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Chronische Myeloische Leukämie (CML)

Chronische Myeloische Leukämie (CML)

ASH: Dasatinib: gute Wirksamkeit bei Resistenz, aber auch mehr Nebenwirkungen

Vom 28.07.2010, 13:14 | Von Jan Geissler | Drucken
Mit einiger Spannung warteten Patienten auf die Ergebnisse der Studien mit Dasatinib (Handelsname Sprycel). Auf der ASH-Jahrestagung wurden nun die Ergebnisse verschiedener Studien mit dem Medikament vorgestellt, das kürzlich auch in Deutschland für die Behandlung von CML bei Imatinib-Unwirksamkeit und -Unverträglichkeit zugelassen wurde.

Abkürzung
CHR Komplette hämatologische Remission / Normalisierung des Blutbildes (Complete Hematologic Response)
MCyR Weitgehendes zytogenetisches Ansprechen (Major Cytogenetic Response)
CCR Komplette zytogenetisches Remission (Complete Cytogenetic Response)


Vergleich von Dasatinib mit 800mg Imatinib: CA180-017 / START-R Studie


Für Patienten, die Unverträglichkeit oder Unwirksamkeit von der Imatinib-Standarddosis von 400mg/Tag zeigen, stellt sich die Frage, ob eine Dosiserhöhung vom Imatinib oder die Anwendung von Dasatinib versucht werden sollte.
In der internationalen START-R Studie wurden zur Untersuchung dieser Frage insgesamt 150 Patienten per Zufallsverfahren auf zwei Studienarme verteilt: 101 erhielten zweimal täglich 70mg Dasatinib, 49 Patienten 800mg/Tag Imatinib (Aufnahme-Verhältnis: 2:1). Ein Wechsel in den anderen Therapiearm war möglich. Weiterhin konnte bei Dasatinib die Dosis bei mangelndem Ansprechen auf zweimal 90mg erhöht oder bei Nebenwirkungen auf minimal 40mg verringert werden. Bei Imatinib wurde eine Dosisverringerung auf 600mg/Tag zugelassen.

Insgesamt zeigte sich, dass Dasatinib deutlich stärker wirkt und einen höheren Anteil von Remissionen erzeugt, aber auch mehr Nebenwirkungen als die hohe Imatinib-Dosis aufzeigt. Insgesamt versagte die Therapie bei 23% der Dasatinib-Patienten und 80% der Imatinib-Patienten (definiert als Progression, fehlendes Ansprechen oder Therapiearm-Wechsel wegen Unverträglichkeit, oder Therapieunterbrechung).

Das Ansprechen binnen 10 Monaten war wie folgt:

AnsprechenAnteil der Patienten mit diesem Ansprechen
CHR / Komplette hämatologische Remission 92% bei Dasatinib, 82% bei Imatinib-Hochdosis
Hautödeme 41% bei Dasatinib, 15% bei Imatinib-Hochdosis
Thoraxödeme 13% bei Dasatinib (3% schwer), 0 bei Imatinib-Hochdosis
Zytopenie deutlich häufiger und stärker bei Dasatinib

NebenwirkungenAnteil der Patienten mit diesen Nebenwirkungen
Hautödeme 41% bei Dasatinib, 15% bei Imatinib-Hochdosis
Thoraxödeme 13% bei Dasatinib (3% schwer), 0 bei Imatinib-Hochdosis
Zytopenie deutlich häufiger und stärker bei Dasatinib


Quelle: ASH-Abstract #167. Dasatinib (SPRYCEL) vs Escalated Dose of Imatinib (im) in Patients (pts) with Chronic Phase Chronic Myeloid Leukemia (CP-CML) Resistant to Imatinib: Results of the CA180-017 START-R Randomized Study. N. Shah, R. Pasquini, P. Rousselot, S. Jootar, J. Holowiecki, A. Countouriotis, D. Dejardin, T. Hughes, B.J. Druker, START Trial Study Group. Erschien auch in Blood, Volume 108, issue 11, November 16, 2006.

Pleuraergüsse bei Dasatinib


Ödeme im Brustbereich (Pleuraergüsse) sind eine recht häufige Nebenwirkung von Dasatinib. Eine Studie des MD Anderson Krebszentrums in Houston/Texas stellt die Daten von 131 Patienten zusammen, die in den Phase-I und Phase-II-Studien an diesem Institut behandelt wurden. Von den Patienten entwickelten rund ein Drittel (31%) der Patienten ein Ödem im Thorax (Pleuraerguss, Pleural Effusion), davon 39% schwer und 2.5% sehr schwer. Dabei gab es keine Unterschiede, in welcher Phase (chronische Phase, akzelerierte Phase, Blastenkrise) sich die CML jeweils befand, die schwerwiegenderen Pleuraergüsse traten jedoch bei den Patienten in fortgeschrittenen Phasen auf. Im Mittel traten die Nebenwirkungen nach 5 Wochen Therapie auf. Behandelt wurden die Pleuraergüsse mit Diuretika (71%), mit Steroiden (27%), mit Kombination von beidem (12%), Thoraxpunktion (22%), und Lungendrainage (5%). Bei nur drei Patienten musste die Therapie wegen Pleuraergüssen abgebrochen werden. 

Die Autoren schließen, dass Pleuraergüsse eine häufige, aber behandelbare Nebenwirkung von Dasatinib-Therapie ist. In den meisten Fällen kann eine frühe Diagnose, eine kurzzeitige Therapieunterbrechung, die Behandlung mit Diuretika und/oder Steroiden und nachfolgender Dasatinib-Dosisreduktion zu einer schnellen Lösung beitrager.

Quelle: ASH-Abstract #2164 (Poster Session). 

Pleural Effusion in Patients (pts) with Chronic Myelogenous Leukemia (CML) Treated with Dasatinib after Imatinib Failure. A. Quintas-Cardama, H.M. Kantarjian, R. Munden, M. Talpaz, J. Bruzzi, S. O'Brien, G. Garcia-Manero, C. Nicaise, J. Cortes

Dosierung von Dasatinib: CA180-034 Phase-II-Studie


Die CA180-034 Phase II Studie mit Dasatinib untersucht, welche Auswirkung die Gabe von Dasatinib in verschiedenen Therapieregimes sowohl auf Ansprechen als auch Nebenwirkungen hat. Ziel ist, die Dosis von Dasatinib zu optimieren. Dazu wurde die Studie in vier Arme unterteilt:
  • 2x 50mg/Tag
  • 2x 70mg/Tag
  • 1x 100mg/Tag
  • 1x 140mg/Tag
Eine Dosiseskalation auf 2x90mg/Tag oder 180mg/Tag und eine Reduktion auf 2x40mg/Tag oder 80mg/Tag wurde bei suboptimalem Ansprechen oder Nebenwirkungen zugelassen. 

Insgesamt wurden 670 Patienten nach dem Zufallsverfahren an 139 Kliniken zwischen Juli 2005 und März 2006 in die Therapiearme verteilt. Die Vortherapie vor Studienaufnahme war durchschnittlich 54 Monate, zwei Drittel hatten zuvor zwischen 400-600mg Imatinib am Tag erhalten, ein Drittel mehr als 600mg/Tag. 52% der CML-Patienten hatten davor Interferon-Alpha erhalten, 27% eine Chemotherapie, und 5% eine Stammzelltransplantation.

Die 3-Monats-Daten waren wie folgt: In der Studie mußten 44% die Therapie unterbrechen, 25% wegen niedriger Blutwerte und 14% wegen anderer Nebenwirkungen. 28% mußten die Dosis reduzieren, 3% die Dosis wegen Nichterreichen einer kompletten hämatologischen Remission erhöhen. 10% mußten die Studie wegen Fortschreiten der Krankheit oder Medikamenten-Unverträglichkeit verlassen. Die medikamentbedingten Nebenwirkungen waren: Kopfschmerz 24%, Durchfall 20%, Übelkeit 16%, Müdigkeit 12%, Hautausschläge 11%, Ödeme 10%, Atemnot 7%, Pleuragerüsse 7%, Pilzerkrankungen 7%, Gelenkschmerzen 5%, Appetitlosigkeit 4%, Lungenentzündung 1%, und Darmblutungen 1%. Seltene Nebenwirkungen, die mit dem Medikament in Verbindung stehen, war Herzinsuffizienz bei 4% der Patienten, sowie Herzrhythmusstörungen, Bluthochdruck, Lungenödeme und Herzödeme bei jeweils 3 Patienten. Weiterhin traten schwerwiegend erhöhte Kreatinin-Werte bei 4%, stark erhöhte Leberwerte bei weniger als 1%, und schwere Hypokalzämie (schwerwiegender Kalziummangel) bei 1% der Patienten auf.

Die oben genannten Daten waren die Drei-Monats-Daten, die in den Zusammenfassungen vorab zu ASH veröffentlicht wurden. Aufschlüsse über statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Studienarmen können erst über längere Frist der noch laufenden Studie gezogen werden.

Quelle: ASH-Abstract #166. Dasatinib (SPRYCEL) 50mg or 70mg BID Versus 100mg or 140mg QD in Patients with Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CML-CP) Resistant or Intolerant to Imatinib: Results of the CA180-034 Study. A. Hochhaus, D.W. Kim, P. Rousselot, P.E. Dorlhiac-Llacer, J. Milone, S. Francis, E. Bleickardt, H. Kantarjian, CA180-034 Trial Study Group

Dasatinib nach Imatinib-Resistenz oder -Intoleranz: START-C-Studie


Die START-C-Studie ist eine Phase-II-Studie mit CML-Patienten, die zuvor auf Imatinib mit Resistenz oder Unverträglichkeit reagiert haben. Zum Zeitpunkt des Berichts nahmen 387 Patienten an weltweit 75 Kliniken teil. Als Einschlusskriterium für Resistenz galt Progression unter Imatinib-Maximaldosis oder das Auftreten von BCR-ABL-Mutationen. Von den 387 Patienten waren 288 resistent und 99 vertrugen Imatinib nicht. Die Zeit nach CML-Diagnosestellung war durchschnittlich 61 Monate, 65% hatten zuvor Interferon-Alpha und 10% eine Transplantation erfahren.

Nach Studieneintritt wurden in den ersten 12 Wochen wöchentlich ein Blutbild, eine Knochenmarkpunktion mit Zytogenetik alle 3 Monate, und eine PCR monatlich in den ersten 12 Wochen und Quartalsweise in der Zeit danach durchgeführt. 

Die 13-Monats-Daten zeigten dass 91% der Patienten eine komplette hämatologische Remission erreichten. 74% der Imatinib-Unverträglichen und 38% der Resistenten Patienten erreichten eine komplette zytogenetische Remission. Weitgehende zytogenetische Antworten erreichten etwa zwei Drittel der 160 Patienten, die eine BCR-ABL-Mutation aufwiesen. Lediglich die mit T315I sprachen gar nicht auf das Medikament an. Dosisunterbrechungen waren bei 86% der Patienten erforderlich, wodurch sich eine Durchschnittsdosis von 103mg/Tag ergibt.

Bedeutend ist, dass die Anprechraten sich über die Zeit weiter verbessern, und 221 der 225 Patienten, die eine MCyR erreichten, haben keine Progression der Erkrankung erfahren. 

Quelle: ASH-Abstract #164. Efficacy of Dasatinib (SPRYCEL ) in Patients (pts) with Chronic Phase Chronic Myelogenous Leukemia (CP-CML) Resistant to or Intolerant of Imatinib: Updated Results of the CA180013 START-C Phase II Study. Oral Session Michele Baccarani, H.M. Kantarjian, J.F. Apperley, J.H. Lipton, B. Druker, A. Countouriotis, R. Ezzeddine, A. Hochhaus Department of Hematology and Oncology, Universita di Bologna, Bologna, Italy; Bristol-Myers Squibb Co, Wallingford, CT, USA; START Trial Study Group 

Übersetzung und Zusammenfassung durch Jan, ohne Gewähr

Weiterführende Informationen:

INNO-406 (NS-187) erhält in den USA Status als "Orphan Drug"

Vom 28.07.2010, 13:13 | Von Jan Geissler | Drucken
Die amerikanische Zulassungsbehörde FDA hat dem Wirkstoff INNO-406 (früherer Name NS-187), der die beiden bei CML Tyrosinkinasen Bcr-abl und Lyn hemmt, den "Orphan Drug" Status zuerkannt. Dies garantiert dem Medikament nach einer eventuellen Marktzulassung einen Patentschutz für sieben Jahre nach Zulassung sowie weitere steuerliche Förderung, und dient dazu, Forschungstätigkeiten bei seltenen Erkrankungen zu fördern.

Erste Phase-I-Daten des Medikaments wurden auf ASH im Dezember 2006 präsentiert. Darin wurde gezeigt, dass das Medikament bei Glivec-Resistenz und Nilotinib-Unverträglichkeit wirksam sein könnte und insgesamt gut vertragen wird. INNO-404 zeigte im Reagenzglas eine 25 bis 55mal stärkere Wirkung als Imatinib und konnte bei 17 von 18 Imatinib-resistenten Mutationen eine Hemmung erreichen, darunter L387M, H396R, Q252R, F311L, nicht aber T315I. Die zusätzliche Hemmung der Lyn-Kinase könnte gerade für die Wirksamkeit bei Imatinib-Resistenz hilfreich sein.

Quelle: Biowire-Meldung vom 04.01.2007, Übersetzung durch Jan

Weitere Informationen:

ASH: Nilotinib (AMN107) wirkt bei Imatinib-Resistenz

Vom 28.07.2010, 13:11 | Von Jan Geissler | Drucken
Nilotinib (Laborbezeichnung AMN107, zukünftiger Handelsname Tasigna) ist ein mit Imatinib verwandter Tyrosinkinase-Inhibitor, der seit etwa einem Jahr in klinischen Studien zur Behandlung der CML erprobt wird. Er ist wirksam gegen 32 von 33 bekannten Mutationen, die zu Imatinib-Resistenz führen. Auf ASH wurden die Ergebnisse der weltweiten Phase-II-Studie vorgestellt.

Die Studie hatte zum Ziel, die Sicherheit und Wirksamkeit von Nilotinib zu prüfen. Das Medikament wurde den Studienteilnehmern in einer Dosis von 400mg zweimal am Tag gegeben; diese konnte bei mangelndem Ansprechen auf bis zu 2x600mg gesteigert werden. Es wurden nun die Daten von 132 Patienten vorgestellt, darunter 91 mit Imatinib-Resistenz und 41 mit Unverträglichkeit. Bei Studieneintritt hatten nur zwei Drittel eine komplette hämatologische Remission. 58% der Patienten hatten zusätzliche chromosomale Veränderungen. 62% der Patienten waren zum Berichtszeitpunkt noch unter Nilotinib-Therapie, während 50 Patienten (38%) die Therapie abbrachen - 26 wegen Nebenwirkungen, 15 wegen Fortschreiten der Krankheit, 7 aus anderen Gründen. Es gab zwei Todesfälle: Ein Patient wegen Herzinfarkt, der bereits vor Therapie einen Herzinfarkt gehabt hatte, und einer wegen Krankheitsfortschritt.

Die durchschnittliche Zeit zum einem zytogenetischen Ansprechen war 1,4 Monate (Bereich 0,3 bis 13 Monate). Ein zytogenetisches Ansprechen erreichten 42% der Patienten: 25 komplett, 17% partiell, 8% gering, 11% minimal. 16% zeigten gar kein zytogenetisches Ansprechen. Die häufigsten schweren Nebenwirkungen waren Thrombozytopenie (26%), Neutropenie (18%), erhöhte Lipase im Serum (8%) und Anämie (7%).

Insgesamt wurde deutliche klinische Aktivität des Medikaments nachgewiesen (69% komplette hämatologische Remission, 42% weitgehende zytogenetische Remission) und ein akzeptables Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil bei Patienten mit Imatinib-Resistenz oder -Unverträglichkeit.

Quelle: ASH-Abstract #165, erschien auch in in Blood, Volume 108, issue 11, November 16, 2006

A Phase II Study of Nilotinib, a Novel Tyrosine Kinase Inhibitor Administered to Imatinib-Resistant and -Intolerant Patients with Chronic Myelogenous Leukemia (CML) in Chronic Phase (CP). 

Philipp le Coutre, Kapil Bhalla, Francis Giles, Michele Baccarani, Gert J. Ossenkoppele, Andreas Hochhaus, Norbert Gattermann, Teresa Rafferty, Ariful Haque, Aaron Weitzman, Hagop Kantarjian Campus Virchow Klinikum, Charit, Berlin, Germany; H. Lee Moffitt Cancer Center, Tampa, FL, USA; MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, USA; Azienda Ospedaliero, Universitaria di Bologna Policlinico S Orsola-Malpighi, Bologna, Italy; VU Medisch Centrum, Amsterdam, Netherlands; III Medizinische Klinik, Med. Fakultt Mannheim, University of Heidelberg, Mannheim, Germany; Universitätsklinikum Düsseldorf, Dsseldorf, Germany; Novartis Pharmaceutical Corporation, East Hanover, NJ, USA

Weiterführende Informationen:

MK-0457 überwindet T315I-Mutation von BCR-ABL

Vom 28.07.2010, 13:09 | Von Jan Geissler | Drucken
MK-0457, ein in Erprobung befindlicher Hemmstoff der Tyrosinkinasen Aurora, JAK-2 und Bcr-Abl, hat klinische Aktivität bei CML-Patienten mit der T315I-Mutation gezeigt, so die Ergebnisse einer auf ASH vorgestellten Phase-I-Studie (Abstract 163).

In der Studie nahmen 44 Patienten mit fortgeschrittenen Leukämien und myeloproliferativen Erkrankungen teil. 15 erwachsende Patienten mit fortgeschrittener CML erhielten alle 2-3 Wochen eine 5 Tage dauernde Infusion mit MK-0457 mit Dosen von 8-40 mg/h pro qm Körperoberfläche. Die Patienten hatten durchschnittlich fünf Vortherapien erhalten, z.B. Imatinib (Glivec), Dasatinib (Sprycel) und Nilotinib (Tasigna). 

"Dies war eine hoch refraktäre CML-Gruppe", so Dr Jamie Freedman des Merck Forschungslaboras, der die Daten in Vertretung von Dr. Francis Giles des MD Anderson Krebszentrums in Houston präsentierte. Alle 15 CML-Patienten hatten eine Historie von akzelerierter Phase und Blastenkrise, und 9 zeigten die T-315I-Mutation bei BCR-ABL.

MK-0457 wurde sehr gut vertragen, so Dr. Freedman. Die primäre Toxizität war dosisabhängige Myelopsuppression. Es gab keine offensichtlichen Trends anderer wirkstoffbedingten hämatologischen Nebenwirkungen wie Thrombozytopenie oder Anämie. In der ersten Behandlungsrunde zeigte ein Patient bei einer Dosis von 40mg/m2/h eine vorübergehende Lipase-Erhöhung in Grad 3, aber ohne Symptome oder Zeichen von Pankreatitis. Ein anderer Patient zeigte Lipaseerhöhung bei niedrigerer Dosis.

Von den neun CML-Patienten mit der T315I-Mutation, zeigten acht ein hämatologisches oder zytogenetisches Ansprechen auf MK-0457, darunter drei weitgehende (major) und drei leichte (minor) hämatologische Remissionen, eine komplette zytogenetische Re,ission, zwei partielle zytogenetische Antworten, und eine leichte zytogenetische Antwort.

Dr. Giles kommentierte: "T315i blockiert Imatinib, Nilotinib und Dasatinib, ihr Ziel zu erreichen. Diese können physisch nicht an dieser Mutation vorbei. Aber MK-0457, das einen völlig anders designten Wirkstoff darstellt, kann an diesem andernfalls tödlichen Hindernis vorbeigleiten, reinkommen, und recht effektiv hemmen", meinte er weiter. Die Forscher planen nun eine Untersuchung, ob die Zugabe von MK-0457 zu Nilotinib oder Dasatinib die Progression verzögern oder verhindern kann. "Die Idee ist, wenn man periodisch eine leichte Hemmung einführt, vielleicht kann man dann das Hervortreten dieser Mutation verzögern oder ausschließen". 

Quelle: Oncology News, Januar 2007 • Volume 16 Number 1, Übersetzung durch Jan, ohne Gewähr

Fünfjahresdaten: Langzeitnutzen von Imatinib bei CML bestätigt

Vom 28.07.2010, 13:08 | Von Jan Geissler | Drucken
Bei CML ist eine Behandlung mit dem Tyrosinkinase-Hemmer Imatinib (Handelsname Glivec) für lange Zeit erfolgreich und zugleich gut verträglich: Neun von zehn Patienten leben mit der Therapie noch mindestens fünf Jahre. Die Langzeitergebnisse zur CML-Therapie mit Imatinib wurden schon bei der Jahrestagung der US-Gesellschaft für Hämatologie vorgestellt. Professor Justus Duyster aus München hat sie bei einer Veranstaltung des Unternehmens Novartis in Nürnberg im Detail erläutert: In der IRIS-Studie wurden mehr als 1.100 Patienten mit neu-diagnostizierter Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph+) CML entweder mit Imatinib oder mit Interferon-alpha und dem Zytostatikum Ara-C behandelt.

Im jetzt ausgewerteten Imatinib-Studienarm sind nach fünf Jahren 87 Prozent der Patienten in zytogenetischer Remission. Das bedeutet, das Philadelphia-Chromosom ist nicht mehr nachweisbar. Die GesamtÜberlebensrate beträgt 89 Prozent. "Nur sieben Prozent hatten eine Krankheitsprogression in eine akute Leukämie", sagte Duyster. Imatinib habe deshalb in der Primärtherapie der CML die Immunchemotherapie und die allogene Stammzelltransplantation weitgehend abgelöst.

"Dies auch deshalb, weil die Langzeitherapie mit Imatinib relativ gut verträglich ist", so Duyster. "Blutbildveränderungen und Hauttoxizität verschwinden oft nach sechs bis zwölf Monaten ganz", sagte der Hämatologe. Auch Resistenzen gegen Imatinib sind in der chronischen Phase der CML mit jährlich vier bis sieben Prozent eher selten und nehmen offenbar ab dem dritten Jahr wieder ab. "Damit dürfte auch der Überlebensvorteil im weiteren Studienverlauf noch größer werden", vermutet Duyster. Im Übrigen könne eine Resistenz gegen Imatinib bei vielen Patienten durch eine Steigerung der Dosis überwunden werden.

Inzwischen werden weitere Tyrosinkinase-Hemmer zur Therapie bei CML entwickelt. Das Unternehmen hat Ende 2006 bereits die Zulassuîg für Nilotinib beantragt. Dieser Enzymhemmer wirkt 30- bis 50-mal stärker als Imatinib. Meist wird damit die Resistenz gegen Imatinib þberwunden, jeder zweite Patient erreicht dann doch noch eine zytogenetische Remission. Wegen fehlender Langzeiterfahrung ist das Medikament allerdings zunächst nur für die Zweitlinien-Therapie vorgesehen. In einer offenen Studie kann es kann aber bereits Patienten angeboten werden, die Imatinib nicht vertragen oder darauf nicht ausreichend ansprechen.

Quelle:8/b> Ärzte Zeitung vom 08.02.2007

Weiterführende Informationen: