Unterstützung
Chronische Myeloische Leukämie (CML)
Ein Konsortium unter Leitung von Prof.Dr.Joachim Hauber und PD Dr.Tim H.Brümmendorf forscht zu Entwicklungen neuartiger Inhibitoren gegen CML und HIV finanziert aus dem Wettbewerb "Innovative Therapieverfahren auf molekularer und zellulärer Basis" des Bundesministeriums für Bildung und Forschung.
Resistenzen gegen Medikamente sind ein zentrales Problem bei vielen Therapien. So entwickeln Patienten mit Chronisch Myeloischen Leukämien (CML) in fortgeschrittenen Phasen der Erkrankung oft Resistenzen gegen den Wirkstoff Imatinib. Auch bei der hochaktiven antiretroviralen AIDS-Therapie (HAART) treten häufig Multiresistenzen gegen Medikamente auf - der Krankheitsverlauf verschlechtert sich in der Folge dramatisch. Deshalb ist es von größter medizinischer Bedeutung, neue Therapiestrategien zu entwickeln. Das BMBF unterstützt diese Suche nach neuen Therapien und fördert die enge Kooperation zwischen akademischen, klinischen und industriellen Partnern.
Ein Konsortium aus Forschern und Klinikern des Heinrich-Pette-Instituts und der Universitäten Hamburg und Lübeck erhält zirka 2 Millionen Euro aus dem neuen Wettbewerb "Innovative Therapieverfahren auf molekularer und zellulärer Basis" des Bundesministeriums für Bildung und Forschung (BMBF).Im April 2008 beginnt das Forschungsprojekt, in dem neuartige Inhibitoren gegen Chronisch Myeloische Leukämien (CML) und gegen HIV-Infektionen entwickelt werden sollen. Prof. Dr. Joachim Hauber vom Heinrich-Pette-Institut und PD Dr. Tim H. Brümmendorf vom Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf (UKE) koordinieren das interdisziplinäre Konsortium. "Wir sind stolz auf diesen Erfolg. Er spiegelt die Kompetenz in der Metropolregion Hamburg wider. Hier haben wir eigenständig ein Mikronetzwerk gebildet, das Grundlagenforschung und klinische Forschung bündelt", sagt Joachim Hauber.
Das Projekt "Combating Drug Resistance" baut auf bereits veröffentlichte erfolgreiche Studien der Forschergruppen auf. Darin wurden Zielstrukturen in infizierten oder entarteten Zellen beschrieben, die für neuartige Therapien geeignet erscheinen. Es sind die beiden zellulären Enzyme DHS (Deoxyhypusin-Synthase) und DOHH (Deoxyhypusin-Hydroxylase). Beide Enzyme aktivieren außerdem das zelluläre Protein eIF-5A, die dritte entdeckte Zielstruktur. Joachim Hauber: "Wir zeigten, dass bestimmte niedermolekulare Hemmstoffe die DHS beeinflussen und dadurch sogar mehrfach-resistente HI-Viren aus AIDS-Patienten gehemmt werden." Hamburger Kollegen aus dem Universitätsklinikum Eppendorf entdeckten, dass eIF-5A eine neuartige Erfolg versprechende Zielstruktur bei der Behandlung bestimmter Leukämien ist.
Joachim Hauber: "In den nächsten drei Jahren wollen wir die Inhibitoren weiterentwickeln. Ihre Wirkung soll weiter optimiert werden und ihre Nebenwirkungen auf Zellen und Organe so weit wie möglich reduziert werden."
Joachim Hauber und seine HPI-Kollegen untersuchen, wie die neuen Inhibitoren auf die zellulären Ziele eIF-5A, DOHH und DHS wirken und wie effektiv die HIV-Vermehrung blockiert wird.
Tim H. Brümmendorf und Stefan Balabanov testet am Universitätsklinikum Eppendorf (UKE) die Funktion und das therapeutische Potenzial von eIF-5A bei Leukämiepatienten.
Jan van Lunzen führt am UKE Inhibitorstudien bei klinischen HIV-Isolaten durch.
Die Synthese neuer potentieller Inhibitoren erfolgt am Institut für Organische Chemie der Universität Hamburg durch Chris Meier.
Rolf Hilgenfeld vom Institut für Biochemie der Universität Lübeck untersucht die Struktur von DOHH- und DHS-Inhibitorkomplexen
Matthias Rarey und Andrea Zaliani vom Zentrum für Bioinformatik der Universität Hamburg werden die erhobenen Daten zum Design neuer Inhibitoren nutzen
Quelle: Heinrich-Pette-Institut für Experimentelle Virologie und Immunologie an der Universität Hamburg (HPI) vom 21.04.2008
Strategien gegen Therapieresistenzen bei CML und HIV
Resistenzen gegen Medikamente sind ein zentrales Problem bei vielen Therapien. So entwickeln Patienten mit Chronisch Myeloischen Leukämien (CML) in fortgeschrittenen Phasen der Erkrankung oft Resistenzen gegen den Wirkstoff Imatinib. Auch bei der hochaktiven antiretroviralen AIDS-Therapie (HAART) treten häufig Multiresistenzen gegen Medikamente auf - der Krankheitsverlauf verschlechtert sich in der Folge dramatisch. Deshalb ist es von größter medizinischer Bedeutung, neue Therapiestrategien zu entwickeln. Das BMBF unterstützt diese Suche nach neuen Therapien und fördert die enge Kooperation zwischen akademischen, klinischen und industriellen Partnern.
Ein Konsortium aus Forschern und Klinikern des Heinrich-Pette-Instituts und der Universitäten Hamburg und Lübeck erhält zirka 2 Millionen Euro aus dem neuen Wettbewerb "Innovative Therapieverfahren auf molekularer und zellulärer Basis" des Bundesministeriums für Bildung und Forschung (BMBF).Im April 2008 beginnt das Forschungsprojekt, in dem neuartige Inhibitoren gegen Chronisch Myeloische Leukämien (CML) und gegen HIV-Infektionen entwickelt werden sollen. Prof. Dr. Joachim Hauber vom Heinrich-Pette-Institut und PD Dr. Tim H. Brümmendorf vom Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf (UKE) koordinieren das interdisziplinäre Konsortium. "Wir sind stolz auf diesen Erfolg. Er spiegelt die Kompetenz in der Metropolregion Hamburg wider. Hier haben wir eigenständig ein Mikronetzwerk gebildet, das Grundlagenforschung und klinische Forschung bündelt", sagt Joachim Hauber.
Das Projekt "Combating Drug Resistance" baut auf bereits veröffentlichte erfolgreiche Studien der Forschergruppen auf. Darin wurden Zielstrukturen in infizierten oder entarteten Zellen beschrieben, die für neuartige Therapien geeignet erscheinen. Es sind die beiden zellulären Enzyme DHS (Deoxyhypusin-Synthase) und DOHH (Deoxyhypusin-Hydroxylase). Beide Enzyme aktivieren außerdem das zelluläre Protein eIF-5A, die dritte entdeckte Zielstruktur. Joachim Hauber: "Wir zeigten, dass bestimmte niedermolekulare Hemmstoffe die DHS beeinflussen und dadurch sogar mehrfach-resistente HI-Viren aus AIDS-Patienten gehemmt werden." Hamburger Kollegen aus dem Universitätsklinikum Eppendorf entdeckten, dass eIF-5A eine neuartige Erfolg versprechende Zielstruktur bei der Behandlung bestimmter Leukämien ist.
Joachim Hauber: "In den nächsten drei Jahren wollen wir die Inhibitoren weiterentwickeln. Ihre Wirkung soll weiter optimiert werden und ihre Nebenwirkungen auf Zellen und Organe so weit wie möglich reduziert werden."
Projektpartner
Joachim Hauber und seine HPI-Kollegen untersuchen, wie die neuen Inhibitoren auf die zellulären Ziele eIF-5A, DOHH und DHS wirken und wie effektiv die HIV-Vermehrung blockiert wird.
Tim H. Brümmendorf und Stefan Balabanov testet am Universitätsklinikum Eppendorf (UKE) die Funktion und das therapeutische Potenzial von eIF-5A bei Leukämiepatienten.
Jan van Lunzen führt am UKE Inhibitorstudien bei klinischen HIV-Isolaten durch.
Die Synthese neuer potentieller Inhibitoren erfolgt am Institut für Organische Chemie der Universität Hamburg durch Chris Meier.
Rolf Hilgenfeld vom Institut für Biochemie der Universität Lübeck untersucht die Struktur von DOHH- und DHS-Inhibitorkomplexen
Matthias Rarey und Andrea Zaliani vom Zentrum für Bioinformatik der Universität Hamburg werden die erhobenen Daten zum Design neuer Inhibitoren nutzen
Quelle: Heinrich-Pette-Institut für Experimentelle Virologie und Immunologie an der Universität Hamburg (HPI) vom 21.04.2008
Neue Studiendaten einer Erstlinienstudie deuten an, dass eine höhere Dosis von Imatinib (Handelsname Glivec) bei CML als Erstlinientherapie zwar ein gutes frühes Ansprechen erzeugt, aber nach einem Jahr Therapie keinen Vorteil im Ansprechen bringt.
Die Ergebnisse der Phase-III-Optimierungsstudie TOPS werden am 13.06.2008 bei der Konferenz der Europäischen Gesellschaft für Hämatologie (EHA) in Kopenhagen präsentiert. Die Studie untersuchte den Wert einer Startdosis von 800mg täglich im Vergleich zu 400mg bei 476 Patienten aus 19 Ländern im Ersteinsatz direkt nach Diagnosestellung. Alle Patienten waren Philadelphia-Chromosom-positiv.
Unter 800mg erreichten mehr Patienten eine gutes molekulares Ansprechen (MMR) als unter 400mg (46.4% gegenüber 40.1%), aber die Differenz war statistisch nicht signifikant.
Das Ansprechen war schneller in der 800mg-Gruppe, da früher ein komplettes zytogenetisches Ansprechen (Eliminierung der Philadelphia-Chromosom-positiven Zellen im Knochenmark) erreicht wurde. Die Ansprechrate war nach 6 Monaten 56.7% gegenüber 44.6%, ein statistisch signifkanter Unterschied. Nach 12 Monaten war die Differenz jedoch statistisch nicht mehr signifikant(69.9% gegenüber 65.6%).
Bezüglich Wirksamkeit und Sicherheit wurden die Daten der IRIS-Studie auch in dieser Studie erneut bestätigt.
Die TOPS-Studie zeigte auch, dass die Patienten, die im ersten Monat niedrigere Blutspiegel des Medikaments hatten, ein weniger gutes Ansprechen nach einem Jahr zeigten - eine Beobachtung, die auch in anderen Studien gemacht wurde. Die verfügbaren Daten lassen vermuten, dass die Erreichung/Beibehaltung eines adäquaten Blutspiegels das klinische Ansprechen verbessern sollte.
Quelle: APM-News vom 13.06.2008. Übersetzung von Jan, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit.
Die Ergebnisse der Phase-III-Optimierungsstudie TOPS werden am 13.06.2008 bei der Konferenz der Europäischen Gesellschaft für Hämatologie (EHA) in Kopenhagen präsentiert. Die Studie untersuchte den Wert einer Startdosis von 800mg täglich im Vergleich zu 400mg bei 476 Patienten aus 19 Ländern im Ersteinsatz direkt nach Diagnosestellung. Alle Patienten waren Philadelphia-Chromosom-positiv.
Unter 800mg erreichten mehr Patienten eine gutes molekulares Ansprechen (MMR) als unter 400mg (46.4% gegenüber 40.1%), aber die Differenz war statistisch nicht signifikant.
Das Ansprechen war schneller in der 800mg-Gruppe, da früher ein komplettes zytogenetisches Ansprechen (Eliminierung der Philadelphia-Chromosom-positiven Zellen im Knochenmark) erreicht wurde. Die Ansprechrate war nach 6 Monaten 56.7% gegenüber 44.6%, ein statistisch signifkanter Unterschied. Nach 12 Monaten war die Differenz jedoch statistisch nicht mehr signifikant(69.9% gegenüber 65.6%).
Bezüglich Wirksamkeit und Sicherheit wurden die Daten der IRIS-Studie auch in dieser Studie erneut bestätigt.
Die TOPS-Studie zeigte auch, dass die Patienten, die im ersten Monat niedrigere Blutspiegel des Medikaments hatten, ein weniger gutes Ansprechen nach einem Jahr zeigten - eine Beobachtung, die auch in anderen Studien gemacht wurde. Die verfügbaren Daten lassen vermuten, dass die Erreichung/Beibehaltung eines adäquaten Blutspiegels das klinische Ansprechen verbessern sollte.
Quelle: APM-News vom 13.06.2008. Übersetzung von Jan, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit.
Mit der zweiten Generation der ABL-Inhibitoren Dasatinib und Nilotinib werden relativ viele Patienten, die gegen Imatinib resistent wurden, erfolgreich behandelt. Bestimmte mutierte Formen wie die T315I-Mutation sind jedoch gegen alle zugelassenen Medikamente resistent. Die Forschung macht jedoch auch hier Fortschritte: XL228 ist ein neuer Proteinkinasehemmer mit potenter Wirksamkeit gegen unmutierte und T315I-Isoformen mit zusätzlicher Aktivität gegen IGF1R- und SRC-Kinasen. Nun wurden die ersten Daten einer klinischen Phase-I-Studie bei Patienten mit Resistenz oder Unverträglichkeit bei CML oder Ph+-ALL vorgestellt.
Die Behandlung der Philadelphia-Chromosom-positiven Leukämien (CML und Ph+-ALL) ist durch die Entwicklung von Inhibitoren des BCR-ABL-Onkoproteins, einer Medikamentenklasse angeführt von Imatinib, revolutioniert worden. Obwohl üblicherweise langanhaltende Remissionen mit diesem Mittel erreicht werden, treten Rückfälle aufgrund verschiedener Mechanismen einschliesslich Punktmutationen des BCR-ABL-Gens und daraus entstehenden Resistenzen auf.
Mit der zweiten Generation der ABL-Inhibitoren Dasatinib und Nilotinib wurden relativ viele Patienten, die gegen Imatinib resistent geworden waren, erfolgreich behandelt; es gibt aber bestimmte mutierte Formen, die gegen alle zugelassenen Inhibitoren resistent sind, insbesondere die "Torhüter"-Mutation T315I. In Patienten, die einen Rückfall nach anfänglichem Ansprechen auf Dasatinib erleiden, wird verbreitet ein die T315I-Mutation tragender Klon gefunden. Patienten, die diese Mutation tragen, zeigen sehr schlechtes Ansprechen auf die zugelassenen ABL-Kinasehemmer und haben eine schlechte Prognose. XL228 ist ein Proteinkinasehemmer mit potenter Wirksamkeit gegen unmutierte und T315I-Isoformen (unmutierte ABL, Ki=5nM; T315I, Ki=1.4 nM) mit zusätzlicher Aktivität gegen IGF1R und SRC. XL228 blockiert den Signalweg abwärts vom T315I in Zellinien und moduliert pCrkL-Spiegel in Maus-K562-Heterotransplantaten konsistent mit hemmender Aktivität gegen BCR-ABL in Vivo. Basierend auf diesen Daten wurde eine klinische Phase I-Studie für Patienten mit CML oder Ph+ALL, die gegen die Standardtherapie resistent sind oder diese nicht vertragen, initiiert.
Das primäre Ziel der Studie ist, die Sicherheit, Verträglichkeit und maximal verträgliche Dosis von XL228 in Patienten mit CML in chronischer, akzelerierter oder Blastenphase oder Ph+-ALL zu bestimmen. Die sekundären- und Forschungsziele schliessen die Evaluation der Pharmakokinetik von XL228, die pharmakodynamische Korrelation der medikamentösen Behandlung, die Sicherheit und Verträglichkeit der Langzeitbehandlung und die vorläufige Evaluation der Wirksamkeit ein.
Es hat sich gezeigt, dass XL228, in Dosen von 0.45, 0.9 oder 1.8 mg/kg, ohne dosislimitierende Toxizität oder medikamentenverursachte nachteilige Effekte gut vertragen wird. Vorläufige, nicht überprüfte Sicherheitsdaten schliessen die folgenden Grad-1-Nebenwirkungen ein: Wärme und Schmerzen an der Infusionsstelle, Übelkeit, und periphere Neuropathie (1 Patient). Zu diesem Zeitpunkt haben die Patienten das Medikament 6 Monate erhalten. Die pharmakokinetische Analyse der ersten Gruppe hat eine ungefähre dosisproportionale Verweilzeit gezeigt, mit einer mittleren Halbwertszeit von 15-38h. Das mittlere Volumen der Verteilung schwankt zwischen 14.2 und 15.4 L/kg und weist darauf hin, dass XL228 sich weit in die Gewebe hineinverteilt. Wöchentliche Dosierung ergibt eine geringe bis moderate Akkumulierung. Es gibt vorläufige Anzeichen einer pharmakodynamischen Aktivität basierend auf vorübergehenden Verschiebungen der phospho-CrkL, die aus Proben peripheren Bluts bestimmt wurden.
Obwohl mehrere Patienten als stabil eingestuft wurden, sind keine signifikanten Abnahmen in der BCR-ABL-qPCR oder Leukozyten bis zum Zeitpunkt der Abgabe dieses Abstacts gemessen worden. Die Dosiseskalation wird fortgesetzt.
XL228 ist ein vielversprechendes Mittel zur Behandlung von medikamentenresistenter CML und Ph+-ALL einschliesslich Patienten mit T315I-Mutation. Die Klinische Prüfung von XL228 geht weiter.
Quelle: INTERIM RESULTS FROM A PHASE I CLINICAL TRIAL OF THE BCR-ABL INHIBITOR XL228 IN DRUG-RESISTANT PH LEUKEMIAS, Shah, Neil et al. EHA-Abstract Nr. 120. Übersetzung durch Niko.
Weiterführende Informationen:
Die Behandlung der Philadelphia-Chromosom-positiven Leukämien (CML und Ph+-ALL) ist durch die Entwicklung von Inhibitoren des BCR-ABL-Onkoproteins, einer Medikamentenklasse angeführt von Imatinib, revolutioniert worden. Obwohl üblicherweise langanhaltende Remissionen mit diesem Mittel erreicht werden, treten Rückfälle aufgrund verschiedener Mechanismen einschliesslich Punktmutationen des BCR-ABL-Gens und daraus entstehenden Resistenzen auf.
Mit der zweiten Generation der ABL-Inhibitoren Dasatinib und Nilotinib wurden relativ viele Patienten, die gegen Imatinib resistent geworden waren, erfolgreich behandelt; es gibt aber bestimmte mutierte Formen, die gegen alle zugelassenen Inhibitoren resistent sind, insbesondere die "Torhüter"-Mutation T315I. In Patienten, die einen Rückfall nach anfänglichem Ansprechen auf Dasatinib erleiden, wird verbreitet ein die T315I-Mutation tragender Klon gefunden. Patienten, die diese Mutation tragen, zeigen sehr schlechtes Ansprechen auf die zugelassenen ABL-Kinasehemmer und haben eine schlechte Prognose. XL228 ist ein Proteinkinasehemmer mit potenter Wirksamkeit gegen unmutierte und T315I-Isoformen (unmutierte ABL, Ki=5nM; T315I, Ki=1.4 nM) mit zusätzlicher Aktivität gegen IGF1R und SRC. XL228 blockiert den Signalweg abwärts vom T315I in Zellinien und moduliert pCrkL-Spiegel in Maus-K562-Heterotransplantaten konsistent mit hemmender Aktivität gegen BCR-ABL in Vivo. Basierend auf diesen Daten wurde eine klinische Phase I-Studie für Patienten mit CML oder Ph+ALL, die gegen die Standardtherapie resistent sind oder diese nicht vertragen, initiiert.
Das primäre Ziel der Studie ist, die Sicherheit, Verträglichkeit und maximal verträgliche Dosis von XL228 in Patienten mit CML in chronischer, akzelerierter oder Blastenphase oder Ph+-ALL zu bestimmen. Die sekundären- und Forschungsziele schliessen die Evaluation der Pharmakokinetik von XL228, die pharmakodynamische Korrelation der medikamentösen Behandlung, die Sicherheit und Verträglichkeit der Langzeitbehandlung und die vorläufige Evaluation der Wirksamkeit ein.
Erste Resultate
Es hat sich gezeigt, dass XL228, in Dosen von 0.45, 0.9 oder 1.8 mg/kg, ohne dosislimitierende Toxizität oder medikamentenverursachte nachteilige Effekte gut vertragen wird. Vorläufige, nicht überprüfte Sicherheitsdaten schliessen die folgenden Grad-1-Nebenwirkungen ein: Wärme und Schmerzen an der Infusionsstelle, Übelkeit, und periphere Neuropathie (1 Patient). Zu diesem Zeitpunkt haben die Patienten das Medikament 6 Monate erhalten. Die pharmakokinetische Analyse der ersten Gruppe hat eine ungefähre dosisproportionale Verweilzeit gezeigt, mit einer mittleren Halbwertszeit von 15-38h. Das mittlere Volumen der Verteilung schwankt zwischen 14.2 und 15.4 L/kg und weist darauf hin, dass XL228 sich weit in die Gewebe hineinverteilt. Wöchentliche Dosierung ergibt eine geringe bis moderate Akkumulierung. Es gibt vorläufige Anzeichen einer pharmakodynamischen Aktivität basierend auf vorübergehenden Verschiebungen der phospho-CrkL, die aus Proben peripheren Bluts bestimmt wurden.
Obwohl mehrere Patienten als stabil eingestuft wurden, sind keine signifikanten Abnahmen in der BCR-ABL-qPCR oder Leukozyten bis zum Zeitpunkt der Abgabe dieses Abstacts gemessen worden. Die Dosiseskalation wird fortgesetzt.
XL228 ist ein vielversprechendes Mittel zur Behandlung von medikamentenresistenter CML und Ph+-ALL einschliesslich Patienten mit T315I-Mutation. Die Klinische Prüfung von XL228 geht weiter.
Quelle: INTERIM RESULTS FROM A PHASE I CLINICAL TRIAL OF THE BCR-ABL INHIBITOR XL228 IN DRUG-RESISTANT PH LEUKEMIAS, Shah, Neil et al. EHA-Abstract Nr. 120. Übersetzung durch Niko.
Weiterführende Informationen:
- EHA-Abstracts 2008 (englisch)
- CML auf ASH 2007: Ein Live-Bericht (mit Erwähnung von XL228), Leukämie-Online 10.12.2007
Oma cetaxine Mepesuccinat (OMA, halbsynthetisches Homoharringtonin, HHT) ist durch einen von der Tyrosinkinase-Hemmung unabhängigen Mechanismus gegen Philadelphia-Chromosom-positiver CML klinisch aktiv. Patienten, bei denen mehrere Tyrosinkinase-Hemmer (TKI) versagt haben, könnten von solchen Therapien gegen CML profitieren. Auf der EHA-Konferenz wurden zwei Studien zum Einsatz von OMA bei Imatinib-Resistenz vorgestellt - eine bei Vorliegen von T315I, eine bei Resistenz und Nichtvorliegen dieser Mutation. In beiden Studien konnte Ansprechen beobachtet werden.
Imatinib (Handelsname Glivec) bewirkt substantielles Ansprechen bei Patienten mit CML. Der Abbruch der Therapie führt jedoch zu einer schnellen Progression der Krankheit. Deshalb muss Imatinib lebenslang eingenommen werden. Interferon-Alpha (IFN) kann im Falle minimaler Resterkrankung unreife PH+-Vorläufer durch Erregung einer antileukämischen Immunreaktion durch CML-spezifische T-Zellklone bekämpfen. Deshalb führt das Absetzen der IFN-Therapie im Gegensatz zu Imatinib in Patienten in Remission oft nicht zu einer Progression der Krankheit. Eine israelische Studie untersucht eine Therapieform, bei bei nach durch Imatinib induzierter kompletter zytogenetischer Remission erst Interferon hinzugegeben, dann Glivec abgesetzt, und dann Interferon abgesetzt wird.
Imatinib (Handelsname Glivec) kann zytogenetisches und molekulares Ansprechen in substantiellem Ausmass bei neu diagnostizierten und vorbehandelten Patienten mit CML bewirken.
Der Abbruch der Therapie führt zu einer schnellen Progression der Krankheit, in den meisten Fällen wegen der reduzierten Aktivität von Imatinib auf unreife Philadelphia-Chromosom-positive Vorläuferzellen (Ph+Vorläuferzellen). Deshalb muss Imatinib lebenslang eingenommen werden, wobei die Dauer der Wirksamkeit von Tyrosinkinase-Hemmer und die Nebenwirkungen einer Langzeiteinwirkung dieser Medikamente noch unbekannt sind. Interferon-Alpha (IFN) kann unreife PH+-Vorläufer kontrollieren, haupsächlich im Falle minimaler Resterkrankung, durch Erregung einer autologen antileukämischen Aktivität durch CML-spezifische T-Zellklone. Deshalb führt das Absetzen der IFN-Therapie im Gegensatz zu Imatinib in Patienten, die eine Remission erreicht haben, oft nicht zu einer Progression der Krankheit. Eine israelische Studie untersucht die Wirksamkeit der weiteren Eliminierung restlicher Ph+-Vorläuferzellen in Patienten mit durch Imatinib induzierter kompletter zytogenetischer Remission (CCyR) durch, um dadurch das Absetzen antileukämischer Therapie zu erleichtern (oder die weitere Therapie unnötig zu machen).
Die Eignung für die Studie setzt mindestens ein Jahr dokumentierte komplette zytogenetische Remission unter Imatinib-Therapie sowie das Fehlen bekannter IFN-Unverträglichkeit voraus. PEG-IFN2a (Pegasys) wurde zusätzlich zur Imatinib-Therapie vom Studienbeginn an 12 Monate lang gegeben. Die Imatinib-Therpie wurde 9 Monate nach Beginn der IFN-Gabe abgesetzt. So blieben Patienten 12 Monate nach Studienbeginn ohne antileukämische Therapie.
Zwölf Patienten (9 männlich, 3 weiblich, mittleres Alter 47 Jahre, von 32-61) wurden in die Studie aufgenommen. Die mittlere CML-Erkrankungsdauer bei Studienbeginn betrug 61 Monate (24-108). Sechs Patienten wurden schon vorher mit IFN behandelt, ein Patient hatte eine vorgängige autologe und einer eine allogene Knochenmarkstransplantation. Drei Patienten hatten eine CML in akzelerierter Phase. Der Hasford-Score war bei Diagnose bei sieben Patienten tief, mittel und hoch bei 3 bzw. 2 Patienten. Die mittlere Dauer der Imatinib-Therapie betrug 54 Monate (21-72). Bei Studienbeginn hatten sieben Patienten eine gutes molekulares Ansprechen (major molecular response, MMR) in den Knochenmarkszellen, einschliesslich eines Patienten mit nicht mehr detektierbaren BCR-ABL-Transskripten (vollständige molekulare remission, CMR).
Ein Patient brach die Behandlung mit IFN nach 4 Wochen wegen Nebenwirkungen ab. 11 Patienten wurden mit 90-180mg PEG-IFN2a pro Woche entsprechend der Blutbilder während 52 Wochen behandelt. Die Imatinib-Therapie wurde 39 Wochen nach Beginn der IFN-Therapie beendet.
9 von 11 Patienten verbesserten während der IFN-Therapie ihr molekulares Ansprechen (entweder auf MMR oder CMR, einer blieb bei CMR und einer in MMR). Am Tag des IM-Therapieendes hatten 7 von 11 Patienten eine vollständige molekulare Remission (CMR).
Nach im Mittel 9 Monaten nach dem Absetzen von Imatinib (3-16 Monate) erlitten 2 Patienten einen Rückfall (8 bzw. 9 Monate nach Ende der Imatinib-Therapie), konnten aber mit Imatinib-Therapie ihr Ansprechen wieder herstellen. 9 der 11 Patienten blieben in kompletter zytoggenetischer Remission ohne Therapie.
4 Patienten sind mehr als 15 Monate nach dem Absetzen von Imatinib und mehr als 12 Monate ohne jede Therapie. Diese Patienten befinden sich in dauerhafter zytogenetischer Remission (zwei mit CMR, zwei mit MMR).
Ein zusätzliches Jahr mit einer IFN-Konsolidierungstherapie mit IFN kann das Absetzen von Imatinib (und jeglicher antileukämischer Therapie) für CML-Patienten in zytogenetischer Remission erleichtern. Eine längere Überwachungsdauer und grössere Erfahrung sind nötig, um die die Dauerhaftigkeit der Remission ohne Therapie sowie den Anteil der Patienten, die von dieser Strategie profitieren können, zu bestimmen.
COMBINED THERAPY WITH IMATINIB FOR INDUCTION AND INTERFERON AS CONSOLIDATION INDUCES A SUSTAINED CYTOGENETIC REMISSION THAT FACILITATES DISCONTINUATION OF ANTI LEUKEMIC THERAPY IN CHRONIC MYELOGENOUS LEUKEMIA, I Hardan et al., EHA-Abstract Nr. 0132. Übersetzung und Zusammenfassung durch Niko.
Imatinib (Handelsname Glivec) kann zytogenetisches und molekulares Ansprechen in substantiellem Ausmass bei neu diagnostizierten und vorbehandelten Patienten mit CML bewirken.
Der Abbruch der Therapie führt zu einer schnellen Progression der Krankheit, in den meisten Fällen wegen der reduzierten Aktivität von Imatinib auf unreife Philadelphia-Chromosom-positive Vorläuferzellen (Ph+Vorläuferzellen). Deshalb muss Imatinib lebenslang eingenommen werden, wobei die Dauer der Wirksamkeit von Tyrosinkinase-Hemmer und die Nebenwirkungen einer Langzeiteinwirkung dieser Medikamente noch unbekannt sind. Interferon-Alpha (IFN) kann unreife PH+-Vorläufer kontrollieren, haupsächlich im Falle minimaler Resterkrankung, durch Erregung einer autologen antileukämischen Aktivität durch CML-spezifische T-Zellklone. Deshalb führt das Absetzen der IFN-Therapie im Gegensatz zu Imatinib in Patienten, die eine Remission erreicht haben, oft nicht zu einer Progression der Krankheit. Eine israelische Studie untersucht die Wirksamkeit der weiteren Eliminierung restlicher Ph+-Vorläuferzellen in Patienten mit durch Imatinib induzierter kompletter zytogenetischer Remission (CCyR) durch, um dadurch das Absetzen antileukämischer Therapie zu erleichtern (oder die weitere Therapie unnötig zu machen).
Methode
Die Eignung für die Studie setzt mindestens ein Jahr dokumentierte komplette zytogenetische Remission unter Imatinib-Therapie sowie das Fehlen bekannter IFN-Unverträglichkeit voraus. PEG-IFN2a (Pegasys) wurde zusätzlich zur Imatinib-Therapie vom Studienbeginn an 12 Monate lang gegeben. Die Imatinib-Therpie wurde 9 Monate nach Beginn der IFN-Gabe abgesetzt. So blieben Patienten 12 Monate nach Studienbeginn ohne antileukämische Therapie.
Zwölf Patienten (9 männlich, 3 weiblich, mittleres Alter 47 Jahre, von 32-61) wurden in die Studie aufgenommen. Die mittlere CML-Erkrankungsdauer bei Studienbeginn betrug 61 Monate (24-108). Sechs Patienten wurden schon vorher mit IFN behandelt, ein Patient hatte eine vorgängige autologe und einer eine allogene Knochenmarkstransplantation. Drei Patienten hatten eine CML in akzelerierter Phase. Der Hasford-Score war bei Diagnose bei sieben Patienten tief, mittel und hoch bei 3 bzw. 2 Patienten. Die mittlere Dauer der Imatinib-Therapie betrug 54 Monate (21-72). Bei Studienbeginn hatten sieben Patienten eine gutes molekulares Ansprechen (major molecular response, MMR) in den Knochenmarkszellen, einschliesslich eines Patienten mit nicht mehr detektierbaren BCR-ABL-Transskripten (vollständige molekulare remission, CMR).
Ergebnisse
Ein Patient brach die Behandlung mit IFN nach 4 Wochen wegen Nebenwirkungen ab. 11 Patienten wurden mit 90-180mg PEG-IFN2a pro Woche entsprechend der Blutbilder während 52 Wochen behandelt. Die Imatinib-Therapie wurde 39 Wochen nach Beginn der IFN-Therapie beendet.
9 von 11 Patienten verbesserten während der IFN-Therapie ihr molekulares Ansprechen (entweder auf MMR oder CMR, einer blieb bei CMR und einer in MMR). Am Tag des IM-Therapieendes hatten 7 von 11 Patienten eine vollständige molekulare Remission (CMR).
Nach im Mittel 9 Monaten nach dem Absetzen von Imatinib (3-16 Monate) erlitten 2 Patienten einen Rückfall (8 bzw. 9 Monate nach Ende der Imatinib-Therapie), konnten aber mit Imatinib-Therapie ihr Ansprechen wieder herstellen. 9 der 11 Patienten blieben in kompletter zytoggenetischer Remission ohne Therapie.
4 Patienten sind mehr als 15 Monate nach dem Absetzen von Imatinib und mehr als 12 Monate ohne jede Therapie. Diese Patienten befinden sich in dauerhafter zytogenetischer Remission (zwei mit CMR, zwei mit MMR).
Schlussfolgerung
Ein zusätzliches Jahr mit einer IFN-Konsolidierungstherapie mit IFN kann das Absetzen von Imatinib (und jeglicher antileukämischer Therapie) für CML-Patienten in zytogenetischer Remission erleichtern. Eine längere Überwachungsdauer und grössere Erfahrung sind nötig, um die die Dauerhaftigkeit der Remission ohne Therapie sowie den Anteil der Patienten, die von dieser Strategie profitieren können, zu bestimmen.
Quelle:
COMBINED THERAPY WITH IMATINIB FOR INDUCTION AND INTERFERON AS CONSOLIDATION INDUCES A SUSTAINED CYTOGENETIC REMISSION THAT FACILITATES DISCONTINUATION OF ANTI LEUKEMIC THERAPY IN CHRONIC MYELOGENOUS LEUKEMIA, I Hardan et al., EHA-Abstract Nr. 0132. Übersetzung und Zusammenfassung durch Niko.
Weiterführende Informationen:
- EHA-Abstracts 2008 (englisch)
- Interferon kann Imatinib-induzierte Remission nach Imatinib-Stopp halten, Leukämie-Online 21.04.2008
- ASH: Anhaltende Remissionen mit IFN-Erhaltungstherapie nach Remission mit Glivec, Leukämie-Online 01.12.2007
- ASH: Zugabe von Interferon kann Remissionen unter Imatinib weiter verbessern, Leukämie-Online 04.12.2006
- Kombinationsstudien von Glivec und Interferon sowie Glivec und AMN107, Leukämie-Online 11.02.2006
- Interferone: Was macht die Wunderwaffe stumpf?, Leukämie-Online 11.06.2005
- Kombination von Interferon und Glivec: Gute und stabile Remissionen, Leukämie-Online 01.06.2005
- Glivec-Interferon-Kombinationsstudie nimmt weiterhin CML-Patienten auf, Leukämie-Online 16.10.2003