ASH: Dasatinib bei CML mit Imatinib-Resistenz und Unverträglichkeit (START R/

Vom 27.07.2010, 11:41 | Von Jan Geissler | Drucken

Bei dieser Analyse zweier Phase II Versuche mit Dasatinib bei Patienten mit chronischer Phase CML, die auf Imatinib resistent sind oder es nicht vertragen (START-C und -R-Studie) wurden die Zeit für, Dauer und Raten zytogenetischen Ansprechens auf Dasatinib innerhalb einer Nachsorgezeit von mehr als 2 Jahren bestimmt.

Bei beiden Versuchen erhielten die Patienten Dasatinib in der vorherigen Dosis von 70 mg 2x täglich (die zugelassene Dosis bei chronischer Phase CML beträgt nun 100 mg 1x täglich, nachfolgend der Dosisoptimierung der Phase III mit verbesserter Verträglichkeit). Bei der START-C-Studie wurden Patienten ausgewählt, die auf Imatinib resistent sind oder es nicht vertragen, und separate Analysen wurden für jede Gruppe durchgeführt. Bei der START-R-Studie wurde ein randomisierter Versuch von Dasatinib gegenüber einer erhöhten Dosis Imatinib (IM) durchgeführt, wobei hierfür nur auf Imatinib resistente Patienten ausgewählt wurden, und Patienten der Dasatinib-Gruppe wurden vor dem Gruppenaustausch analysiert.

Unter den auf Imatinib resistenten Patienten, die in der START-C-Studie behandelt wurden, war ein weitgehendes zytogenetisches Ansprechen (MCyR) nach 3, 6 und 12 Monaten von 29 %, 40 % und 51 % erzielt worden, und ein komplettes zytogenetisches Ansprechen (CCyR) von 18 %, 28 % bzw. 39 %. Nach 24 Monaten wurden ein weitgehendes zytogenetisches Ansprechen (MCyR) und ein komplettes zytogenetisches Ansprechen (CCyR) von 55 % bzw. 44 % erzielt. Unter den ansprechenden Patienten lag die durchschnittliche Zeit für ein weitgehendes zytogenetisches Ansprechen (MCyR) bei 2,9 Monaten und für ein komplettes zytogenetisches Ansprechen (CCyR) bei 5,5 Monaten.

Bei resistenten Patienten, die ein weitgehendes zytogenetisches Ansprechen (MCyR) erzielt hatten, hatten 94 % und 84 % dieses Ansprechen 12 und 24 Monate nach dem ursprünglichen Erreichen aufrechterhalten. Im Falle eines kompletten zytogenetischen Ansprechens (MCyR) hatten 95 % und 86 % ihr Ansprechen für 12 bzw. 24 Monate aufrechterhalten. Progressionsfreies Überleben lag für auf Imatinib resistente Patienten nach 12 und 24 Monaten bei 88 % und 75 %.
Bei der START-R-Studie waren die Raten und Dauer des Ansprechens auf Dasatinib ähnlich denjenigen, die in dem auf Imatinib resistenten Patiententeil der START-C-Studie beobachtet wurden.
Unter den Patienten mit Imatinib-Unverträglichkeit, die in der START-C-Studie behandelt wurden, war nach 3, 6 und 12 Monaten ein weitgehendes zytogenetisches Ansprechen (MCyR) von 62 %, 74 % und 80 % erzielt worden, und ein komplettes zytogenetisches Ansprechen (CCyR) von 44 %, 65 % bzw. 74 %. Nach 24 Monaten hatten 82 % ein weitgehendes zytogenetisches Ansprechen (MCyR) und 78 % ein komplettes zytogenetisches Ansprechen (CCyR) erreicht. Die durchschnittliche Dauer zur Erzielung des weitgehenden zytogenetischen Ansprechens (MCyR)und des kompletten zytogenetischen Ansprechens (CCyR) bei dem Anteil der Patienten mit Unverträglichkeit betrug in beiden Fällen 2,8 Monate. Unter den ansprechenden Patienten waren 12 und 24 Monate nach dem Ansprechen 99 % und 97 % der Patienten mit Unverträglichkeit ohne Verlust des weitgehenden zytogenetischen Ansprechens (MCyR), und 100 % bzw. 98 % erfuhren keinen Verlust des kompletten zytogenetischen Ansprechens (CCyR). Der Prozentsatz des progressionsfreien Überlebens lag nach 12 und 24 Monaten bei 98 % und 94 %.

SCHLUSSFOLGERUNG:

Die Behandlung mit Dasatinib führt zu einer hohen Rate an beständigem weitgehendem zytogenetischem Ansprechen (MCyR) und komplettem zytogenetischem Ansprechen (CCyR) bei Patienten mit chronischer Phase CML, die auf Imatinib resistent sind oder es nicht vertragen, und das Ansprechen wird bei den meisten Patienten rasch erzielt.

Quelle: ASH Abstract Nr. 450, Dasatinib Time to and Durability of Major and Complete Cytogenetic Response (MCyR and CCyR) in Patients with CML in Chronic Phase (CML-CP) Baccarani et al, Bologna. Übersetzung durch Jan und Alice, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit.

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Minimale Resterkrankung

Eine Art von tiefer Remission bei CML, bei der BCR-ABL dennoch mittels PCR nachweisbar ist

Erstlinientherapie

Erstlinientherapie ist die erste Therapie, die nach der Diagnosestellung bei einem Patienten eingeleitet wird. Wenn diese nicht anschlägt oder nicht vertragen wird, folgt die Zweitlinientherapie

Progression

Das Fortschreiten einer Krebserkrankung

Remission

Vorübergehende oder dauerhafte Rückbildung von Krankheitszeichen. Bei Krebs: Partielle Remission = teilweises Verschwinden oder Verkleinerung von Krebszellen, komplette Remission = keine Krebszellen nachweisbar

chronisch

langanhaltend, sich langsam entwickelnd

Resistenz

Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie

Phase III

In der letzten Phase wird das Medikament bei Gruppen von vielen hundert Menschen (oft über einen längeren Zeitraum) erprobt. Die Wirksamkeit wird genauer und statistisch zuverlässiger erfasst, seltene unerwünschte Nebenwirkungen werden exakt untersucht. Um eine ausreichende Zahl von Teilnehmenden zu erhalten, werden diese Studien meist international oder als so genannte Multizenterstudien, d.h. an verschiedenen Orten, durchgeführt. In der Regel erhält ein Medikament erst dann eine offizielle Zulassung, wenn diese Phase erfolgreich abgeschlossen ist. Wenn jedoch ein öffentliches Interesse besteht, kann die Zulassung in einem beschleunigten Verfahren (Fast-track- Verfahren) auch frühzeitig erfolgen, wie dies beispielsweise bei dem Medikament Glivec geschehen ist.

Dasatinib

Handelsname Sprycel, Laborname BMS-354825, hemmt u.a. die BCR-ABL- und SRC-Tyrosinkinasen. Zugelassen in der EU seit 2006 für die Behandlung von CML und Ph+ALL.

Nilotinib

Nilotinib, Handelsname Tasigna, Laborname AMN107, hemmt u.a. die BCR-ABL-Tyrosinkinase. Zugelassen in der EU seit 2007 für die Behandlung der CML und Ph+ALL.

Bosutinib

Bosutinib (Entwicklungsname SKI-606, Handelsname Bosulif), ein Tyrosinkinaseinhibitor der zweiten Generation.

Phase II

Hat das Medikament die Prüfung in Phase I bestanden, wird es bei einer kleinen Patientengruppe bezüglich der Wirksamkeit untersucht. Ziele der Studie können dabei beinhalten: Sinkt die Restleukämie? Bei welchem Prozentsatz der Testpersonen sinkt die Resterkrankung ab? Wird das Fortschreiten der Krankheit verzögert? Üblicherweise beteiligen sich einige hundert Menschen an einer solchen Studie, um möglichst genaue Zahlen zu erhalten. Um zu klären, ob es sich bei der Wirkung um zufällige Effekte oder um tatsächliche Medikamentenwirkungen handelt, werden die Teilnehmenden in eine Untersuchungsgruppe und eine Kontrollgruppe eingeteilt.

Imatinib

Imatinib, Handelsname Glivec/Gleevec, Laborname STI-571, ein BCR-ABL-Tyrosinkinasehemmer der ersten Generation. Zugelassen seit Jahr 2002 für die Behandlung der CML und Ph-positiven ALL.

Phase I

Die klinische Erprobung eines Medikaments erfolgt in der Regel in drei Phasen, um Menschen vor noch unbekannten gefährlichen und unerwünschten Nebenwirkungen zu schützen und um die finanziellen Mittel möglichst effizient einzusetzen. In einer Phase-I-Studie wird ein Medikament von wenigen Testpersonen eingenommen. Dabei wird untersucht, ob das Medikament gut verträglich ist, welche Nebenwirkungen auftreten und welche Dosierungsart optimal ist. Diese Studien werden ohne Kontrollgruppe durchgeführt.

CCyR

Sinkt die Zahl der Leukämiezellen mit Philadelphia-Chromosom in der Folge unter die Nachweisgrenze zytogenetischer Methoden, bezeichnet man dies als vollständige zytogenetische Remission: CCyR.

Gen

Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.

PCR

Polymerase-Kettenreaktion (polymerase chain reaction: Untersuchungsverfahren zur schnellen Vervielfältigung (Amplifikation) bestimmter Abschnitte der RNA oder DNA.

Ras

Ras ist ein G-Protein, das nach Aktivierung durch Wachstumsfaktoren mit Tyrosinaseaktivität GTP bindet und damit die Signaltransduktionskaskade weiterleitet.

ASH

Amerikanische Gesellschaft für Hämatologie (engl. American Society of Hematology). Oftmals wird ASH als Synonym für den jedes Jahr im Dezember stattfindenden Jahreskongress der Gesellschaft verwendet.

CHR

Komplette hämatologische Remission (complete haematologic response).

IFN

Interferon

Minimale Resterkrankung

Eine Art von tiefer Remission bei CML, bei der BCR-ABL dennoch mittels PCR nachweisbar ist

Chronische Phase

Die früheste Phase in der Entwicklung von CML

Chronische Phase

Die früheste Phase in der Entwicklung von CML

Randomisierung

Patienten mit einem oder mehreren gleichen Charakteristika (z.B. gleiche Erkrankung, Krankheitsstadium, Geschlecht, Alter) werden nach einem Zufallsverfahren in verschiedene Behandlungsgruppen (Arme der Studie) eingeteilt. Jede Gruppe erhält eine unterschiedliche Behandlung. Das Zufallsverfahren ist erforderlich, um die Ergebnisse bzw. Ansprechraten möglichst objektiv zwischen mehreren gleichartigen Gruppen vergleichen zu können.