellen. Patient 4 zeigte keine Immunantwort, sondern wies bereits bestehende PR1-CTL auf, deren Zahl sich vorübergehend 3 Wochen nach der ersten Impfung verringerte. Patient 5 wies ebenfalls bereits bestehende PR1-CTLs auf; die Nachsorge-Analyse ist noch nicht abgeschlossen. Es wurden keine klaren Entwicklungen hinsichtlich der Subtypen von Memory-T-Zellen identifiziert.

SCHLUSSFOLGERUNG:

Die PR1-Impfung leitet spezifisches immunologisches Ansprechen und eine Verbesserung des molekularen Ansprechens bei Patienten mit CML mit komplettem zytogenetischen Ansprechen (CCyR), mit stabilen oder ansteigenden BCR-ABL Transkriptspiegeln, bei denen eine Behandlung mit Imatinib (IM) erfolgt, ein.

Quelle: ASH-Abstract Nr. 3219, Randomized Phase II Study of Proteinase 3-Derived PR1 Peptide Vaccine and GM-CSF with or without PEG-Interferon ALFA-2B to Eradicate M Übersetzung durch Jan und Alice, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit.inimal Residual Disease in CML, Quintás-Cardama et al, MD Anderson Cancer Center, Houston, USA.

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Minimale Resterkrankung

Eine Art von tiefer Remission bei CML, bei der BCR-ABL dennoch mittels PCR nachweisbar ist

Erstlinientherapie

Erstlinientherapie ist die erste Therapie, die nach der Diagnosestellung bei einem Patienten eingeleitet wird. Wenn diese nicht anschlägt oder nicht vertragen wird, folgt die Zweitlinientherapie

Transplantation

Übertragung von Gewebe. Für die Transplantation können eigene Zellen autologe T. oder fremde Zellen allogene T. verwandt werden.

Lymphozyten

Untergruppe der weißen Blutkörperchen, die als Träger immunologischer Funktionen von zentraler Bedeutung für die körpereigene Abwehr sind. Die Vorläuferzellen stammen aus dem Knochenmark, die weitere Entwicklung erfolgt in den lymphatischen Organen. Man unterscheidet B- und T- Lymphozyten, mit jeweils unterschiedlichen Aufgaben.

zytotoxisch

zellgiftig, zellschädigend

Toxizität

Giftwirkung einer Substanz, zum Beispiel einer Chemotherapie. Diese führen zu unerwünschten Nebenwirkungen.

Interferon

Im Zusammenhang mit Leukämien üblicherweise Interferon-Alpha gemeint. Interferon (von engl. to interfere eingreifen, sich einmischen) ist ein Protein, das eine immunstimulierende und Tumorzellen angreifende Wirkung entfaltet. Es wird als körpereigenes Gewebshormon gebildet, v.a. von Leukozyten, Monozyten und Fibroblasten, kann aber auch als Medikament in körperunüblich hohen Dosen gegen Leukämien eingesetzt werden.

Transkript

Mit Hilfe der PCR lassen sich kleinste Mengen an Erbinformationen in kurzer Zeit stark vervielfältigen, so dass auch das BCR-ABL-Gen so oft kopiert wird, bis es in ausreichender Menge vorliegt, dass es eindeutig nach- gewiesen werden kann. Diese BCR-ABL-Kopien nennt man Transkripte.

Remission

Vorübergehende oder dauerhafte Rückbildung von Krankheitszeichen. Bei Krebs: Partielle Remission = teilweises Verschwinden oder Verkleinerung von Krebszellen, komplette Remission = keine Krebszellen nachweisbar

Resistenz

Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie

Dasatinib

Handelsname Sprycel, Laborname BMS-354825, hemmt u.a. die BCR-ABL- und SRC-Tyrosinkinasen. Zugelassen in der EU seit 2006 für die Behandlung von CML und Ph+ALL.

Nilotinib

Nilotinib, Handelsname Tasigna, Laborname AMN107, hemmt u.a. die BCR-ABL-Tyrosinkinase. Zugelassen in der EU seit 2007 für die Behandlung der CML und Ph+ALL.

Bosutinib

Bosutinib (Entwicklungsname SKI-606, Handelsname Bosulif), ein Tyrosinkinaseinhibitor der zweiten Generation.

Blutbild

Untersuchung der Zusammensetzung der Blutzellen nach Art und Anzahl, besonders genau im Differentialblutbild

subkutan

unter die/der Haut

Phase II

Hat das Medikament die Prüfung in Phase I bestanden, wird es bei einer kleinen Patientengruppe bezüglich der Wirksamkeit untersucht. Ziele der Studie können dabei beinhalten: Sinkt die Restleukämie? Bei welchem Prozentsatz der Testpersonen sinkt die Resterkrankung ab? Wird das Fortschreiten der Krankheit verzögert? Üblicherweise beteiligen sich einige hundert Menschen an einer solchen Studie, um möglichst genaue Zahlen zu erhalten. Um zu klären, ob es sich bei der Wirkung um zufällige Effekte oder um tatsächliche Medikamentenwirkungen handelt, werden die Teilnehmenden in eine Untersuchungsgruppe und eine Kontrollgruppe eingeteilt.

Imatinib

Imatinib, Handelsname Glivec/Gleevec, Laborname STI-571, ein BCR-ABL-Tyrosinkinasehemmer der ersten Generation. Zugelassen seit Jahr 2002 für die Behandlung der CML und Ph-positiven ALL.

allogen

von einem anderen Menschen stammend, z.B. Fremdspende.

Antigen

Molekül, das vom Immunsystem als fremd erkannt wird, Molekül, das von einem Antikörper erkannt wird, z.B. auf der Oberfläche von Zellen

Phase I

Die klinische Erprobung eines Medikaments erfolgt in der Regel in drei Phasen, um Menschen vor noch unbekannten gefährlichen und unerwünschten Nebenwirkungen zu schützen und um die finanziellen Mittel möglichst effizient einzusetzen. In einer Phase-I-Studie wird ein Medikament von wenigen Testpersonen eingenommen. Dabei wird untersucht, ob das Medikament gut verträglich ist, welche Nebenwirkungen auftreten und welche Dosierungsart optimal ist. Diese Studien werden ohne Kontrollgruppe durchgeführt.

BCR-ABL

BCR-ABL ist ein Fusionsgen auf Chromosom 22. Das Chromosom mit diesem Gen wird als Philadelphia-Chromosom bezeichnet. Es kommt bei fast 95 Prozent der Patienten mit CML (Chronisch Myeloischer Leukämie) vor. Das Gen ABLim Fusionsgen enthält den Bauplan für ein Enzym, eine Tyrosinkinase. Dieses Enzym ist wesentlich an der Übertragung von Signalen beteiligt, die für die Regulation des Zellwachstums und der Zelldifferenzierung erforderlich sind. Durch die Fusion der beiden Gene wird das Tyrosinkinase-Gen aktiviert. Die Folge: Zellen mit diesem Gen vermehren sich unkontrolliert. Das molekulare Ereignis wird als Hauptursache für die Entstehung der CML angesehen.

GM-CSF

Granulozyten-Makrophagen-Koloniestimulierender Faktor (Wachstumsfaktor der Blutbildung)

Grad 1

geringe Nebenwirkungen.

CCyR

Sinkt die Zahl der Leukämiezellen mit Philadelphia-Chromosom in der Folge unter die Nachweisgrenze zytogenetischer Methoden, bezeichnet man dies als vollständige zytogenetische Remission: CCyR.

CCR

engl. complete cytogenetic remission: komplette zytogenetische Remission

Gen

Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.

PCR

Polymerase-Kettenreaktion (polymerase chain reaction: Untersuchungsverfahren zur schnellen Vervielfältigung (Amplifikation) bestimmter Abschnitte der RNA oder DNA.

DLI

Gabe von Spenderlymphozyten nach rezidivierter allogener Stammzelltransplantation (DLI = Donor Lymphocyte Infusion)

ASH

Amerikanische Gesellschaft für Hämatologie (engl. American Society of Hematology). Oftmals wird ASH als Synonym für den jedes Jahr im Dezember stattfindenden Jahreskongress der Gesellschaft verwendet.

CHR

Komplette hämatologische Remission (complete haematologic response).

IFN

Interferon

ELN

Das Europäische Leukämie Netz ist eine von der EU finanzierte Organisation bestehend aus Medizinern, Wissenschaftlern und Patienten aus dem Leukämie-Bereich, das zum Ziel hat, die Behandlung von Leukämie-Erkrankungen zu verbessern, Wissen zu generieren und dieses Wissen in Europa zu verbreiten.

Pegyliertes Interferon

Interferon ist ein Protein, das eine immunstimulierende und Tumorzellen angreifende Wirkung entfaltet. Es wird als körpereigenes Gewebshormon in menschlichen Immunzellen gebildet. Pegyliertes Interferon ist in ein Glukosemolekül eingebettet, das den Wirkstoff nur langsam an den Körper abgibt, es hat daher eine Depotfunktion und behält seine Wirkung über mehrere Tage.

Minimale Resterkrankung

Eine Art von tiefer Remission bei CML, bei der BCR-ABL dennoch mittels PCR nachweisbar ist

Blastenkrise

Die dritte Phase der Entwicklung von CML; sie entsteht nach der chronischen und akzelerierten Phase. Ihr Merkmal ist das Vorkommen einer zunehmenden Anzahl von unreifen Blutkörperchen („Blasten") im Blut oder Knochenmark.