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Chronische Myeloische Leukämie (CML)

Chronische Myeloische Leukämie (CML)

ASH: Dasatinib bei CML mit Imatinib-Resistenz und Unverträglichkeit (START R/

Vom 27.07.2010, 11:41 | Von Jan Geissler | Drucken
Bei dieser Analyse zweier Phase II Versuche mit Dasatinib bei Patienten mit chronischer Phase CML, die auf Imatinib resistent sind oder es nicht vertragen (START-C und -R-Studie) wurden die Zeit für, Dauer und Raten zytogenetischen Ansprechens auf Dasatinib innerhalb einer Nachsorgezeit von mehr als 2 Jahren bestimmt.

Bei beiden Versuchen erhielten die Patienten Dasatinib in der vorherigen Dosis von 70 mg 2x täglich (die zugelassene Dosis bei chronischer Phase CML beträgt nun 100 mg 1x täglich, nachfolgend der Dosisoptimierung der Phase III mit verbesserter Verträglichkeit). Bei der START-C-Studie wurden Patienten ausgewählt, die auf Imatinib resistent sind oder es nicht vertragen, und separate Analysen wurden für jede Gruppe durchgeführt. Bei der START-R-Studie wurde ein randomisierter Versuch von Dasatinib gegenüber einer erhöhten Dosis Imatinib (IM) durchgeführt, wobei hierfür nur auf Imatinib resistente Patienten ausgewählt wurden, und Patienten der Dasatinib-Gruppe wurden vor dem Gruppenaustausch analysiert.

Unter den auf Imatinib resistenten Patienten, die in der START-C-Studie behandelt wurden, war ein weitgehendes zytogenetisches Ansprechen (MCyR) nach 3, 6 und 12 Monaten von 29 %, 40 % und 51 % erzielt worden, und ein komplettes zytogenetisches Ansprechen (CCyR) von 18 %, 28 % bzw. 39 %. Nach 24 Monaten wurden ein weitgehendes zytogenetisches Ansprechen (MCyR) und ein komplettes zytogenetisches Ansprechen (CCyR) von 55 % bzw. 44 % erzielt. Unter den ansprechenden Patienten lag die durchschnittliche Zeit für ein weitgehendes zytogenetisches Ansprechen (MCyR) bei 2,9 Monaten und für ein komplettes zytogenetisches Ansprechen (CCyR) bei 5,5 Monaten.

Bei resistenten Patienten, die ein weitgehendes zytogenetisches Ansprechen (MCyR) erzielt hatten, hatten 94 % und 84 % dieses Ansprechen 12 und 24 Monate nach dem ursprünglichen Erreichen aufrechterhalten. Im Falle eines kompletten zytogenetischen Ansprechens (MCyR) hatten 95 % und 86 % ihr Ansprechen für 12 bzw. 24 Monate aufrechterhalten. Progressionsfreies Überleben lag für auf Imatinib resistente Patienten nach 12 und 24 Monaten bei 88 % und 75 %.
Bei der START-R-Studie waren die Raten und Dauer des Ansprechens auf Dasatinib ähnlich denjenigen, die in dem auf Imatinib resistenten Patiententeil der START-C-Studie beobachtet wurden.
Unter den Patienten mit Imatinib-Unverträglichkeit, die in der START-C-Studie behandelt wurden, war nach 3, 6 und 12 Monaten ein weitgehendes zytogenetisches Ansprechen (MCyR) von 62 %, 74 % und 80 % erzielt worden, und ein komplettes zytogenetisches Ansprechen (CCyR) von 44 %, 65 % bzw. 74 %. Nach 24 Monaten hatten 82 % ein weitgehendes zytogenetisches Ansprechen (MCyR) und 78 % ein komplettes zytogenetisches Ansprechen (CCyR) erreicht. Die durchschnittliche Dauer zur Erzielung des weitgehenden zytogenetischen Ansprechens (MCyR)und des kompletten zytogenetischen Ansprechens (CCyR) bei dem Anteil der Patienten mit Unverträglichkeit betrug in beiden Fällen 2,8 Monate. Unter den ansprechenden Patienten waren 12 und 24 Monate nach dem Ansprechen 99 % und 97 % der Patienten mit Unverträglichkeit ohne Verlust des weitgehenden zytogenetischen Ansprechens (MCyR), und 100 % bzw. 98 % erfuhren keinen Verlust des kompletten zytogenetischen Ansprechens (CCyR). Der Prozentsatz des progressionsfreien Überlebens lag nach 12 und 24 Monaten bei 98 % und 94 %.

SCHLUSSFOLGERUNG:

Die Behandlung mit Dasatinib führt zu einer hohen Rate an beständigem weitgehendem zytogenetischem Ansprechen (MCyR) und komplettem zytogenetischem Ansprechen (CCyR) bei Patienten mit chronischer Phase CML, die auf Imatinib resistent sind oder es nicht vertragen, und das Ansprechen wird bei den meisten Patienten rasch erzielt.

Quelle: ASH Abstract Nr. 450, Dasatinib Time to and Durability of Major and Complete Cytogenetic Response (MCyR and CCyR) in Patients with CML in Chronic Phase (CML-CP) Baccarani et al, Bologna. Übersetzung durch Jan und Alice, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit.

Weitere Berichte von der ASH-Jahrestagung 2008

ASH: Studie zu Dasatinib in Erstlinientherapie bei CML

Vom 27.07.2010, 11:40 | Von Jan Geissler | Drucken
Eine Phase II Versuchsstudie zu Wirksamkeit und Sicherheit von Dasatinib bei Patienten mit vormals unbehandelter CML in chronischer Phase zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Dasatinib für die Ersttherapie. Das Hauptziel war in erster Linie den Anteil an Patienten abzuschätzen, die ein weitgehendes molekulares Ansprechen (MMR) nach 12 Monaten erzielten.
Patienten mit vormals unbehandelter CML in chronischer Phase waren zur Studie zugelassen und erhielten Dasatinib 100 mg/Tag. Die Dosis wurde zufällig auf entweder 50 mg 2x täglich oder auf 100 mg 1x täglich festgelegt.

ERGEBNISSE:

Fünfzig Patienten wurden angemeldet (25 erhielten 100 mg 1x täglich, 25 erhielten 50 mg 2x täglich). Das Durchschnittsalter lag bei 45 Jahren (zwischen 18 und 76 Jahren); 75 % mit niedrigem Sokal-Risiko. Die durchschnittliche Nachsorgezeit beträgt 24 Monate. Gesamt erzielten 44/45 (98 %) der auswertbaren Patienten ein komplettes zytogenetisches Ansprechen (CCyR). Die Rate des kompletten zytogenetischen Ansprechens (CCyR) nach 3, 6 und 12 Monaten erweist sich als positiv gegenüber derjenigen, welche in früheren Überwachungen bei der Behandlung mit Imatinib 400 mg oder 800 mg täglich beobachtet worden war.

Anteil in Prozent mit komplettem zytogenetischem Ansprechen:
Monate in TherapieDasatinibImatinib 400 mgImatinib 800 mg
3 78 % 37 % 62 %
6 93 % 54 % 82 %
12 97 % 65 % 86 %
18 88 % 68 % 89 %
24 80 % 70 % 88 %

Ein weitgehendes molekulares Ansprechen (MMR) wurde bei 34 % der Patienten nach 12 Monaten und bei 48 % nach 18 Monaten erzielt. Einer von 46 (2 %) auswertbaren Patienten erzielte ein bestätigtes komplettes molekulares Ansprechen, und ein anderer Patient erzielte dies unbestätigt (d. h. dieser Patient erzielte dieses nur bei seiner letzten Auswertung).

Grad 3-4 nicht-hämatologische Toxizität (ungeachtet der Ursache) beinhalteten Juckreiz (13 %), Ermüdungserscheinungen (6 %), Nervenleiden (4 %) und Erinnerungsschwächen (4 %). Ein Pleuraerguss trat bei 21 % der auswertbaren Patienten (Grad 3-4 bei 2 %) auf. Grad 3-4 hämatologische Toxizität (vorübergehend) beinhaltete Blutplättchenmangel (Thrombozytopenie) bei 11 %, Neutropenie bei 21 % und Anämie bei 9 % der Patienten. Bei 27 Patienten (54 %) war eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung notwendig. Die tatsächliche durchschnittliche Tagesdosis lag bei allen Patienten bei 100 mg. Es gibt keinen wesentlichen Unterschied in der Toxizität des Grades 3-4 durch den Behandlungsplan.

Vier Patienten entzogen sich der Studie: 1 Patient entschied sich nach 1 Dosis, 1 Patient aus Gründen der Toxizität (Pleuraerguss, Dosis 1x täglich) und 2 Patienten erfuhren nach mehrmaliger Unterbrechung der Behandlung kein Ansprechen mehr (1 Myelosuppression, 1 Pleuraerguss, Dosis bei beiden 50 mg 2x täglich). Zwei andere Patienten erfuhren aufgrund von Nichteinhaltens kein Ansprechen mehr. 24 Monate ereignisfreies Überleben (EFS) (Ereignis = Verlust von komplettem hämatologischem Ansprechen (CHR), Verlust von weitgehendem zytogenetischem Ansprechen (MCyR), akzelerierte Phase / Blastenkrise, Tod, oder Studienentzug aufgrund von Toxizität) beträgt 81 %.

Quelle: Efficacy of Dasatinib in Patients (pts) with Previously Untreated Chronic Myelogenous Leukemia (CML) in Early Chronic Phase (CML-CP), Jorge Cortes et al, M.D. Anderson Cancer Center, Houston, USA. Übersetzung durch Jan und Alice, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit.

Weitere Berichte von der ASH-Jahrestagung 2008

Sieben Jahre Imatinib: ASH-Update der IRIS-CML-Studie

Vom 27.07.2010, 11:40 | Von Jan Geissler | Drucken
Basierend auf den Ergebnissen der IRIS-Studie, ist Imatinib zur Standardtherapie für Patienten mit frisch diagnostizierter CML in chronischer Phase geworden. Im Kreise der American Society of Hematology (ASH) wurde das 7-jährige Update der IRIS-Daten vorgestellt, um das langfristige Ergebnis, die Ansprechrate und Sicherheit bei Patienten zu bewerten, die primär mit Imatinib behandelt werden.

VERFAHREN:

553 Patienten wurden zufällig der Behandlung mit Imatinib (IM) zugeteilt, und auf hämatologisches, zytogenetisches und molekulares Ansprechen, Unterbrechungs-/Cross-over-Gründe, ereignisfreies Überleben (EFS), Progression zur akzelerierten Phase (AP) oder Blastenkrise (BC) und Gesamtüberleben (OS) hin ausgewertet.

ERGEBNISSE:

Nach 7 Jahren lag das geschätzte ereignisfreie Überleben (EFS) bei 81 %, Progressionsfreiheit (FFP) zur akzelerierten Phase / Blastenkrise (AP/BC) lag bei 93 % und das geschätzte Gesamtüberleben lag bei 86 %. Die besten Raten bezüglich eines weitgehenden zytogenetischen Ansprechens (MCyR) und eines kompletten zytogenetischen Ansprechens (CCyR) lagen bei 89 % bzw. 82 %. Insgesamt wurden 317 (57 %) aller zufällig ausgewählten Patienten protokollgemäß weiterhin mit Imatinib (IM) behandelt und erhielten ein komplettes zytogenetisches Ansprechen (CCyR) aufrecht.

Die geschätzten Raten der Progression zur akzelerierten Phase / Blastenkrise (AP/BC) vom 1. bis hin zum 7. Jahr belaufen sich auf 1.5, 2.8, 1.6, 0.9, 0.5, 0 bzw. 0.4 %, wobei ein Patient zwischen dem 6. und 7. Jahr eine Progression zur akzelerierten Phase / Blastenkrise (AP/BC) erfuhr. Die jährlichen Ereignisraten liegen bei 3.3 %, 7.5 %, 4.8 %, 1.7 %, 0.8 %, 0.3 % und 2 % (5 Ereignisse traten im 7. Jahr ein: 3 unbestätigte Verluste des weitgehenden zytogenetischen Ansprechens (MCyR), 2 Todesfälle).

Insgesamt durchliefen während der Behandlung in der Studie 15 Patienten (3 %), die ein komplettes zytogenetisches Ansprechen (CCyR) anhand der Behandlung mit Imatinib (IM) erfuhren, eine Progression zur akzelerierten Phase / Blastenkrise (AP/BC), typischerweise während des 1. Jahres nach Erzielung eines kompletten zytogenetischen Ansprechens (CCyR); 3 Patienten mit komplettem zytogenetischem Ansprechen (CCyR) erlebten eine Progression zur akzelerierten Phase / Blastenkrise (AP/BC) nach dem 2. Jahr.

Insgesamt werden nach dem Abschluss der 7-jährigen Datensammlung 332 Patienten (60 %) weiterhin protokollgemäß mit Imatinib (IM) behandelt. Gründe für eine Unterbrechung oder eines Cross-overs sind unter anderem: 5 % unerwünschte Ereignisse/Sicherheit, 15 % Mangel an Wirksamkeit/Progression, 3 % Knochenmarks-Transplantation, 2 % Todesfälle und 15 % andere Ursachen (Verletzung des Protokolls, Entziehung der Zustimmung oder nicht erneuerte Zustimmung, nicht erfolgte Nachsorge, verwaltungstechnische Gründe).

Zwischen dem 6. und 7. Jahr unterbrachen 17 Patienten (3 %) die Behandlung mit Imatinib (IM) aus den folgenden Gründen: unerwünschte Ereignisse (n = 3), Todesfälle (n = 2; 1 in Verbindung mit CML), unzureichende therapeutische Wirkung (n = 7; 1 Progression zur akzelerierten Phase / Blastenkrise (AP/BC), 4 unbestätigte Verluste des weitgehenden zytogenetischen Ansprechens (MCyR), 2 unbestätigte Verluste des kompletten zytogenetischen Ansprechens (CCyR), Verletzung des Protokolls (n = 1) und Entziehung der Zustimmung (n = 4).

Die Bewertung des molekularen Ansprechens (MR) war laut IRIS-Protokoll nur bei Patienten erforderlich, die ein komplettes zytogenetisches Ansprechen (CCyR) erzielt hatten. Allerdings wurde das molekulare Ansprechen (MR) routinemäßig bei 98 Patienten gemessen, deren Behandlung im Rahmen der Grundstudie in Australien/Neuseeland und Deutschland (Substudie) erfolgte und weiterhin über 72 Monate hinweg für jeweils alle 3 Monate, und weitere Orte lieferten Bewertungen, falls vorhanden. Aus der gesamten IRIS-Imatinib (IM) Gruppe erfuhren 476 Patienten mindestens eine PCR-Messung. Das weitgehende molekulare Ansprechen (MMR) wurde definiert als Rate von BCR-ABL/Kontroll-Transkripten von kleiner/gleich 0,1 % gemäß dem internationalen Maßstab.

Tabelle 1: Molekulares Ansprechen (MR) im Laufe der Zeit: BCR-ABL/Kontroll-Gen-Transkript-Level (in % der verfügbaren Proben)
Zeitpunkte (Monate)größer 10%1-10%0,1-1%kleiner 0,1% (MMR)
3 25 % 39 % 24 % 13 %
6 15 % 17 % 35 % 33 %
12 9 % 12 % 30 % 50 %
18 6 % 10 % 19 % 65 %
48 6 % 9 % 10 % 75 %
60 3 % 4 % 8 % 85 %
72 2 % 3 % 9 % 86 %

Zwischen dem 6. und 7. Jahr wurden bei 9 Patienten ernsthafte unerwünschte Ereignisse beobachtet, die anscheinend mit Imatinib (IM) zusammenhängen. Dies führte bei 3 Patienten zu einer Unterbrechung der Behandlung. Anderweitig traten keinerlei Zwischenfälle hinsichtlich der Sicherheit auf.

SCHLUSSFOLGERUNGEN:

Ein Ansprechen bei einer Behandlung mit Imatinib (IM) verbleibt beständig, wobei die geschätzten 7-Jahresraten von Progressionsfreiheit zur akzelerierten Phase / Blastenkrise (AP/BC) bei 93 %, ereignisfreiem Überleben bei 81 % und Gesamtüberleben bei 86 % liegen. Nur 1 Patient erfuhr eine Progression zwischen dem 6. und 7. Jahr. Das Sicherheitsprofil bleibt unverändert und bestätigt ein vorteilhaftes Risiko-Nutzen Verhältnis bei CML in chronischer Phase. Langzeit-Nachsorge bei Patienten, die weiterhin auf Imatinib (IM) ansprechen, zeigt nach 5 – 6 Jahren eine Rate des weitgehenden molekularen Ansprechens von 85 – 90 %. Diese Ergebnisse zeigen bei Patienten, die weiterhin mit Imatinib (IM) behandelt werden, eine im Laufe der Zeit ansteigende Unterdrückung der CML.

Quelle: ASH-Abstract Nr 186, International Randomized Study of Interferon Versus STI571 (IRIS) 7-Year Follow-up: Sustained Survival, Low Rate of Transformation and Increased Rate of Major Molecular Response (MMR), O'Brien, Guilhot, Goldman, Hochhaus, Hughes, Radich, Rudoltz, Druker, Larson. Übersetzung durch Jan und Alice, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit.

Weitere Berichte von der ASH-Jahrestagung 2008

ASH: PCR nach 6, 12 und 18 Monaten korreliert mit Ansprechen nach 72 Monaten

Vom 27.07.2010, 11:39 | Von Jan Geissler | Drucken
Ein Forschungsendpunkt der IRIS-Studie war die langjährige Messung von BCR-ABL Transkripten und deren Zusammenhang mit langfristigen Ergebnissen. In dem Protokoll der IRIS-Studie wurde das BCR-ABL Verhältnis, gemessen mittels PCR, erst nach Erreichen eines kompletten zytogenetischen Ansprechens (CCyR) benötigt. Allerdings wurden vorher geplante Substudien an Orten in Deutschland und Australien durchgeführt, bei denen von Beginn der Behandlung an intervallsmäßig PCR-Messungen bei Patienten unabhängig des zytogenetischen Ansprechens (CyR) durchgeführt wurden. Zusätzlich leisteten weitere IRIS Forscher nicht-protokollarisch festgelegte molekulare Bewertungen. Dieses erste vollständige PCR-Datenset von IRIS bewertet den prognostischen Wert des molekularen Ansprechens (MR) bei festgelegten Zeitpunkten.

VERFAHREN:

553 Patienten wurden in der Imatinib-Gruppe von IRIS angemeldet; davon bilden 476 Patienten, die mindestens eine PCR-Messung durchlaufen hatten, die Basis für diese Analyse. Ein weitgehendes molekulares Ansprechen (MMR) wird definiert als das Verhältnis des BCR-ABL/Kontroll-Gens von kleiner/gleich 0,1 %. Nach 6, 12 und 18 Monaten wurden Analysen durchgeführt, die die prozentuale Senkung des BAC mit dem ereignisfreien Überleben (EFS) verbanden.

ERGEBNISSE:

Bei den Patienten, die Erstlinien Imatinib (IM) gegen CML in chronischer Phase erhielten, wurde nach 3 Monaten bei 13 % der die für die Studie zur Verfügung stehenden Proben ein weitgehendes molekulares Ansprechen beobachtet, 33 % nach 6 Monaten, 50 % nach 12 Monaten, 65 % nach 18 Monaten, 75 % nach 48 Monaten, 85 % nach 60 Monaten und 86 % nach 72 Monaten.

Tabelle 2: Langfristige Ergebnisse (geschätzte Raten nach 72 Monaten) mittels Leveln des molekularen Ansprechens (MR) nach 6, 12 und 18 Monaten.
BCR-ABL KategorienKleiner/gleich 0,1%, weitgehendes molekulares Ansprechen (MMR)0,1 - 1 %1 - 10 %größer 10 %
6 Monatsmarke: 
- Rate des ereignisfreien Überlebens (EFS) nach 72 Monaten
- Ohne akzelerierte Phase / Blastenkrise (AP/BC) nach 72 Monaten		 90 %

96 %		 94 %

100 %		 88 %

95 %		 55 %

74 %
12 Monatsmarke: 
- Rate des ereignisfreien Überlebens (EFS) nach 72 Monaten 
- Ohne akzelerierte Phase / Blastenkrise (AP/BC) nach 72 Monaten		 94 %
100 %		 93 %

96 %		 67 %

83 %		 46 %

76 %
18 Monatsmarke: 
- Rate des ereignisfreien Überlebens (EFS) nach 72 Monaten 
- Ohne akzelerierte Phase / Blastenkrise (AP/BC) nach 72 Monaten		 98 %*
100 %		 89 %*

96 %		 67 %

83 %		 47 %

82 %


SCHLUSSFOLGERUNG:Bei Patienten, die mit Erstlinien Imatinib (IM) behandelt wurden, erhöhte sich allmählich die Rate des weitgehenden molekularen Ansprechens und bei Patienten, die ein weitgehendes molekulares Ansprechen (MMR) zu irgendeinem Zeitpunkt erreichten, tritt eine Progression selten auf. Das Erzielen eines kompletten zytogenetischen Ansprechens (CCyR) korrelierte gut mit BAC von kleiner/gleich 1 % nach 6 Monaten fortlaufend. Forschungsrelevante Molekular-Analysen zeigen, dass Patienten mit BAC größer 10 % nach 6 Monaten Raten des ereignisfreien Überlebens (EFS) aufweisen, die durch ihren zytogenetischen Status unterschieden werden können. Nach 12 Monaten schnitten Patienten mit einem BAC größer 1 % ohne komplettes zytogenetisches Ansprechen (CCyR) weitaus schlechter ab, als denjenigen mit einem BAC kleiner/gleich 1 % oder denjenigen mit einem kompletten zytogenetischen Ansprechen (CCyR). Nach 18 Monaten weisen die Patienten mit BAC kleiner/gleich 1 % hervorragende Langzeitergebnisse auf, wobei die besten Ergebnisse bei Patienten mit BAC kleiner/gleich 0,1 % erzielt wurden. Molekulare und zytogenetische Auswertungen werden empfohlen, bis mindestens ein komplettes zytogenetisches Ansprechen (CCyR) erzielt worden ist, wobei die molekularen Bewertungen im Anschluss daran auf unbestimmte Zeit erfolgen.

Quelle: ASH-Abstract Nr. 334, Reduction of BCR-ABL Transcript Levels at 6, 12, and 18 Months (mo) Correlates with Long-Term Outcomes on Imatinib at 72 Mo: An Analysis from the IRIS-Study, Timothy P Hughes, Andreas Hochhaus, Brian J. Druker, François Guilhot, Stephen G O'Brien, John M. Goldman et al. Übersetzung durch Jan und Alice, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit.

Weitere Berichte von der ASH-Jahrestagung 2008

Erste Ergebnisse der SPIRIT-Studie (Imatinib 400/600/+AraC/+PegIFN)

Vom 27.07.2010, 11:36 | Von Jan Geissler | Drucken
Eine Dosis von täglich 400 mg Imatinib (IM) ist als Erstlinientherapie bei Patienten mit frisch diagnostizierter CML vorgesehen; es wird jedoch nach 12 Monaten ein weitgehendes molekulares Ansprechen (MMR) von unter 50 % erzielt. Zur Verbesserung dieser Ergebnisse rief die französische Arbeitsgruppe unter Leitung von Professor Guilhot eine mehrere Schwerpunkte umfassende, offene, aussichtsreiche und randomisierte Phase III Studie ins Leben. Die Referenzgruppe erhielt 400 mg Imatinib (IM) täglich. Die 3 Versuchsgruppen erhielten 600 mg Imatinib (IM) täglich, 400 mg Imatinib (IM) täglich in Kombination mit Ara-C und 400 mg Imatinib (IM) in Kombination mit Peg-IFN alfa-2a (90 µg) wöchentlich. Die Behandlung erfolgte mindestens 12 Monate lang, oder bis zum Scheitern der Behandlung (Progression der Krankheit) oder starker Toxizität. 636 Patienten wurden zwischen 2003 und 2007 in die Studie aufgenommen.

Die derzeitige Zwischenanalyse der ersten 636 Patienten nach der einjährigen Randomisierung wurde geplant, um die beste Versuchsgruppe zum weiteren Vergleich mit Imatinib (IM) 400 auszuwählen. Die erhöhte Dosis Imatinib (IM) oder eine Kombinationstherapie würde als vielversprechend erachtet werden, falls dies zu einer Erhöhung der 4 log Reduktions-Ansprechrate um mindestens 20 Prozentpunkte führe, d. h. von 15 % auf 35 %, mit akzeptabler Verträglichkeit. Die Auswertung des molekularen Ansprechens bis zu 12 Monaten wurde zentralisiert, verblindet und gemäß der Internationalen Skala (IS) berechnet.

636 Patienten wurden aufgenommen, das Durchschnittsalter lag bei 51 Jahren (zwischen 18 und 82 Jahren), 62 % der Patienten waren männlich; 33 % der Patienten wiesen ein niedriges Risiko auf, 41 % ein mittleres Risiko, und 27 % ein hohes Risiko. Die durchschnittliche Nachsorge beträgt 36 Monate ab dem Zeitpunkt der Analyse.

Nach 6 und 12 Monaten lagen die Raten des weitgehenden zytogenetischen Ansprechens (MCyR), des kompletten zytogenetischen Ansprechens (CCyR) und des weitgehenden molekularen Ansprechens (MMR) bei:


-Imatinib 400 mgImatinib 600 mgImatinib + Ara-CImatinib + PegIFN
Nach 6 Monaten (636 Patienten, ITT)
-Weitgehendes zytogenetisches Ansprechen (MCyR)
- Komplettes zytogenetisches Ansprechen* (CCyR)
74 %
48 %
79 %
67 %
68 %
55 %
74 %
56 %
Nach 12 Monaten (562 auswertbare Patienten)
- Weitgehendes zytogenetisches Ansprechen (MCyR)
- Komplettes zytogenetisches Ansprechen (CCyR)
64 %

57 %
76 %
65 %
77 %
66 %
74 %
71 %
Weitgehendes molekulares Ansprechen (MMR) nach 6 Monaten** 21 % 33 % 27 % 39 %
Weitgehendes molekulares Ansprechen (MMR) nach 12 Monaten 40 % 52 % 51 % 61 %

Interessanterweise war die Rate des weitgehenden molekularen Ansprechens (MMR) nach 6 Monaten wesentlich höher für IM-PegIFN als verglichen mit Imatinib (IM) 400 mg. Die 4-log Reduktionsraten in dem BCR-ABL/ABL Transkript betrugen 18 %, 21 %, 22 %, 34 % für die IM-400-, IM-600-, IM-Ara-c- bzw. IM-PegIFN-Gruppen.

Die entsprechende Anzahl an Patienten mit nicht nachweisbarem komplettem molekularem Ansprechen (CMR) betrug nach 12 Monaten 2 %, 2 %, 3 % bzw. 9 %. Grad 3/4 Neutropenie und/oder Blutplättchenmangel (Thrombozytopenie) trat bei 8 % der IM-400 Patienten, bei 14 % der IM-600 Patienten, bei 41 % der IM-Ara-c Patienten bzw. bei 40 % der IM-PegIFN Patienten auf.

Über Grad 3/4 nicht-hämatologische Ereignisse wurde bei 19 % der Imatinib-400mg-Patienten, bei 30 % der Imatinib-600mg-Patienten, bei 27 % der Imatinib-Ara-c und bei 31 % der Imatinib-PegIFN Patienten berichtet. Darunter wurde im Falle von 21 Patienten (13 %) mit IM-400 Behandlung (7 Leber-Toxizität; 7 Ödeme und Muskelkrämpfe), im Falle von 31 Patienten (19 %) mit IM-600 Behandlung (7 Leber-Toxizität, 11 Ödeme und Muskelkrämpfe), im Falle von 36 Patienten (23 %) mit IM-Ara-c Behandlung (2 Leber-Toxizität; 10 Darmnebenwirkungen) und im Falle von 47 Patienten (29 %) mit IM-PegIFN Behandlung (6 Leber-Toxizität, 13 Hautausschlag) eine Beziehung zwischen der Behandlung und dem Ereignis vermutetet.
Eine Unterbrechung der experimentellen Behandlung trat innerhalb der ersten 6 und 12 Monate bei 26 % bzw. 18 % der IM-Ara-c und bei 35 % bzw. 11 % der IM-PegIFN Patienten auf. Innerhalb der ersten 12 Monate wurde bei 36 % der 600-IM Patienten die Dosis gesenkt. Obwohl eine beträchtliche Anzahl an Patienten die Behandlung mit PegIFN abbrach, zeigt diese erste Analyse, wie nützlich eine Kombination von IM-PegIFN zur Erstbehandlung von Patienten mit CML in chronischer Phase (CP), mit einer deutlichen Verbesserung der Rate des molekularen Ansprechens ist. 

Quelle: ASH-Abstract Nr 183, Randomized Comparison of Imatinib Versus Imatinib Combination Therapies in Newly Diagnosed CML Patients in Chronic Phase: First Results of the Phase III (SPIRIT) Trial from the French CML Group, Guilhot, Mahon

Weitere Berichte von der ASH-Jahrestagung 2008