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Chronische Myeloische Leukämie (CML)
Die GPC Biotech AG gab heute die Präsentation von vorklinischen Daten zu RGB-286638 auf dem 20. EORTC-NCI-AACR Symposium "Molecular Targets and Cancer Therapeutics" in Genf, Schweiz, bekannt. RGB-286638 ist ein Kinase-Hemmer, der sich gegen eine Vielzahl von krankheitsrelevanten Proteinen richtet.
Die Daten wurden im Rahmen einer Poster-Präsentation mit dem Titel "RGB-286638 is a novel multi-targeted protein kinase inhibitor with activity in chronic myelogenous leukemia (CML) models" (Abstract #578) vorgestellt. Sie zeigen eine starke Aktivität der niedermolekularen Substanz RGB-286638 gegen chronische myeloische Leukämie (CML) in "In vivo"-Modellen, die Resistenzen gegenüber den derzeitigen Standardtherapien Imatinib (Gleevec) und Dasatinib (Sprycel) entwickelt haben.
Darüber hinaus hat RGB-286638 In vitro-Aktivität bei einer Reihe von Proteinkinasefamilien gezeigt, die bei der Vermehrung von Krebszellen eine Rolle spielen. GPC Biotech geht davon aus, dass RGB-286638 noch in diesem Jahr in die klinische Phase 1 geführt werden kann.
"Die heute präsentierten Daten unterstützen den möglichen Nutzwert von RGB-286638 bei verschiedenen Blutkrebserkrankungen", sagte Dr. Martine George, Senior Vice President, Drug Development und Chief Medical Officer von GPC Biotech. "Insbesondere sind wir darüber erfreut, dass RGB-286638 starke Wirksamkeit bei Tumorzellen zeigt, die resistent gegenüber Gleevec und Sprycel sind. Diese Daten unterstützen unsere Pläne für die Einführung von RGB-286638 in die klinische Phase. Wir erwarten den Start einer Phase-1-Studie in soliden Tumoren in näherer Zukunft sowie einer Studie in hämatologischen Tumoren, darunter CML, während des Jahres 2009.
Über RGB-286638 RGB-286638 ist ein Kinase-Hemmer, der sich gegen eine Vielzahl von krankheitsrelevanten Proteinen richtet. In vitro konnte nachgewiesen werden, dass der Wirkstoff in Krebszellen zu einer Hemmung des Zellzyklus führt. Der Zellzyklus kontrolliert die Zellteilung und sorgt für die exakte Vervielfältigung des genetischen Materials. RGB-286638 zielt dabei auf alle relevanten cyklinabhängigen Kinasen, - Proteinen, die bei der Regulierung des Zellzyklus aktiv sind. Überdies hat sich gezeigt, dass RGB-286638 den programmierten Zelltod (Apoptose) auslöst sowie weitere wichtige Proteinkinasen angreift, die eine wesentliche Rolle bei der Vermehrung von Krebszellen spielen. In verschiedenen vorklinischen Modellen solider und hämatologischer Tumoren (Tumoren des Blut- und lymphatischen Systems) führte RGB-286638 zu einer Tumorrückbildung und längerem Überleben. Der Beginn klinischer Studien am Menschen wird noch im Jahr 2008 erwartet.
Quelle: Finanznachrichten vom 27.10.2008
Die Daten wurden im Rahmen einer Poster-Präsentation mit dem Titel "RGB-286638 is a novel multi-targeted protein kinase inhibitor with activity in chronic myelogenous leukemia (CML) models" (Abstract #578) vorgestellt. Sie zeigen eine starke Aktivität der niedermolekularen Substanz RGB-286638 gegen chronische myeloische Leukämie (CML) in "In vivo"-Modellen, die Resistenzen gegenüber den derzeitigen Standardtherapien Imatinib (Gleevec) und Dasatinib (Sprycel) entwickelt haben.
Darüber hinaus hat RGB-286638 In vitro-Aktivität bei einer Reihe von Proteinkinasefamilien gezeigt, die bei der Vermehrung von Krebszellen eine Rolle spielen. GPC Biotech geht davon aus, dass RGB-286638 noch in diesem Jahr in die klinische Phase 1 geführt werden kann.
"Die heute präsentierten Daten unterstützen den möglichen Nutzwert von RGB-286638 bei verschiedenen Blutkrebserkrankungen", sagte Dr. Martine George, Senior Vice President, Drug Development und Chief Medical Officer von GPC Biotech. "Insbesondere sind wir darüber erfreut, dass RGB-286638 starke Wirksamkeit bei Tumorzellen zeigt, die resistent gegenüber Gleevec und Sprycel sind. Diese Daten unterstützen unsere Pläne für die Einführung von RGB-286638 in die klinische Phase. Wir erwarten den Start einer Phase-1-Studie in soliden Tumoren in näherer Zukunft sowie einer Studie in hämatologischen Tumoren, darunter CML, während des Jahres 2009.
Über RGB-286638 RGB-286638 ist ein Kinase-Hemmer, der sich gegen eine Vielzahl von krankheitsrelevanten Proteinen richtet. In vitro konnte nachgewiesen werden, dass der Wirkstoff in Krebszellen zu einer Hemmung des Zellzyklus führt. Der Zellzyklus kontrolliert die Zellteilung und sorgt für die exakte Vervielfältigung des genetischen Materials. RGB-286638 zielt dabei auf alle relevanten cyklinabhängigen Kinasen, - Proteinen, die bei der Regulierung des Zellzyklus aktiv sind. Überdies hat sich gezeigt, dass RGB-286638 den programmierten Zelltod (Apoptose) auslöst sowie weitere wichtige Proteinkinasen angreift, die eine wesentliche Rolle bei der Vermehrung von Krebszellen spielen. In verschiedenen vorklinischen Modellen solider und hämatologischer Tumoren (Tumoren des Blut- und lymphatischen Systems) führte RGB-286638 zu einer Tumorrückbildung und längerem Überleben. Der Beginn klinischer Studien am Menschen wird noch im Jahr 2008 erwartet.
Quelle: Finanznachrichten vom 27.10.2008
Für etwa zwei Drittel der rund 30.000 bekannten Krankheiten stehen bisher keine oder nur unzureichende Therapien zur Verfügung. Bosutinib, Bapineuzumab und ein 13-valenter Pneumokokken-Konjugatimpfstoff sind Beispiele für aussichtsreiche Kandidaten, die therapeutische Lücken schließen könnten. Bosutinib (Laborbezeichnung SKI-606) ist beispielsweise ein aussichtsreicher Kandidat zur Behandlung von CML-Patienten. Das Medikament wird zur Zeit in einer randomisierten Phase-III-Studie (Bosutinib 500 mg versus Imatinib 400 bis 600 mg) geprüft.
Die drei genannten Substanzen sollen nicht nur bei unterschiedlichen Indikationsgebieten zum Einsatz kommen, sie sind auch Beispiele verschiedener Forschungsansätze, denen Wissenschaftler nachgehen: Impfung, Biologicals und aus dem Bereich der klassischen Arzneimittel sogenannte "small molecules«"
Zu Letzteren zählt der bei chronisch myeloischer Leukämie (CML) wirksame Tyrosinkinase-Inhibitor Bosutinib. Die Substanz ist ein aussichtsreicher Kandidat zur Behandlung von CML-Patienten, die gegen bisher eingesetzte Standardtherapeutika wie Imatinib Resistenzen entwickelt haben oder unter nicht tolerierbaren Nebenwirkungen leiden, so Privatdozent Dr. Philipp le Coutre von der Universitätsklinik Charité in Berlin auf einer Pressekonferenz von Wyeth Pharma vergangene Woche in Berlin.
CML ist die zweithäufigste Form der chronischen Leukämien. Bei der Erkrankung kommt es zur krankhaften Vermehrung der Leukozyten. Zweites Kennzeichen ist le Coutre zufolge die pathologische Linksverschiebung. Das heißt, auch viele frühe, unreife Granulozytenvorstufen sind im Blut nachweisbar. Charakteristisch ist bei den meisten CML-Patienten das sogenannte Philadelphia-Chromosom ein Erbgutaustausch mit fatalen Folgen. Das Gen, das für die Tyrosinkinase Abl codiert, wird dabei mit dem Bcr-Gen fusioniert. Dadurch steigt die Aktivität der Kinase deutlich an, was zu einer gesteigerten Proliferationsrate und zur Apoptose-Hemmung führt. Tyrosinkinase-Inhibitoren wie Imatinib, Dasatinib oder Bosutinib blockieren die Abl-Kinase und verhindern so die unkontrollierte Vermehrung der entarteten Zelllinien. Möglich wird das, indem die Substanzen ATP aus dessen Bindungstasche verdrängen, wodurch Phosphorylierungen gehemmt werden.
Ein Problem in der Anwendung von Imatinib ist die mögliche Resistenzbildung. Die Ursache dafür liegt in Punktmutationen in der ATP- beziehungsweise Imatinib-Bindungsstelle. "Konformationsänderungen der Bindungsstellen führen dann dazu, dass Imatinib nicht mehr adäquat binden kann", erklärte le Coutre. Anders sei es bei Kinasehemmern der zweiten Generation wie Bosutinib, die weiterhin binden könnten. Derzeit befindet sich Bosutinib in Phase III der klinischen Entwicklung. Phase-II-Studien hatten bereits eine gute Wirksamkeit und Verträglichkeit bei CML-Patienten gezeigt, die zuvor mit anderen Tyrosinkinase-Inhibitoren behandelt wurden. Im Falle der Zulassung der Substanz käme damit eine Therapieoption für CML-Patienten auf den Markt, die unter Imatinib-Resistenz oder -Intoleranz leiden. Zudem bietet es sich le Coutre zufolge an, Bosutinib für die Firstline-Therapie zu testen. Das findet derzeit in einer randomisierten Phase-III-Studie (Bosutinib 500 mg versus Imatinib 400 bis 600 mg) statt.
Quelle: Pharmazeutische Zeitung online vom 28.10.2008l
Erläuterung von Jan: Bosutinib (SKI-606) wurde als Hemmer von SRC-Kinasen entwickelt, hemmt aber auch BCR-ABL. Anders als Dasatinib hemmt es aber nicht KIT und PDGFR. In Laborstudien hat es Aktivität gegen alle bekannten Imatinib-Resistenzen außer T315I gezeigt. In einer klinischen Studie gab es erste Beobachtungen von Wirksamkeit bei gut verträglichen Dosen.
Weiterführende Informationen:
Die drei genannten Substanzen sollen nicht nur bei unterschiedlichen Indikationsgebieten zum Einsatz kommen, sie sind auch Beispiele verschiedener Forschungsansätze, denen Wissenschaftler nachgehen: Impfung, Biologicals und aus dem Bereich der klassischen Arzneimittel sogenannte "small molecules«"
Bosutinib/SKI-606: Neuer Kinasehemmer gegen Krebs
Zu Letzteren zählt der bei chronisch myeloischer Leukämie (CML) wirksame Tyrosinkinase-Inhibitor Bosutinib. Die Substanz ist ein aussichtsreicher Kandidat zur Behandlung von CML-Patienten, die gegen bisher eingesetzte Standardtherapeutika wie Imatinib Resistenzen entwickelt haben oder unter nicht tolerierbaren Nebenwirkungen leiden, so Privatdozent Dr. Philipp le Coutre von der Universitätsklinik Charité in Berlin auf einer Pressekonferenz von Wyeth Pharma vergangene Woche in Berlin.
CML ist die zweithäufigste Form der chronischen Leukämien. Bei der Erkrankung kommt es zur krankhaften Vermehrung der Leukozyten. Zweites Kennzeichen ist le Coutre zufolge die pathologische Linksverschiebung. Das heißt, auch viele frühe, unreife Granulozytenvorstufen sind im Blut nachweisbar. Charakteristisch ist bei den meisten CML-Patienten das sogenannte Philadelphia-Chromosom ein Erbgutaustausch mit fatalen Folgen. Das Gen, das für die Tyrosinkinase Abl codiert, wird dabei mit dem Bcr-Gen fusioniert. Dadurch steigt die Aktivität der Kinase deutlich an, was zu einer gesteigerten Proliferationsrate und zur Apoptose-Hemmung führt. Tyrosinkinase-Inhibitoren wie Imatinib, Dasatinib oder Bosutinib blockieren die Abl-Kinase und verhindern so die unkontrollierte Vermehrung der entarteten Zelllinien. Möglich wird das, indem die Substanzen ATP aus dessen Bindungstasche verdrängen, wodurch Phosphorylierungen gehemmt werden.
Ein Problem in der Anwendung von Imatinib ist die mögliche Resistenzbildung. Die Ursache dafür liegt in Punktmutationen in der ATP- beziehungsweise Imatinib-Bindungsstelle. "Konformationsänderungen der Bindungsstellen führen dann dazu, dass Imatinib nicht mehr adäquat binden kann", erklärte le Coutre. Anders sei es bei Kinasehemmern der zweiten Generation wie Bosutinib, die weiterhin binden könnten. Derzeit befindet sich Bosutinib in Phase III der klinischen Entwicklung. Phase-II-Studien hatten bereits eine gute Wirksamkeit und Verträglichkeit bei CML-Patienten gezeigt, die zuvor mit anderen Tyrosinkinase-Inhibitoren behandelt wurden. Im Falle der Zulassung der Substanz käme damit eine Therapieoption für CML-Patienten auf den Markt, die unter Imatinib-Resistenz oder -Intoleranz leiden. Zudem bietet es sich le Coutre zufolge an, Bosutinib für die Firstline-Therapie zu testen. Das findet derzeit in einer randomisierten Phase-III-Studie (Bosutinib 500 mg versus Imatinib 400 bis 600 mg) statt.
Quelle: Pharmazeutische Zeitung online vom 28.10.2008l
Erläuterung von Jan: Bosutinib (SKI-606) wurde als Hemmer von SRC-Kinasen entwickelt, hemmt aber auch BCR-ABL. Anders als Dasatinib hemmt es aber nicht KIT und PDGFR. In Laborstudien hat es Aktivität gegen alle bekannten Imatinib-Resistenzen außer T315I gezeigt. In einer klinischen Studie gab es erste Beobachtungen von Wirksamkeit bei gut verträglichen Dosen.
Weiterführende Informationen:
- Vier neue Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Verfügung, Leukämie-Online 09.08.2008
- Neue ABL-Kinaseinhibitoren in der Therapie der CML, Leukämie-Online 14.07.2007
- BCR-ABL-Hemmer der zweiten Generation wirksam bei Imatinib-Resistenz, Leukämie-Online 24.05.2007
- EHA 2007: Ergebnisse der Phase-II-Studien mit SKI-606, Leukämie-Online 17.07.2007
- CML auf ASH 2007: Ein Live-Bericht, Leukämie-Online 10.12.2007
Ein aktueller Artikel von Dr. Kantarjian des MD Anderson Krebszentrums fasst den aktuellen Stand der Therapie, Erkenntnisse aus laufenden Studien, erste Erfahrungen mit neuen Wirkstoffen sowie Empfehlungen für Therapieentscheidungen und Verlaufskontrollen dieses Klinikums zusammen. Demnach gibt es zunehmende Erfahrung mit den drei für die Behandlung der CML zugelassenen Medikamente, weitere Kandidaten mit anderen Nebenwirkungsprofilen und Wirkmechanismen bei Resistenzen, Fortschritte in der Immuntherapie und die Erforderlichkeit von regelmäßigen Verlaufskontrollen.
Übersetzung aus dem Englischen durch Niko, ohne Gewähr.
Ungefähr 80% - 85% der Patienten mit CML in früher chronischer Phase erreichen eine vollständige zytogenetische Remission unter der Therapie mit der Standarddosis Imatinib (Glivec). Nach einer mittleren Therapiedauer von 7 Jahren ist die Überlebensrate 90%. Die geschätzte Überlebensrate nach 5 Jahren beträgt 95%, wenn nur durch CML verursachte Todesfälle berücksichtigt werden. Resistenzen gegen Imatinib treten in 4%-7% der Fälle pro Jahr auf, zumindest während der ersten 3-4Jahre. Der meist verbreiteteste Resistenzmechanismus ist das Auftreten von Punktmutationen der BCR-ABL-Kinase (40% bis 60% aller Resistenzen).
Mehr als 50 verschiedene Mutationen mit unterschiedlichem Ausmaß der Resistenz gegen Imatinib wurden beobachtet. Andere Resistenzmechanismen schließen BCR-ABL-abhängige (Überexpression und Amplifikation) und BCR-ABL-unabhängige Mechanismen (Überexpression von SRC-verwandten Kinasen) ein. Das hat zur Entwicklung neuer Wirkstoffe/Strategien geführt, die Resistenzen überwinden bzw. vermeiden können. Gezielte Ansätze wie die Tyrosinkinasehemmer (TKI) der zweiten Generation wurden bevorzugt, z.B. Dasatinib (Sprycel), Nilotinib (Tasigna) und Bosutinib (SKI606).
Dasatinib und Nilotinib sind jetzt von der amerikanischen Zulassungsbehörde FDA zur Behandlung von CML nach dem Versagen einer Imatinib-Therapie zugelassen. Andere Medikamente, die keine Tyrosinkinasehemmer sind, befinden sich in Entwicklung. T315I-Mutationen treten mit zunehmender Häufigkeit auf, und Patienten mit dieser Mutation sprechen nicht auf die derzeit verfügbaren TKI an. Mehrere Studien mit gegen T315I aktiven TKI laufen mit positiven Ergebnissen. Auch Homoharringtonin wird an Patienten mit Resistenzen gegen zwei oder mehrere TKI untersucht.
Die Standarddosis für Imatinib für Patienten in chronischer Phase ist 400mg pro Tag.
Ungefähr 40% der Patienten in chronischer Phase, die nicht auf die Standarddosis ansprechen, können mit einer auf 800 mg/d erhöhten Dosis zum Ansprechen gebracht werden. Einige einarmige Phase II-Studien haben nahegelegt, dass höhere Anfangsdosen von Imatinib (600mg oder 800mg) für Patienten in chronischer Phase bessere Ergebnisse ergeben könnten. Mit diesen höheren Dosen haben mehr als90% der Patienten eine vollständige zytogenetische Remission, und ungefähr 50% ein in der PCR nicht mehr detektierbares Niveau von BCR-ABL ("vollständige" molekulare Remission).
Die Remissionen treten mit den höheren Dosen wesentlich schneller ein. Höhere Dosen werden von den meisten Patienten gut vertragen, und über 80% der Patienten haben die Therapie mit höheren Dosen fortgesetzt. Insbesondere waren das "zwischenfallfreie" Überleben und das progressionsfreie Überleben bei der Therapie mit hoher Startdosis signifikant überlegen. Studien mit dem Vergleich per Zufallsverfahren (randomisierte Studien) von Hochdosis gegen Standarddosis-Imatinib laufen, erste Ergebnisse haben das frühere Erreichen der zytogenetischen und molekularen Remissionen bestätigt. Derzeit sind 400mg Imatinib die Standardtherapie, Hochdosis-Imatinib sollte für Patienten mit suboptimalem Ansprechen und auch für Patienten mit zytogenetischem Rezidiv bei Standarddosis-Therapie nach 12 Monaten in Betracht gezogen werden.
Bei der neuesten Aktualisierung unserer Erfahrungen mit Hochdosis-Imatinib war der Anteil der vollständigen zytogenetischen Remissionen signifikant höher im Vergleich zu einer historischen Population mit Standarddosis-Imatinib (91% gegen 78%, p=0.03). Der Anteil guten und vollständigen molekularen Ansprechens war auch signifikant höher mit Hochdosis-Imatinib. Von besonderer Bedeutung ist, dass das zwischenfallfreie und progressionsfreie (Übergang in akzelerierte oder Blastenphase) Überleben wesentlich besser war mit Hochdosis-Imatinib als initialer Therapie.
Randomisierte Studien von Hochdosis gegen Standarddosis-Imatinib laufen, erste Ergebnisse haben das frühere Erreichen von zytogenetischer und molekularer Remission bestätigt. Derzeit sind 400 mg Imatinib die Standardtherapie, Hochdosis-Imatinib sollte für Patienten mit suboptimalem Ansprechen sowie Patienten mit zytogenetischem Rezidiv unter Standarddosis-Imatinib in Betracht gezogen werden.
Während des Behandlungsverlaufes mit Imatinib und anderen TKI entwickeln 30% bis 50% der Patienten eine Anämie 3. bis 4. Grades, Thrombopenie oder Neutropenie. Zytopenien treten am häufigsten in den ersten 2-3 Monaten der Therapie auf, und in vielen Fällen danach nicht wieder.
Diese frühe Myelosuppression kann durch eine zeitweilige Unterbrechung der Behandlung beherrscht werden, wenn Neutropenien 3. Grades oder höherer Grade (absolute Neutrophilenzahl kleiner 1x10^9/L) oder Thrombozytopenie (Plättchen kleiner 50x10^9/L) auftreten. Nach Erholung wird der TKI mit gleicher Dosis, wenn sich die Anzahlen innerhalb von zwei Wochen erholen, und mit reduzierter Dosis, wenn die Erholung länger dauert, verabreicht. Bei einzelnen Patienten mit anhaltender und wiederholter Myelosuppression dritten oder höheren Grades wurden hämatopoetische Wachstumsfaktoren verwendet. Über Filastim (G-CSF) wurde berichtet, dass es die Neutropenie verringere, und damit eine ununterbrochene Imatinib-Therapie erlaubt, sowie ein verbessertes Ansprechen auf die Therapie verursache. Auch über Erythropoietin und Darbepoietin wurde berichtet, dass sie von TKI verursachte Anämien lindern können, der Einfluss auf das Überleben aber nicht sicher sei. Es handelt sich in allen Fällen um den versuchsweisen Einsatz von Wachstumsfaktoren.
Wirksamere BCR-ABL-Kinasehemmer und duale SRC/ABL-Kinasehemmer werden momentan entwickelt. Mindestens vier von ihnen sind entweder bereits in Phase-II-Studien, oder sind bereits zugelassen: Nilotinib (AMN107, Tasigna, zugelassen), Dasatinib (BMS-254825, Sprycel, zugelassen), Bosutinib (SKI-606, in Erprobung) und INNO-406 (in Erprobung).
Nilotinib wurde mittels "rational drug design" mit Imatinib als Leitverbindung entwickelt. Imatinib passt in den ATP-Bindungsplatz der Kinasedomäne und stabilisiert eine spezifische inaktive Konformation der Aktivierungsschleife des ABL. Diese Wechselwirkung verbot Änderungen am Grundgerüst von Imatinib. Wie auch immer, die N-Methylpiperazin-Gruppe des Imatinib war besser für Modifikationen geeignet. Nilotinib wurde durch Austausch dieses Ringes entwickelt und erwies sich im Reagenzglas als 30mal wirksamer gegen BCR-ABL als Imatinib, während die Wirksamkeit gegenüber anderen Kinasen nicht angestiegen ist. Mit Ausnahme von T315I hemmt Nilotinib die Aktivität der untersuchten BCR-ABL-Mutationen. Eine Phase I Studie an CML-Patienten aller Phasen, bei denen Imatinib vorher versagt hatte, zeigte Wirkung. Als Dosis für die Phase II wurde zweimal täglich 400mg festgelegt. Dosislimitierende Nebenwirkungen waren Myelosuppression und schwankende Bilirubinsteigerungen.
In der Phase II-Studie an Patienten in chronischer Phase nach Imatinib-Versagen haben 321 Patienten 400mg "P.O. BID" erhalten. Der Anteil von Patienten mit vollständiger hämatologischer Remission betrug 77%, gutes zytogenetisches Ansprechen war 58%, vollständige zytogenetische Remission erreichten 42%. Die geschätzte 18-Monats-Überlebensrate betrug 91%. Auf dieser Grundlage hat die Zulassungsbehörde FDA Nilotinib für die Behandlung von CML nach Versagen von Imatinib in chronischer und akzelerierter Phase in den USA zugelassen.
Auf der Grundlage dieser Erfahrungen haben wir eine Studie mit Nilotinib als Ersttherapie für Patienten mit CML in chronischer Phase initiiert, mit dem Ziel, molekulares Ansprechen zu verbessern und früheres Ansprechen zu erreichen. Ein frühes Ansprechen wurde mit besserer Langzeitprognose in Verbindung gebracht. Die vorläufigen Daten der ersten 50 Patienten legen nahe, dass Nilotinib besser sein könnte als Imatinib: 97% der Patienten zeigten vollständiges zytogenetisches Ansprechen nach nur 3 Monaten und 100% nach 6 Monaten. Das zeigt einen Vorteil gegenüber Anteilen von 82% mit Hochdosis- und 54% mit Standarddosis-Imatinibtherapie (P=0.0001). Die Studie wird läuft noch.
Zusätzlich untersuchen wir frühe Interventionen mit Nilotinib an Patienten, die nicht die Kriterien für ein Versagen erfüllen, aber nur suboptimales Ansprechen wie in den Empfehlungen eines Ausschusses von CML-Experten (Baccarani, Blood 2004). In unserem Institut laufende Studien mit Nilotinib umfassen:
Dasatinib ist ein ATP-kompetitiver dual-spezifischer SRC- und ABL-Kinasehemmer. Die SRC-Aktivierung kann eine Rolle in der Entwicklung und der Progression vieler Tumore spielen. Dasatinib ist strukturell nicht mit Imatinib verwandt und ist ein im Reagenzglas 300mal wirksamerer Inhibitor der BCR-ABL-Kinaseaktivität. Es induziert sowohl eine signifikante Hemmung der Kinaseaktivität von Wild-Typ-BCR-ABL als auch aller Mutationen von BCR-ABL mit der Ausnahme von T315I. Phase II-Studien von Dasatinib an CML nach Imatinibversagen waren sehr ermutigend und führten zu FDA-Zulassung von Dasatinib für CML in allen Phasen nach Versagen von Imatinib. In chronischer Phase erreichten 91% der Patienten eine vollständige hämatologische Remission, 62% erreichten ein gutes zytogenetisches Ansprechen, 53% ein komplettes.. Die geschätzte 2-Jahresüberlebensrate betrug 94%. Ansprechen wurde bei Patienten mit einer großen Vielfalt von Mutationen beobachtet. Nebenwirkungen sine Myelosuppression (ca. 50%) und Pleuralergüsse (in 10% schwer). Die Ergebnisse der Phase II Studien sind in Tabelle II zusammengefasst.
Basierend auf diesen positiven Ergebnissen haben wir eine Studie mit Dasatinib an Patienten mit neu diagnostizierter CML in chronischer Phase initiiert. Vorläufige Resultate an den ersten 50 Patienten legen nahe, dass ungefähr 80% nach drei Monaten Therapie und 94% nach 6 Monaten eine vollständige zytogenetische Remission erreichen; diese Resultate erscheinen vorteilhaft im Vergleich mit Standard- oder Hochdosis-Imatinib.
Die folgenden Studien mit Dasatinib laufen:
Bosutinib ist ein weiterer oral verfügbarer potenter dualer SRC/ABL-Kinasehemmer. Bosutinib ist im Reagenzglas 100fach potenter als Imatinib als Inhibitor der BCR-ABL-Phosphorylierung, und ist gegen alle Mutationslinien außer T315I wirksam. Anders als Imatinib, Nilotinib und Dasatinib zeigt Bosutinib keine signifikante Hemmung von c-kit und PDGFR. Das könnte die Probleme mit Myelosuppression und Pleuralergüssen reduzieren. Phase I-II-Studien von Bosutinib haben hohe Wirksamkeit und minimale Nebenwirkungen (Ausschlag 7%, Durchfall 9%, Myelosuppression 19%). Pleuralergüsse wurden keine beobachtet.
Laufende Studien mit Bosutinib:
T315I-Mutationen repräsentieren ungefähr 20% aller Mutationen. Patienten mit T315I-Mutation sprechen nicht auf Imatinib, Nilotinib, Dasatinib oder Bosutinib an. Neue "T315I-Hemmer" sind verfügbar, um solche Patienten zu behandeln. Dabei wurden positive Ergebnisse beobachtet. Laufende Studien am MD Anderson schließen XL228 (intravenös ein- bis zweimal wöchentlich, Protokoll 2007-0502), PHA739358(intravenös täglich für 7 Tage alle zwei Wochen; Protokoll 2007-0939), und AP 24534 (oral täglich, Protokoll 2008-0046). Eine Studie mit DCC-2036 wird bald eröffnet. Diese Wirkstoffe werden auch für Patienten mit Resistenzen gegen zwei oder mehrere TKI untersucht.
HHT ist in Patienten mit CML als einzelner Wirkstoff oder in Kombination mit anderen wirksam. HHT kann Zusatz oder Synergist zu Imatinib sein. Zusätzlich gibt es Beweise im Reagenzglas für die Wirkung von HHT in CML-Zellen aus Patienten mit Imatinib-Versagen, die die T315I-Mutation tragen. Eine Studie von Marin et al schloss 10 Patienten mit CML ein, die mindestens ein zytogenetisches Ansprechen mit Imatinib erreichten, aber ein Plateau des Transkript-Levels erreichten. Zusätzlich zu fortgesetzten Imatinib-Gabe wurde SQ HHT 1.25mg/m2 zweimal täglich 5 Tage lang wurde alle 28 Tage gegeben. Bei sieben Patienten wurde ein Rückgang der BCR-ABL-Transskripte, der bei 5 größer als eine Logstufe war, festgestellt. Zwei zu Beginn der Therapie nicht in vollständiger Remission befindliche Patienten wurden 100% Ph-negativ. Neueste Studien haben einen einfacheren subkutanen HHT-Terminplan untersucht. Zwei Studien am MD Anderson untersuchen SQ HHT an Patienten mit CML und 1.) T315I-Mutationen, 2.) Versagen von 2 oder mehreren TKI. Die vorläufigen Daten sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
Es gibt Hinweise auf Synergien zwischen Imatinib und HHT, was derzeit klinisch untersucht wird. Patienten in jeder Phase dieser Krankheit, bei denen Imatinib versagt hat (oder Imatinib-naiv wenn sie in der Blastenphase sind) bekommen eine intravenöse Therapie mit HHT kombiniert mit Imatinib. Über 60% der behandelten Patienten erreichen ein hämatologisches Ansprechen sogar in Gegenwart von T315I in allen Phasen der Erkrankung, und vollständiges zytogenetisches Ansprechen wurde in einigen Patienten beobachtet. Zusätzlich wurde der T315I-Klon in ungefähr der Hälfte der Patienten eliminiert.
Die folgenden Studien mit HHT laufen:
Immunmodulierung könnte für die positiven Ergebnisse mit Interferon-Alpha teilweise verantwortlich sein. Immunmodulierung ist eine attraktive Möglichkeit, gegen alle verfügbaren TKI insensitive leukämische Stammzellen zu eliminieren. Bei Erfolg könnte diese Strategie ein dauerhaftes Absetzen bei Patienten mit gutem Ansprechen auf die Therapie ermöglichen. Verschiedene Arten von Antigenen könnten in CML-Vakzinen verwendet werden. Ein Ansatz ist, tumorspezifische Antigene zu verwenden. Die BCR-ABL-Fusion erzeugt eine neue Aminosäurensequenz, die nur in leukämischen Zellen vorhanden ist. Kurze Peptide, aus der Fusionsregion abgeleitet, sind bereits getestet worden.
Ein anderes zur Immunstimulation verwendetes Peptid ist PR1, ein von Proteinase 3 abgeleitetes und durch HLA-A2 verfügbares Nonapeptid. Proteinase 3 wird in myeloischen Zellen während der normalen Reifung der Neutrophilen exprimiert, bei myeloischen Erkrankungen wird Proteinase3 überexprimiert. Auf PR1 spezifische zytotoxische T-Lymphozyten (CTL) unterbinden die Koloniebildung in einer HLA-beschränkten Weise. PR-1-spezifische CTL werden in den meisten CML-Patienten gefunden, die auf Interferon-Alpha oder allogene Stammzelltransplantation ansprechen, aber nicht in nicht ansprechenden Patienten oder Patienten, die mit Chemotherapie behandelt werden. In einer Studie wurden 10 Patienten mit PR1 behandelt, einer erreichte vollständiges zytogenetisches Ansprechen, drei zeigten zytogenetische Verbesserungen.
Andere Ansätze, eine Immunantwort gegen den leukämischen Klon zu stimulieren, können auch genutzt werden. Ein Ansatz ist die Nutzung vonmonoklonalen anti-CTLA-4-Antikörpern. An ihnen konnte gezeigt werden, dass sie eine Anti-Tumor-Immunreaktion in Patienten mit Melanomen und anderen soliden Tumoren stimulieren.
Studien mit Vakzinen und anderen immunmodulierenden Ansätzen für Patienten mit CML am MD Anderson:
Es sind verschiedene Methoden verfügbar, die eine Bewertung des Ansprechens oder der Resistenz auf CML-Therapien ermöglichen: 1.) Zytogenetik, 2.) FISH, 3. qualitative PCR, 4. Mutationsuntersuchungen. Die Vor- und Nachteile wurden detailliert in einem kürzlich erschienenen Übersichtsartikel beschrieben.
Eine einfache Methode, Patienten außerhalb einer Studie zu überwachen, ist:
Untersuchungen der Morphologie und Zytogenetik des Knochenmarks sollten vor Behandlungsbeginn und dann nach 6 und 12 Monaten (um das Ansprechen auf Imatinib zu bewerten) durchgeführt werden, danach alle 1-2 Jahre, wenn eine stabile vollständige zytogenetische Remission vorliegt. Die zytogenetische Karyotypisierung ist das einzige verfügbare Routineverfahren zur Untersuchung aller Chromosomen.
FISH kann bei der Bewertung des zytogenetischen Ansprechens helfen, und kann am peripheren Blut gemacht werden. Es kann leicht zur Langzeitüberwachung (z.B. alle 6-12 Monate) eingesetzt werden, obwohl es keine Detektierung chromosomaler Abnormitäten in Ph-negativen Metaphasen erlaubt.
Bei vollständiger zytogenetischer Remission sollte alle 6 Monate quantitative PCR (QPCR) gemacht werden. Das Ziel ist ein BCR-ABL/ABL-Verhältnis von 0.1% auf der internationalen Skala (eine log3-Reduktion bezogen auf die standardisierte Basislinie). Bei Patienten mit vollständiger zytogenetischer Remission sollte nicht drastisch auf einen Anstieg des Transkriptlevels außer bei einem Verlust des gute molekularen Ansprechens reagiert werden (BCR-ABL/ABL-Verhältnis größer 0.1% auf der internationalen Skala) oder einem log1-Anstieg. Therapieänderungen sollten nach Möglichkeit immer im Niedrigrisikobereich (z.B. Erhöhen der Imatinib-Dosis) vorgenommen werden, aber keine Hochrisiko-Behandlungen (wie z.B. allogene Stammzelltransplantation).
In der Standardbehandlung sollten keine Mutationsanalysen vor Behandlungsbeginn oder an Patienten, die auf Imatinib ansprechen, durchgeführt werden. Mutationsanalysen werden am besten an Patienten unter Imatinib mit zytogenetischem oder hämatologischem Rückfall durchführt. Ungefähr 50% werden Mutationen aufweisen. Eine T315I-Mutation sollte zur Erwägung einer allogenen Stammzelltransplantation führen. Der IC50-Wert (Empfindlichkeit der Mutation gegenüber einem bestimmten Wirkstoff) ist ein besserer Weg, eine Therapie auszuwählen. Zum Beispiel sprechen die meisten P-Schleifen-Mutationen gut auf Dasatinib an, während die Mutationen V299L und F317L gut auf Nilotinib ansprechen. Bitte in derartigen Situationen einen CML-Experten hinzuziehen.
Quelle: Updates Of New Strategies in Chronic Myelogenous Leukemia (CML)
Volume 13, No. 2 Fall 2008. Veröffentlichung des MD Anderson Krebszentrums in Houston, Texas. Autor: Dr. Hagop Kantarjian.
Übersetzung durch Niko, Durchsicht durch Jan, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit.
Übersetzung aus dem Englischen durch Niko, ohne Gewähr.
Ungefähr 80% - 85% der Patienten mit CML in früher chronischer Phase erreichen eine vollständige zytogenetische Remission unter der Therapie mit der Standarddosis Imatinib (Glivec). Nach einer mittleren Therapiedauer von 7 Jahren ist die Überlebensrate 90%. Die geschätzte Überlebensrate nach 5 Jahren beträgt 95%, wenn nur durch CML verursachte Todesfälle berücksichtigt werden. Resistenzen gegen Imatinib treten in 4%-7% der Fälle pro Jahr auf, zumindest während der ersten 3-4Jahre. Der meist verbreiteteste Resistenzmechanismus ist das Auftreten von Punktmutationen der BCR-ABL-Kinase (40% bis 60% aller Resistenzen).
Mehr als 50 verschiedene Mutationen mit unterschiedlichem Ausmaß der Resistenz gegen Imatinib wurden beobachtet. Andere Resistenzmechanismen schließen BCR-ABL-abhängige (Überexpression und Amplifikation) und BCR-ABL-unabhängige Mechanismen (Überexpression von SRC-verwandten Kinasen) ein. Das hat zur Entwicklung neuer Wirkstoffe/Strategien geführt, die Resistenzen überwinden bzw. vermeiden können. Gezielte Ansätze wie die Tyrosinkinasehemmer (TKI) der zweiten Generation wurden bevorzugt, z.B. Dasatinib (Sprycel), Nilotinib (Tasigna) und Bosutinib (SKI606).
Dasatinib und Nilotinib sind jetzt von der amerikanischen Zulassungsbehörde FDA zur Behandlung von CML nach dem Versagen einer Imatinib-Therapie zugelassen. Andere Medikamente, die keine Tyrosinkinasehemmer sind, befinden sich in Entwicklung. T315I-Mutationen treten mit zunehmender Häufigkeit auf, und Patienten mit dieser Mutation sprechen nicht auf die derzeit verfügbaren TKI an. Mehrere Studien mit gegen T315I aktiven TKI laufen mit positiven Ergebnissen. Auch Homoharringtonin wird an Patienten mit Resistenzen gegen zwei oder mehrere TKI untersucht.
Imatinib
Die Standarddosis für Imatinib für Patienten in chronischer Phase ist 400mg pro Tag.
Ungefähr 40% der Patienten in chronischer Phase, die nicht auf die Standarddosis ansprechen, können mit einer auf 800 mg/d erhöhten Dosis zum Ansprechen gebracht werden. Einige einarmige Phase II-Studien haben nahegelegt, dass höhere Anfangsdosen von Imatinib (600mg oder 800mg) für Patienten in chronischer Phase bessere Ergebnisse ergeben könnten. Mit diesen höheren Dosen haben mehr als90% der Patienten eine vollständige zytogenetische Remission, und ungefähr 50% ein in der PCR nicht mehr detektierbares Niveau von BCR-ABL ("vollständige" molekulare Remission).
Die Remissionen treten mit den höheren Dosen wesentlich schneller ein. Höhere Dosen werden von den meisten Patienten gut vertragen, und über 80% der Patienten haben die Therapie mit höheren Dosen fortgesetzt. Insbesondere waren das "zwischenfallfreie" Überleben und das progressionsfreie Überleben bei der Therapie mit hoher Startdosis signifikant überlegen. Studien mit dem Vergleich per Zufallsverfahren (randomisierte Studien) von Hochdosis gegen Standarddosis-Imatinib laufen, erste Ergebnisse haben das frühere Erreichen der zytogenetischen und molekularen Remissionen bestätigt. Derzeit sind 400mg Imatinib die Standardtherapie, Hochdosis-Imatinib sollte für Patienten mit suboptimalem Ansprechen und auch für Patienten mit zytogenetischem Rezidiv bei Standarddosis-Therapie nach 12 Monaten in Betracht gezogen werden.
Bei der neuesten Aktualisierung unserer Erfahrungen mit Hochdosis-Imatinib war der Anteil der vollständigen zytogenetischen Remissionen signifikant höher im Vergleich zu einer historischen Population mit Standarddosis-Imatinib (91% gegen 78%, p=0.03). Der Anteil guten und vollständigen molekularen Ansprechens war auch signifikant höher mit Hochdosis-Imatinib. Von besonderer Bedeutung ist, dass das zwischenfallfreie und progressionsfreie (Übergang in akzelerierte oder Blastenphase) Überleben wesentlich besser war mit Hochdosis-Imatinib als initialer Therapie.
Randomisierte Studien von Hochdosis gegen Standarddosis-Imatinib laufen, erste Ergebnisse haben das frühere Erreichen von zytogenetischer und molekularer Remission bestätigt. Derzeit sind 400 mg Imatinib die Standardtherapie, Hochdosis-Imatinib sollte für Patienten mit suboptimalem Ansprechen sowie Patienten mit zytogenetischem Rezidiv unter Standarddosis-Imatinib in Betracht gezogen werden.
Beherrschung der Myelosuppression
Während des Behandlungsverlaufes mit Imatinib und anderen TKI entwickeln 30% bis 50% der Patienten eine Anämie 3. bis 4. Grades, Thrombopenie oder Neutropenie. Zytopenien treten am häufigsten in den ersten 2-3 Monaten der Therapie auf, und in vielen Fällen danach nicht wieder.
Diese frühe Myelosuppression kann durch eine zeitweilige Unterbrechung der Behandlung beherrscht werden, wenn Neutropenien 3. Grades oder höherer Grade (absolute Neutrophilenzahl kleiner 1x10^9/L) oder Thrombozytopenie (Plättchen kleiner 50x10^9/L) auftreten. Nach Erholung wird der TKI mit gleicher Dosis, wenn sich die Anzahlen innerhalb von zwei Wochen erholen, und mit reduzierter Dosis, wenn die Erholung länger dauert, verabreicht. Bei einzelnen Patienten mit anhaltender und wiederholter Myelosuppression dritten oder höheren Grades wurden hämatopoetische Wachstumsfaktoren verwendet. Über Filastim (G-CSF) wurde berichtet, dass es die Neutropenie verringere, und damit eine ununterbrochene Imatinib-Therapie erlaubt, sowie ein verbessertes Ansprechen auf die Therapie verursache. Auch über Erythropoietin und Darbepoietin wurde berichtet, dass sie von TKI verursachte Anämien lindern können, der Einfluss auf das Überleben aber nicht sicher sei. Es handelt sich in allen Fällen um den versuchsweisen Einsatz von Wachstumsfaktoren.
Neue Tyrosinkinaseinhibitoren und andere Wirkstoffe zur Behandlung von CML nach Imatinib-Versagen
Wirksamere BCR-ABL-Kinasehemmer und duale SRC/ABL-Kinasehemmer werden momentan entwickelt. Mindestens vier von ihnen sind entweder bereits in Phase-II-Studien, oder sind bereits zugelassen: Nilotinib (AMN107, Tasigna, zugelassen), Dasatinib (BMS-254825, Sprycel, zugelassen), Bosutinib (SKI-606, in Erprobung) und INNO-406 (in Erprobung).
Nilotinib
Nilotinib wurde mittels "rational drug design" mit Imatinib als Leitverbindung entwickelt. Imatinib passt in den ATP-Bindungsplatz der Kinasedomäne und stabilisiert eine spezifische inaktive Konformation der Aktivierungsschleife des ABL. Diese Wechselwirkung verbot Änderungen am Grundgerüst von Imatinib. Wie auch immer, die N-Methylpiperazin-Gruppe des Imatinib war besser für Modifikationen geeignet. Nilotinib wurde durch Austausch dieses Ringes entwickelt und erwies sich im Reagenzglas als 30mal wirksamer gegen BCR-ABL als Imatinib, während die Wirksamkeit gegenüber anderen Kinasen nicht angestiegen ist. Mit Ausnahme von T315I hemmt Nilotinib die Aktivität der untersuchten BCR-ABL-Mutationen. Eine Phase I Studie an CML-Patienten aller Phasen, bei denen Imatinib vorher versagt hatte, zeigte Wirkung. Als Dosis für die Phase II wurde zweimal täglich 400mg festgelegt. Dosislimitierende Nebenwirkungen waren Myelosuppression und schwankende Bilirubinsteigerungen.
In der Phase II-Studie an Patienten in chronischer Phase nach Imatinib-Versagen haben 321 Patienten 400mg "P.O. BID" erhalten. Der Anteil von Patienten mit vollständiger hämatologischer Remission betrug 77%, gutes zytogenetisches Ansprechen war 58%, vollständige zytogenetische Remission erreichten 42%. Die geschätzte 18-Monats-Überlebensrate betrug 91%. Auf dieser Grundlage hat die Zulassungsbehörde FDA Nilotinib für die Behandlung von CML nach Versagen von Imatinib in chronischer und akzelerierter Phase in den USA zugelassen.
Auf der Grundlage dieser Erfahrungen haben wir eine Studie mit Nilotinib als Ersttherapie für Patienten mit CML in chronischer Phase initiiert, mit dem Ziel, molekulares Ansprechen zu verbessern und früheres Ansprechen zu erreichen. Ein frühes Ansprechen wurde mit besserer Langzeitprognose in Verbindung gebracht. Die vorläufigen Daten der ersten 50 Patienten legen nahe, dass Nilotinib besser sein könnte als Imatinib: 97% der Patienten zeigten vollständiges zytogenetisches Ansprechen nach nur 3 Monaten und 100% nach 6 Monaten. Das zeigt einen Vorteil gegenüber Anteilen von 82% mit Hochdosis- und 54% mit Standarddosis-Imatinibtherapie (P=0.0001). Die Studie wird läuft noch.
Zusätzlich untersuchen wir frühe Interventionen mit Nilotinib an Patienten, die nicht die Kriterien für ein Versagen erfüllen, aber nur suboptimales Ansprechen wie in den Empfehlungen eines Ausschusses von CML-Experten (Baccarani, Blood 2004). In unserem Institut laufende Studien mit Nilotinib umfassen:
- Einarmige Phase-II-Studie mit Nilotinib an Patienten mit neudiagnostizierter Ph-positiver CML in chronischer Phase, Protokoll 2005-0048
- Randomisierte Studie mit Nilotinib gegen Standarddosis-Imatinib an Patienten mit neudiagnostizierter Ph-positiver CML in chronischer Phase, Protokoll 2007-0545
Dasatinib
Dasatinib ist ein ATP-kompetitiver dual-spezifischer SRC- und ABL-Kinasehemmer. Die SRC-Aktivierung kann eine Rolle in der Entwicklung und der Progression vieler Tumore spielen. Dasatinib ist strukturell nicht mit Imatinib verwandt und ist ein im Reagenzglas 300mal wirksamerer Inhibitor der BCR-ABL-Kinaseaktivität. Es induziert sowohl eine signifikante Hemmung der Kinaseaktivität von Wild-Typ-BCR-ABL als auch aller Mutationen von BCR-ABL mit der Ausnahme von T315I. Phase II-Studien von Dasatinib an CML nach Imatinibversagen waren sehr ermutigend und führten zu FDA-Zulassung von Dasatinib für CML in allen Phasen nach Versagen von Imatinib. In chronischer Phase erreichten 91% der Patienten eine vollständige hämatologische Remission, 62% erreichten ein gutes zytogenetisches Ansprechen, 53% ein komplettes.. Die geschätzte 2-Jahresüberlebensrate betrug 94%. Ansprechen wurde bei Patienten mit einer großen Vielfalt von Mutationen beobachtet. Nebenwirkungen sine Myelosuppression (ca. 50%) und Pleuralergüsse (in 10% schwer). Die Ergebnisse der Phase II Studien sind in Tabelle II zusammengefasst.
Basierend auf diesen positiven Ergebnissen haben wir eine Studie mit Dasatinib an Patienten mit neu diagnostizierter CML in chronischer Phase initiiert. Vorläufige Resultate an den ersten 50 Patienten legen nahe, dass ungefähr 80% nach drei Monaten Therapie und 94% nach 6 Monaten eine vollständige zytogenetische Remission erreichen; diese Resultate erscheinen vorteilhaft im Vergleich mit Standard- oder Hochdosis-Imatinib.
Die folgenden Studien mit Dasatinib laufen:
- Dasatinib als Erstlinientherapie an neu diagnostizierten Patienten mit Ph-positiver CML in chronischer Phase, Protokoll 2005-0422
- Dasatinib in Kombination mit Chemotherapie (Hyper CVAD) für Patienten mit Ph-positiver ALL, Protokoll 2006-0478.
Bosutinib (SKI-606)
Bosutinib ist ein weiterer oral verfügbarer potenter dualer SRC/ABL-Kinasehemmer. Bosutinib ist im Reagenzglas 100fach potenter als Imatinib als Inhibitor der BCR-ABL-Phosphorylierung, und ist gegen alle Mutationslinien außer T315I wirksam. Anders als Imatinib, Nilotinib und Dasatinib zeigt Bosutinib keine signifikante Hemmung von c-kit und PDGFR. Das könnte die Probleme mit Myelosuppression und Pleuralergüssen reduzieren. Phase I-II-Studien von Bosutinib haben hohe Wirksamkeit und minimale Nebenwirkungen (Ausschlag 7%, Durchfall 9%, Myelosuppression 19%). Pleuralergüsse wurden keine beobachtet.
Laufende Studien mit Bosutinib:
- Eine Phase II-Studie mit Bosutinib an Patienten mit gegen Imatinib resistenter CML, Protokoll 2005-0813
- Eine randomisierte Phase III Studie mit Bosutinib gegen Imatinib als Erstlinientherapie für neu diagnostizierte CML, Protokoll 2007-0709.
T315I-Inhibitoren
T315I-Mutationen repräsentieren ungefähr 20% aller Mutationen. Patienten mit T315I-Mutation sprechen nicht auf Imatinib, Nilotinib, Dasatinib oder Bosutinib an. Neue "T315I-Hemmer" sind verfügbar, um solche Patienten zu behandeln. Dabei wurden positive Ergebnisse beobachtet. Laufende Studien am MD Anderson schließen XL228 (intravenös ein- bis zweimal wöchentlich, Protokoll 2007-0502), PHA739358(intravenös täglich für 7 Tage alle zwei Wochen; Protokoll 2007-0939), und AP 24534 (oral täglich, Protokoll 2008-0046). Eine Studie mit DCC-2036 wird bald eröffnet. Diese Wirkstoffe werden auch für Patienten mit Resistenzen gegen zwei oder mehrere TKI untersucht.
Homoharringtonin
HHT ist in Patienten mit CML als einzelner Wirkstoff oder in Kombination mit anderen wirksam. HHT kann Zusatz oder Synergist zu Imatinib sein. Zusätzlich gibt es Beweise im Reagenzglas für die Wirkung von HHT in CML-Zellen aus Patienten mit Imatinib-Versagen, die die T315I-Mutation tragen. Eine Studie von Marin et al schloss 10 Patienten mit CML ein, die mindestens ein zytogenetisches Ansprechen mit Imatinib erreichten, aber ein Plateau des Transkript-Levels erreichten. Zusätzlich zu fortgesetzten Imatinib-Gabe wurde SQ HHT 1.25mg/m2 zweimal täglich 5 Tage lang wurde alle 28 Tage gegeben. Bei sieben Patienten wurde ein Rückgang der BCR-ABL-Transskripte, der bei 5 größer als eine Logstufe war, festgestellt. Zwei zu Beginn der Therapie nicht in vollständiger Remission befindliche Patienten wurden 100% Ph-negativ. Neueste Studien haben einen einfacheren subkutanen HHT-Terminplan untersucht. Zwei Studien am MD Anderson untersuchen SQ HHT an Patienten mit CML und 1.) T315I-Mutationen, 2.) Versagen von 2 oder mehreren TKI. Die vorläufigen Daten sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
Es gibt Hinweise auf Synergien zwischen Imatinib und HHT, was derzeit klinisch untersucht wird. Patienten in jeder Phase dieser Krankheit, bei denen Imatinib versagt hat (oder Imatinib-naiv wenn sie in der Blastenphase sind) bekommen eine intravenöse Therapie mit HHT kombiniert mit Imatinib. Über 60% der behandelten Patienten erreichen ein hämatologisches Ansprechen sogar in Gegenwart von T315I in allen Phasen der Erkrankung, und vollständiges zytogenetisches Ansprechen wurde in einigen Patienten beobachtet. Zusätzlich wurde der T315I-Klon in ungefähr der Hälfte der Patienten eliminiert.
Die folgenden Studien mit HHT laufen:
- Intravenöses HHT plus Imatinib in Patienten, bei denen Imatinib versagte. Patienten in jeder Phase der Erkrankung (chronische, akzelerierte oder Blastenphase), und Patienten in Blastenphase können Imatinib-Naiv sein. Protokoll 2005-0067
- Subkutanes HHT für Patienten mit CML in jeder Phase, bei denen Imatinib versagte, und die die T315I-Mutation tragen. Protokoll 2006-0192.
- Subkutanes HHT für Patienten mit CML in jeder Phase, bei denen zwei oder mehr TKI versagt haben. Protokoll 2006.0926.
Immunmodulierung
Immunmodulierung könnte für die positiven Ergebnisse mit Interferon-Alpha teilweise verantwortlich sein. Immunmodulierung ist eine attraktive Möglichkeit, gegen alle verfügbaren TKI insensitive leukämische Stammzellen zu eliminieren. Bei Erfolg könnte diese Strategie ein dauerhaftes Absetzen bei Patienten mit gutem Ansprechen auf die Therapie ermöglichen. Verschiedene Arten von Antigenen könnten in CML-Vakzinen verwendet werden. Ein Ansatz ist, tumorspezifische Antigene zu verwenden. Die BCR-ABL-Fusion erzeugt eine neue Aminosäurensequenz, die nur in leukämischen Zellen vorhanden ist. Kurze Peptide, aus der Fusionsregion abgeleitet, sind bereits getestet worden.
Ein anderes zur Immunstimulation verwendetes Peptid ist PR1, ein von Proteinase 3 abgeleitetes und durch HLA-A2 verfügbares Nonapeptid. Proteinase 3 wird in myeloischen Zellen während der normalen Reifung der Neutrophilen exprimiert, bei myeloischen Erkrankungen wird Proteinase3 überexprimiert. Auf PR1 spezifische zytotoxische T-Lymphozyten (CTL) unterbinden die Koloniebildung in einer HLA-beschränkten Weise. PR-1-spezifische CTL werden in den meisten CML-Patienten gefunden, die auf Interferon-Alpha oder allogene Stammzelltransplantation ansprechen, aber nicht in nicht ansprechenden Patienten oder Patienten, die mit Chemotherapie behandelt werden. In einer Studie wurden 10 Patienten mit PR1 behandelt, einer erreichte vollständiges zytogenetisches Ansprechen, drei zeigten zytogenetische Verbesserungen.
Andere Ansätze, eine Immunantwort gegen den leukämischen Klon zu stimulieren, können auch genutzt werden. Ein Ansatz ist die Nutzung vonmonoklonalen anti-CTLA-4-Antikörpern. An ihnen konnte gezeigt werden, dass sie eine Anti-Tumor-Immunreaktion in Patienten mit Melanomen und anderen soliden Tumoren stimulieren.
Studien mit Vakzinen und anderen immunmodulierenden Ansätzen für Patienten mit CML am MD Anderson:
- Phase II-Studie des PR1-Vakzines an Patienten mit PH-positiver CML, die HLA A2-positiv sind und mindestens 12 Monate mit Imatinib therapiert wurden, sich in vollständiger zytogenetischer Remission befinden, aber stabile oder ansteigende BCR-ABL-Spiegel aufweisen. Protokoll 2006-0360
- Phase II-Studie mit Ipilimumab (Anti-CTL-4 monoklonaler Antikörper) in Kombination mit Dasatinib für Patienten mit CML in jeder Phase, die minimale Resterkrankungen aufweisen (molekular in chronischer Phase, zytogenetisch oder molekular in fortgeschrittenen Phasen), während sie mit Dasatinib behandelt werden. Protokoll 2008-0157
Überwachung des Ansprechens und der Resistenz gegen CML-Therapie
Es sind verschiedene Methoden verfügbar, die eine Bewertung des Ansprechens oder der Resistenz auf CML-Therapien ermöglichen: 1.) Zytogenetik, 2.) FISH, 3. qualitative PCR, 4. Mutationsuntersuchungen. Die Vor- und Nachteile wurden detailliert in einem kürzlich erschienenen Übersichtsartikel beschrieben.
Eine einfache Methode, Patienten außerhalb einer Studie zu überwachen, ist:
Untersuchungen der Morphologie und Zytogenetik des Knochenmarks sollten vor Behandlungsbeginn und dann nach 6 und 12 Monaten (um das Ansprechen auf Imatinib zu bewerten) durchgeführt werden, danach alle 1-2 Jahre, wenn eine stabile vollständige zytogenetische Remission vorliegt. Die zytogenetische Karyotypisierung ist das einzige verfügbare Routineverfahren zur Untersuchung aller Chromosomen.
FISH kann bei der Bewertung des zytogenetischen Ansprechens helfen, und kann am peripheren Blut gemacht werden. Es kann leicht zur Langzeitüberwachung (z.B. alle 6-12 Monate) eingesetzt werden, obwohl es keine Detektierung chromosomaler Abnormitäten in Ph-negativen Metaphasen erlaubt.
Bei vollständiger zytogenetischer Remission sollte alle 6 Monate quantitative PCR (QPCR) gemacht werden. Das Ziel ist ein BCR-ABL/ABL-Verhältnis von 0.1% auf der internationalen Skala (eine log3-Reduktion bezogen auf die standardisierte Basislinie). Bei Patienten mit vollständiger zytogenetischer Remission sollte nicht drastisch auf einen Anstieg des Transkriptlevels außer bei einem Verlust des gute molekularen Ansprechens reagiert werden (BCR-ABL/ABL-Verhältnis größer 0.1% auf der internationalen Skala) oder einem log1-Anstieg. Therapieänderungen sollten nach Möglichkeit immer im Niedrigrisikobereich (z.B. Erhöhen der Imatinib-Dosis) vorgenommen werden, aber keine Hochrisiko-Behandlungen (wie z.B. allogene Stammzelltransplantation).
In der Standardbehandlung sollten keine Mutationsanalysen vor Behandlungsbeginn oder an Patienten, die auf Imatinib ansprechen, durchgeführt werden. Mutationsanalysen werden am besten an Patienten unter Imatinib mit zytogenetischem oder hämatologischem Rückfall durchführt. Ungefähr 50% werden Mutationen aufweisen. Eine T315I-Mutation sollte zur Erwägung einer allogenen Stammzelltransplantation führen. Der IC50-Wert (Empfindlichkeit der Mutation gegenüber einem bestimmten Wirkstoff) ist ein besserer Weg, eine Therapie auszuwählen. Zum Beispiel sprechen die meisten P-Schleifen-Mutationen gut auf Dasatinib an, während die Mutationen V299L und F317L gut auf Nilotinib ansprechen. Bitte in derartigen Situationen einen CML-Experten hinzuziehen.
Quelle: Updates Of New Strategies in Chronic Myelogenous Leukemia (CML)
Volume 13, No. 2 Fall 2008. Veröffentlichung des MD Anderson Krebszentrums in Houston, Texas. Autor: Dr. Hagop Kantarjian.
Übersetzung durch Niko, Durchsicht durch Jan, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit.
Nilotinib, ein Tyrosinkinasehemmer der zweiten Generation (TKI), weist eine höhere Bindungsaffinität und Selektivität für ABL hinsichtlich Imatinib auf, indem es in Imatinib-empfindlichen Zelllinien 20 bis 50 Mal aktiver und über jede Phase der Krankheit hinweg höchst wirksam bei Imatinib-resistenten Patienten ist. Um die therapeutische Wirksamkeit und die Sicherheit voj Nilotinib 400mg 2x täglich bei unbehandelten, ECP, Ph-pos CML Patienten zu untersuchen, führt die italienische GIMEMA CML Arbeitsgruppe eine Phase II Versuchsreihe mit mehreren Schwerpunkten durch.
73 Patienten aus 20 Zentren sind zwischen Juni 2007 und Februar 2008 in die Studie aufgenommen worden. Das Durchschnittsalter lag bei 51 Jahren (zwischen 18 und 83 Jahren), 45 % daron mit niedrigem, 41 % mit mittlerem und 14 % mit hohem Sokal-Risiko. Die durchschnittliche Beo`achtungszeit beträgt derzeit 210 Tage (zwischen 68 und 362 Tagen).
Ereignisses von 50 % bzw. 8 % (in den ersten 3 Monaten) auf 23 % bzw. 6 % (zweites Trimester) verringerte. EKG Überwachung: bei 16 Patienten (22 %) wurden vorübergehende und klinisch nicht relevante EKG-Anomalien aufgezeichnet; 2 weitere Patienten (3 %) zeigten eine vorübergehende QTc-Verlängerung ohne Zwischenfälle.
Quelle: ASH Abstract Nr. 181, High and Early Rates of Cytogenetic and Molecular Response with Nilotinib 800 mg Daily as First Line Results of a Phase 2 Trial, Rosti (Bologna) et al. Übersetzung durch Jan und Alice, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit.
73 Patienten aus 20 Zentren sind zwischen Juni 2007 und Februar 2008 in die Studie aufgenommen worden. Das Durchschnittsalter lag bei 51 Jahren (zwischen 18 und 83 Jahren), 45 % daron mit niedrigem, 41 % mit mittlerem und 14 % mit hohem Sokal-Risiko. Die durchschnittliche Beo`achtungszeit beträgt derzeit 210 Tage (zwischen 68 und 362 Tagen).
ERGEBNISSE:
Alle 73 Patienten und 48/73 (66 %) beendeten eine 3 bzw. 6 monatige Behandlung. Ansprechen nach 3 und 6 Monaten (ITT): die Rate des vollständigen hämatologischen Ansprechens (CHR) betrug 100 % und 98 %, die Rate der kompletten zytogenetischen Remission (CCgR) betrug 78 % bzw. 96 %. Ein weitgehendes molekulares Ansprechen (MMR), definiert als BCR-ABL:ABL Verhältnis kleiner 0,1 % gemäß dem internationalen Maßstab, wurde von 3 % aller behandelten Patienten nach einmonatiger Behandlung erzielt, allerdings erhöhte sich dieses Verhältnis schnell auf 22 % nach 2 Monaten, 59 % nach 3 Monaten und 74 % nach 6 Monaten. Ein Patient erreichte nach 6 Monaten die akzelerierte Blastenphase mit der T315I Mutation.NILOTINIB DOSIS UND COMPLIANCE:
Im Falle einer Resistenz war keine Steigerung der Dosis erlaubt; die mittlere durchschnittliche Tagesdosis lag nahe der vorgesehenen Dosis 789 mg (zwischen 261 und 800 mg); 34/73 Patienten (47 %) unterbrachen die Behandlung mit Nilotinib mindestens einmal, wobei die durchschnittliche Unterbrechungsdauer der Dosis bei 15 Tagen lag (zwischen 2 und 98 Tagen). Die Nilotinib-Dosis lag bei der letzten Visite bei 400 mg 2x täglich für 52 Patienten (71 %), 400 mg täglich für 20 Patienten (27 %) und 200 mg täglich für 1 Patienten (1 %).UNERWÜNSCHTE EREIGNISSE:
Unerwünschte Ereignisse (Grad III/IV) waren mit angemessenen Anpassungen der Dosis handhabbar: eine hämatologische Toxizität wurde bisher bei 4 Patienten aufgezeichnet (5 % - nur 1 Ereignisgrad IV Neutropenie); die häufigsten biochemischen Laboranomalien (Grad III) waren vollständige Bilirubin-Erhöhung (15 %), Anstieg der Leberenzyme (11 %) und Anstieg der Lipase (4 %). Nur 1 Vorfall von Anstieg der Lipase Grad IV wurde aufgezeichnet. Bemerkenswert ist, dass sich, hinsichtlich der 48 Fälle mit mindestens 6 monatiger Nachsorge, das Auftreten eines Grad II und III nicht-hämatologischen unerwünschtenEreignisses von 50 % bzw. 8 % (in den ersten 3 Monaten) auf 23 % bzw. 6 % (zweites Trimester) verringerte. EKG Überwachung: bei 16 Patienten (22 %) wurden vorübergehende und klinisch nicht relevante EKG-Anomalien aufgezeichnet; 2 weitere Patienten (3 %) zeigten eine vorübergehende QTc-Verlängerung ohne Zwischenfälle.
SCHLUSSFOLGERUNGEN:
Die Ergebnisse, die bei diesen unterschiedlichen Patienten und innerhalb eines Versuches mit mehreren Schwerpunkten erzielt wurden, unterstützen die Ansicht, dass in der frühen chronischen Phase, bei Ph-pos CML Patienten sowohl das zytogenetische als auch das molekulare Ansprechen auf Nilotinib wesentlich rascher erfolgt als das Ansprechen auf Imatinib.Quelle: ASH Abstract Nr. 181, High and Early Rates of Cytogenetic and Molecular Response with Nilotinib 800 mg Daily as First Line Results of a Phase 2 Trial, Rosti (Bologna) et al. Übersetzung durch Jan und Alice, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit.
Weitere Berichte von der ASH-Jahrestagung 2008
- ASH 2008: Eindrücke und Fortschritte, Leukämie-Online 11.12.2008
- Imatinib-Stopp nur unter engmaschiger Kontrolle, Rückfälle meist frühzeitig, Leukämie-Online 11.12.2008
- Dasatinib hemmt Immunfunktion gegen CML deutlich stärker als Imatinib und Nilo, Leukämie-Online 11.12.2008
- Phase-II-Studie mit Bosutinib (SKI-606) als Zweitlinie bei CML, Leukämie-Online 11.12.2008
- ASH: Imatinib-Stopp in Vollremission denkbar, Mehrheit aber mit Rückfällen, Leukämie-Online 11.12.2008
- Verhütung bei Dasatinib zur Vermeidung einer Schwangerschaft weiterhin empfohlen, Leukämie-Online 11.12.2008
- Erste Ergebnisse der SPIRIT-Studie (Imatinib 400/600/+AraC/+PegIFN), Leukämie-Online 11.12.2008
- ASH: PCR nach 6, 12 und 18 Monaten korreliert mit Ansprechen nach 72 Monaten, Leukämie-Online 10.12.2008
- Rituximab bei Therapie von CLL: Ergebnisse der CLL8-Studie, Leukämie-Online 10.12.2008
- Sieben Jahre Imatinib: ASH-Update der IRIS-CML-Studie, Leukämie-Online 10.12.2008
- ASH: Studie zu Dasatinib in Erstlinientherapie bei CML, Leukämie-Online 10.12.2008
- ASH: Dasatinib bei CML mit Imatinib-Resistenz und Unverträglichkeit (START R/C), Leukämie-Online 10.12.2008
- ASH: PR1-Impfstoff mit oder ohne Peg-IFN kann minimale Resterkrankung verringern, Leukämie-Online 10.12.2008
- ASH: Phase-II-Studie mit Nilotinib als Erstlinienbehandlung mit gutem Ansprec, Leukämie-Online 10.12.2008
Eine vollständige molekulare Beseitigung von CML-Zellen findet nur bei einer Minderheit der mit Imatinib behandelten Patienten statt. Das heilende Potential von allogener Transplantation und Spenderlymphozyt-Infusionen hebt die Ansprechempfindlichkeit der CML auf T-Zellen-vermittelte Immunität hervor. Das Proteinase 3-abgeleitete PR1 Peptid ist ein mit Leukämie verbundenes Antigen, das auf HLA-A2 zu zytotoxischen T-Lymphozyten (CTL) verfügbar ist, die vorzugsweise Leukämie über normale blutbildende Vorläufer abtöten.
Die durchschnittliche Nachsorgezeit im Anschluss an die erste PR1-Impfung liegt bei 19 Monaten (zwischen 4 und 20 Monaten). Alle Patienten erlebten eine vorübergehende leichte Erhöhung des BCR-ABL1-Transkripts nach der ersten Impfung, gefolgt von einem stetigen Abbau der Transkriptspiegel bei Patient 1 (>1-log) und bei den Patienten 2, 3 und 5 (kleiner 1-log). Außerdem zeigt Patient 1 weiterhin eine fortlaufende Verringerung der Transkriptspiegel. Die BCR-ABL-Transkripte verringerten sich bei Patient 4 nicht. Die Toxizität wurde beschränkt auf Grad 1-2 bezüglich Reaktionen der Injektionsstellen, ausgenommen für Patient 2, bei dem die vierte und letzte Dosis PEG-IFN-α aufgrund von Verhaltensänderungen nicht verabreicht wurde.
Periphere Blut-Lymphozyten wurden bei allen 5 Patienten mittels PR1/HLA-A2 Tetramer und detailiertem Immunophenotyping (CD8, CCR7, CD45RA) analysiert. Die Patienten 1, 2 und 3 zeigten Immunantworten, definiert als ≥2-facher Anstieg in PR1/HLA-A2 Tetramer+ Zellen. Patient 4 zeigte keine Immunantwort, sondern wies bereits bestehende PR1-CTL auf, deren Zahl sich vorübergehend 3 Wochen nach der ersten Impfung verringerte. Patient 5 wies ebenfalls bereits bestehende PR1-CTLs auf; die Nachsorge-Analyse ist noch nicht abgeschlossen. Es wurden keine klaren Entwicklungen hinsichtlich der Subtypen von Memory-T-Zellen identifiziert.
Quelle: ASH-Abstract Nr. 3219, Randomized Phase II Study of Proteinase 3-Derived PR1 Peptide Vaccine and GM-CSF with or without PEG-Interferon ALFA-2B to Eradicate M Übersetzung durch Jan und Alice, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit.inimal Residual Disease in CML, Quintás-Cardama et al, MD Anderson Cancer Center, Houston, USA.
VERFAHREN:
Diese Phase II Studie wurde zur Bewertung der anti-leukämischen Wirkungen von PR1-Impfstoff in Kombination mit GM-CSF und einem unvollständigen Freund-Adjuvans (Montanid ISA-51) angelegt, der subkutan an mit Imatinib (IM) behandelte Patienten mit CML mit vollständigem zytogenetischem Ansprechen (CCyR) mit stabiler molekularer Restkrankheit verabreicht wurde. Patienten wurden stichprobenartig ausgewählt, um den Impfstoff alleine oder in Kombination mit pegyliertem Interferon Alpha (PEG-IFN-α; 0,5 μg/kg) mit jeder Impfung zu erhalten. Die PR1-Impfung wurde in den Wochen 0, 3, 6 und 18 ausgeführt. Immunantworten wurden mittels PR1/HLA-A2 Tetramerfärbung ausgewertet, und das molekulare Ansprechen mittels quantitativem PCR (qPCR) in peripherem Blut im Vorfeld zum Eintritt in die Studie, vor jeder Impfung und alle 3 Monate danach.ERGEBNISSE:
Fünf der 20 geplanten HLA-A2+ Patienten (3 männlich) wurden aufgenommen. Die Patienten 1 (behandelt mit Imatinib 600 mg/Tag 85 Monate lang), 2 (behandelt mit Imatinib 800 mg/Tag 72 Monate lang) und 5 (behandelt mit Imatinib 400 mg/Tag 76 Monate lang) wurden für die Verabreichung des Impfstoffes + PEG-IFN-α zufällig ausgewählt, wobei den Patienten 3 und 4 (beide behandelt mit Imatinib 400 mg/Tag, 43 bzw. 37 Monate lang) nur der PR1-Impfstoff verabreicht worden ist. Die Verhältnisse von BCR-ABL/ABL vor der Impfung betrugen 0,99, 0,79, 0,52, 0,10 bzw. 0,44.Die durchschnittliche Nachsorgezeit im Anschluss an die erste PR1-Impfung liegt bei 19 Monaten (zwischen 4 und 20 Monaten). Alle Patienten erlebten eine vorübergehende leichte Erhöhung des BCR-ABL1-Transkripts nach der ersten Impfung, gefolgt von einem stetigen Abbau der Transkriptspiegel bei Patient 1 (>1-log) und bei den Patienten 2, 3 und 5 (kleiner 1-log). Außerdem zeigt Patient 1 weiterhin eine fortlaufende Verringerung der Transkriptspiegel. Die BCR-ABL-Transkripte verringerten sich bei Patient 4 nicht. Die Toxizität wurde beschränkt auf Grad 1-2 bezüglich Reaktionen der Injektionsstellen, ausgenommen für Patient 2, bei dem die vierte und letzte Dosis PEG-IFN-α aufgrund von Verhaltensänderungen nicht verabreicht wurde.
Periphere Blut-Lymphozyten wurden bei allen 5 Patienten mittels PR1/HLA-A2 Tetramer und detailiertem Immunophenotyping (CD8, CCR7, CD45RA) analysiert. Die Patienten 1, 2 und 3 zeigten Immunantworten, definiert als ≥2-facher Anstieg in PR1/HLA-A2 Tetramer+ Zellen. Patient 4 zeigte keine Immunantwort, sondern wies bereits bestehende PR1-CTL auf, deren Zahl sich vorübergehend 3 Wochen nach der ersten Impfung verringerte. Patient 5 wies ebenfalls bereits bestehende PR1-CTLs auf; die Nachsorge-Analyse ist noch nicht abgeschlossen. Es wurden keine klaren Entwicklungen hinsichtlich der Subtypen von Memory-T-Zellen identifiziert.
SCHLUSSFOLGERUNG:
Die PR1-Impfung leitet spezifisches immunologisches Ansprechen und eine Verbesserung des molekularen Ansprechens bei Patienten mit CML mit komplettem zytogenetischen Ansprechen (CCyR), mit stabilen oder ansteigenden BCR-ABL Transkriptspiegeln, bei denen eine Behandlung mit Imatinib (IM) erfolgt, ein.Quelle: ASH-Abstract Nr. 3219, Randomized Phase II Study of Proteinase 3-Derived PR1 Peptide Vaccine and GM-CSF with or without PEG-Interferon ALFA-2B to Eradicate M Übersetzung durch Jan und Alice, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit.inimal Residual Disease in CML, Quintás-Cardama et al, MD Anderson Cancer Center, Houston, USA.
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