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Chronische Myeloische Leukämie (CML)
Die Schweizer Heilmittelbehörde Swissmedic hat dem Basler Pharmakonzern Novartis die Zulassung für das Blutkrebsmittel Tasigna erteilt. Damit kann das Medikament in der Schweiz bei Patienten mit der Blutkrebskrankheit CML eingesetzt werden, die die Standardtherapie mit dem Novartis-Produkt Glivec/Gleevec nicht vertragen oder resistent dagegen sind.
Man habe mit der Entwicklung von Tasigna dem "kleinen Prozentsatz" von Patienten helfen wollen, welche Glivec nicht vertragen oder resistent dagegen seien, wird Daniel Vasella, Chairman von Novartis zitiert. Weltweit nehmen 100.000 Patienten Glivec in lebenslanger Therapie. Wie Glivec verhindert Tasigna die Produktion von Krebszellen, welche das abnorme "Philadelphia"-Chromosom enthalten. In klinischen Tests reduzierte oder eliminierte das neue Medikament das abnorme Chromosom bei 42 Prozent von Glivec-resistenten Patienten im chronischen Zustand ihrer Erkrankung. Noch bei 31 Prozent war eine positive Wirkung im fortgeschrittenen Stadium der Krankheit zu beobachten.
Die Schweiz ist weltweit nun das erste Land, in dem der Basler Konzern das neue Medikament auf den Markt bringen darf. "Das ist einerseits eine gute Nachricht für die Schweizer Patienten, andererseits eine Referenz für die hundert anderen Länder, wo Novartis Zulassungen für Tasigna beantragen wird", erklärt Corinne Hoff, Mediensprecherin von Novartis, gegenüber pressetext. Die Zulassung von Tasigna erfolgte in der Schweiz in einem beschleunigten Verfahren. "Dieses kommt zur Anwendung, wenn es sich um ein lebenserhaltendes Medikament handelt", so Hoff. In der Europäischen Union und in den USA erwartet Novartis die Zulassung für Tasigna im Verlauf dieses Jahres. Die US-Gesundheitsbehörde FDA hatte am 16. Juli eine Verlängerung des Prüfungsverfahrens um drei Monate beantragt. In Japan wurden die Eingaben für das Prüfverfahren im zweiten Quartal 2007 abgeschlossen.
Quelle: Pressetext-Mitteilung vom 25.07.2007
Weiterführende Informationen:
Man habe mit der Entwicklung von Tasigna dem "kleinen Prozentsatz" von Patienten helfen wollen, welche Glivec nicht vertragen oder resistent dagegen seien, wird Daniel Vasella, Chairman von Novartis zitiert. Weltweit nehmen 100.000 Patienten Glivec in lebenslanger Therapie. Wie Glivec verhindert Tasigna die Produktion von Krebszellen, welche das abnorme "Philadelphia"-Chromosom enthalten. In klinischen Tests reduzierte oder eliminierte das neue Medikament das abnorme Chromosom bei 42 Prozent von Glivec-resistenten Patienten im chronischen Zustand ihrer Erkrankung. Noch bei 31 Prozent war eine positive Wirkung im fortgeschrittenen Stadium der Krankheit zu beobachten.
Die Schweiz ist weltweit nun das erste Land, in dem der Basler Konzern das neue Medikament auf den Markt bringen darf. "Das ist einerseits eine gute Nachricht für die Schweizer Patienten, andererseits eine Referenz für die hundert anderen Länder, wo Novartis Zulassungen für Tasigna beantragen wird", erklärt Corinne Hoff, Mediensprecherin von Novartis, gegenüber pressetext. Die Zulassung von Tasigna erfolgte in der Schweiz in einem beschleunigten Verfahren. "Dieses kommt zur Anwendung, wenn es sich um ein lebenserhaltendes Medikament handelt", so Hoff. In der Europäischen Union und in den USA erwartet Novartis die Zulassung für Tasigna im Verlauf dieses Jahres. Die US-Gesundheitsbehörde FDA hatte am 16. Juli eine Verlängerung des Prüfungsverfahrens um drei Monate beantragt. In Japan wurden die Eingaben für das Prüfverfahren im zweiten Quartal 2007 abgeschlossen.
Quelle: Pressetext-Mitteilung vom 25.07.2007
Weiterführende Informationen:
- Tasigna-Prüfung durch die FDA in den USA verlängert, Leukämie-Online 17.07.2007
- baz.ch - Basler Zeitung online vom 25.07.2007
Eine immer wieder aufkommende Diskussion im Rahmen der CML-Diagnostik ist die der Vergleichbarkeit von RQ-PCR-Werten zwischen Labors. Eine kanadische Studie von 38 PCR-Laboren untersuchte in diesem Zusammenhang die Variation von Ergebnissen zwischen den Laboren in Bezug auf ihre Log-Werte. Die Ergebnisse zeigen, dass weiterhin bis zu einem Erreichen einer weltweit standardisierten PCR bei CML eine Vergleichbarkeit zwischen den Labors nicht gegeben ist. Um den Verlauf einer Therapie zu beurteilen, müssen daher die PCR-Werte weiterhin kontinuierlich im gleichen Labor gemacht werden. Zur Überwindung dieser Herausforderung hat eine Gruppe von CML-Experten eine Initiative zur weltweiten PCR-Standardisierung initiiert.
Die "Teal-Time Quantitative Reverse Transcription Polymerase Chain Reaction" (RQ-PCR) hat sich als Standardmethode für die Verlaufskontrolle bei minimaler Resterkrankung bei CML etabliert. In den Jahren 2004 und 2005 tauschten 38 verschiedene Labore in Nordamerika drei verschiedene Gewerbeproben aus, um mit RQ-PCR die RNA-Transkript-Niveaus von BCR-ABL-positiven Zellinien zu messen. In der vorliegenden Studie wurden die Ergebnisse der quantitativen Messungen vorgestellt, in denen die Labore unterschiedliche Plattformen, Referenzgenen, Reagenzien und Kalkulationsmethoden verwendeten. Das Ergebnis war, dass die Log-Reduktionen bei den gleichen Gewebeproben in gleicher Verdünnung voneinander um 1.6 bis 3 log abwichen.
Unabhängig von der Verwendung einer spezifischen Methode und Plattform für die RQ-PCR-Messung erscheint es daher wichtig, dass Labore an Sicherungsmaßnahmen teilnehmen, die die konsistente und akzeptable Testgenauigkeit und Sensitivität sicherstellen. Die Studie betont die Erforderlichkeit einer Optimierung von RQ-PCR vor dem Anbieten von klinischer Diagnostik, und den Bedarf an allgemeingültigen Standards, die für die Testkalibrierung verwendet werden können.
Nach Erreichung einer hämatologischen und zytogenetischen Antworten ist ein stabiles molekulares Ansprechen auf die CML verbunden mit einem progressionsfreien Überleben von Patienten mit Ph-positiver CML. Die Q-RT-PCR wurde von Experten als die effektivste Methode ausgewählt, um das molekulare Ansprechen bei diesen Patienten zu überwachen, da extrem niedrige Niveaus der Resterkrankung anhand des für CML typischen BCR-ABL-Gens detektiert werden können.
Eine Gruppe internationaler CML-Experten um Dr. Druker, Hochhaus, Deininger und Hughes arbeiten momentan an der Etablierung eines allgemeinen Standards zur Durchführung der Q-RT-PCR und der Interpretation der Ergebnisse.
Am 6. August 2007 kündigte MolecularMD, ein auf Molekulardiagnostik spezialisiertes und von Dr. Druker im Jahr 2006 mitgegründetes US-Unternehmen, seinen Beitritt zur "CML Alliance" an. Im Rahmen dieser ebenfalls kürzlich gestarteten Initative werden angeschlossene Labore einen vereinbarten Standard zur Q-RT-PCR verwenden, um größtmögliche Genauigkeit und Vergleichbarkeit der PCR-Ergebnisse bei Ph+CML zu erreichen. Im Rahmen der "CML Alliance" erhalten Ärzte und Labore hierzu Zugriff auf unterstützende Dokumente und Prozesse.
Quellen:
Übersetzung und Zusammenfassung von Jan, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit.
Kanadische Studie: PCR-Ergebnisse zwischen Labors kaum vergleichbar
Die "Teal-Time Quantitative Reverse Transcription Polymerase Chain Reaction" (RQ-PCR) hat sich als Standardmethode für die Verlaufskontrolle bei minimaler Resterkrankung bei CML etabliert. In den Jahren 2004 und 2005 tauschten 38 verschiedene Labore in Nordamerika drei verschiedene Gewerbeproben aus, um mit RQ-PCR die RNA-Transkript-Niveaus von BCR-ABL-positiven Zellinien zu messen. In der vorliegenden Studie wurden die Ergebnisse der quantitativen Messungen vorgestellt, in denen die Labore unterschiedliche Plattformen, Referenzgenen, Reagenzien und Kalkulationsmethoden verwendeten. Das Ergebnis war, dass die Log-Reduktionen bei den gleichen Gewebeproben in gleicher Verdünnung voneinander um 1.6 bis 3 log abwichen.
Unabhängig von der Verwendung einer spezifischen Methode und Plattform für die RQ-PCR-Messung erscheint es daher wichtig, dass Labore an Sicherungsmaßnahmen teilnehmen, die die konsistente und akzeptable Testgenauigkeit und Sensitivität sicherstellen. Die Studie betont die Erforderlichkeit einer Optimierung von RQ-PCR vor dem Anbieten von klinischer Diagnostik, und den Bedarf an allgemeingültigen Standards, die für die Testkalibrierung verwendet werden können.
"CML Alliance" initiiert internationale PCR-Standardisierung
Nach Erreichung einer hämatologischen und zytogenetischen Antworten ist ein stabiles molekulares Ansprechen auf die CML verbunden mit einem progressionsfreien Überleben von Patienten mit Ph-positiver CML. Die Q-RT-PCR wurde von Experten als die effektivste Methode ausgewählt, um das molekulare Ansprechen bei diesen Patienten zu überwachen, da extrem niedrige Niveaus der Resterkrankung anhand des für CML typischen BCR-ABL-Gens detektiert werden können.
Eine Gruppe internationaler CML-Experten um Dr. Druker, Hochhaus, Deininger und Hughes arbeiten momentan an der Etablierung eines allgemeinen Standards zur Durchführung der Q-RT-PCR und der Interpretation der Ergebnisse.
Am 6. August 2007 kündigte MolecularMD, ein auf Molekulardiagnostik spezialisiertes und von Dr. Druker im Jahr 2006 mitgegründetes US-Unternehmen, seinen Beitritt zur "CML Alliance" an. Im Rahmen dieser ebenfalls kürzlich gestarteten Initative werden angeschlossene Labore einen vereinbarten Standard zur Q-RT-PCR verwenden, um größtmögliche Genauigkeit und Vergleichbarkeit der PCR-Ergebnisse bei Ph+CML zu erreichen. Im Rahmen der "CML Alliance" erhalten Ärzte und Labore hierzu Zugriff auf unterstützende Dokumente und Prozesse.
Quellen:
- Inter-Laboratory Comparison of Chronic Myeloid Leukemia Minimal Residual Disease Monitoring. Summary and Recommendations. Zhang T et al.: J Mol Diagn. 2007 Aug 9; From the Department of Pathology,* Molecular Diagnostics, and the Department of Medicine, Princess Margaret Hospital, The University Health Network, Toronto, Ontario; and the Department of Laboratory Medicine and Pathobiology, University of Toronto, Toronto, Ontario, Canada.
- Monitoring CML patients responding to treatment with tyrosine kinase inhibitors: review and recommendations for harmonizing current methodology for detecting BCR-ABL transcripts and kinase domain mutations and for expressing results - Hughes T, Deininger M, Hochhaus A, et al.: Blood. 2006;108(1):28-37
- CML Alliance zur PCR-Standardisierung
- MolecularMD zur PCR-Standardisierung
Übersetzung und Zusammenfassung von Jan, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit.
Ein in der Fachzeitschrift "Nature Biotechnology" erschienener Artikel erklärt, wie Wissenschaftler des Unternehmens Cellzome mithilfe eines neuen Verfahrens den molekularen Wirkmechanismus von Glivec (Imatinib), Sprycel (Dasatinib) sowie SKI-606, eines derzeit in klinischen Tests befindlichen Wirkstoffs, bestimmen konnten. Das Team entdeckte neuartige Targets für alle drei Wirkstoffe, u.a. zwei neue Targets für Glivec.
Der Artikel trägt den Titel "Quantitative chemical proteomics reveals mechanisms of action of clinical ABL kinase inhibitors" (Wirkmechanismus klinischer ABL-Kinaseinhibitoren durch quantitative chemische Proteomik aufgedeckt). Kinobeads, das Verfahren von Cellzome, misst die quantitative Wechselwirkung von Verbindungen bzw. Wirkstoffen mit Kinasen in der Zelle und im Gewebe. Kinobeads kennzeichnet Verbindungen aufgrund ihrer Wechselwirkung mit natürlichen Kinasen und entsprechenden Target-Proteinen praktisch wie mit einem "Fingerabdruck". Die sich daraus ergebenden Informationen zeigen nicht nur die Art der Wechselwirkung einer Verbindung auf und geben Hinweise auf Krankheiten, gegen die sie eingesetzt werden könnte, sondern deuten auch auf potenzielle Nebenwirkungen hin.
Gerard Drewes, Vizepräsident Target Discovery und Hauptverfasser der Veröffentlichung, sagte: "Dank des Kinobeads-Verfahrens sind wir in der Lage, vollständig zu verstehen, wie Kinase-Wirkstoffe auf molekularer Ebene am Wirkort in der Zelle und im Gewebe funktionieren. Wir können nicht nur die direkte Wechselwirkung des Wirkstoffs mit seinen angestammten Targets vermessen, sondern auch, wie dies die Signalweg-Ereignisse in der Zelle beeinflusst."
Bei den in der Studie entdeckten neuen Targets von Glivec handelt es sich um die Discoidin-Domain-Rezeptor Kinase1 (DDR1) und NQO2, eine Oxidoreduktase (kein Kinase-Target). Interessanterweise wurden diese Targets durch Glivec noch stärker gehemmt als BCR-ABL, das CML-Target, für den der Wirkstoff ursprünglich entwickelt wurde. DDR1 spielt bei den Fibrosen der Lunge, Leber und der Nieren eine Rolle, Krankheiten, gegen die es bisher kaum Medikamente gibt.
Die DDR1-Inhibition durch Glivec lässt vermuten, dass Fibrose eine mögliche, neue Indikation ist. David Simmons, Forschungschef von Cellzome, fügte hinzu: "Kinobeads eröffnet die Möglichkeit, die Wirkung eines Wirkstoffes direkt im Blut oder in Biopsieproben von Patienten zu messen und könnte daher künftig zu einem personen-spezifischen Ansatz in der Medizin beitragen."
Kinasen sind als Enzyme deshalb so wichtig, weil sie für die Aktivierung bzw. Hemmung von Proteinen des Signalwegs der Zelle verantwortlich sind. Aufgrund ihrer Bedeutung werden ca. 30% der Ausgaben für Forschung und Entwicklung (ca. 20 Mrd. USD) gezielt für Kinasen eingesetzt, insbesondere in den Bereichen Onkologie, entzündlicher und Stoffwechselkrankheiten.
Die ABL-Kinase zieht besonderes Interesse als Target für die Wirkstoffentwicklung auf sich, da Chromosomenanomalien zu einer dauerhaft aktiven Form des Enzyms führen können, die für die chronische myelogene Leukämia (CML) verantwortlich ist. Zu den Anwendungen des Kinobeads)-Verfahrens sagte Tim Edwards, CEO von Cellzome: "Dieses erstklassige Verfahren wird unsere eigenen Entwicklungs-Pipeline vorantreiben und es uns ermöglichen, eine neue Generation von auf Kinasen ausgerichteten Wirkstoffen für Patienten mit entzündlichen Erkrankungen zu identifizieren. Die detaillierten "Fingerabdrücke" von Kinasen, die wir erstellen, können auch für Pharmaunternehmen, die soviel wie möglich über die Wirkungsweise und das Sicherheitsprofil ihrer Arzneimittel wissen möchten, von großem Nutzen sein."
Quelle: Pressemitteilung von Cellzome vom 27.08.2007
Der Artikel trägt den Titel "Quantitative chemical proteomics reveals mechanisms of action of clinical ABL kinase inhibitors" (Wirkmechanismus klinischer ABL-Kinaseinhibitoren durch quantitative chemische Proteomik aufgedeckt). Kinobeads, das Verfahren von Cellzome, misst die quantitative Wechselwirkung von Verbindungen bzw. Wirkstoffen mit Kinasen in der Zelle und im Gewebe. Kinobeads kennzeichnet Verbindungen aufgrund ihrer Wechselwirkung mit natürlichen Kinasen und entsprechenden Target-Proteinen praktisch wie mit einem "Fingerabdruck". Die sich daraus ergebenden Informationen zeigen nicht nur die Art der Wechselwirkung einer Verbindung auf und geben Hinweise auf Krankheiten, gegen die sie eingesetzt werden könnte, sondern deuten auch auf potenzielle Nebenwirkungen hin.
Gerard Drewes, Vizepräsident Target Discovery und Hauptverfasser der Veröffentlichung, sagte: "Dank des Kinobeads-Verfahrens sind wir in der Lage, vollständig zu verstehen, wie Kinase-Wirkstoffe auf molekularer Ebene am Wirkort in der Zelle und im Gewebe funktionieren. Wir können nicht nur die direkte Wechselwirkung des Wirkstoffs mit seinen angestammten Targets vermessen, sondern auch, wie dies die Signalweg-Ereignisse in der Zelle beeinflusst."
Bei den in der Studie entdeckten neuen Targets von Glivec handelt es sich um die Discoidin-Domain-Rezeptor Kinase1 (DDR1) und NQO2, eine Oxidoreduktase (kein Kinase-Target). Interessanterweise wurden diese Targets durch Glivec noch stärker gehemmt als BCR-ABL, das CML-Target, für den der Wirkstoff ursprünglich entwickelt wurde. DDR1 spielt bei den Fibrosen der Lunge, Leber und der Nieren eine Rolle, Krankheiten, gegen die es bisher kaum Medikamente gibt.
Die DDR1-Inhibition durch Glivec lässt vermuten, dass Fibrose eine mögliche, neue Indikation ist. David Simmons, Forschungschef von Cellzome, fügte hinzu: "Kinobeads eröffnet die Möglichkeit, die Wirkung eines Wirkstoffes direkt im Blut oder in Biopsieproben von Patienten zu messen und könnte daher künftig zu einem personen-spezifischen Ansatz in der Medizin beitragen."
Kinasen sind als Enzyme deshalb so wichtig, weil sie für die Aktivierung bzw. Hemmung von Proteinen des Signalwegs der Zelle verantwortlich sind. Aufgrund ihrer Bedeutung werden ca. 30% der Ausgaben für Forschung und Entwicklung (ca. 20 Mrd. USD) gezielt für Kinasen eingesetzt, insbesondere in den Bereichen Onkologie, entzündlicher und Stoffwechselkrankheiten.
Die ABL-Kinase zieht besonderes Interesse als Target für die Wirkstoffentwicklung auf sich, da Chromosomenanomalien zu einer dauerhaft aktiven Form des Enzyms führen können, die für die chronische myelogene Leukämia (CML) verantwortlich ist. Zu den Anwendungen des Kinobeads)-Verfahrens sagte Tim Edwards, CEO von Cellzome: "Dieses erstklassige Verfahren wird unsere eigenen Entwicklungs-Pipeline vorantreiben und es uns ermöglichen, eine neue Generation von auf Kinasen ausgerichteten Wirkstoffen für Patienten mit entzündlichen Erkrankungen zu identifizieren. Die detaillierten "Fingerabdrücke" von Kinasen, die wir erstellen, können auch für Pharmaunternehmen, die soviel wie möglich über die Wirkungsweise und das Sicherheitsprofil ihrer Arzneimittel wissen möchten, von großem Nutzen sein."
Quelle: Pressemitteilung von Cellzome vom 27.08.2007
Die internationale Konferenz "Neue Horizonte in der Krebsbehandlung" für CML- und GIST-Patientenorganisationen fand vom 29. Juni bis 1. Juli 2007 in Bad Nauheim statt. Das zum fünften Mal stattfindende weltweite Treffen brachte 80 Vertreter von 28 Patientengruppen aus 22 Ländern für drei Tage zusammen, um sich im Rahmen von Vorträgen und Workshops zu medizinischen Neuigkeiten, Patienten-Selbsthilfe, politischer Arbeit und Regulierung auszutauschen.
Das "New Horizons" Konferenzprogramm wurde von einem Beirat zusammengestellt, dem Anna Costato (Italien), Sandy Craine (GB), Maria Isabel Gomez de Soriano (Venezuela), Robin Kornhaber (USA), Jana Pelouchova (Tschechische Republik), Norman Scherzer (USA), Giora Sharf (Israel), Marina Symcox (USA), Roger Wilson (GB) und Jan Geißler (Deutschland) angehörten.
Hochinteressante Fachvorträge z.B. von Dr. Jorge Cortes (MD Anderson Cancer Center, USA), Prof. Andreas Hochhaus (Uniklinik Mannheim), Eduardo Olavarria (Hammersmith Hospital, London) und Claudia Haferlach (MLL München) gaben einen Einblick in die Fortschritte der CML-Therapie und Diagnostik. Weiterhin wurde das weltweite "CML Advocates Network" gestartet, die "Erklärung von Bad Nauheim" für die State-of-die-Art Therapie von GIST beschlossen, sowie Themen wie Komplementärtherapien bei Krebs (Dr. Markus Horneber, Klinikum Klinikum Nuernberg Nord), die Herausforderungen des Aufbaus von neuen Patientengruppen, Zugang zu nicht zugelassenen Therapien, Fundraising und Sponsorship behandelt.
So stellte die aus Brasilien stammende Merula Steagall die "Latin Alliance" vor. Die "Latin Alliance" wurde im November 2006 als Netzwerk von 40 Leukämiepatientengruppen aus verschiedenen Staaten Südamerikas gegründet. Ziel des Zusammenschlusses ist es, in Zusammenarbeit die Aufwände für Initiativen und Projekte zu minimieren, den Zugang zu Therapien zu verbessern und politische Arbeit in Lateinamerika zu leisten.
Die neue Webplattform "CML Advocates Network" wurde auf der Konferenz erstmals der Öffentlichkeit vorgestellt. Sie soll dazu dienen, die weltweit verteilten CML-Patientengruppen zwischen den jährlichen Treffen besser zu vernetzen. "Die New-Horizons-Konferenzen haben starke und wichtige Verbindungen zwischen uns Patientengruppen geschaffen. Allerdings hatten wir das Problem, danach die hohe Intensität des Austauschs globaler Netzwerkarbeit beizubehalten", so Jan Geißler, Vorstand von Leukämie-Online und Vizepräsident von der europäischen Patientengruppenvereinigung ECPC. "Daher haben wir uns entschieden, eine Webplattform aufzubauen, um in Verbindung zu bleiben, ohne unser aller Arbeitsbelastung noch weiter zu steigern". Eine der ersten Initiativen des neuen Netzwerks war, gemeinsam Druck auf die bulgarische Regierung auszuüben, Glivec für CML- und GIST-Patienten bereitzustellen. In Bulgarien, so die CML-Patienten und Gruppenleiterin Snezhana Hristova, erhalten trotz EU-Zulassung von Glivec immer noch 250 CML-Patients Hydroxyurea oder Interferon und nur 57 erhalten Glivec nach freiem Ermessen der Ministerien. Über das CML Advocates Network wurde eine Initiative koordiniert, in der weltweit Petitionen von CML-Patientenorganisationen an das bulgarische Gesundheitsministerium adressiert wurden. Eine ähnliche Aktivität war 2005 erfolgreich durchgeführt worden, als 25 CML-Patientengruppen weltweit in ähnlicher Sache öffentlich Druck auf die polnische Regierung ausübten, wodurch sich der Zugang zu den Medikamenten verbesserte.
Norman Scherzer, Leiter der "Life Raft Group" in den USA und selbst GIST-Patient, stellte die Entwicklung seiner Patientenorganisation vor. Die Life Raft Group entwickelte sich in fünf Jahren von einer kleinen Privatinitiative mit Hilfe von strategischen Allianzen mit Ärzten und Politikern zu einer energischen Selbsthilfeorganisation, die heute bei der Entscheidungsfindung einen "festen Sitz am Tisch" habe. "Die klare Mission der Life Raft Group ist Überleben: sicherzustellen, dass niemand sterben muss, nur weil er keinen Zugang zu Therapien erhält, oder einfach nur wegen Ignoranz des Patienten oder von dessen Arzt. Wir sehen auch, dass die Forschung koordiniert werden muß, damit wir am Ende das Ziel der Heilung erreichen können", so Scherzer.
Susanna Leto di Priolo, Leiterin Patient Advocacy Europa bei Novartis, stellte die Partnerschaft zwischen Patientengruppen und Unternehmen zur Diskussion und bekräftige die Erforderlichkeit von Transparenz, Regulierung und allgemein akzeptierten Standards der Zusammenarbeit. Zu den Vorteilen einer Zusammenarbeit würden das Schaffen von öffentliche Verständnis für bestimmte Krebsarten, die Beschleunigung Entwicklung neuer Therapieansätze, und die Verfügbarkeit von verständlichen Patienteninformation z.B. zur Verbesserung der Therapietreue gehören. "Patientengruppen und Pharmafirmen sollten keine Partnerschaften eingehen, die ihre Unabhängigkeit, Glaubwürdigkeit und Reputation beeinträchtigen könnte", so Leto di Priolo.
Richard Morton von WG Consulting (GB) gab einen detaillierten Einblick in regulatorische Aspekte und sogenannte "Health Technology Assessments" (HTA). Diese von nationalen Behörden wie NICE in GB und IQWiG in Deutschland durchgeführten Kosteneffizenzprüfungen erweisen sich zusätzlich zur Medikamentenzulassung zunehmend als weitere Hürde in der Verfügbarkeit von Krebsmedikamenten. Er wies in dem Zusammenhang darauf hin, dass Patientengruppen in einigen Ländern bereits erreicht hätten, einen Sitz in den Gremien zur Definition von klinischen Studien und zu haben, und über diesen Weg auch die HTAs beeinflussen zu können. Zusätzlich sei es z.B. einer Patientin in England gelungen, durch Lobbying und letztlich ein Gerichtsverfahren Zugang zum von EMEA zugelassenen Brustkrebsmedikament Herceptin zu bekommen, dessen Kassenerstattung durch die vorherige HTA-Untersuchung abgelehnt wurde.
Gianluca Fincato gab ein Update zu aktuellen Untersuchungen zur Messung von Plasmakonzentrationen von Imatinib. Dies würde untersucht, um im Falle von Therapieversagen, suboptimalem Ansprechen oder Interaktionen verschiedener Medikamente weitere Aufschlüsse zu gewinnen. Zusätzlich gab Fincato einen ersten Einblick in publizierte Daten aus den existierenden Nilotinib-Studien bei Imatinib-Resistenz und -Unverträglichkeit, und gab einen Ausblick auf klinische Studien, die Nilotinib in Erstlinientherapie prüfen werden.
Prof. Hochhaus von der Uniklinik Mannheim gab einen Einblick in die Arbeit des "European Leukemia Network" und der deutschen CML-Studiengruppe. Weiterhin wurde mit den Teilnehmern der Konferenz intensiv über die neuen CML-Wirkstoffe in aktuellen Studien sowie über neue Wege in der Erhaltungstherapie bei Erreichen einer guten molekularen Remission diskutiert.
Dr. Claudia Haferlach hielt einen sehr aufschlußreichen Vortrag über die Labordiagnostik bei CML und eine Einführung, wie Laborergebnisse bei CML zu lesen sind. Dies beinhaltete anschauliche Erklärungen und visuelle Beispiele, wie Zytogenetik, FISH und RT-PCR sowie eine Mutationsanalyse funktionieren.
Peter Schuld gab einen Einblick in die Einzelfallberichte zu Schwangerschaften unter Glivec-Therapie. Auch wenn mittlerweile weltweit rund 220.000 Patientenjahre mit Imatinib-Therapie vorlägen, gäbe es kaum Daten, unter anderem auch, da schwangere Frauen nicht an Studien teilnehmen. Nicht systematisch erfaßte Einzelfallberichte von 125 Frauen, die während der Schwangerschaft Imatinib ausgesetzt waren, zeigten, dass 50% ein gesundes Kind zur Welt brachten, 28% einen künstlichen Abbruch vornahmen, 9.6% eine Missbildung des Fötus und 14.4% einen spontanen Abgang erfuhren. Frauen, die aber während der Schwangerschaft Imatinib unterbrechen, würden sich in ein hohes Risiko eines Rückfalls begeben. Er zitierte dabei eine Publikation über 10 Frauen, die schwangerschaftsbedingt Glivec absetzten und von denen die Hälfte ihre hämatologische Response verloren. Noch weniger sei über die Effekte von Imatinib auf die männliche Fruchtbarkeit bekannt. Präklinische Studien hätten zwar gezeigt, dass Imatinib einen Einfluss auf die Spermienbildung bei Ratten, Hunden und Affen hätten, und ein Einzelfallbericht zeigte einen Absinken der Testosteronspiegels im Serum. Gesunde Geburten seien jedoch oft beobachtet worden.
So stellte Olavarria das Ergebnis einer Studie mit 22 CML-Patienten in chronischer Phase im Durchschnittsalter 46 vor. Den Patienten wurde der monoklonale Antikörper Campath1-H gegeben, um die T-Lymphozyten der Spenderzellen zu reduzieren und das GvHD-Risiko zu minimieren. Es wurde eine dosisreduzierte Stammzelltransplantation mit HLA-identischen Spender durchgeführt, und am Tag 35 nach der SZT wurde 400mg Glivec/Tag für eine Dauer von mindestens 11 Monate verabreicht. Die Studie zeigt, dass 21 der 22 Patienten mindestens eine 3-log-Reduktion bei BCR-ABL aufwiesen, ein Patient verstarb an GvHD. Die Ergebnisse ließen vermuten, dass die Kombination von GvL-Effekt der Mini-Transplantation mit der Gabe von TKIs (wie Imatinib) mehr als die Summe seiner Teile ergeben könne.
Wie geplant haben 11 Monate nach der Transplantation alle 21 Patienten Glivec abgesetzt. Bei 15 zeigten sich ansteigende PCR-Werte, die aber mit Spenderlymphozyten bekämpft werden konnten. 69% der Patienten sind heute in vollständiger molekularer Remission, und 23% erhalten weiterhin Spenderlymphozyten. "Dosisreduzierte Transplantationen könnte CML-Patienten die reale Möglichkeit bieten, am Ende die Tabletten komplett loszuwerden", schloss Olavarria.
Zusammenfassung von Jan.
Das "New Horizons" Konferenzprogramm wurde von einem Beirat zusammengestellt, dem Anna Costato (Italien), Sandy Craine (GB), Maria Isabel Gomez de Soriano (Venezuela), Robin Kornhaber (USA), Jana Pelouchova (Tschechische Republik), Norman Scherzer (USA), Giora Sharf (Israel), Marina Symcox (USA), Roger Wilson (GB) und Jan Geißler (Deutschland) angehörten.
Hochinteressante Fachvorträge z.B. von Dr. Jorge Cortes (MD Anderson Cancer Center, USA), Prof. Andreas Hochhaus (Uniklinik Mannheim), Eduardo Olavarria (Hammersmith Hospital, London) und Claudia Haferlach (MLL München) gaben einen Einblick in die Fortschritte der CML-Therapie und Diagnostik. Weiterhin wurde das weltweite "CML Advocates Network" gestartet, die "Erklärung von Bad Nauheim" für die State-of-die-Art Therapie von GIST beschlossen, sowie Themen wie Komplementärtherapien bei Krebs (Dr. Markus Horneber, Klinikum Klinikum Nuernberg Nord), die Herausforderungen des Aufbaus von neuen Patientengruppen, Zugang zu nicht zugelassenen Therapien, Fundraising und Sponsorship behandelt.
Globale Zusammenarbeit von Patientengruppen
Die Konferenz würde zum fünften Mal von Novartis veranstaltet und bringt einmal im Jahr Patientengruppenvertreter aus aller Welt zusammen, um die Vernetzung der Gruppen zu fördern. Harout Semerjian vom globalen Glivec-Marketing sagte in der Begrüßung, dass die New Horizons Meetings die Chance des Austauschs von Erfahrungen und Zeit zum Vernetzen bieten soll. Novartis stelle lediglich den Rahmen bereit, dass Patientengruppen Initiativen in verschiedenen Teilen der Welt starten können. Die Moderatorin der Konferenz, Kathy Redmond, sagte: "Patientenorganisationen haben die Aufgabe sicherzustellen, dass Menschen Zugang zur bestmöglichen Therapie erhalten. Sie können dies durch strategische Allianzen erreichen, um zu ermöglichen, dass Patienten sich auf verschiedensten Ebenen Gehör verschaffen. Der größte Einfluß kommt zum Tragen, wenn sich Patienten in Zusammenarbeit und Partnerschaft mit anderen Gruppen begeben."So stellte die aus Brasilien stammende Merula Steagall die "Latin Alliance" vor. Die "Latin Alliance" wurde im November 2006 als Netzwerk von 40 Leukämiepatientengruppen aus verschiedenen Staaten Südamerikas gegründet. Ziel des Zusammenschlusses ist es, in Zusammenarbeit die Aufwände für Initiativen und Projekte zu minimieren, den Zugang zu Therapien zu verbessern und politische Arbeit in Lateinamerika zu leisten.
Die neue Webplattform "CML Advocates Network" wurde auf der Konferenz erstmals der Öffentlichkeit vorgestellt. Sie soll dazu dienen, die weltweit verteilten CML-Patientengruppen zwischen den jährlichen Treffen besser zu vernetzen. "Die New-Horizons-Konferenzen haben starke und wichtige Verbindungen zwischen uns Patientengruppen geschaffen. Allerdings hatten wir das Problem, danach die hohe Intensität des Austauschs globaler Netzwerkarbeit beizubehalten", so Jan Geißler, Vorstand von Leukämie-Online und Vizepräsident von der europäischen Patientengruppenvereinigung ECPC. "Daher haben wir uns entschieden, eine Webplattform aufzubauen, um in Verbindung zu bleiben, ohne unser aller Arbeitsbelastung noch weiter zu steigern". Eine der ersten Initiativen des neuen Netzwerks war, gemeinsam Druck auf die bulgarische Regierung auszuüben, Glivec für CML- und GIST-Patienten bereitzustellen. In Bulgarien, so die CML-Patienten und Gruppenleiterin Snezhana Hristova, erhalten trotz EU-Zulassung von Glivec immer noch 250 CML-Patients Hydroxyurea oder Interferon und nur 57 erhalten Glivec nach freiem Ermessen der Ministerien. Über das CML Advocates Network wurde eine Initiative koordiniert, in der weltweit Petitionen von CML-Patientenorganisationen an das bulgarische Gesundheitsministerium adressiert wurden. Eine ähnliche Aktivität war 2005 erfolgreich durchgeführt worden, als 25 CML-Patientengruppen weltweit in ähnlicher Sache öffentlich Druck auf die polnische Regierung ausübten, wodurch sich der Zugang zu den Medikamenten verbesserte.
Norman Scherzer, Leiter der "Life Raft Group" in den USA und selbst GIST-Patient, stellte die Entwicklung seiner Patientenorganisation vor. Die Life Raft Group entwickelte sich in fünf Jahren von einer kleinen Privatinitiative mit Hilfe von strategischen Allianzen mit Ärzten und Politikern zu einer energischen Selbsthilfeorganisation, die heute bei der Entscheidungsfindung einen "festen Sitz am Tisch" habe. "Die klare Mission der Life Raft Group ist Überleben: sicherzustellen, dass niemand sterben muss, nur weil er keinen Zugang zu Therapien erhält, oder einfach nur wegen Ignoranz des Patienten oder von dessen Arzt. Wir sehen auch, dass die Forschung koordiniert werden muß, damit wir am Ende das Ziel der Heilung erreichen können", so Scherzer.
Susanna Leto di Priolo, Leiterin Patient Advocacy Europa bei Novartis, stellte die Partnerschaft zwischen Patientengruppen und Unternehmen zur Diskussion und bekräftige die Erforderlichkeit von Transparenz, Regulierung und allgemein akzeptierten Standards der Zusammenarbeit. Zu den Vorteilen einer Zusammenarbeit würden das Schaffen von öffentliche Verständnis für bestimmte Krebsarten, die Beschleunigung Entwicklung neuer Therapieansätze, und die Verfügbarkeit von verständlichen Patienteninformation z.B. zur Verbesserung der Therapietreue gehören. "Patientengruppen und Pharmafirmen sollten keine Partnerschaften eingehen, die ihre Unabhängigkeit, Glaubwürdigkeit und Reputation beeinträchtigen könnte", so Leto di Priolo.
Richard Morton von WG Consulting (GB) gab einen detaillierten Einblick in regulatorische Aspekte und sogenannte "Health Technology Assessments" (HTA). Diese von nationalen Behörden wie NICE in GB und IQWiG in Deutschland durchgeführten Kosteneffizenzprüfungen erweisen sich zusätzlich zur Medikamentenzulassung zunehmend als weitere Hürde in der Verfügbarkeit von Krebsmedikamenten. Er wies in dem Zusammenhang darauf hin, dass Patientengruppen in einigen Ländern bereits erreicht hätten, einen Sitz in den Gremien zur Definition von klinischen Studien und zu haben, und über diesen Weg auch die HTAs beeinflussen zu können. Zusätzlich sei es z.B. einer Patientin in England gelungen, durch Lobbying und letztlich ein Gerichtsverfahren Zugang zum von EMEA zugelassenen Brustkrebsmedikament Herceptin zu bekommen, dessen Kassenerstattung durch die vorherige HTA-Untersuchung abgelehnt wurde.
Fortschritte in der CML-Therapie und Diagnostik
Dr. Cortez vom MDACC zeichnete ein aktuelles Bild der CML-Therapie. In seiner Präsentation stellte er dar, wie sich die CML-Therapie mit dem Start von Imatinib entwickelt habe. "In den 50er Jahren, als Interferon Standardtherapie war, starben 50% der Patienten binnen drei Jahren. Nun zeigen die Ergebnisse der IRIS-Studien, dass nach 5 Jahren Imatinib noch 93% der Patienten am Leben sind - ohne Fortschreiten der Krankheit", so Cortez. Außerdem hätten weniger als 3% der Patienten schwere Nebenwirkungen. "Wir waren noch nie näher an einer perfekten Krebstherapie. Die gute Nachricht ist darüber hinaus, dass die Nebenwirkungen über Zeit geringer werden. Zum Beispiel haben nach zwei Jahren 20.8% der Patienten Knochenschmerzen, nach vier Jahren aber nur noch 6.1%". Aber Resistenzbildung sei natürlich ein Thema, wofür aber Dasatinib und Nilotinib mit guten ersten Ergebnissen bereitstünden. Auch Studien zur Erstlinientherapie mit Dasatinib wären am Start. Die T315I-Mutation sei aber weiter ein Problem, auch wenn für diese Patienten die Transplantation oder neue Wirkstoffe wie MK-0457 und Homoharringtonin in Studien bereitstände. "Am Ende wollen wir aber an den Punkt kommen, an dem man die Therapie beenden kann und Patienten dann zuversichtlich sein können, dass ihre Krankheit nicht zurückkehrt. Wir wollen erreichen, dass niemand mehr an dieser Krankheit stirbt", so Cortez.Gianluca Fincato gab ein Update zu aktuellen Untersuchungen zur Messung von Plasmakonzentrationen von Imatinib. Dies würde untersucht, um im Falle von Therapieversagen, suboptimalem Ansprechen oder Interaktionen verschiedener Medikamente weitere Aufschlüsse zu gewinnen. Zusätzlich gab Fincato einen ersten Einblick in publizierte Daten aus den existierenden Nilotinib-Studien bei Imatinib-Resistenz und -Unverträglichkeit, und gab einen Ausblick auf klinische Studien, die Nilotinib in Erstlinientherapie prüfen werden.
Prof. Hochhaus von der Uniklinik Mannheim gab einen Einblick in die Arbeit des "European Leukemia Network" und der deutschen CML-Studiengruppe. Weiterhin wurde mit den Teilnehmern der Konferenz intensiv über die neuen CML-Wirkstoffe in aktuellen Studien sowie über neue Wege in der Erhaltungstherapie bei Erreichen einer guten molekularen Remission diskutiert.
Dr. Claudia Haferlach hielt einen sehr aufschlußreichen Vortrag über die Labordiagnostik bei CML und eine Einführung, wie Laborergebnisse bei CML zu lesen sind. Dies beinhaltete anschauliche Erklärungen und visuelle Beispiele, wie Zytogenetik, FISH und RT-PCR sowie eine Mutationsanalyse funktionieren.
Peter Schuld gab einen Einblick in die Einzelfallberichte zu Schwangerschaften unter Glivec-Therapie. Auch wenn mittlerweile weltweit rund 220.000 Patientenjahre mit Imatinib-Therapie vorlägen, gäbe es kaum Daten, unter anderem auch, da schwangere Frauen nicht an Studien teilnehmen. Nicht systematisch erfaßte Einzelfallberichte von 125 Frauen, die während der Schwangerschaft Imatinib ausgesetzt waren, zeigten, dass 50% ein gesundes Kind zur Welt brachten, 28% einen künstlichen Abbruch vornahmen, 9.6% eine Missbildung des Fötus und 14.4% einen spontanen Abgang erfuhren. Frauen, die aber während der Schwangerschaft Imatinib unterbrechen, würden sich in ein hohes Risiko eines Rückfalls begeben. Er zitierte dabei eine Publikation über 10 Frauen, die schwangerschaftsbedingt Glivec absetzten und von denen die Hälfte ihre hämatologische Response verloren. Noch weniger sei über die Effekte von Imatinib auf die männliche Fruchtbarkeit bekannt. Präklinische Studien hätten zwar gezeigt, dass Imatinib einen Einfluss auf die Spermienbildung bei Ratten, Hunden und Affen hätten, und ein Einzelfallbericht zeigte einen Absinken der Testosteronspiegels im Serum. Gesunde Geburten seien jedoch oft beobachtet worden.
Innovationen bei der Transplantation bei CML
Dr. Olavarria vom Hammersmith Hospital in London gab einen Einblick in die Fortschritte bei der Stammzelltransplantation bei CML. Das Team im Hammersmith Hospital wendet dabei eine innovative Methode der Kombination von dosisreduzierten Transplantationen mit Tyrosinkinase-Hemmern (TKI) wie Imatinib an, um die Erfolgsraten zu steigern. "Anstatt dass man Transplantation und TKIs als bei CML sich gegenseitig ausschließend sieht, könnte die beste Behandlung für Viele ein Kombinationsansatz sein", so Olavarria. Aufgrund des Erfolgs von Imatinib müsse die Transplantation nahezu perfekt funktionieren, mit geringer Toxizität, 100% Überleben und keiner GvHD - sonst sei sie nur zweite Alternative.So stellte Olavarria das Ergebnis einer Studie mit 22 CML-Patienten in chronischer Phase im Durchschnittsalter 46 vor. Den Patienten wurde der monoklonale Antikörper Campath1-H gegeben, um die T-Lymphozyten der Spenderzellen zu reduzieren und das GvHD-Risiko zu minimieren. Es wurde eine dosisreduzierte Stammzelltransplantation mit HLA-identischen Spender durchgeführt, und am Tag 35 nach der SZT wurde 400mg Glivec/Tag für eine Dauer von mindestens 11 Monate verabreicht. Die Studie zeigt, dass 21 der 22 Patienten mindestens eine 3-log-Reduktion bei BCR-ABL aufwiesen, ein Patient verstarb an GvHD. Die Ergebnisse ließen vermuten, dass die Kombination von GvL-Effekt der Mini-Transplantation mit der Gabe von TKIs (wie Imatinib) mehr als die Summe seiner Teile ergeben könne.
Wie geplant haben 11 Monate nach der Transplantation alle 21 Patienten Glivec abgesetzt. Bei 15 zeigten sich ansteigende PCR-Werte, die aber mit Spenderlymphozyten bekämpft werden konnten. 69% der Patienten sind heute in vollständiger molekularer Remission, und 23% erhalten weiterhin Spenderlymphozyten. "Dosisreduzierte Transplantationen könnte CML-Patienten die reale Möglichkeit bieten, am Ende die Tabletten komplett loszuwerden", schloss Olavarria.
Networking
Nahezu der wichtigste Punkt des Treffens war natürlich das "Networking", der intensive Austausch der CML-Patientengruppen untereinander. Genügend Zeit in den Kaffeepausen, während der Mahlzeiten, beim Morgenspaziergang und beim abendlichen Bier gaben umfangreiche Gelegenheiten, bestehende Kontakte zu intensivieren oder neue aufzubauen. Im fünften Jahr "New Horizons" ist nicht ein intensives Netzwerk von CML-Patientengruppen weltweit entstanden, die neben ihrer Arbeit vor Ort gemeinsame Initiativen starten, Erfahrungen austauschen oder Informationsmaterial teilen.Zusammenfassung von Jan.
Weiterführende Informationen
Das wissenschaftliche Kommittee (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP) der Europäischen Arzneimittelbehörde EMEA hat am 20.09.2006 eine Zulassungsempfehlung für Tasigna (Wirkstoff Nilotinib, AMN107) ausgesprochen. Wenn die EU-Kommission diese Empfehlung annimmt, ist bis Ende des Jahres mit einer Zulassung in Europa für CML bei Glivec-Resistenz oder Glivec-Unverträglichkeit zu rechnen.
Die Zulassung wurde für 200mg Filmtabletten zur Behandlung von Philadelphia-positiver CML und ALL bei Erwachsenen mit Resistenz oder Unverträglichkeit von Glivec empfohlen. Die EU-Kommission folgt üblicherweise den Empfehlungen des wissenschaftlichen Kommittees und trifft seine Entscheidung binnen drei Monaten. Die Entscheidung ist bindend für alle 27 EU-Mitgliedsstaaten plus Island und Norwegen.
Quelle: CHMP-Mitteilung der Europ. Zulassungsbehörde EMEA (pdf, englisch)
Zusammenfassung durch Jan, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit.
Die Zulassung wurde für 200mg Filmtabletten zur Behandlung von Philadelphia-positiver CML und ALL bei Erwachsenen mit Resistenz oder Unverträglichkeit von Glivec empfohlen. Die EU-Kommission folgt üblicherweise den Empfehlungen des wissenschaftlichen Kommittees und trifft seine Entscheidung binnen drei Monaten. Die Entscheidung ist bindend für alle 27 EU-Mitgliedsstaaten plus Island und Norwegen.
Quelle: CHMP-Mitteilung der Europ. Zulassungsbehörde EMEA (pdf, englisch)
Weiterführende Informationen:
- Tasigna-Prüfung durch die FDA in den USA verlängert, Leukämie-Online 17.07.2007
- Erfolg für Nilotinib bei CML - Zulassung in Amerika in Kürze, Leukämie-Online 09.06.2007
- Dasatinib vs. Nilotinib: Stärkere Wirkung, aber mehr Nebenwirkungen, Leukämie-Online 02.06.2007
- Geringe Überschneidungen bei Unverträglichkeit von Imatinib und Nilotinib, Leukämie-Online 02.06.2007
- Vergleichsstudie Nilotinib vs. Imatinib als Erstlinientherapie angekündigt, Leukämie-Online 01.06.2007
- ASH: Nilotinib (AMN107) wirkt bei Imatinib-Resistenz, Leukämie-Online 19.01.2007
- Erweiterter Zugang zu Nilotinib in Deuschland, Österreich und Schweiz gestartet, Leukämie-Online 07.08.2006
- Novartis startet Erweitertes Zugangsprogramm ENACT für Nilotinib, Leukämie-Online 09.06.2006
- Phase-II-Studien mit AMN107/Nilotinib nun auch in Dresden, Genf und Bern, Leukämie-Online 23.02.2006
- Phase-II-Studien mit AMN107 nun auch in München, Leukämie-Online vom 10.11.2005
- Phase-II-Studien mit AMN107 nun auch in Leipzig und Hamburg, Leukämie-Online vom 18.09.2005
- Phase-II-Studien mit AMN107 in Deutschland gestartet, Leukämie-Online vom 10.08.2005
- Auch AMN107 zeigt Wirksamkeit bei Glivec-resistenten Mutationen, Leukämie-Online vom 03.06.2005
- Neue Phase-I-Daten mit AMN107 bei CML vorgestellt, Leukämie-Online vom 07.04.2005
- Erste Ergebnisse der AMN107-Studie in Frankfurt positiv für CML-Therapie, Leukämie-Online vom 18.02.2005
Zusammenfassung durch Jan, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit.