Unterstützung
Chronische Myeloische Leukämie (CML)
Eine auf der ASH-Jahrestagung nächste Woche vorgestellte Studie aus Mannheim berichtet über eine hohe Rate verbesserter oder kontinuierlicher molekularer Remissionen bei 17 von 20 Patienten (85 %) unter Interferon-Monotherapie nach vorausgehender Induktion mit Imatinib/Interferon. Dies legt eine bislang unerkannte förderliche Rolle von Interferon bei der Erhaltungstherapie nach Imatinib-vermittelter Tumorreduktion nahe und könnte die zukünftige CML-Therapie beeinflussen.
Die meisten Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie (CML) erleiden nach dem Abbrechen von Imatinib (IM, Glivec/Gleevec) einen Rückfall. Somit schlagen neueste Empfehlungen eine lebenslange Imatinib-Therapie auch bei denen vor, die vollständig molekulare auf die Behandlung ansprechen. In Hinblick auf potentielle Langzeit-Nebenwirkungen besteht allerdings eine Sorge bezüglich einer Tyrosinkinase-Hemmung. Folglich wären Strategien zur Vermeidung einer permanenten Kinase-Hemmer-Therapie von erheblichem klinischem Wert.
Interferon (IFN) löst, im Gegensatz zu Imatinib, eine autologe antileukämische Immunantwort aus, um CML zu kontrollieren, und das Absetzen von IFN bei vollständigen zytogenetischen Respondern wird nicht mit einem Rückfall bei einem maßgeblichen Prozentsatz der Patienten in Verbindung gebracht. Wir versuchten daher, Wirksamkeit und Verträglichkeit einer IFN-Erhaltungs-Immunotherapie nach Imatinib/IFN-Induktion bei Patienten, bei denen gerade CML in chronischer Phase diagnostiziert wurde, zu bestimmen. Zwanzig Patienten (14 m, 6 w; Durchschnittsalter 44,6, von 23,5 – 74,1 Jahren) wurden untersucht. Der Hasford-Score zeigte Erkrankungen mit niedrigem (n = 13), mittlerem (n = 6) und hohem Risiko (n = 1). Es wurde eine IM-Therapie für 2,4 Jahre (0,2 – 4,9) zusammen mit PEG-IFN2a (Pegasys, n = 17) oder IFN2a (Roferon, n = 3) angeordnet.
Die Erhaltungstherapie bestand aus PEG-IFN (n = 16) oder IFN (n = 4). Die Dosis wurden je nach Reaktion und Tolerabilität angepasst und lag zwischen 135 g PEG-IFN alle drei Wochen bis 180 g PEG-IFN einmal wöchentlich oder alternativ zwischen 2 bis 5 mal 3 Millionen Einheiten IFN/Woche. Imatinib wurde aufgrund von Nebenwirkungen (n = 5) oder auf individuellen Wunsch der Patienten abgesetzt und es wurde zugestimmt (n = 15). Zur Zeit des Imatinib-Absetzens befanden sich 19 Patienten in vollständiger zytogenetischer Remission und ein Patient zeigte keinerlei zytogenetisches Ansprechen. Weitgehendes molekulares Ansprechen wurde in den Leukozyten im Venenblut von 16 Patienten bestimmt, einschließlich eines Patienten mit nicht nachweisbaren BCR-ABL-Transkripten. Nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 1,2 Jahren (von 0,1 – 3,1), zeigten 15 Patienten weitgehendes molekulares Ansprechen, sieben davon waren vollständig.
Eine Verbesserung der molekularen Antwort wurde bei sieben und ein stabiler Zustand bei zehn Patienten beobachtet. Mittels 6-wöchiger Bewertungen der BCR-ABL-Expression wurde ein allmählicher molekularer Rückfall bei drei Patienten beobachtet. Alle rezidivierenden Patienten sprachen auf eine erneute Imatinib-Gabe an. Zur Zeit des Imatinib-Absetzens und während der IFN-Erhaltungstherapie wurde die Myeloblastin (Proteinase-3, PR3) mRNA-Expression bestimmt und mit Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Transkripten als internem Standard verglichen. Während der IFN-Monotherapie stiegen die durchschnittlichen Raten von PR3/G6PD von 0,06 % (von 0,02 – 3,5) auf 0,14 % (0,03 – 1,4; p = 0,03).
Die IFN-Antwort wurde mit der Entdeckung von autoreaktiven PR3-spezifischen T-Lymphozyten während der IFN-Erhaltungstherapie in Verbindung gebracht, die mittels eines Tetramer-Assays bei 7 von 8 Patienten bestimmt wurde, was nahe legt, dass PR3-spezifische, zytotoxische T-Lymphozyten zu einer IFN-vermittelten antileukämischen Immunität beitragen.
Zusammenfassend vermelden die Forscher stark verbesserte oder kontinuierliche molekulare Remissionen bei 17 von 20 Patienten (85 %) auf IFN-Monotherapie nach vorausgehender Induktion mit IM/IFN. Dies legt eine bislang unerkannte förderliche Rolle von IFN bei der Erhaltungstherapie nach Imatinib-vermittelter Tumorreduktion nahe und kann die zukünftige CML-Therapie beeinflussen.
Quelle: ASH-Abstract 2007 Nr. 28. Autor: Andreas Hochhaus und Team, Deutschland
Die meisten Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie (CML) erleiden nach dem Abbrechen von Imatinib (IM, Glivec/Gleevec) einen Rückfall. Somit schlagen neueste Empfehlungen eine lebenslange Imatinib-Therapie auch bei denen vor, die vollständig molekulare auf die Behandlung ansprechen. In Hinblick auf potentielle Langzeit-Nebenwirkungen besteht allerdings eine Sorge bezüglich einer Tyrosinkinase-Hemmung. Folglich wären Strategien zur Vermeidung einer permanenten Kinase-Hemmer-Therapie von erheblichem klinischem Wert.
Interferon (IFN) löst, im Gegensatz zu Imatinib, eine autologe antileukämische Immunantwort aus, um CML zu kontrollieren, und das Absetzen von IFN bei vollständigen zytogenetischen Respondern wird nicht mit einem Rückfall bei einem maßgeblichen Prozentsatz der Patienten in Verbindung gebracht. Wir versuchten daher, Wirksamkeit und Verträglichkeit einer IFN-Erhaltungs-Immunotherapie nach Imatinib/IFN-Induktion bei Patienten, bei denen gerade CML in chronischer Phase diagnostiziert wurde, zu bestimmen. Zwanzig Patienten (14 m, 6 w; Durchschnittsalter 44,6, von 23,5 – 74,1 Jahren) wurden untersucht. Der Hasford-Score zeigte Erkrankungen mit niedrigem (n = 13), mittlerem (n = 6) und hohem Risiko (n = 1). Es wurde eine IM-Therapie für 2,4 Jahre (0,2 – 4,9) zusammen mit PEG-IFN2a (Pegasys, n = 17) oder IFN2a (Roferon, n = 3) angeordnet.
Die Erhaltungstherapie bestand aus PEG-IFN (n = 16) oder IFN (n = 4). Die Dosis wurden je nach Reaktion und Tolerabilität angepasst und lag zwischen 135 g PEG-IFN alle drei Wochen bis 180 g PEG-IFN einmal wöchentlich oder alternativ zwischen 2 bis 5 mal 3 Millionen Einheiten IFN/Woche. Imatinib wurde aufgrund von Nebenwirkungen (n = 5) oder auf individuellen Wunsch der Patienten abgesetzt und es wurde zugestimmt (n = 15). Zur Zeit des Imatinib-Absetzens befanden sich 19 Patienten in vollständiger zytogenetischer Remission und ein Patient zeigte keinerlei zytogenetisches Ansprechen. Weitgehendes molekulares Ansprechen wurde in den Leukozyten im Venenblut von 16 Patienten bestimmt, einschließlich eines Patienten mit nicht nachweisbaren BCR-ABL-Transkripten. Nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 1,2 Jahren (von 0,1 – 3,1), zeigten 15 Patienten weitgehendes molekulares Ansprechen, sieben davon waren vollständig.
Eine Verbesserung der molekularen Antwort wurde bei sieben und ein stabiler Zustand bei zehn Patienten beobachtet. Mittels 6-wöchiger Bewertungen der BCR-ABL-Expression wurde ein allmählicher molekularer Rückfall bei drei Patienten beobachtet. Alle rezidivierenden Patienten sprachen auf eine erneute Imatinib-Gabe an. Zur Zeit des Imatinib-Absetzens und während der IFN-Erhaltungstherapie wurde die Myeloblastin (Proteinase-3, PR3) mRNA-Expression bestimmt und mit Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Transkripten als internem Standard verglichen. Während der IFN-Monotherapie stiegen die durchschnittlichen Raten von PR3/G6PD von 0,06 % (von 0,02 – 3,5) auf 0,14 % (0,03 – 1,4; p = 0,03).
Die IFN-Antwort wurde mit der Entdeckung von autoreaktiven PR3-spezifischen T-Lymphozyten während der IFN-Erhaltungstherapie in Verbindung gebracht, die mittels eines Tetramer-Assays bei 7 von 8 Patienten bestimmt wurde, was nahe legt, dass PR3-spezifische, zytotoxische T-Lymphozyten zu einer IFN-vermittelten antileukämischen Immunität beitragen.
Zusammenfassend vermelden die Forscher stark verbesserte oder kontinuierliche molekulare Remissionen bei 17 von 20 Patienten (85 %) auf IFN-Monotherapie nach vorausgehender Induktion mit IM/IFN. Dies legt eine bislang unerkannte förderliche Rolle von IFN bei der Erhaltungstherapie nach Imatinib-vermittelter Tumorreduktion nahe und kann die zukünftige CML-Therapie beeinflussen.
Quelle: ASH-Abstract 2007 Nr. 28. Autor: Andreas Hochhaus und Team, Deutschland
Die auf der ASH-Jahrestagung nun veröffentlichte 6-Jahres-Verlaufskontrollenanalyse der Patienten in der IRIS-Studie zeigt, dass kontinuierliche Behandlung von CML in chronischer Phase mit Imatinib bei einem hohen Prozentsatz an Patienten dauerhaftes Ansprechen mit einer abnehmenden Rückfallsrate und positivem Langzeit-Sicherheitsprofil hervorruft.
Die International Randomized study of Interferon versus STI571-Studie (IRIS) zeigte, dass Imatinib höhere Sicherheit und Wirksamkeit bezüglich Interferon-Alpha plus Cytarabin (IFN+ara-C) aufweist. Patienten auf dem Imatinib-Arm erzielten ein geschätztes 5-Jahres-Gesamtüberleben von 89 %. Um das Langzeit-Ansprechen von Patienten auf Imatinib aufzuzeichnen, wird die 6-Jahres Verlaufskontrolle der IRIS-Patientenpopulation zusammengefasst.
Verfahren: 1106 Patienten wurden nach dem Zufallsverfahren entweder Imatinib oder IFN+ara-C zugeordnet und auf hämatologisches und zytogenetisches Ansprechen, ereignisfreies Überleben, Progression auf akzelerierte Phase (AP) oder Blastenkrise (BC), Overall Survival (OS) sowie Häufigkeit von Nebenwirkungen und Abbrüche bewertet.
Ergebnisse: Der Abwärtstrend bei dem Risiko des Erkrankungsfortschritts mit Imatinib setzte sich mit einer Ereignisrate von 0,4 % (einschließlich eines Verlustes des Ansprechens) fort. Kein einziger Patient erlebte in Jahr 5 eine Transformation zur akzelerierten Phase oder Blastenkrise.. Von den 553 Personen, die im Imatinib-Arm behandelt wurden, verbleiben 364 (65,8 %) weiterhin auf dem Studien-Arzneistoff bei 6 Jahren: 14 (2,5 %) wechselten auf den IFN-Arm über und 175 (31,6 %) Patienten brachen die Imatinib-Studien-Therapie aus irgendeinem Grund ab.
Die folgenden Gründe wurden aus der IRIS-Studie für einen Abbruch genannt: Nebenwirkungen, 23 Patienten (4,2 %); unbefriedigende therapeutische Wirkung, 66 Patienten (11,9 %); Protokollbruch, 15 Patienten (2,7 %); Entzug der Zustimmung, 32 Patienten (5,8 %); administrative Probleme, 6 Patienten (1,1 %) und 16 Patienten (2,9 %) wurden ausgewählt, um sich einer Stammzell-Transplantation (SCT) zu unterziehen. Tod war der Grund für einen Abbruch von 10 (1,8 %) Patienten und 7 Patienten (1,3 %) waren für die Verlaufskontrolle nicht mehr erreichbar.
Die beste beobachtete vollständige hämatologische Ansprechrate unter Patienten, die Imatinib als erste Wahl erhielten, betrug 97 %. Die besten beobachteten Raten für weitgehendes zytogenetisches Ansprechen (MCyR) und vollständiges zytogenetisches Ansprechen (CCyR) betrugen 89 % bzw. 83 % mit zwei zusätzlichen Patienten mit erreichter kompletter zytogenetischer Remission seit der vorausgehenden 5-Jahresanalyse. Bei der derzeitigen 6-Jahres-Verlaufskontrolle befinden sich 325 Patienten immer noch in kompletter zytogenetischer Remission, weitere 24 hatten die komplette zytogenetische Remission verloren, aber wiedererlangt, 6 Patienten verloren die komplette zytogenetische Remission, verbleiben aber in weitgehender Remission (MCyR) und die restlichen 9 Patienten wiesen niemals eine dokumentierte CCyR auf. Alles mn allem waren geschätzte 83 % der Patienten ereignisfrei und 93 % waren progressionsfrei auf akzelerierte Phase oder Blastenkrise bei einer 6-jährigen Imatinib-Studien-Behandlung, da die Patienten nach einem Abbruch nur in Hinsicht auf Gesamtüberleben weiter beobachtet wurden.
Nach dem zweiten Jahr auf Imatinib sank die jährliche Ereignisrate mit jedem Jahr ebenso wie die jährliche Rückfallsrate. Basierend auf der derzeitigen Verlaufskontrolle sind insgesamt 66 (12 %) der Patienten gestorben (19 nach der Stammzelltransplantation, 27 nicht aufgrund von CML). Die geschätzte 6-Jahres-Überlebensrate für alle Patienten, die Imatinib als Anfangstherapie erhielten, betrug 88 %. Wird das Überleben zum Zeitpunkt der Stammzelltransplantation für Patienten geprüft, die dann mit einer Transplantation fortfuhren, beträgt das geschätzte Gesamtüberleben bei 6 Jahren 91 %.
Bei einer Analyse schwerwiegender Nebenwirkungen, wurden keine neuen Sicherheitsaspekte zwischen dem 5-Jahresbericht und dieser Analyse ermittelt.
Quelle: ASH-Abstract #25 von Andreas Hochhaus, Brian J. Druker, Richard A. Larson, Stephen G. O'Brien, Insa Gathmann, Francois Guilhot. Übersetzung durch Jan/Alice. ASH-Abstract #25 erschienen in Blood, Ausgabe 110, Band 11 am 16. November 2007
Weiterführende Informationen:
Die International Randomized study of Interferon versus STI571-Studie (IRIS) zeigte, dass Imatinib höhere Sicherheit und Wirksamkeit bezüglich Interferon-Alpha plus Cytarabin (IFN+ara-C) aufweist. Patienten auf dem Imatinib-Arm erzielten ein geschätztes 5-Jahres-Gesamtüberleben von 89 %. Um das Langzeit-Ansprechen von Patienten auf Imatinib aufzuzeichnen, wird die 6-Jahres Verlaufskontrolle der IRIS-Patientenpopulation zusammengefasst.
Verfahren: 1106 Patienten wurden nach dem Zufallsverfahren entweder Imatinib oder IFN+ara-C zugeordnet und auf hämatologisches und zytogenetisches Ansprechen, ereignisfreies Überleben, Progression auf akzelerierte Phase (AP) oder Blastenkrise (BC), Overall Survival (OS) sowie Häufigkeit von Nebenwirkungen und Abbrüche bewertet.
Ergebnisse: Der Abwärtstrend bei dem Risiko des Erkrankungsfortschritts mit Imatinib setzte sich mit einer Ereignisrate von 0,4 % (einschließlich eines Verlustes des Ansprechens) fort. Kein einziger Patient erlebte in Jahr 5 eine Transformation zur akzelerierten Phase oder Blastenkrise.. Von den 553 Personen, die im Imatinib-Arm behandelt wurden, verbleiben 364 (65,8 %) weiterhin auf dem Studien-Arzneistoff bei 6 Jahren: 14 (2,5 %) wechselten auf den IFN-Arm über und 175 (31,6 %) Patienten brachen die Imatinib-Studien-Therapie aus irgendeinem Grund ab.
Die folgenden Gründe wurden aus der IRIS-Studie für einen Abbruch genannt: Nebenwirkungen, 23 Patienten (4,2 %); unbefriedigende therapeutische Wirkung, 66 Patienten (11,9 %); Protokollbruch, 15 Patienten (2,7 %); Entzug der Zustimmung, 32 Patienten (5,8 %); administrative Probleme, 6 Patienten (1,1 %) und 16 Patienten (2,9 %) wurden ausgewählt, um sich einer Stammzell-Transplantation (SCT) zu unterziehen. Tod war der Grund für einen Abbruch von 10 (1,8 %) Patienten und 7 Patienten (1,3 %) waren für die Verlaufskontrolle nicht mehr erreichbar.
Die beste beobachtete vollständige hämatologische Ansprechrate unter Patienten, die Imatinib als erste Wahl erhielten, betrug 97 %. Die besten beobachteten Raten für weitgehendes zytogenetisches Ansprechen (MCyR) und vollständiges zytogenetisches Ansprechen (CCyR) betrugen 89 % bzw. 83 % mit zwei zusätzlichen Patienten mit erreichter kompletter zytogenetischer Remission seit der vorausgehenden 5-Jahresanalyse. Bei der derzeitigen 6-Jahres-Verlaufskontrolle befinden sich 325 Patienten immer noch in kompletter zytogenetischer Remission, weitere 24 hatten die komplette zytogenetische Remission verloren, aber wiedererlangt, 6 Patienten verloren die komplette zytogenetische Remission, verbleiben aber in weitgehender Remission (MCyR) und die restlichen 9 Patienten wiesen niemals eine dokumentierte CCyR auf. Alles mn allem waren geschätzte 83 % der Patienten ereignisfrei und 93 % waren progressionsfrei auf akzelerierte Phase oder Blastenkrise bei einer 6-jährigen Imatinib-Studien-Behandlung, da die Patienten nach einem Abbruch nur in Hinsicht auf Gesamtüberleben weiter beobachtet wurden.
Nach dem zweiten Jahr auf Imatinib sank die jährliche Ereignisrate mit jedem Jahr ebenso wie die jährliche Rückfallsrate. Basierend auf der derzeitigen Verlaufskontrolle sind insgesamt 66 (12 %) der Patienten gestorben (19 nach der Stammzelltransplantation, 27 nicht aufgrund von CML). Die geschätzte 6-Jahres-Überlebensrate für alle Patienten, die Imatinib als Anfangstherapie erhielten, betrug 88 %. Wird das Überleben zum Zeitpunkt der Stammzelltransplantation für Patienten geprüft, die dann mit einer Transplantation fortfuhren, beträgt das geschätzte Gesamtüberleben bei 6 Jahren 91 %.
Bei einer Analyse schwerwiegender Nebenwirkungen, wurden keine neuen Sicherheitsaspekte zwischen dem 5-Jahresbericht und dieser Analyse ermittelt.
Quelle: ASH-Abstract #25 von Andreas Hochhaus, Brian J. Druker, Richard A. Larson, Stephen G. O'Brien, Insa Gathmann, Francois Guilhot. Übersetzung durch Jan/Alice. ASH-Abstract #25 erschienen in Blood, Ausgabe 110, Band 11 am 16. November 2007
Weiterführende Informationen:
- Fünfjahresdaten: Langzeitnutzen von Imatinib bei CML bestätigt, Leukämie-Online 11.02.2007
- Glänzende 5-Jahres-Ergebnisse mit Imatinib, Leukämie-Online 08.12.2006
- ASH: Abnehmende Nebenwirkungen bei langandauernder Glivec-Therapie, Leukämie-Online 04.12.2006
- ASH: Anteil molekularer Remissionen unter Imatinib steigt über Jahre weiter an, Leukämie-Online 04.12.2006
- Glivec und das Herz: Presse-Hype oder medizinisches Problem?, Leukämie-Online 27.07.2006
- Chronisch-myeloische Leukämie: Langzeitüberleben gilt als gesichert, Leukämie-Online 27.07.2006
- ASCO: Fünfjahresdaten von Imatinib veröffentlicht, Leukämie-Online 09.06.2006
- ASH: 54-Monats-Daten der IRIS-Studie mit Glivec und Interferon, Leukämie-Online 22.12.2005
- IRIS-Studie: Imatinib führt zu lang anhaltenden Remissionen bei Leukämie, Leukämie-Online 02.11.2005
Langzeit-Ergebnisse für Imatinib für Patienten mit CML in chronischer Phase sind nicht von der Geschwindigkeit abhängig, in der nach Therapiebeginn eine komplette zytogenetische Remission erreicht wird. Das Erzielen einer "späten" zytogenetischen Vollremission erhöht das Progressionsrisiko nicht und weist auch nicht auf ein schlechteres Gesamtüberleben für mit Imatinib behandelte Patienten hin. Hingegen ist das grundsätzliche Erreichen einer kompletten zytogenetischen Remission prognostisch sehr wichtig.
Die geschätzten 6-Jahres-Überlebensraten betrugen 94 %, 95 %, 91 % und 98 % für Patienten, die erstmals eine CCyR innerhalb von 6, 12, 18 Monaten bzw. nach 18 Monaten erzielten, im Vergleich zu 63 % für Patienten ohne CCyR während der Imatinib-Therapie. Die geschätzten Raten des ereignisfreien Überlebens bei 6 Jahren betrugen 93 %, 90 %, 87 % and 89 bzw. 33 % für Patienten, die keine CCyR erzielen. Bei 6 Jahren betrugen die geschätzten Progressionsfreiheitsraten auf akzelerierte Phase/Blastenkrise 97 %, 97 %, 97 % bzw. 98%, aber nur 63 % für Patienten, die kein CCyR erzielen.
Quelle: ASH-Abstract Nr. 27 von Francois Guilhot, Richard A. Larson, Stephen G. O'Brien, Insa Gathmann, Brian J. Druker... Abstract #27 erscheint in Blood, Ausgabe 110, Band 11, 16. November 2007. Übersetzt durch Jan/Alice.
Hintergrund
Ergebnisse aus der International Randomized Study of Interferon and STI571-(IRIS)-Studie zeigten, dass das Erzielen einer kompletten zytogenetischen Remission (CcyR) für das Langzeit-Überleben bei Patienten mit CML in chronischer Phase (CML-CP) prognostisch relevant ist. Mit der Einführung von Tyrosinkinase-Hemmern (TKIs) der nächsten Generation ist es notwendig, die Faktoren zu verstehen, die die Langzeit-Ergebnisse beeinflussen könnten. Die Forschergruppe um Dr. Guilhot untersuchte daher, ob die Zeitdauer bis zum Erzielen einer kompletten zytogenetischen Remission (CCyR) die Langzeit-Ergebnisse beeinflusst.Ergebnisse:
Bei den 447 Patienten, die mindestens 1 Jahr lang behandelt wurden und eine CCyR (< 1 % Ph+) während der Therapie erzielten, unterschied sich die Dauer des weitgehenden zytogenetischen Ansprechens (1 % - 35 % Ph+) nicht wesentlich, egal wann eine CCyR erzielt wurde (P = 0,76). Für die Gesamtpopulation betrugen die geschätzten 6-Jahresraten 88 % Gesamtüberleben, 83 % für ereignisfreies Überleben und 93 % für Freiheit von Progression in akzelerierte Phase oder Blastenkrise. Zwischen den Arten des Ansprechens wurde kein statistisch bedeutender Unterschied beobachtet. Allerdings waren die Ergebnisse der Patienten, die keine CCyR erzielten, wesentlich schlechter als die derjenigen, die eine CCyR erzielten (P < 0,001).Die geschätzten 6-Jahres-Überlebensraten betrugen 94 %, 95 %, 91 % und 98 % für Patienten, die erstmals eine CCyR innerhalb von 6, 12, 18 Monaten bzw. nach 18 Monaten erzielten, im Vergleich zu 63 % für Patienten ohne CCyR während der Imatinib-Therapie. Die geschätzten Raten des ereignisfreien Überlebens bei 6 Jahren betrugen 93 %, 90 %, 87 % and 89 bzw. 33 % für Patienten, die keine CCyR erzielen. Bei 6 Jahren betrugen die geschätzten Progressionsfreiheitsraten auf akzelerierte Phase/Blastenkrise 97 %, 97 %, 97 % bzw. 98%, aber nur 63 % für Patienten, die kein CCyR erzielen.
Quelle: ASH-Abstract Nr. 27 von Francois Guilhot, Richard A. Larson, Stephen G. O'Brien, Insa Gathmann, Brian J. Druker... Abstract #27 erscheint in Blood, Ausgabe 110, Band 11, 16. November 2007. Übersetzt durch Jan/Alice.
400 mg Imatinib pro Tag ist die Standarddosis bei neu diagnostizierter chronischer myeloischer Leukämie. Eine Dosissteigerung von Imatinib auf 600 und/oder 800 mg ermöglicht es Patienten, die schlecht ansprechen, ein klinisch bedeutsames dauerhaftes Ansprechen zu erzielen oder ein Ansprechen wiederzuerlangen. Diesen langsamer ansprechenden oder progressierenden Patienten kam eine Imatinib-Dosissteigerung zugute und somit unterstützen die Daten eine Dosissteigerung bei diesen Patienten.
Eine Dosissteigerung auf 600 oder 800 mg Imatinib erwies sich bei Patienten mit entweder mangelhaftem Ansprechen oder einer Krankheitsprogression von Vorteil, während sie sich in der Standardtherapie befanden (Kantarjian et al. Blood 2003). In der IRIS-Studie wurde eine Dosissteigerung für Patienten erlaubt, die kein vollständiges hämatologisches Ansprechen (CHR) innerhalb von 3 Monaten oder ein geringes zytogenetisches Ansprechen (minCyR) innerhalb von 12 Monaten erzielten, ein weitgehendes zytogenetisches Ansprechen (MCyR) irgendwann verloren oder eine Progression (einschließlich einer Steigerung der Anzahl der weißen Blutkörperchen) erlitten; es wurde keine Dosissteigerung in den Fällen beschrieben, wenn ein vollständiges zytogenetisches Ansprechen (CCyR) verloren wurde. Der Einfluss der Imatinib-Dosissteigerung für Patienten in der IRIS-Studie ist in der zu diesem Zwecke angefertigten Analyse dargestellt.
Von 551 Patienten, die Imatinib als Mittel erster Wahl erhielten, wurde bei 106 Patienten (19 %) die Dosis auf 600 – 800 mg/Tag erhöht. Durchschnittlich betrug die Zeitdauer der Dosissteigerung 22 Monate. Nach der Dosissteigerung betrug die durchschnittlich verabreichte Imatinib-Dosis 604 mg/Tag (zwischen 294 – 800 mg/Tag) und verblieb für durchschnittlich 19,4 Monate in Behandlung, basierend auf der derzeitigen Verlaufskontrolle. Die letzte belegte Dosis betrug mindestens 600mg/Tag bei 85 % dieser Patienten.
Das Ansprechen bei diesen Patienten beinhaltete: 6 von 7 Patienten, die innerhalb von 3 Monaten kein vollständiges hämatologisches Ansprechen (CHR) erzielt hatten, erzielten ein CHR mit der Dosissteigerung, 2 dieser Patienten erzielten anschließend ein vollständiges zytogenetisches Ansprechen (CCyR). Von 8 Patienten, die innerhalb von 12 Monaten kein geringes zytogenetisches Ansprechen (minCyR) erzielt hatten, verbesserten sich 4 auf ein CCyR und von 18 Patienten, die ihr weitgehendes zytogenetisches Ansprechen (MCyR) verloren, erlangten 9 anschließend innerhalb von 12,5 Monaten nach der Dosissteigerung wieder ein MCyR, wovon 3 innerhalb von 30 Monaten nach der Dosissteigerung auch ein CCyR erreichten. Die 6 Patienten, die Dosissteigerungen auf eine Progression hin erhielten, wiesen 2 Jahre nach der Dosissteigerung ein Gesamtüberleben von 83 % auf. 36 Monate nach der Dosissteigerung erreichten die 39 Patienten, deren Dosis erhöht wurde, ein geschätztes progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben von 81 %. Weitere 36 Monate nach der Dosissteigerung erreichten diese 48 Patienten 90 % progressionsfreies Überleben und 89 % Gesamtüberleben. Für die gesamte Gruppe von 106 Patienten, deren Dosen erhöht wurden, betrug das geschätzte progressionsfreie Überleben 89 % und das Gesamtüberleben betrug 36 Monate nach der Dosissteigerung 84 %.
Quelle: ASH-Abstract #1047 von Hagop M. Kantarjian, Brian J. Druker, Francois Guilhot, Jorge Cortes, Stephen G. O'Brien, Tillmann Krahnke, Richard A. Larson, ...
ASH-Abstract #1047 erscheint in Blood, Ausgabe 110, Band 11, 16. November 2007. Übersetzt von Alice/Jan.
Eine Dosissteigerung auf 600 oder 800 mg Imatinib erwies sich bei Patienten mit entweder mangelhaftem Ansprechen oder einer Krankheitsprogression von Vorteil, während sie sich in der Standardtherapie befanden (Kantarjian et al. Blood 2003). In der IRIS-Studie wurde eine Dosissteigerung für Patienten erlaubt, die kein vollständiges hämatologisches Ansprechen (CHR) innerhalb von 3 Monaten oder ein geringes zytogenetisches Ansprechen (minCyR) innerhalb von 12 Monaten erzielten, ein weitgehendes zytogenetisches Ansprechen (MCyR) irgendwann verloren oder eine Progression (einschließlich einer Steigerung der Anzahl der weißen Blutkörperchen) erlitten; es wurde keine Dosissteigerung in den Fällen beschrieben, wenn ein vollständiges zytogenetisches Ansprechen (CCyR) verloren wurde. Der Einfluss der Imatinib-Dosissteigerung für Patienten in der IRIS-Studie ist in der zu diesem Zwecke angefertigten Analyse dargestellt.
Von 551 Patienten, die Imatinib als Mittel erster Wahl erhielten, wurde bei 106 Patienten (19 %) die Dosis auf 600 – 800 mg/Tag erhöht. Durchschnittlich betrug die Zeitdauer der Dosissteigerung 22 Monate. Nach der Dosissteigerung betrug die durchschnittlich verabreichte Imatinib-Dosis 604 mg/Tag (zwischen 294 – 800 mg/Tag) und verblieb für durchschnittlich 19,4 Monate in Behandlung, basierend auf der derzeitigen Verlaufskontrolle. Die letzte belegte Dosis betrug mindestens 600mg/Tag bei 85 % dieser Patienten.
Das Ansprechen bei diesen Patienten beinhaltete: 6 von 7 Patienten, die innerhalb von 3 Monaten kein vollständiges hämatologisches Ansprechen (CHR) erzielt hatten, erzielten ein CHR mit der Dosissteigerung, 2 dieser Patienten erzielten anschließend ein vollständiges zytogenetisches Ansprechen (CCyR). Von 8 Patienten, die innerhalb von 12 Monaten kein geringes zytogenetisches Ansprechen (minCyR) erzielt hatten, verbesserten sich 4 auf ein CCyR und von 18 Patienten, die ihr weitgehendes zytogenetisches Ansprechen (MCyR) verloren, erlangten 9 anschließend innerhalb von 12,5 Monaten nach der Dosissteigerung wieder ein MCyR, wovon 3 innerhalb von 30 Monaten nach der Dosissteigerung auch ein CCyR erreichten. Die 6 Patienten, die Dosissteigerungen auf eine Progression hin erhielten, wiesen 2 Jahre nach der Dosissteigerung ein Gesamtüberleben von 83 % auf. 36 Monate nach der Dosissteigerung erreichten die 39 Patienten, deren Dosis erhöht wurde, ein geschätztes progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben von 81 %. Weitere 36 Monate nach der Dosissteigerung erreichten diese 48 Patienten 90 % progressionsfreies Überleben und 89 % Gesamtüberleben. Für die gesamte Gruppe von 106 Patienten, deren Dosen erhöht wurden, betrug das geschätzte progressionsfreie Überleben 89 % und das Gesamtüberleben betrug 36 Monate nach der Dosissteigerung 84 %.
Quelle: ASH-Abstract #1047 von Hagop M. Kantarjian, Brian J. Druker, Francois Guilhot, Jorge Cortes, Stephen G. O'Brien, Tillmann Krahnke, Richard A. Larson, ...
ASH-Abstract #1047 erscheint in Blood, Ausgabe 110, Band 11, 16. November 2007. Übersetzt von Alice/Jan.
Nilotinib und Imatinib haben zwar einige molekulare Gemeinsamkeiten, aber es tritt in geringem Maße eine Kreuzunverträglichkeit (gleiche Nebenwirkungen bei einem Patient bei beiden Medikamenten) auf. Mangel an Blutplättchen (Thrombozytopenie) scheint die einzige nicht hinnehmbare Nebenwirkung zu sein, die mit Nilotinib erneut auftritt. Diese Ergebnisse unterstützen die gute Verträglichkeit von Nilotinib und zeigen an, dass es sowohl bei Patienten mit CML in chronischer Phase als auch in akzelerierter Phase, die Imatinib nicht vertragen, wirksam eingesetzt werden kann.
Von 320 Patienten mit CML in chronischer Phase waren 94 (29,4 %) für eine Unverträglichkeit auf Imatinib entweder aufgrund von nicht hämatologischen und/oder hämatologischen Nebenwirkungen registriert, wobei 71 (76 %) von ihnen Nebenwirkungen 3/4 Grades bei Eintritt in die Studie aufwiesen.
Von 127 Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie in akzelerierter Phase waren 24 (18,9 %) für eine nicht hämatologische und/oder hämatologische Unverträglichkeit auf Imatinib registriert, wobei 16 (67 %) von ihnen Nebenwirkungen 3/4 Grades bei Eintritt in die Studie aufwiesen. Einige Patienten wiesen mehr als eine Nebenwirkung auf, die die Kriterien für eine Unverträglichkeit erfüllte. Lediglich 2/71 (3 %) Patienten mit nicht hämatologischer Unverträglichkeit auf Imatinib erlitten während der Therapie mit Nilotinib ein erneutes Auftreten derselben Nebenwirkungen 3./4. Grades. Von 37 Patienten mit hämatologischer Unverträglichkeit auf Imatinib entwickelten 19/37 (51 %) während der Therapie mit Nilotinib keine Ereignisse 3/4 Grades oder gleiche Ereignisse. Die Patienten waren Nilotinib durchschnittlich 350,5 Tage bei CML in chronischer Phase und 141,5 Tage bei CML in akzelerierter Phase ausgesetzt, wobei die durchschnittlichen Dosisstärken 725,8 mg/Tag bzw. 768,8 mg/Tag betrugen. Lediglich bei einem Patienten (mit chronischer myeloischer Leukämie in akzelerierter Phase) war eine Dosissteigerung auf zweimal täglich 600 mg nötig.
Diese Ergebnisse lassen ebenfalls vermuten, dass es wichtige Unterschiede in den Sicherheitsprofilen zwischen Imatinib und Nilotinib gibt.
Quelle: ASH-Abstract #1040 von Jorge Cortes, Elias Jabbour, Andreas Hochhaus, Philipp le Coutre, Michele Baccarani, Kapil N. Bhalla und anderen. ASH-Abstract #1040 erscheint in Blood, Ausgabe 110, Band 11, 16. November 2007. Übersetzt von Alice/Jan.
Weiterführende Informationen:
Geringe Überschneidungen bei Unverträglichkeit von Imatinib und Nilotinib, Leukämie-Online 02.06.2007
Von 320 Patienten mit CML in chronischer Phase waren 94 (29,4 %) für eine Unverträglichkeit auf Imatinib entweder aufgrund von nicht hämatologischen und/oder hämatologischen Nebenwirkungen registriert, wobei 71 (76 %) von ihnen Nebenwirkungen 3/4 Grades bei Eintritt in die Studie aufwiesen.
Von 127 Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie in akzelerierter Phase waren 24 (18,9 %) für eine nicht hämatologische und/oder hämatologische Unverträglichkeit auf Imatinib registriert, wobei 16 (67 %) von ihnen Nebenwirkungen 3/4 Grades bei Eintritt in die Studie aufwiesen. Einige Patienten wiesen mehr als eine Nebenwirkung auf, die die Kriterien für eine Unverträglichkeit erfüllte. Lediglich 2/71 (3 %) Patienten mit nicht hämatologischer Unverträglichkeit auf Imatinib erlitten während der Therapie mit Nilotinib ein erneutes Auftreten derselben Nebenwirkungen 3./4. Grades. Von 37 Patienten mit hämatologischer Unverträglichkeit auf Imatinib entwickelten 19/37 (51 %) während der Therapie mit Nilotinib keine Ereignisse 3/4 Grades oder gleiche Ereignisse. Die Patienten waren Nilotinib durchschnittlich 350,5 Tage bei CML in chronischer Phase und 141,5 Tage bei CML in akzelerierter Phase ausgesetzt, wobei die durchschnittlichen Dosisstärken 725,8 mg/Tag bzw. 768,8 mg/Tag betrugen. Lediglich bei einem Patienten (mit chronischer myeloischer Leukämie in akzelerierter Phase) war eine Dosissteigerung auf zweimal täglich 600 mg nötig.
Diese Ergebnisse lassen ebenfalls vermuten, dass es wichtige Unterschiede in den Sicherheitsprofilen zwischen Imatinib und Nilotinib gibt.
Quelle: ASH-Abstract #1040 von Jorge Cortes, Elias Jabbour, Andreas Hochhaus, Philipp le Coutre, Michele Baccarani, Kapil N. Bhalla und anderen. ASH-Abstract #1040 erscheint in Blood, Ausgabe 110, Band 11, 16. November 2007. Übersetzt von Alice/Jan.
Weiterführende Informationen:
Geringe Überschneidungen bei Unverträglichkeit von Imatinib und Nilotinib, Leukämie-Online 02.06.2007