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Chronische Myeloische Leukämie (CML)
Kürzlich vermutete man, dass sich bei mit Imatinib behandelten Patienten als Folge der Unterdrückung des Knochenumsatzes und der Phosphatausscheidung in der Niere ein Phosphatmangel ausbilden kann. Die neuesten Daten von 17 Patienten mit CML in Imatinib-Therapie für durchschnittlich 50 Monate sowie von 17 gesunden Freiwilligen zeigt, dass Imatinib die Mineraldichte des kortikalen Knochens erhöht und schließt klar die frühere Sorge aus, dass Imatinib Knochenerweichung (Osteomalazie) auslöst.
Es wurde gemutmaßt, dass Tyrokinase-Hemmer neuartige knochenaufbauende Mittel bei Skeletterkrankungen wie Osteoporose, Myelomatose (zahlreiches Auftreten bösartiger Myelome) und metastasenbildenden Erkrankungen des Knochenmarks sein könnten. Frühere Tierstudien hatten tatsächlich gezeigt, dass Imatinib die Bildung und Entwicklung von Osteoklasten sowie deren Aktivität verringert. Die Ergebnisse der Studie könnte diese Sorge jedoch entkräften.
Quelle: ASH-Abstract #2940 von Sofia Jonsson et al., Gothenburg, Schweden. ASH-Abstract #2940 erscheint in Blood, Ausgabe 110, Band 11, November 16, 2007. . Übersetzung und Zusammenfassung durch Alice/Jan.
Weiterführende Informationen:
Es wurde gemutmaßt, dass Tyrokinase-Hemmer neuartige knochenaufbauende Mittel bei Skeletterkrankungen wie Osteoporose, Myelomatose (zahlreiches Auftreten bösartiger Myelome) und metastasenbildenden Erkrankungen des Knochenmarks sein könnten. Frühere Tierstudien hatten tatsächlich gezeigt, dass Imatinib die Bildung und Entwicklung von Osteoklasten sowie deren Aktivität verringert. Die Ergebnisse der Studie könnte diese Sorge jedoch entkräften.
Quelle: ASH-Abstract #2940 von Sofia Jonsson et al., Gothenburg, Schweden. ASH-Abstract #2940 erscheint in Blood, Ausgabe 110, Band 11, November 16, 2007. . Übersetzung und Zusammenfassung durch Alice/Jan.
Weiterführende Informationen:
- ASH: Hypophosphatämie unter Glivec durch Verdauungsbeschwerden?, Leukämie-Online 05.12.2006
- Phosphatsubstitution bei Knochenstoffwechselstörung unter Imatinib, Leukämie-Online 08.10.2006
- Möglicherweise Störung des Knochenstoffwechsels durch Imatinib, Leukämie-Online 14.05.2006
Tyrokinase-Hemmer (TKIs) der zweiten Generation wie Dasatinib, Nilotinib und INNO-406 (früher NS-187) wurden entwickelt, um Mechanismen der Resistenz gegen Imatinib außer Kraft zu setzen. Wir haben die wachstumshemmenden Wirkungen bei Imatinib-empfindlichen und –resistenten Zelllinien von CML und dem hemmenden Profil für SRC-Familien-Kinasen unter ABL-Tyrokinase-Hemmern direkt verglichen.
Dasatinib zeigte schließlich die größte Wirksamkeit gegen BCR-ABL mit einer geringeren Selektivität über SRC-Familienkinasen. Nilotinib zeigte im Vergleich zu den anderen Verbindungen eine geringere Affinität für SRC-Familienkinasen, war aber hoch spezifisch für ABL und könnte für eine P-Glykoprotein-Überexprimierung leukämischer Zellen nützlich sein. INNO-406 wies eine mittlere Affinität zwischen Dasatinib und Nilotinib auf und hemmte LCK und LYN zusätzlich zu ABL. Sowohl Nilotinib als auch INNO-406 waren wirksame Hemmer der auf Dasatinib resistenten BCR-ABL-Mutationen T315A, F317L und F317V. Diese Forschungsergebnisse sollten für die Behandlung von Patienten mit Imatinib-Resistenz mit ABL Tyrokinase-Hemmern der zweiten Generation nützlich sein.
Quelle: Shinya Kimura und andere. ASH-Abstract Nr #2952. Übersetzung und Zusammenfassung durch Alice/Jan.
Dasatinib zeigte schließlich die größte Wirksamkeit gegen BCR-ABL mit einer geringeren Selektivität über SRC-Familienkinasen. Nilotinib zeigte im Vergleich zu den anderen Verbindungen eine geringere Affinität für SRC-Familienkinasen, war aber hoch spezifisch für ABL und könnte für eine P-Glykoprotein-Überexprimierung leukämischer Zellen nützlich sein. INNO-406 wies eine mittlere Affinität zwischen Dasatinib und Nilotinib auf und hemmte LCK und LYN zusätzlich zu ABL. Sowohl Nilotinib als auch INNO-406 waren wirksame Hemmer der auf Dasatinib resistenten BCR-ABL-Mutationen T315A, F317L und F317V. Diese Forschungsergebnisse sollten für die Behandlung von Patienten mit Imatinib-Resistenz mit ABL Tyrokinase-Hemmern der zweiten Generation nützlich sein.
Quelle: Shinya Kimura und andere. ASH-Abstract Nr #2952. Übersetzung und Zusammenfassung durch Alice/Jan.
Eine Impfung von Patienten mit CML mit CMLVAX100 (einem Gemisch aus 5 Bruchpunkt p210-b3a2-abgeleiteten Peptiden) plus dem Granulozyten-Makrophagen-Koloniestimulierenden Faktor (GM-CSF) kann in der Lage sein, eine erwiesene und dauerhafte Immunreaktion von CD4-positiven T-Zellen bei den meisten Patienten einzuleiten, so eine neue Publikation auf der Hämatologentagung ASH.
Bei dieser klinischen Pilotstudie zeigten die Forscher, dass etwa 60 % von 28 während der Imatinib-Behandlung mit CMLVAX100 geimpften Patienten mit CML eine Verringerung ihrer dauerhaften molekularen Resterkrankung nach der Immunisierung (erste 6 Impfungen) zeigten und etwa 25 % von ihnen erreichten zusätzlich ein vollständiges molekulares Ansprechen.
Die Daten lassen vermuten, dass die bei Patienten mit CML durch CMLVAX100-Impfungen ausgelöste Immunantwort aus einem Anstieg von peptidspezifischen, zytotoxischen CD4-positiven T-Zellen und einem sehr viel offensichtlicherem Anstieg von CD4+/CD25+/FOXP3+ T-Zellen besteht, die, obwohl sie einem Treg-Phänotyp ähneln, offensichtlich keine die Immunantwort unterdrückende Wirkung zeigen. Die genaue Rolle dieser peptidspezifischen Subpopulation von CD4+ T-Zellen im Rahmen einer CMLVAX100-vermittelten Immunantwort muss noch genauer erklärt werden.
Quelle: ASH-Abstract #1808 von Monica Bocchia und anderei. ASH-Abstract #1808 erscheint in Blood, Ausgabe 110, Band 11, November 16, 2007. Übersetzung und Zusammenfassung durch Alice/Jan.
Bei dieser klinischen Pilotstudie zeigten die Forscher, dass etwa 60 % von 28 während der Imatinib-Behandlung mit CMLVAX100 geimpften Patienten mit CML eine Verringerung ihrer dauerhaften molekularen Resterkrankung nach der Immunisierung (erste 6 Impfungen) zeigten und etwa 25 % von ihnen erreichten zusätzlich ein vollständiges molekulares Ansprechen.
Die Daten lassen vermuten, dass die bei Patienten mit CML durch CMLVAX100-Impfungen ausgelöste Immunantwort aus einem Anstieg von peptidspezifischen, zytotoxischen CD4-positiven T-Zellen und einem sehr viel offensichtlicherem Anstieg von CD4+/CD25+/FOXP3+ T-Zellen besteht, die, obwohl sie einem Treg-Phänotyp ähneln, offensichtlich keine die Immunantwort unterdrückende Wirkung zeigen. Die genaue Rolle dieser peptidspezifischen Subpopulation von CD4+ T-Zellen im Rahmen einer CMLVAX100-vermittelten Immunantwort muss noch genauer erklärt werden.
Quelle: ASH-Abstract #1808 von Monica Bocchia und anderei. ASH-Abstract #1808 erscheint in Blood, Ausgabe 110, Band 11, November 16, 2007. Übersetzung und Zusammenfassung durch Alice/Jan.
Eine noch ungeklärte Frage in der CML-Therapie bleibt die Beseitigung der schlafenden Stammzellen. Diese werden von Imatinib nicht erreicht und führen bei Absetzen des Medikaments dazu, dass wieder CML-Zellen in steigender Anzahl messbar werden. Ähnlichers gilt auch für die neueren, stärker wirkenden BCR-ABL-Hemmer wie Nilotinib, so eine im Fachmagazin "Leukemia" veröffentlichte Studie.
Der Erfolg von Imatinib (Glivec) bei der Behandlung von CML wird gebremst durch die Dauerhaftigkeit einer kleinen Zahl von Krebsstammzellen, die von der Therapie nicht erreicht werden. Das Ärzteteam um Tessa Holyoake (City of Hope National Medical Center, Kalifornien) hat untersucht, ob Nilotinib (Tasigna), ein stärker wirkender BCR-ABL-Hemmer, die primitiven Stammzellen effektiver bekämpfen könne als Imatinib. Hierzu wurden BCR-ABL-positive und normale Stammzellen in einem Präparat mit Imatinib und Nilotinib kultiviert.
Beide Wirkstoffe hemmten primitive CML-Vorläuferzellen in ähnlicher Stärke. Diese Hemmung führte zu einer merklichen Verringerung der Zellteilung, aber nur in geringem Maße zum Zelltod (Apoptose). Nilotinib zeigte gegenüber Imatinib keine erhöhte Wirksamkeit bei der Verringerung sich nicht teilender CML-Vorläuferzellen.
Die Ergebnisse legen nahe, dass die potenteren Tyrosinkinasehemmer wie Nilotinib nicht effektiver als Imatinib bei der Eliminierung von CML-Vorläuferzellen sind. Es läge nahe, zusätzliche Mechanismen zu identifizieren, die Leukämiestammzellen anzugreifen.
Quelle: Fachmagazin "Leukemia", online vorab erschienen am 14.2.2008. Übersetzung/Zusammenfassung durch Jan.
Der Erfolg von Imatinib (Glivec) bei der Behandlung von CML wird gebremst durch die Dauerhaftigkeit einer kleinen Zahl von Krebsstammzellen, die von der Therapie nicht erreicht werden. Das Ärzteteam um Tessa Holyoake (City of Hope National Medical Center, Kalifornien) hat untersucht, ob Nilotinib (Tasigna), ein stärker wirkender BCR-ABL-Hemmer, die primitiven Stammzellen effektiver bekämpfen könne als Imatinib. Hierzu wurden BCR-ABL-positive und normale Stammzellen in einem Präparat mit Imatinib und Nilotinib kultiviert.
Beide Wirkstoffe hemmten primitive CML-Vorläuferzellen in ähnlicher Stärke. Diese Hemmung führte zu einer merklichen Verringerung der Zellteilung, aber nur in geringem Maße zum Zelltod (Apoptose). Nilotinib zeigte gegenüber Imatinib keine erhöhte Wirksamkeit bei der Verringerung sich nicht teilender CML-Vorläuferzellen.
Die Ergebnisse legen nahe, dass die potenteren Tyrosinkinasehemmer wie Nilotinib nicht effektiver als Imatinib bei der Eliminierung von CML-Vorläuferzellen sind. Es läge nahe, zusätzliche Mechanismen zu identifizieren, die Leukämiestammzellen anzugreifen.
Quelle: Fachmagazin "Leukemia", online vorab erschienen am 14.2.2008. Übersetzung/Zusammenfassung durch Jan.
Bei einem kleineren Teil der CML-Patienten, insbesondere bei suboptimalem Ansprechen oder in fortgeschrittenen Krankheitsphasen, kann es zur Bildung von Resistenzen gegen Imatinib kommen. Die meisten dieser Resistenzen können mit Dasatinib und Nilotinib überwunden werden. Als problematisch hat sich jedoch die sogenannte T315I-Mutation herausgestellt, bei der alle drei Medikamente unwirksam sind. Ein neuartiger, als PHA-739358 bezeichneter Wirkstoff zielt auf BCR-ABL und die Aurora-Kinases A-C ab. In Laborstudien scheint er gegen viele Imatinib-Resistenzen inklusive T315I wirksam zu sein, so eine Studie eines Forscherteams vom Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf.
Pharmakologische Synergien zwischen IM und PHA-739358 wurde bei Imatinib-resistenten Zellinien beobachtet. Weiterhin wurden starke zellteilungshemmende Effekte bei CD34-positiven Zellen nachgewiesen, die zum Teil auch die T315I-Mutation aufwiesen. PHA-739358 könnte daher eine vielversprechende Therapiemöglichkeit bei Vorhandensein von T315I werden. Klinische Studien mit dem Wirkstoff haben kürzlich begonnen.
Quelle: Simultaneous targeting of Aurora kinases and Bcr-Abl kinase by the small molecule inhibitor PHA-739358 is effective against Imatinib-resistant BCR-ABL mutations including T315I. "Blood" vom 11 Februar 2008 (Online-Vorabveröffentlichung). Übersetzung/Zusammenfassung von Jan.
Weiterführende Informationen: Deutsche Studie zur Überwindung der T315I-Mutation bei CML startet, Leukämie-Online 27.11.2007
Pharmakologische Synergien zwischen IM und PHA-739358 wurde bei Imatinib-resistenten Zellinien beobachtet. Weiterhin wurden starke zellteilungshemmende Effekte bei CD34-positiven Zellen nachgewiesen, die zum Teil auch die T315I-Mutation aufwiesen. PHA-739358 könnte daher eine vielversprechende Therapiemöglichkeit bei Vorhandensein von T315I werden. Klinische Studien mit dem Wirkstoff haben kürzlich begonnen.
Quelle: Simultaneous targeting of Aurora kinases and Bcr-Abl kinase by the small molecule inhibitor PHA-739358 is effective against Imatinib-resistant BCR-ABL mutations including T315I. "Blood" vom 11 Februar 2008 (Online-Vorabveröffentlichung). Übersetzung/Zusammenfassung von Jan.
Weiterführende Informationen: Deutsche Studie zur Überwindung der T315I-Mutation bei CML startet, Leukämie-Online 27.11.2007