ASH: PCR nach 6, 12 und 18 Monaten korreliert mit Ansprechen nach 72 Monaten

Vom 27.07.2010, 11:39 | Von Jan Geissler | Drucken

Ein Forschungsendpunkt der IRIS-Studie war die langjährige Messung von BCR-ABL Transkripten und deren Zusammenhang mit langfristigen Ergebnissen. In dem Protokoll der IRIS-Studie wurde das BCR-ABL Verhältnis, gemessen mittels PCR, erst nach Erreichen eines kompletten zytogenetischen Ansprechens (CCyR) benötigt. Allerdings wurden vorher geplante Substudien an Orten in Deutschland und Australien durchgeführt, bei denen von Beginn der Behandlung an intervallsmäßig PCR-Messungen bei Patienten unabhängig des zytogenetischen Ansprechens (CyR) durchgeführt wurden. Zusätzlich leisteten weitere IRIS Forscher nicht-protokollarisch festgelegte molekulare Bewertungen. Dieses erste vollständige PCR-Datenset von IRIS bewertet den prognostischen Wert des molekularen Ansprechens (MR) bei festgelegten Zeitpunkten.

VERFAHREN:

553 Patienten wurden in der Imatinib-Gruppe von IRIS angemeldet; davon bilden 476 Patienten, die mindestens eine PCR-Messung durchlaufen hatten, die Basis für diese Analyse. Ein weitgehendes molekulares Ansprechen (MMR) wird definiert als das Verhältnis des BCR-ABL/Kontroll-Gens von kleiner/gleich 0,1 %. Nach 6, 12 und 18 Monaten wurden Analysen durchgeführt, die die prozentuale Senkung des BAC mit dem ereignisfreien Überleben (EFS) verbanden.

ERGEBNISSE:

Bei den Patienten, die Erstlinien Imatinib (IM) gegen CML in chronischer Phase erhielten, wurde nach 3 Monaten bei 13 % der die für die Studie zur Verfügung stehenden Proben ein weitgehendes molekulares Ansprechen beobachtet, 33 % nach 6 Monaten, 50 % nach 12 Monaten, 65 % nach 18 Monaten, 75 % nach 48 Monaten, 85 % nach 60 Monaten und 86 % nach 72 Monaten.

Tabelle 2: Langfristige Ergebnisse (geschätzte Raten nach 72 Monaten) mittels Leveln des molekularen Ansprechens (MR) nach 6, 12 und 18 Monaten.

BCR-ABL Kategorien	Kleiner/gleich 0,1%, weitgehendes molekulares Ansprechen (MMR)	0,1 - 1 %	1 - 10 %	größer 10 %
6 Monatsmarke: - Rate des ereignisfreien Überlebens (EFS) nach 72 Monaten - Ohne akzelerierte Phase / Blastenkrise (AP/BC) nach 72 Monaten	90 % 96 %	94 % 100 %	88 % 95 %	55 % 74 %
12 Monatsmarke: - Rate des ereignisfreien Überlebens (EFS) nach 72 Monaten - Ohne akzelerierte Phase / Blastenkrise (AP/BC) nach 72 Monaten	94 % 100 %	93 % 96 %	67 % 83 %	46 % 76 %
18 Monatsmarke: - Rate des ereignisfreien Überlebens (EFS) nach 72 Monaten - Ohne akzelerierte Phase / Blastenkrise (AP/BC) nach 72 Monaten	98 %* 100 %	89 %* 96 %	67 % 83 %	47 % 82 %

SCHLUSSFOLGERUNG:Bei Patienten, die mit Erstlinien Imatinib (IM) behandelt wurden, erhöhte sich allmählich die Rate des weitgehenden molekularen Ansprechens und bei Patienten, die ein weitgehendes molekulares Ansprechen (MMR) zu irgendeinem Zeitpunkt erreichten, tritt eine Progression selten auf. Das Erzielen eines kompletten zytogenetischen Ansprechens (CCyR) korrelierte gut mit BAC von kleiner/gleich 1 % nach 6 Monaten fortlaufend. Forschungsrelevante Molekular-Analysen zeigen, dass Patienten mit BAC größer 10 % nach 6 Monaten Raten des ereignisfreien Überlebens (EFS) aufweisen, die durch ihren zytogenetischen Status unterschieden werden können. Nach 12 Monaten schnitten Patienten mit einem BAC größer 1 % ohne komplettes zytogenetisches Ansprechen (CCyR) weitaus schlechter ab, als denjenigen mit einem BAC kleiner/gleich 1 % oder denjenigen mit einem kompletten zytogenetischen Ansprechen (CCyR). Nach 18 Monaten weisen die Patienten mit BAC kleiner/gleich 1 % hervorragende Langzeitergebnisse auf, wobei die besten Ergebnisse bei Patienten mit BAC kleiner/gleich 0,1 % erzielt wurden. Molekulare und zytogenetische Auswertungen werden empfohlen, bis mindestens ein komplettes zytogenetisches Ansprechen (CCyR) erzielt worden ist, wobei die molekularen Bewertungen im Anschluss daran auf unbestimmte Zeit erfolgen.

Quelle: ASH-Abstract Nr. 334, Reduction of BCR-ABL Transcript Levels at 6, 12, and 18 Months (mo) Correlates with Long-Term Outcomes on Imatinib at 72 Mo: An Analysis from the IRIS-Study, Timothy P Hughes, Andreas Hochhaus, Brian J. Druker, François Guilhot, Stephen G O'Brien, John M. Goldman et al. Übersetzung durch Jan und Alice, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit.

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Minimale Resterkrankung

Eine Art von tiefer Remission bei CML, bei der BCR-ABL dennoch mittels PCR nachweisbar ist

Erstlinientherapie

Erstlinientherapie ist die erste Therapie, die nach der Diagnosestellung bei einem Patienten eingeleitet wird. Wenn diese nicht anschlägt oder nicht vertragen wird, folgt die Zweitlinientherapie

Blastenkrise

Die dritte Phase der Entwicklung von CML; sie entsteht nach der chronischen und akzelerierten Phase. Ihr Merkmal ist das Vorkommen einer zunehmenden Anzahl von unreifen Blutkörperchen („Blasten") im Blut oder Knochenmark.

akzeleriert

beschleunigt

Progression

Das Fortschreiten einer Krebserkrankung

IRIS-Studie

Phase-III, in der Imatinib mit Interferon+AraC verglichen wurde, und die zur Marktzulassung von Imatinib führte. Viele der 1106 Patienten werden bis heute weiter in der Studie betreut, wodurch Langzeit-Sicherheitsdaten gesammelt werden. IRIS steht für International Randomized trial of Interferon/Ara-C versus STI571.

Transkript

Mit Hilfe der PCR lassen sich kleinste Mengen an Erbinformationen in kurzer Zeit stark vervielfältigen, so dass auch das BCR-ABL-Gen so oft kopiert wird, bis es in ausreichender Menge vorliegt, dass es eindeutig nach- gewiesen werden kann. Diese BCR-ABL-Kopien nennt man Transkripte.

Remission

Vorübergehende oder dauerhafte Rückbildung von Krankheitszeichen. Bei Krebs: Partielle Remission = teilweises Verschwinden oder Verkleinerung von Krebszellen, komplette Remission = keine Krebszellen nachweisbar

chronisch

langanhaltend, sich langsam entwickelnd

Resistenz

Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie

Dasatinib

Handelsname Sprycel, Laborname BMS-354825, hemmt u.a. die BCR-ABL- und SRC-Tyrosinkinasen. Zugelassen in der EU seit 2006 für die Behandlung von CML und Ph+ALL.

Nilotinib

Nilotinib, Handelsname Tasigna, Laborname AMN107, hemmt u.a. die BCR-ABL-Tyrosinkinase. Zugelassen in der EU seit 2007 für die Behandlung der CML und Ph+ALL.

Bosutinib

Bosutinib (Entwicklungsname SKI-606, Handelsname Bosulif), ein Tyrosinkinaseinhibitor der zweiten Generation.

Protokoll

Gebräuchlicher Ausdruck für ein Behandlungsschema; bei klinischen Studien auch Prüfplan genannt

Imatinib

Imatinib, Handelsname Glivec/Gleevec, Laborname STI-571, ein BCR-ABL-Tyrosinkinasehemmer der ersten Generation. Zugelassen seit Jahr 2002 für die Behandlung der CML und Ph-positiven ALL.

Blasten

Unreife Zellen, z. B. Blutzellvorläufer im Blut oder Knochenmark

BCR-ABL

BCR-ABL ist ein Fusionsgen auf Chromosom 22. Das Chromosom mit diesem Gen wird als Philadelphia-Chromosom bezeichnet. Es kommt bei fast 95 Prozent der Patienten mit CML (Chronisch Myeloischer Leukämie) vor. Das Gen ABLim Fusionsgen enthält den Bauplan für ein Enzym, eine Tyrosinkinase. Dieses Enzym ist wesentlich an der Übertragung von Signalen beteiligt, die für die Regulation des Zellwachstums und der Zelldifferenzierung erforderlich sind. Durch die Fusion der beiden Gene wird das Tyrosinkinase-Gen aktiviert. Die Folge: Zellen mit diesem Gen vermehren sich unkontrolliert. Das molekulare Ereignis wird als Hauptursache für die Entstehung der CML angesehen.

CCyR

Sinkt die Zahl der Leukämiezellen mit Philadelphia-Chromosom in der Folge unter die Nachweisgrenze zytogenetischer Methoden, bezeichnet man dies als vollständige zytogenetische Remission: CCyR.

Gen

Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.

PCR

Polymerase-Kettenreaktion (polymerase chain reaction: Untersuchungsverfahren zur schnellen Vervielfältigung (Amplifikation) bestimmter Abschnitte der RNA oder DNA.

ASH

Amerikanische Gesellschaft für Hämatologie (engl. American Society of Hematology). Oftmals wird ASH als Synonym für den jedes Jahr im Dezember stattfindenden Jahreskongress der Gesellschaft verwendet.

CHR

Komplette hämatologische Remission (complete haematologic response).

MMR

Gutes molekulares Ansprechen, bei der die BCR-ABL-Transkripte weniger als 0,1% (nach Internationaler Skala IS) der insgesamt untersuchten Gentranskripte ausmachen

IFN

Interferon

ELN

Das Europäische Leukämie Netz ist eine von der EU finanzierte Organisation bestehend aus Medizinern, Wissenschaftlern und Patienten aus dem Leukämie-Bereich, das zum Ziel hat, die Behandlung von Leukämie-Erkrankungen zu verbessern, Wissen zu generieren und dieses Wissen in Europa zu verbreiten.