Unterstützung
Chronische Myeloische Leukämie (CML)
Sprechen Patienten mit CML nicht mehr auf eine Standardtherapie mit dem Tyrosinkinase-Hemmer Imatinib an, kann eine Umstellung auf Dasatinib weiterhelfen. Das ist effektiver als eine Erhöhung der Imatinib-Dosis. Der Nutzen der Umstellung auf Dasatinib geht aus den Daten der START-R-Studie hervor, die Professor Andreas Hochhaus beim Krebskongress in Berlin vorgestellt hat. An der Studie haben Patienten mit Imatinib-resistenter CML teilgenommen. Sie erhielten täglich 140 mg Dasatinib oder wurden mit Imatinib in einer auf 800 mg erhöhten Dosis weiterbehandelt.
Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 15 Monaten waren in der Dasatinib-Gruppe 93 Prozent und in der Gruppe mit hoch dosiertem Imatinib 82 Prozent der Patienten in kompletter hämatologischer Remission, hatten also eine Normalisierung der Leukozyten, wie es bei einer Veranstaltung von Bristol-Myers Squibb hieß. Mit Dasatinib wurde eine höhere Rate an zytogenetischen Remissionen (MCyR) erreicht (52 versus 33 Prozent).
Vor allem die Rate an kompletten Remissionen (CCyR) in der Dasatinib-Gruppe war mit 40 Prozent deutlich höher als in der Imatinib-Gruppe (16 Prozent). Bei kompletter zytogenetischer Remission ist das an der CML-Entstehung beteiligte Philadelphia-Chromosom nicht mehr nachweisbar.
Quelle: Ärzte Zeitung vom 10.03.2008
Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 15 Monaten waren in der Dasatinib-Gruppe 93 Prozent und in der Gruppe mit hoch dosiertem Imatinib 82 Prozent der Patienten in kompletter hämatologischer Remission, hatten also eine Normalisierung der Leukozyten, wie es bei einer Veranstaltung von Bristol-Myers Squibb hieß. Mit Dasatinib wurde eine höhere Rate an zytogenetischen Remissionen (MCyR) erreicht (52 versus 33 Prozent).
Vor allem die Rate an kompletten Remissionen (CCyR) in der Dasatinib-Gruppe war mit 40 Prozent deutlich höher als in der Imatinib-Gruppe (16 Prozent). Bei kompletter zytogenetischer Remission ist das an der CML-Entstehung beteiligte Philadelphia-Chromosom nicht mehr nachweisbar.
Quelle: Ärzte Zeitung vom 10.03.2008
SGX393 ist ein oral einzunehmender Wirkstoff mit hemmender Wirkung des für CML typischen BCR-ABL-Onkogens. Im Labor hat SGX393 Aktivität gegen ein breites Spektrum von mutierten Formen von BCR-ABL gezeigt, die gegen Imatinib resistent sind. Dabei wurde auch eine Hemmung der T315I-Mutation nachgewiesen, die auch resistent gegen die zwei zugelassenen Zweitlinienmedikamente Tasigna/Nilotinib und Dasatinib/Sprycel sind.
Erste Phase-I-Studien sollen in der ersten Jahreshälfte 2008 starten und sich auf die Patienten konzentrieren, die die klinisch herausfordernste Mutation T315I aufweisen. Bei positiven Ergebnissen sollen Studien mit weiteren Gruppen von resistenten oder refraktären CML-Patienten folgen.
Quelle:
SGX-Pharma-Mitteilung von Februar 2008. Übersetzung in Teilen durch Jan.
Weiterführende Informationen:
Novartis entwickelt mit SGX Leukämie-Medikamente gegen Glivec-Resistenz, Leukämie-Online 30.03.2006
Erste Phase-I-Studien sollen in der ersten Jahreshälfte 2008 starten und sich auf die Patienten konzentrieren, die die klinisch herausfordernste Mutation T315I aufweisen. Bei positiven Ergebnissen sollen Studien mit weiteren Gruppen von resistenten oder refraktären CML-Patienten folgen.
Quelle:
SGX-Pharma-Mitteilung von Februar 2008. Übersetzung in Teilen durch Jan.
Weiterführende Informationen:
Novartis entwickelt mit SGX Leukämie-Medikamente gegen Glivec-Resistenz, Leukämie-Online 30.03.2006
Die bis heute gesammelte klinische Erfahrung lässt vermuten, dass die “klassischen” Tyrosinkinase-Hemmer wie Imatinib, Dasatinib oder Nilotinib nicht zu einer Heilung der CML führen können. Verschiedene Substanzen wie z.B. GNF-2, DCC-2036, ONO12380, PR1-Vakzine, Ribozyme, Antisense-Oligonukleotide, Peptid-Nukleinsäuren, CMLVAX100, HSP70PC, WT1, GVAX, LBH589, 17AAG, MTOR-Inhibitoren, BMS213662, Sorafenib, PD98059, NSC23766, KU0058684, KU0058948 befinden sich daher im Moment in verschiedenen Phasen der Erprobung bei CML. Viele davon sind zum Teil noch weit entfernt davon, in der klinischen Praxis erprobt zu werden, zeigen jedoch, wie intensiv die Forschung an der Überwindung der CML arbeitet.
CML ist eine durch das Fusionsprotein BCR-ABL angetriebene Krankheit. Die mittlerweile zur Standard-Therapie gewordene Behandlung mit dem Tyrosinkinasehemmer (TKI) Imatinib war ein echter Durchbruch in der Krebsbehandlung. Trotz oft herausragender Ergebnisse in der Behandlung treten bei einem Teil der Patienten Probleme wie mangelhaftes Ansprechen auf die Therapie oder durch Mutationen verursachte Resistenz des BCR-ABL-Proteins gegen Imatinib und seine Nachfolger auf. Ein weiterer Nachteil dieser Therapie ist, dass mit diesen Medikamenten zwar eine in vielen Fällen zuverlässige Unterdrückung der CML möglich, aber keine Heilung erreichbar ist.
Die bisher als Tyrosinkinasehemmer zugelassenen Medikamente wirken alle durch Blockierung der Andockstelle des ATP im BCR-ABL. Bei bestimmten Mutationen (z.B. T315I, hier wirkt keiner der bisher zugelassenen TKI) des BCR-ABL ist diese Blockade nicht mehr möglich, weil das Medikament nicht mehr in die Andockstelle hineinpasst.
Ein erstes Beispiel ist die Substanz GNF-2, die im Gegensatz zu den bisher üblichen TKI nicht mit ATP um den Bindungsplatz konkurriert, sondern BCR-ABL durch Bindung an einer anderen Stelle in seiner inaktiven Konformation stabilisiert. Deshalb wird die Wirksamkeit von GNF-2 nicht von Mutationen in der Kinasedomäne beeinträchtigt. Mutationen an anderer Stelle können aber auch Resistenzen gegen dieses Medikament verursachen.
Auch DCC-2036, ein bisher nur in vorklinischen Studien erprobter Wirkstoff, greift nicht an der Kinasedomäne an, sondern hemmt den Konformationswechsel der BCR-ABL-Kinase. DCC-2036 ist auch gegen T315I-mutiertes BCR-ABL aktiv, aber gegen Mutationen an anderer Stelle des Moleküls empfindlich. Die bisher untersuchten Eigenschaften legen klinische Tests dieses Wirkstoffes nahe.
ONO12380 wirkt durch die Blockierung der Substratbindung von BCR-ABL1 anstelle der Blockade der ATP-Bindung. Deshalb ist die Verbindung unempfindlich gegen Mutationen der ABL-Tyrosinkinasedomäne. Im Tierversuch war diese Substanz auch gegen T315I-mutiertes BCR-ABL aktiv.
Ein weiterer Ansatz ist, die Expression des BCR-ABL zu verhindern. Das kann durch Antisense-RNA, RNA-Interferenz mit siRNA, Ribozyme, Antisense-Oligonukleotide oder Peptid-Nukleinsäuren geschehen. Abgesehen von zum Teil grundlegenden technischen Problemen ist allen diesen Ansätzen gemeinsam, dass sie noch nicht klinisch erprobt wurden.
Als vielversprechende Ansätze werden Immunstrategien gegen CML betrachtet. Bei einigen mit Interferon α behandelten Patienten wurde auch nach Abbruch der Therapie eine dauerhafte hämatologische und zytogenetische Remission festgestellt. Nach Stammzelltransplantationen können rückfällige Patienten effektiv durch die Gabe von Spenderlymphozyten behandelt werden.
Mit Impfstoffen konnten bereits Immunreaktionen gegen Tumorantigene ausgelöst werden. Ein derartiges Antigen ist PRO3, dass bei CML in akzelerierter oder Blastenphase überexprimiert wird. Von PRO3 abgeleitet ist der Impfstoff PR1, der in einer Phase1-Studie positive Wirkung gezeigt hat. Weitere Studien befassen sich mit der Möglichkeit, mit PR1 minimale Resterkrankungen auszulöschen. Weitere Impfstoffe wie CMLVAX100, HSP70PC, WT1 und GVAX zeigen zum Teil vielversprechende Ergebnisse.
Da auch hier bei Impfstoffen, die sich nur gegen ein einzelnes Epitop richten, Resistenzrisiken bestehen, wird auch über die gleichzeitige Gabe mehrerer Impfstoffe nachgedacht.
Ein weiteres Ziel neuer Therapien sind der BCR-ABL-Kinase-nachgelagerte Signalwege. 17-AAG (KOS953), ein Ansamycin-Anibiotikum, kann in Verbindung mit dem Histon-Deacetylase-Hemmer LBH589 auch bei Vorliegen der T315I oder E225K – Mutationen eine proteosomale Zersetzung der BCR-ABL-Kinase auslösen, dabei werden auch c-RAF und AKT heruntergeregelt. Wegen der möglichen Nebenwirkungen von KOS953 werden wegen seiner in einer Phase1-Studie guten Ergebnisse und der 3-5fachen Wirksamkeit grosse Hoffnungen auf KOS1022 (ein Geldanamycin-Derivat) gesetzt.
Rapamycin, ein Immunsuppressivum, blockiert mTOR im BCR-ABL nachgelagerten Signalweg PI3K/AKT/mTOR, dabei wird mTOR gebunden und dadurch der hemmende Effekt von Imatinib auf BCR-ABL-transformierte Zellen verstärkt. MTOR-Inhibitoren wie RAD001 oder CCI779 befinden sich derzeit in klinischen Tests.
Die Kombination von Farnesyltransferaseinhibitoren (FKI) wie Tipifarnib oder Lornafarnib mit Imatinib zeigte in Phase1-Studien gute Wirkungen auch bei Patienten mit resistenter CML incl. T315I-mutierten BCR-ABL. Weitere ähnliche Wirkstoffe sind Sorafenib (in einer Phase2-Studie) und BMS213662, das in Verbindung mit Dasatinib auch schlafende Zellen zerstören kann.
Der MEK/MAPK-Signalweg lässt sich mit PD98059 oder Kombinationen aus PD184352 bzw. U0126 mit Imatinib unterbrechen und dadurch Apoptose in Imatinib-resistenten BCR-ABL-positiven Zellen auslösen.
RAC-GTPasen, die in Zellen von CML-Patienten hyperaktiviert vorliegen, ließen sich im Tierversuch mit NSC23766 erfolgreich hemmen.
Die Kombination aus dem Histon-Deacetylase-Inhibitor Panbiostat mit dem TKI Nilotinib zeigte Synergien in der Wirkung gegen BCR-ABL-positive Zellen. Panbiostat ist Gegenstand laufender klinischer Studien. Auch andere HDAC-Inhibitoren wie Depsipepsid (FK228) zeigten apototische Wirkung gegen BCR-ABL-positive Zellen.
Die Serin/Threoninkinase PP2A wirkt als Tumorsuppressor. Das durch BCR-ABL hochgeregelte Phosphoprotein SET wiederum hemmt PP2A, weshalb die Herunterregelung von SET durch “Silencing” mit siRNA zu einer reduzierten Expression von BCR-ABL führt. Die Aktivierung von PP2A mit Forskoli oder FTY720, das sich in Phase1 und Phase2-Studien als oral verfügbarer sicherer Immunsuppressor gezeigt hat, ist eine weitere im Tierversuch erprobte mögliche Therapie gegen Leukäme, wirksam auch bei Imatinib und Dasatinib-resistenten Zellen (T315I-positiv).
Versuche mit Leptomycin B führten zu Auslösung des Zelltodes bei BCR-ABL-positiven Zellen. Wegen seiner erheblichen Toxizität müssen neue analog wirkende Substanzen entwickelt und in Verbindung mit Bosu-, Nilo- und Dasatinib getestet werden.
CML-Zellen fehlt ein Teil der zelleigenen Reparaturmechanismen, weshalb sie anfällig für genetische Läsionen sind. Hemmung der DNA-Reparaturenzyme PARP1 und PARP2 mit Inhibitoren wie KU0058684 und KU0058948 könnte deshalb eine nützliche Strategie gegen CML darstellen.
Die bis heute gesammelte klinische Erfahrung lässt vermuten, dass die “klassischen” TKI wie Imatinib, Dasatinib oder Nilotinib nicht zu einer Heilung der CML führen können. Die hier vorgestellten Therapieoptionen sind zum Teil noch weit entfernt davon, in die Praxis umgesetzt zu werden. Die bisher vorliegenden Ergebnisse rechtfertigen deren weitere Untersuchung und mögliche klinische Studien.
Quelle: "Experimental non-ATP-competitive therapies for chronic myelogenous leukemia". A Quintas-Cardama, Department of Leukemia, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, USA. Leukemia (2008), 1–9.
Übersetzung in Auszügen von Niko, ohne Garantie auf Richtigkeit und Vollständigkeit.
CML ist eine durch das Fusionsprotein BCR-ABL angetriebene Krankheit. Die mittlerweile zur Standard-Therapie gewordene Behandlung mit dem Tyrosinkinasehemmer (TKI) Imatinib war ein echter Durchbruch in der Krebsbehandlung. Trotz oft herausragender Ergebnisse in der Behandlung treten bei einem Teil der Patienten Probleme wie mangelhaftes Ansprechen auf die Therapie oder durch Mutationen verursachte Resistenz des BCR-ABL-Proteins gegen Imatinib und seine Nachfolger auf. Ein weiterer Nachteil dieser Therapie ist, dass mit diesen Medikamenten zwar eine in vielen Fällen zuverlässige Unterdrückung der CML möglich, aber keine Heilung erreichbar ist.
Die bisher als Tyrosinkinasehemmer zugelassenen Medikamente wirken alle durch Blockierung der Andockstelle des ATP im BCR-ABL. Bei bestimmten Mutationen (z.B. T315I, hier wirkt keiner der bisher zugelassenen TKI) des BCR-ABL ist diese Blockade nicht mehr möglich, weil das Medikament nicht mehr in die Andockstelle hineinpasst.
Ein erstes Beispiel ist die Substanz GNF-2, die im Gegensatz zu den bisher üblichen TKI nicht mit ATP um den Bindungsplatz konkurriert, sondern BCR-ABL durch Bindung an einer anderen Stelle in seiner inaktiven Konformation stabilisiert. Deshalb wird die Wirksamkeit von GNF-2 nicht von Mutationen in der Kinasedomäne beeinträchtigt. Mutationen an anderer Stelle können aber auch Resistenzen gegen dieses Medikament verursachen.
Auch DCC-2036, ein bisher nur in vorklinischen Studien erprobter Wirkstoff, greift nicht an der Kinasedomäne an, sondern hemmt den Konformationswechsel der BCR-ABL-Kinase. DCC-2036 ist auch gegen T315I-mutiertes BCR-ABL aktiv, aber gegen Mutationen an anderer Stelle des Moleküls empfindlich. Die bisher untersuchten Eigenschaften legen klinische Tests dieses Wirkstoffes nahe.
ONO12380 wirkt durch die Blockierung der Substratbindung von BCR-ABL1 anstelle der Blockade der ATP-Bindung. Deshalb ist die Verbindung unempfindlich gegen Mutationen der ABL-Tyrosinkinasedomäne. Im Tierversuch war diese Substanz auch gegen T315I-mutiertes BCR-ABL aktiv.
Ein weiterer Ansatz ist, die Expression des BCR-ABL zu verhindern. Das kann durch Antisense-RNA, RNA-Interferenz mit siRNA, Ribozyme, Antisense-Oligonukleotide oder Peptid-Nukleinsäuren geschehen. Abgesehen von zum Teil grundlegenden technischen Problemen ist allen diesen Ansätzen gemeinsam, dass sie noch nicht klinisch erprobt wurden.
Als vielversprechende Ansätze werden Immunstrategien gegen CML betrachtet. Bei einigen mit Interferon α behandelten Patienten wurde auch nach Abbruch der Therapie eine dauerhafte hämatologische und zytogenetische Remission festgestellt. Nach Stammzelltransplantationen können rückfällige Patienten effektiv durch die Gabe von Spenderlymphozyten behandelt werden.
Mit Impfstoffen konnten bereits Immunreaktionen gegen Tumorantigene ausgelöst werden. Ein derartiges Antigen ist PRO3, dass bei CML in akzelerierter oder Blastenphase überexprimiert wird. Von PRO3 abgeleitet ist der Impfstoff PR1, der in einer Phase1-Studie positive Wirkung gezeigt hat. Weitere Studien befassen sich mit der Möglichkeit, mit PR1 minimale Resterkrankungen auszulöschen. Weitere Impfstoffe wie CMLVAX100, HSP70PC, WT1 und GVAX zeigen zum Teil vielversprechende Ergebnisse.
Da auch hier bei Impfstoffen, die sich nur gegen ein einzelnes Epitop richten, Resistenzrisiken bestehen, wird auch über die gleichzeitige Gabe mehrerer Impfstoffe nachgedacht.
Ein weiteres Ziel neuer Therapien sind der BCR-ABL-Kinase-nachgelagerte Signalwege. 17-AAG (KOS953), ein Ansamycin-Anibiotikum, kann in Verbindung mit dem Histon-Deacetylase-Hemmer LBH589 auch bei Vorliegen der T315I oder E225K – Mutationen eine proteosomale Zersetzung der BCR-ABL-Kinase auslösen, dabei werden auch c-RAF und AKT heruntergeregelt. Wegen der möglichen Nebenwirkungen von KOS953 werden wegen seiner in einer Phase1-Studie guten Ergebnisse und der 3-5fachen Wirksamkeit grosse Hoffnungen auf KOS1022 (ein Geldanamycin-Derivat) gesetzt.
Rapamycin, ein Immunsuppressivum, blockiert mTOR im BCR-ABL nachgelagerten Signalweg PI3K/AKT/mTOR, dabei wird mTOR gebunden und dadurch der hemmende Effekt von Imatinib auf BCR-ABL-transformierte Zellen verstärkt. MTOR-Inhibitoren wie RAD001 oder CCI779 befinden sich derzeit in klinischen Tests.
Die Kombination von Farnesyltransferaseinhibitoren (FKI) wie Tipifarnib oder Lornafarnib mit Imatinib zeigte in Phase1-Studien gute Wirkungen auch bei Patienten mit resistenter CML incl. T315I-mutierten BCR-ABL. Weitere ähnliche Wirkstoffe sind Sorafenib (in einer Phase2-Studie) und BMS213662, das in Verbindung mit Dasatinib auch schlafende Zellen zerstören kann.
Der MEK/MAPK-Signalweg lässt sich mit PD98059 oder Kombinationen aus PD184352 bzw. U0126 mit Imatinib unterbrechen und dadurch Apoptose in Imatinib-resistenten BCR-ABL-positiven Zellen auslösen.
RAC-GTPasen, die in Zellen von CML-Patienten hyperaktiviert vorliegen, ließen sich im Tierversuch mit NSC23766 erfolgreich hemmen.
Die Kombination aus dem Histon-Deacetylase-Inhibitor Panbiostat mit dem TKI Nilotinib zeigte Synergien in der Wirkung gegen BCR-ABL-positive Zellen. Panbiostat ist Gegenstand laufender klinischer Studien. Auch andere HDAC-Inhibitoren wie Depsipepsid (FK228) zeigten apototische Wirkung gegen BCR-ABL-positive Zellen.
Die Serin/Threoninkinase PP2A wirkt als Tumorsuppressor. Das durch BCR-ABL hochgeregelte Phosphoprotein SET wiederum hemmt PP2A, weshalb die Herunterregelung von SET durch “Silencing” mit siRNA zu einer reduzierten Expression von BCR-ABL führt. Die Aktivierung von PP2A mit Forskoli oder FTY720, das sich in Phase1 und Phase2-Studien als oral verfügbarer sicherer Immunsuppressor gezeigt hat, ist eine weitere im Tierversuch erprobte mögliche Therapie gegen Leukäme, wirksam auch bei Imatinib und Dasatinib-resistenten Zellen (T315I-positiv).
Versuche mit Leptomycin B führten zu Auslösung des Zelltodes bei BCR-ABL-positiven Zellen. Wegen seiner erheblichen Toxizität müssen neue analog wirkende Substanzen entwickelt und in Verbindung mit Bosu-, Nilo- und Dasatinib getestet werden.
CML-Zellen fehlt ein Teil der zelleigenen Reparaturmechanismen, weshalb sie anfällig für genetische Läsionen sind. Hemmung der DNA-Reparaturenzyme PARP1 und PARP2 mit Inhibitoren wie KU0058684 und KU0058948 könnte deshalb eine nützliche Strategie gegen CML darstellen.
Die bis heute gesammelte klinische Erfahrung lässt vermuten, dass die “klassischen” TKI wie Imatinib, Dasatinib oder Nilotinib nicht zu einer Heilung der CML führen können. Die hier vorgestellten Therapieoptionen sind zum Teil noch weit entfernt davon, in die Praxis umgesetzt zu werden. Die bisher vorliegenden Ergebnisse rechtfertigen deren weitere Untersuchung und mögliche klinische Studien.
Quelle: "Experimental non-ATP-competitive therapies for chronic myelogenous leukemia". A Quintas-Cardama, Department of Leukemia, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, USA. Leukemia (2008), 1–9.
Übersetzung in Auszügen von Niko, ohne Garantie auf Richtigkeit und Vollständigkeit.
Dasatinib (Sprycel) hat sich als wirksam bei Patienten mit CML in chronischer Phase bei Vorliegen von Glivec-Unverträglichkeit oder -Resistenz erwiesen. Um die längerfristigen Wirkungen und Nebenwirkungen zu beobachten, wurden von mehreren Experten nun die 15-Monats-Daten der START-C-Studie an 387 Patienten vorgestellt.
Dasatinib wurde zweimal täglich in einer jeweiligen Dosis von 70mg verabreicht. Nach einer medianen Beobachtungsdauer von 15 Monaten zeigten 91% der Patienten eine komplette hämatologische Remission. Ein weitgehendes zytogenetisches Ansprechen wurde bei 59% der Patienten erreicht - 52% in der Gruppe der Imatinib-resistenten Patienten und 80% im Falle von Imatinib-Unverträglichkeit. Komplette zytogenetische Antworten erreichten 49% (40% bei Resistenz, 75 bei Unverträglichkeit. Das progressionsfreie Überleben lag bei 90%, und Gesamtüberleben bei 96%, nach 15 Monaten. Schwerwiegende Thrombozytopenien und Neutropenien wurde bei 48%/49% der Patienten beobachtet. Nicht-hämatologische Nebenwirkungen schlossen Diarrhö (37%), Kopfschmerzen (32%), Fatigue (31%), Atemnot (30%) and Pleuraergüsse (27%) ein. Von den Pleuraergüssen waren 6% von Schweregrad 3 und keine von Schweregrad 4. Durch Dasatinib ausgelöste periphere Ödeme traten bei 18% der Patienten auf, allerdings nur in leichter Form (Grad 1/2). 22 Patienten (6%) erfuhren irgendeine Form von Herzinsuffizienz, davon 14 (4%) in schwerer Form (Grad 3/4). Herzrhythmusstörungen traten bei 16 Patienten (4%) auf, davon bei fünf in schwerer Form.
Die bedeutendsten Nebenwirkungen konnten durch protokollgemäße Dosisreduktionen, Therapieunterbrechungen und weitere Medikation wirksam entgegnet werden. Die Gabe von Wachstumsfaktoren wurde erlaubt bei Patienten, die schwere Zytopenien (Grad 3/4) entwickelten; in einer Studie mit 38 Patienten mit Zytopenien konnte eine kontinuierlichere Gabe von Dasatinib erreicht werden. Pleuraergüsse konnten mit Therapieuntrbrechung, Reduktion, Diuretika oder Steroiden überwunden werden.
Insgesamt mußten 13% der Patienten die Therapie wegen Nebenwirkungen abbrechen - dies sind mehr als in früheren Berichten der START-C-Studie (9% beim letzten Bericht). Die Mehrheit der Patienten dieser Studie mit Imatinib-Unverträglichkeit (mind. nichthämatologische Toxizität Grad 3 oder hämatologische Toxizität Grad 4 über mindestens 7 Tage) vertrug Dasatinib gut. Es gab keine signifikanten Kreuzunverträglichkeiten, allerdings erlebten die Patienten, die Imatinib wegen hämatologischer Nebenwirkungen absetzen mußten, oft auch regelmäßig ähnliche Nebenwirkungen unter Dasatinib.
Zum Zeitpunkt des Studieneintritts wiesen 40% der Patienten eine Mutation auf, die zu Resistenzen geführt hatte. Bei diesen 139 Patienten wurden 43 verschiedene Imatinib-resistente Mutationen entdeckt. Mutationen mit einer moderaten bis hohen Resistenz gegen Imatinib wurde bein 22% (77) Patienten nachgewiesen. Wie erwartet hatte Dasatinib keine Wirkungen bei allen drei Patienten mit der T315I-Mutation.
Quelle: "Dasatinib induces durable cytogenetic responses in patients with chronic myelogenous leukemia in chronic phase with resistance or intolerance to imatinib" A Hochhaus, M Baccarani, M Deininger und andere, in: Fachmagazin "Leukemia", Vorabveröffentlichung am 10 April 2008; doi:10.1038/leu.2008.84. Übersetzung von Jan, ohne Gewähr auf Vollständigkeit und Richtigkeit.
Weiterführende Informationen:
2-Jahres-Verlaufskontrolldaten von Dasatinib CML in chronischer Phase (START-C), Leukämie-Online 07.12.2007
Dasatinib wurde zweimal täglich in einer jeweiligen Dosis von 70mg verabreicht. Nach einer medianen Beobachtungsdauer von 15 Monaten zeigten 91% der Patienten eine komplette hämatologische Remission. Ein weitgehendes zytogenetisches Ansprechen wurde bei 59% der Patienten erreicht - 52% in der Gruppe der Imatinib-resistenten Patienten und 80% im Falle von Imatinib-Unverträglichkeit. Komplette zytogenetische Antworten erreichten 49% (40% bei Resistenz, 75 bei Unverträglichkeit. Das progressionsfreie Überleben lag bei 90%, und Gesamtüberleben bei 96%, nach 15 Monaten. Schwerwiegende Thrombozytopenien und Neutropenien wurde bei 48%/49% der Patienten beobachtet. Nicht-hämatologische Nebenwirkungen schlossen Diarrhö (37%), Kopfschmerzen (32%), Fatigue (31%), Atemnot (30%) and Pleuraergüsse (27%) ein. Von den Pleuraergüssen waren 6% von Schweregrad 3 und keine von Schweregrad 4. Durch Dasatinib ausgelöste periphere Ödeme traten bei 18% der Patienten auf, allerdings nur in leichter Form (Grad 1/2). 22 Patienten (6%) erfuhren irgendeine Form von Herzinsuffizienz, davon 14 (4%) in schwerer Form (Grad 3/4). Herzrhythmusstörungen traten bei 16 Patienten (4%) auf, davon bei fünf in schwerer Form.
Die bedeutendsten Nebenwirkungen konnten durch protokollgemäße Dosisreduktionen, Therapieunterbrechungen und weitere Medikation wirksam entgegnet werden. Die Gabe von Wachstumsfaktoren wurde erlaubt bei Patienten, die schwere Zytopenien (Grad 3/4) entwickelten; in einer Studie mit 38 Patienten mit Zytopenien konnte eine kontinuierlichere Gabe von Dasatinib erreicht werden. Pleuraergüsse konnten mit Therapieuntrbrechung, Reduktion, Diuretika oder Steroiden überwunden werden.
Insgesamt mußten 13% der Patienten die Therapie wegen Nebenwirkungen abbrechen - dies sind mehr als in früheren Berichten der START-C-Studie (9% beim letzten Bericht). Die Mehrheit der Patienten dieser Studie mit Imatinib-Unverträglichkeit (mind. nichthämatologische Toxizität Grad 3 oder hämatologische Toxizität Grad 4 über mindestens 7 Tage) vertrug Dasatinib gut. Es gab keine signifikanten Kreuzunverträglichkeiten, allerdings erlebten die Patienten, die Imatinib wegen hämatologischer Nebenwirkungen absetzen mußten, oft auch regelmäßig ähnliche Nebenwirkungen unter Dasatinib.
Zum Zeitpunkt des Studieneintritts wiesen 40% der Patienten eine Mutation auf, die zu Resistenzen geführt hatte. Bei diesen 139 Patienten wurden 43 verschiedene Imatinib-resistente Mutationen entdeckt. Mutationen mit einer moderaten bis hohen Resistenz gegen Imatinib wurde bein 22% (77) Patienten nachgewiesen. Wie erwartet hatte Dasatinib keine Wirkungen bei allen drei Patienten mit der T315I-Mutation.
Quelle: "Dasatinib induces durable cytogenetic responses in patients with chronic myelogenous leukemia in chronic phase with resistance or intolerance to imatinib" A Hochhaus, M Baccarani, M Deininger und andere, in: Fachmagazin "Leukemia", Vorabveröffentlichung am 10 April 2008; doi:10.1038/leu.2008.84. Übersetzung von Jan, ohne Gewähr auf Vollständigkeit und Richtigkeit.
Weiterführende Informationen:
2-Jahres-Verlaufskontrolldaten von Dasatinib CML in chronischer Phase (START-C), Leukämie-Online 07.12.2007
Die Induktion einer Myeloblastin-Expression (MBN) durch Interferon-Alpha (IFN), nicht aber durch Imatinib (Glivec), könnte zur spezifischen Fähigkeit von IFN, bei CML eine MBN-spezifischen Immunantwort von T-Zellen auszulösen, führen. Ein im Fachmagazin "Leukemia" von Ärzten um Dr. Carella (Genf, Italien) veröffentlichter Artikel berichtet von fünf CML-Patienten, die IFN in niedriger Dosis erhielten, nachdem sie unter Imatinib eine komplette molekulare Remission erreicht hatten. Alle Patienten hatten Imatinib wegen Unverträglichkeit abgebrochen und konnten mit Interferon alleine erfolgreich behandelt werden.
Patientin 1 ist eine 66-jährige CML-Patientin, die ihre Diagnose 1992 erhielt. Sie erhielt Chemotherapie und eine SZT. Im Februar 2002 begann sie mit Imatinib und erreichte eine komplette zytogenetische Remission, sowie in 2005 eine komplette molekulare Remission gemäß RT-qPCR. Leider zeigte die Patientin dauerhafte Unverträglichkeit (Bauchschmerzen, Diarrhö, Flüssigkeitseinlagerung, Muskelkrämpfe), deren Symptome sich nicht behandeln ließen. Im Oktober 2006 entschied sich die Patientin in kompletter zytogenetischer Remission zum Abbruch von Imatinib und Weiterführen von IFN mit 3 Millionen Einheiten zweimal pro Woche. Nach 16 Monaten (Februar 2008) ist die Patientin in guter Verfassung und hat weiterhin eine komplette molekulare Remission.
Patientin 2 ist eine 34 Jahre alt mit CML-Diagnose im Jahr 1993, die nach Hydroxyurea, Idarubicin, Cytarabin, Etoposide und SZT behandelt wurde. Im Januar 2005 behann sie mit Imatinib, im Juni 2006 erreichte sie komplette molekulare Remission, die sie beibehielt, aber unter schweren Nebenwirkungen litt. Im Juni 2007 stoppte sie Imatinib und erhielt 3 Mio Einheiten IFN zweimal pro Woche auf. Acht Monate danach war die Patientin weiterhin in kompletter molekularer Remission.
Patient 3 ist 40 Jahre und erhielt seine CML-Diagnose im Mai 2002. Er begann direkt mit Imatinib, erreichte nach 3 Monaten eine komplette zytogenetische und nach 18 Monaten komplette molekulare Remission, litt jedoch unter stärkeren Flüssigkeitseinlagerungen und Krämpfen. Im Mai 2007 setzte er Imatinib ab und begann ebenfalls mit IFN (3 Mio Einheiten, zweimal pro Woche). Nach neun Monaten weiterhin komplette molekulare Remission.
Patientin 4 ist eine 67jährige CML-Patientin mit Diagnose April 2001, die direkt mit Imatinib startete. Sie erreichte komplette zytogenetische Remission nach 4 Monaten und komplette molekulare Remission nach 32 Monaten. Im Juni 2007 verschlechterte sich die Verträglichkeit von Imatinib. Imatinib wurde abgesetzt und ebenfalls 3 Mio Einheiten IFN zweimal die Woche gegeben. Nach sechs Monaten lag weiterhin komplette molekulare Antwort vor. Die Patientin zeige eine Grad-2-Unverträglichkeit zu IFN (Muskelschmerzen und Fieber am Tag der IFN-Injektion).
Patientin 5 ist eine 44jährige Frau, die im September 2005 Imatinib begann und die im Dezember eine komplette zytogenetische und im im Mai 2006 eine komplette molekulare Remission erreichte. Aufgrund Verschlechterung der Verträglichkeit (Diarrhö, Flüssigkeitsanlagerungen) unter andauernder kompletter molekularer Remission setzte Sie Imatinib im Dezember 2007 ab und machte mit IFN (3 Millionen Einheiten zweimal wöchentlich) weiter. Drei Monate später lag weiterhin eine komplette molekulare Remission vor.
Bisherige Erkenntnisse legen nahe, dass BCR-ABL-Kinasehemmer wie Imatinib, Nilotinib und Dasatinib nicht heilen können; vielmehr könnte das Risiko BCR-ABL-unabhängiger leukämischer Zellklone mit dem "biologischen Alter" der Krankheit zunehmen. Interferon-Alpha (IFN) scheint Remissionen bei CML durch das Auslösen einer MBN-spezifischen T-Zell-Immunantwort zu erreichen. Kürzliche Forschungsergebnisse legen nahe, dass das Auslösen einer MBN-Expression und damit CML-spezifischer Immunzellen ein Teil dieses Wirkmechanismus sein könnte. Indirekte Nachweise der Rolle der MBN-Expression im Auslösen der T-Zell-Antwort werden durch die Tatsache gegeben, dass in einer kleinen Studie bei allen IFN-behandelten Patienten, aber nur bei 2 von 11 Imatinib-behandelten Patienten CML-spezifische, zytotoxische T-Lymphozyten nachgewiesen werden konnten.
Dies legt auch nahe, dass die Art der Remissionen unter IFN und Imatinib nicht äquivalent sein könnten, und dann daher eine aufeinanderfolgende Kombinationstherapie von Imatinib und IFN, basierend auf den verschiedenen Wirkmechanismen, effektiver sein könnte als die aktuelle Monotherapie.
Diese ersten vorläufigen Daten scheinen die Wirksamkeit von Interferon-Alpha zu bestätigen, nachdem Imatinib in kompletter molekularer Remission abgesetzt wurde.
Quelle: "Interferon-Alpha is able to maintain complete molecular remission induced by imatinib after
its discontinuation", Fachmagazin "Leukemia" vom 3. April 2008; doi:10.1038/leu.2008.94.
Übersetzung von Jan, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit.
Weiterführende Informationen:
Patientin 1 ist eine 66-jährige CML-Patientin, die ihre Diagnose 1992 erhielt. Sie erhielt Chemotherapie und eine SZT. Im Februar 2002 begann sie mit Imatinib und erreichte eine komplette zytogenetische Remission, sowie in 2005 eine komplette molekulare Remission gemäß RT-qPCR. Leider zeigte die Patientin dauerhafte Unverträglichkeit (Bauchschmerzen, Diarrhö, Flüssigkeitseinlagerung, Muskelkrämpfe), deren Symptome sich nicht behandeln ließen. Im Oktober 2006 entschied sich die Patientin in kompletter zytogenetischer Remission zum Abbruch von Imatinib und Weiterführen von IFN mit 3 Millionen Einheiten zweimal pro Woche. Nach 16 Monaten (Februar 2008) ist die Patientin in guter Verfassung und hat weiterhin eine komplette molekulare Remission.
Patientin 2 ist eine 34 Jahre alt mit CML-Diagnose im Jahr 1993, die nach Hydroxyurea, Idarubicin, Cytarabin, Etoposide und SZT behandelt wurde. Im Januar 2005 behann sie mit Imatinib, im Juni 2006 erreichte sie komplette molekulare Remission, die sie beibehielt, aber unter schweren Nebenwirkungen litt. Im Juni 2007 stoppte sie Imatinib und erhielt 3 Mio Einheiten IFN zweimal pro Woche auf. Acht Monate danach war die Patientin weiterhin in kompletter molekularer Remission.
Patient 3 ist 40 Jahre und erhielt seine CML-Diagnose im Mai 2002. Er begann direkt mit Imatinib, erreichte nach 3 Monaten eine komplette zytogenetische und nach 18 Monaten komplette molekulare Remission, litt jedoch unter stärkeren Flüssigkeitseinlagerungen und Krämpfen. Im Mai 2007 setzte er Imatinib ab und begann ebenfalls mit IFN (3 Mio Einheiten, zweimal pro Woche). Nach neun Monaten weiterhin komplette molekulare Remission.
Patientin 4 ist eine 67jährige CML-Patientin mit Diagnose April 2001, die direkt mit Imatinib startete. Sie erreichte komplette zytogenetische Remission nach 4 Monaten und komplette molekulare Remission nach 32 Monaten. Im Juni 2007 verschlechterte sich die Verträglichkeit von Imatinib. Imatinib wurde abgesetzt und ebenfalls 3 Mio Einheiten IFN zweimal die Woche gegeben. Nach sechs Monaten lag weiterhin komplette molekulare Antwort vor. Die Patientin zeige eine Grad-2-Unverträglichkeit zu IFN (Muskelschmerzen und Fieber am Tag der IFN-Injektion).
Patientin 5 ist eine 44jährige Frau, die im September 2005 Imatinib begann und die im Dezember eine komplette zytogenetische und im im Mai 2006 eine komplette molekulare Remission erreichte. Aufgrund Verschlechterung der Verträglichkeit (Diarrhö, Flüssigkeitsanlagerungen) unter andauernder kompletter molekularer Remission setzte Sie Imatinib im Dezember 2007 ab und machte mit IFN (3 Millionen Einheiten zweimal wöchentlich) weiter. Drei Monate später lag weiterhin eine komplette molekulare Remission vor.
Bisherige Erkenntnisse legen nahe, dass BCR-ABL-Kinasehemmer wie Imatinib, Nilotinib und Dasatinib nicht heilen können; vielmehr könnte das Risiko BCR-ABL-unabhängiger leukämischer Zellklone mit dem "biologischen Alter" der Krankheit zunehmen. Interferon-Alpha (IFN) scheint Remissionen bei CML durch das Auslösen einer MBN-spezifischen T-Zell-Immunantwort zu erreichen. Kürzliche Forschungsergebnisse legen nahe, dass das Auslösen einer MBN-Expression und damit CML-spezifischer Immunzellen ein Teil dieses Wirkmechanismus sein könnte. Indirekte Nachweise der Rolle der MBN-Expression im Auslösen der T-Zell-Antwort werden durch die Tatsache gegeben, dass in einer kleinen Studie bei allen IFN-behandelten Patienten, aber nur bei 2 von 11 Imatinib-behandelten Patienten CML-spezifische, zytotoxische T-Lymphozyten nachgewiesen werden konnten.
Dies legt auch nahe, dass die Art der Remissionen unter IFN und Imatinib nicht äquivalent sein könnten, und dann daher eine aufeinanderfolgende Kombinationstherapie von Imatinib und IFN, basierend auf den verschiedenen Wirkmechanismen, effektiver sein könnte als die aktuelle Monotherapie.
Diese ersten vorläufigen Daten scheinen die Wirksamkeit von Interferon-Alpha zu bestätigen, nachdem Imatinib in kompletter molekularer Remission abgesetzt wurde.
Quelle: "Interferon-Alpha is able to maintain complete molecular remission induced by imatinib after
its discontinuation", Fachmagazin "Leukemia" vom 3. April 2008; doi:10.1038/leu.2008.94.
Übersetzung von Jan, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit.
Weiterführende Informationen:
- ASH: Anhaltende Remissionen mit IFN-Erhaltungstherapie nach Remission mit Glivec, Leukämie-Online 01.12.2007
- ASH: Zugabe von Interferon kann Remissionen unter Imatinib weiter verbessern, Leukämie-Online 04.12.2006
- Kombinationsstudien von Glivec und Interferon sowie Glivec und AMN107, Leukämie-Online 11.02.2006
- Interferone: Was macht die Wunderwaffe stumpf?, Leukämie-Online 11.06.2005
- Kombination von Interferon und Glivec: Gute und stabile Remissionen, Leukämie-Online 01.06.2005
- Glivec-Interferon-Kombinationsstudie nimmt weiterhin CML-Patienten auf, Leukämie-Online 16.10.2003