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Chronische Myeloische Leukämie (CML)
Das Unternehmen Bristol-Myers Squibb Company gab bekannt, dass Sprycel (Wirkstoff Dasatinib, früherer Laborname BMS-354825) in den USA für die Behandlung von CML und Philadelphia-positiver ALL bei Vorliegen einer Resistenz gegen Imatinib zugelassen ist. Das Medikament wird dort binnen Tagen verfügbar sein und soll bei einer täglichen Dosis von 140mg etwa US-$ 3900/Monat kosten.
Dasatinib hemmt die Tyrosinkinasen BCR-ABL, SRC-Gruppe (SRC, LCK, YES, FYN), c-KIT, EPHA2 und PDGFR-B. Durch die Hemmung dieser Kinasen kann die Vermehrung von Leukämiezellen im Knochenmark mit CML und Ph+ALL gestoppt und die Normalisierung des Blutbilds erreicht werden. "Sprycel stellt eine neue Behandlungsoption für Patienten mit CML oder Ph+ALL dar, die bei einer vorherigen Glivec-Therapie Resistenzen oder Unverträglichkeiten gezeigt haben", so Dr. Brian J. Druker vom Howard Hughes Medical Institute und Vorsitzender von Leukemia Research, Oregon Health & Science University Cancer Institute, Portland, USA.
Die FDA überprüfte zur Zulassung die Wirksamkeit (445 Patienten) und Sicherheit (911 Patienten) auf Basis von vier multizentrischen Phase-II-Studien mit Resistenz oder Unverträglichkeit von Imatinib. Die Studie wurden in 33 Ländern durchgeführt.
Sicherheitsinformationen des Herstellers
Die häufigsten Nebenwirkungen beinhalten Firber (9%), Pleuralergüsse (8%), Neutropenie (7%), Blutungen des Verdauungstrakts (6%), Lungenentzündung (6%), Thrombozytopenie (5%), Kurzatmigkeit (4%), Anämie (3%), Durchfall (2%), und Herzversagen (3%). Transaminasen und Bilirubin waren bei allen Patienten mit dem Grad 3/4 erhöht. Grad 3/4 Kalziummangel wurde bei allen Patienten beobachtet, konnte aber oft mit oralen Kalziumpräparaten kompensiert werden.
Hämatologische Nebenwirkungen beinhalten Thrombozytopenie, Neutropenie und Anämie, wobei diese häufiger bei fortgeschrittenen Phasen der Krankheit auftreten. Ein Blutbild sollte in den ersten 2 Monaten der Therapie wöchentlich und danach mindestens monatlich durchgeführt werden. Den hämatologischen Nebenwirkungen konnte mit Therapieunterbrechung, Dosisreduktion oder Therapieabbruch begegnet werden. Wachstumsfaktoren konnten bei Patienten mit dauerhafter Myelosuppression eingesetzt werden.
Blutungen: Dasatinib verursachte im Labor Fehlfunktionen der Gerinnung und im menschlichen Körper Thrombozytopenie. Schwere Blutungen des zentralen Nervensystems und Todesfälle traten bei 1% der Patienten auf. Schwere Blutungen des Verdauungstrakts traten bei 7% der Patienten auf und erforderten Therapieunterbrechungen und Transfusionen. Andere Fälle schwerer Blutungen traten bei 4% der Patienten auf. Die meisten Blutungen traten im Zusammenhang mit schwerwiegender Thrombozytopenie auf.
Flüssigkeitseinlagerungen waren bei 9% der Patienten schwerwiegend und traten in der Umgebung der Lungen (5%, Pleuraerguss) und des Herzens (1%) auf. Ödeme im Bauchfell und allgemeine Flüssigkeitseinlagerungen traten bei jeweils 1% der Patienten auf. Bei Patienten, bei denen Pleuraergüsse vermutet werden (Kurzatmigkeit, trockener Husten) wird eine radiologische Untersuchung der Brust empfohlen. Schwere Pleuraergüsse könnte Sauerstofftherapie oder Pleurapunktion erfordern. Flüssigkeitseinlagerungen können mit unterstützenden Massnahmen wie Diuretika oder kurzzeitig Steroiden begegnet werden.
Herzrhythmusstörungen: Labordaten besagen, dass Dasatinib das QT-Intervall verlängern kann. Neun Patienten wieden eine QTc-Verlängerung auf. Dasatinib sollte daher bei Patienten mit vermindertem Kalium- oder Magnesiumgehalt des Blutes (Hypokaliämie, Hypomagnesiämie) oder angeborenen Herzrhythmusstörungen mit Vorsicht angewandt werden.
Wechselwirkungen: Dasatinib ist ein CYP3A4-Substrat. Andere Medikamente, die durch CYP3A4-Hemmung oder -Induktion die Plasmakonzentration von Dasatinib-Konzentration erhöhen oder verringern könnten, sollten nur unter äußerster Vorsicht und enger ärztlicher Beobachtung angewendet werden. Auch Johanniskraut kann die Plasmakonzentration des Medikaments unvorhersehbar erhöhen.
Schwangerschaften: Der Einsatz von Dasatinib wird bei Schwangerschaft und der Empfängnis nicht empfohlen, da es den Fötus schädigen kann. Eine wirksame Verhütung bei Mann und Frau wird empfohlen. Auch während der Stillzeit sollte Dasatinib nicht angewendet werden.
Quellen: u.a. BMS-Pressemitteilung vom 28.06.2006, Übersetzung durch Jan, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit
Weiterführende Informationen:
Dasatinib hemmt die Tyrosinkinasen BCR-ABL, SRC-Gruppe (SRC, LCK, YES, FYN), c-KIT, EPHA2 und PDGFR-B. Durch die Hemmung dieser Kinasen kann die Vermehrung von Leukämiezellen im Knochenmark mit CML und Ph+ALL gestoppt und die Normalisierung des Blutbilds erreicht werden. "Sprycel stellt eine neue Behandlungsoption für Patienten mit CML oder Ph+ALL dar, die bei einer vorherigen Glivec-Therapie Resistenzen oder Unverträglichkeiten gezeigt haben", so Dr. Brian J. Druker vom Howard Hughes Medical Institute und Vorsitzender von Leukemia Research, Oregon Health & Science University Cancer Institute, Portland, USA.
Die FDA überprüfte zur Zulassung die Wirksamkeit (445 Patienten) und Sicherheit (911 Patienten) auf Basis von vier multizentrischen Phase-II-Studien mit Resistenz oder Unverträglichkeit von Imatinib. Die Studie wurden in 33 Ländern durchgeführt.
Sicherheitsinformationen des Herstellers
Die häufigsten Nebenwirkungen beinhalten Firber (9%), Pleuralergüsse (8%), Neutropenie (7%), Blutungen des Verdauungstrakts (6%), Lungenentzündung (6%), Thrombozytopenie (5%), Kurzatmigkeit (4%), Anämie (3%), Durchfall (2%), und Herzversagen (3%). Transaminasen und Bilirubin waren bei allen Patienten mit dem Grad 3/4 erhöht. Grad 3/4 Kalziummangel wurde bei allen Patienten beobachtet, konnte aber oft mit oralen Kalziumpräparaten kompensiert werden.
Hämatologische Nebenwirkungen beinhalten Thrombozytopenie, Neutropenie und Anämie, wobei diese häufiger bei fortgeschrittenen Phasen der Krankheit auftreten. Ein Blutbild sollte in den ersten 2 Monaten der Therapie wöchentlich und danach mindestens monatlich durchgeführt werden. Den hämatologischen Nebenwirkungen konnte mit Therapieunterbrechung, Dosisreduktion oder Therapieabbruch begegnet werden. Wachstumsfaktoren konnten bei Patienten mit dauerhafter Myelosuppression eingesetzt werden.
Blutungen: Dasatinib verursachte im Labor Fehlfunktionen der Gerinnung und im menschlichen Körper Thrombozytopenie. Schwere Blutungen des zentralen Nervensystems und Todesfälle traten bei 1% der Patienten auf. Schwere Blutungen des Verdauungstrakts traten bei 7% der Patienten auf und erforderten Therapieunterbrechungen und Transfusionen. Andere Fälle schwerer Blutungen traten bei 4% der Patienten auf. Die meisten Blutungen traten im Zusammenhang mit schwerwiegender Thrombozytopenie auf.
Flüssigkeitseinlagerungen waren bei 9% der Patienten schwerwiegend und traten in der Umgebung der Lungen (5%, Pleuraerguss) und des Herzens (1%) auf. Ödeme im Bauchfell und allgemeine Flüssigkeitseinlagerungen traten bei jeweils 1% der Patienten auf. Bei Patienten, bei denen Pleuraergüsse vermutet werden (Kurzatmigkeit, trockener Husten) wird eine radiologische Untersuchung der Brust empfohlen. Schwere Pleuraergüsse könnte Sauerstofftherapie oder Pleurapunktion erfordern. Flüssigkeitseinlagerungen können mit unterstützenden Massnahmen wie Diuretika oder kurzzeitig Steroiden begegnet werden.
Herzrhythmusstörungen: Labordaten besagen, dass Dasatinib das QT-Intervall verlängern kann. Neun Patienten wieden eine QTc-Verlängerung auf. Dasatinib sollte daher bei Patienten mit vermindertem Kalium- oder Magnesiumgehalt des Blutes (Hypokaliämie, Hypomagnesiämie) oder angeborenen Herzrhythmusstörungen mit Vorsicht angewandt werden.
Wechselwirkungen: Dasatinib ist ein CYP3A4-Substrat. Andere Medikamente, die durch CYP3A4-Hemmung oder -Induktion die Plasmakonzentration von Dasatinib-Konzentration erhöhen oder verringern könnten, sollten nur unter äußerster Vorsicht und enger ärztlicher Beobachtung angewendet werden. Auch Johanniskraut kann die Plasmakonzentration des Medikaments unvorhersehbar erhöhen.
Schwangerschaften: Der Einsatz von Dasatinib wird bei Schwangerschaft und der Empfängnis nicht empfohlen, da es den Fötus schädigen kann. Eine wirksame Verhütung bei Mann und Frau wird empfohlen. Auch während der Stillzeit sollte Dasatinib nicht angewendet werden.
Quellen: u.a. BMS-Pressemitteilung vom 28.06.2006, Übersetzung durch Jan, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit
Weiterführende Informationen:
- Ergebnisse der Phase II Studien mit Dasatinib bei Patienten mit CML bzw. Ph+ ALL, Leukämie-Online vom 20.06.2006
- Erste Ergebnisse einer Vergleichsstudie von Dasatinib und Hochdosis-Imatinib, Leukämie-Online vom 09.06.2006
- FDA-Beratungsausschuss empfiehlt Zulassung von Dasatinib in USA, Leukämie-Online vom 04.06.2006
- FDA diskutiert mögliche Verringerung der Standarddosis von Dasatinib, Leukämie-Online vom 02.06.2006
- Beschleunigte Prüfung der Zulassung für Dasatinib durch die FDA, Leukämie-Online vom 30.03.2006
- ASH: Dasatinib überwindet Glivec-Resistenz und Glivec-Unverträglichkeit bei CML, Leukämie-Online vom 22.12.2006
Imatinib wird über das Zytochrom P450 3A im Körper abgebaut und primär über die Galle ausgeschieden. Obwohl die Bioverfügbarkeit normalerweise bei mehr als 97% liegt, ist bisher unbekannt, wo genau im Verdauungstrakt die Aufnahme des Wirkstoffs erfolgt. Ein Forschungsbericht aus Pittsburgh zeigt, dass bei früheren Operationen am Verdauungstrakt die Aufnahme von Imatinib genau betrachtet werden muss, um eine angemessene Dosis bzw. den erforderlichen Wirkspiegel zu erreichen.
Im Magazin "Pharmacotherapy" wurde nun ein Bericht einer Patientin vorgestellt, die vor ihrer CML-Erkrankung aufgrund einer Thrombose sowie einer bestrahlungsbedingten Kolik den größten Teil ihres Darms verloren hatte. Bei dieser Patientin wurden gemäß einer Untersuchung nur 20% der verschriebenen 400mg-Dosis ins Blut aufgenommen, während das über den künstlichen Darmausgang ausgeschiedene Darminhalt 338mg des Wirkstoffs enthielt. Die Beobachtung legt nahe, dass bei Unregelmäßigkeiten in der Anatomie des Verdauungstrakts der Wirkspiegel von Imatinib genau betrachtet und ggf die Dosis nach oben angepaßt werden muß, um therapeutische Wirkspiegel zu erreichen.
Quelle: Pharmacotherapy. 2006 Jul;26(7):903-7: "Disposition of Imatinib and Its Metabolite CGP74588 in a Patient with Chronic Myelogenous Leukemia and Short-Bowel Syndrome", Beumer et al, University of Pittsburgh Cancer Institute, Pittsburgh, PA, USA. (Übersetzung/Zusammenfassung durch Jan, ohne Gewähr)
Im Magazin "Pharmacotherapy" wurde nun ein Bericht einer Patientin vorgestellt, die vor ihrer CML-Erkrankung aufgrund einer Thrombose sowie einer bestrahlungsbedingten Kolik den größten Teil ihres Darms verloren hatte. Bei dieser Patientin wurden gemäß einer Untersuchung nur 20% der verschriebenen 400mg-Dosis ins Blut aufgenommen, während das über den künstlichen Darmausgang ausgeschiedene Darminhalt 338mg des Wirkstoffs enthielt. Die Beobachtung legt nahe, dass bei Unregelmäßigkeiten in der Anatomie des Verdauungstrakts der Wirkspiegel von Imatinib genau betrachtet und ggf die Dosis nach oben angepaßt werden muß, um therapeutische Wirkspiegel zu erreichen.
Quelle: Pharmacotherapy. 2006 Jul;26(7):903-7: "Disposition of Imatinib and Its Metabolite CGP74588 in a Patient with Chronic Myelogenous Leukemia and Short-Bowel Syndrome", Beumer et al, University of Pittsburgh Cancer Institute, Pittsburgh, PA, USA. (Übersetzung/Zusammenfassung durch Jan, ohne Gewähr)
In den USA hat die Behandlung erster Patienten mit Ph-positiver CML und ALL mit Imatinib-Resistenz mit dem Wirkstoff INNO-406 begonnen. Die an mehreren Zentren durchgeführte Phase-I-Dosiseskalationsstudie soll rund 100 Patienten am MD Anderson Krebszentrum (Houston, Texas, USA) und der Johann-Wolfgang-Goethe-Universität in Frankfurt/Main aufnehmen.
INNO-406 wird oral eingenommen und hemmt sowohl BCR-ABL als auch die Lyn-Kinase. Gemäß einer im Fachmagazin Blood vom 1. Dezember 2005 vorgestellten Untersuchung ist INNO-406 im Labor gegenüber BCR-ABL-positiven Zellen 25-55mal wirksamer als Imatinib. INNO-406 hat Aktivität gegen 12 von 13 Imatinib-resistente Zellinien mit Punktmutationen im Bcr-Abl-Protein gezeigt. Aktuelle Forschungen untersuchen die Aktivität bei anderen bekannten Punktmutationen.
Zusätzlich zu BCR-ABL hemmt Inno-406 die Lyn-Kinase. Die Verstärkung der Lyn-Kinase-Aktivität ist als Grund für Imatinib-Resistenz bekannt. Lyn-Kinase-Aktivit#ät wurde auch bei verschiedenen soliden Tumoren wie beispielsweise Prostatakrebs beobachtet.
"Es gibt einen dringenden Bedarf neuer Behandlungsoptionen für CML. INNO-406 zeigt exzellentes Potential wegen seiner potenten Hemmung von Bcr-Abl und seiner Spezifität zu Lyn, die zu einem einzigarzigen Wirksamkeits- und Verträglichkeitsprofil beitragen könnte", so Dr. Hagop M. Kantarjian, Vorsitzender der Leukämieabteilung des M.D. Anderson Krebszentrums und leitender Forscher der Studie mit INNO-406 in dieser Klinik.
Quelle: Businesswire-Meldung "INNOVIVE Pharmaceuticals Enrolls First Patients in Phase I Study of INNO-406 in CML" vom 19.07.2006, Übersetzung durch Jan, ohne Gewähr
Weiterführende Informationen: ClinicalTrials.gov: Profil der INNO-406-Studie
INNO-406 wird oral eingenommen und hemmt sowohl BCR-ABL als auch die Lyn-Kinase. Gemäß einer im Fachmagazin Blood vom 1. Dezember 2005 vorgestellten Untersuchung ist INNO-406 im Labor gegenüber BCR-ABL-positiven Zellen 25-55mal wirksamer als Imatinib. INNO-406 hat Aktivität gegen 12 von 13 Imatinib-resistente Zellinien mit Punktmutationen im Bcr-Abl-Protein gezeigt. Aktuelle Forschungen untersuchen die Aktivität bei anderen bekannten Punktmutationen.
Zusätzlich zu BCR-ABL hemmt Inno-406 die Lyn-Kinase. Die Verstärkung der Lyn-Kinase-Aktivität ist als Grund für Imatinib-Resistenz bekannt. Lyn-Kinase-Aktivit#ät wurde auch bei verschiedenen soliden Tumoren wie beispielsweise Prostatakrebs beobachtet.
"Es gibt einen dringenden Bedarf neuer Behandlungsoptionen für CML. INNO-406 zeigt exzellentes Potential wegen seiner potenten Hemmung von Bcr-Abl und seiner Spezifität zu Lyn, die zu einem einzigarzigen Wirksamkeits- und Verträglichkeitsprofil beitragen könnte", so Dr. Hagop M. Kantarjian, Vorsitzender der Leukämieabteilung des M.D. Anderson Krebszentrums und leitender Forscher der Studie mit INNO-406 in dieser Klinik.
Quelle: Businesswire-Meldung "INNOVIVE Pharmaceuticals Enrolls First Patients in Phase I Study of INNO-406 in CML" vom 19.07.2006, Übersetzung durch Jan, ohne Gewähr
Weiterführende Informationen: ClinicalTrials.gov: Profil der INNO-406-Studie
Eine kürzlich erschienene Studie in der medizinischen Fachzeitschrift "Nature Medicine" berichtete von 10 CML-Patienten, bei denen das Medikament Glivec zu Herzversagen führte. Anschließende Veröffentlichungen in der Publikumspresse führen nun zur starker Verunsicherung bei Patienten und Angehörigen. Presse-Hype im Sommerloch oder tatsächlich besorgniserregende neue Erkenntnis? Zurück zu den bekannten Fakten.
Die Daten und deren Neuigkeitswert
Die kürzlich in "Nature Medicine" publizierten Daten sind im klinischen Umfeld vielmehr keineswegs neu, sondern sehr selten in schwere Form auftretende Nebenwirkungen am Herzen sind Ärzten bei allen Tyrosinkinaseinhibitoren, die c-ABL hemmen, bekannt. Dazu zählen Imatinib/Glivec, Dasatinib/Sprycel und Nilotinib/Tasigna.
Bei Glivec ist auch seit Jahren in der Fachinformation für Ärzte ein Hinweis enthalten, dass bei Patienten mit kardialen Funktionsstörungen Vorsicht angezeigt sei, und dass Herzinsuffizienz zu den "gelegentlichen" Nebenwirkungen des Medikaments gehöre. Diese Aussage basiert u.a. auf den Langzeit-Daten der IRIS-Studie, in der tausende von Glivec-Patienten über mittlerweile fünf Jahre beobachtet wurden, und bei denen keine im Vergleich zur Normalbevölkerung erhöhte Sterblichkeit durch Herzerkrankungen festgestellt werden konnte. Nach Angaben von Experten traten Herzinsuffizienzen in der IRIS-Studie in leichter Form "gelegentlich" (bei 0,1%-1% der Patienten) und schwere Herzinsuffizienzen "selten" (bei weniger als 0,1% der Patienten) auf.
Die nun vielzitierte Studie in "Nature Medicine" wurde als Folgeaktivität eines Berichts durchgeführt, der im September 2005 im "Journal of Cardiac Failure" veröffentlicht wurde. Bereits damals wurde von 10 CML-Patienten berichtet, die unter Imatinib-Therapie eine kongestive Herzinsuffizienz erlitten. Die Patienten wurden nach Auftreten des Herzversagens mit Herzmedikamenten wie ACE-Inhibitoren und Cardivelol behandelt, wodurch sich die Beschwerden signifikant besserten. Drei Patienten konnten danach die Imatinib-Therapie ohne Probleme wieder aufnehmen, zwei verstarben an Sepsis, einer an Herzinfarkt. Die Autoren empfahlen als Folge eine Untersuchung der Wirkung von Tyrosinkinasen-Hemmern auf mögliches Herzversagen.
Im im Juli 2006 in "Nature Medicine" erschienenen Artikel "Kardiotoxizität des Krebsmedikaments Imatinib" wurden die Mechanismen nun genauer beschrieben. Darin berichten die Autoren um Thomas Force, der auch unter den Autoren des obigen Artikels von 2005 ist, von 10 Patienten, die nach der Einnahme von Imatinib eine schwere kongestive Herzinsuffizienz entwickelten. Ausserdem wird von in der Folge durchgeführten Laborstudien an Mäusen berichteten, die unter Imatinib bei einer Dosierung von 200mg/kg/Tag entsprechende kardiale Nebenwirkungen erlitten. Ob die 10 Patienten der ersten und zweiten Studie identisch sind, konnte noch nicht geklärt werden. Die Tabellen verraten jedoch, dass das Durchschnittsalter der 10 Patienten zu Therapiebeginn 64 Jahre war (plus/minus 11 Jahre), zwei der Patienten hatten bereits einen Bypass, ein weiterer eine Herz-Vorerkrankung, und sieben litten unter Bluthochdruck. Somit existierte in der Gruppe vor Imatinib-Therapiebeginn bereits ein erhöhtes Risiko für Herzerkrankungen.
Die Autoren schließen jedoch, dass Untersuchungen im Reagenzglas, bei Mäusen und in den beobachteten Einzelfällen durch die Abl-Hemmung eine potentielle Kardiotoxizität des Medikaments ergeben haben, die zu schwerer Herzinsuffizienz führen kann. Sie empfehlen daher eine tiefergehende Untersuchung des Problems, um den Umfang des Problems zu quantifizieren. Sie empfehlen auch, dass Imatinib-Patienten bei Symptomen von Herzinsuffizenz genau beobachtet werden sollten, und dass klinische Studien mit zukünftigen Abl-Inhibitoren entsprechende Untersuchungen einschließen sollten.
Interpretation der Daten aus Patientensicht
Im Rahmen verschiedener klinischer Studien sowie in Langzeitstudien nach Marktzulassung wurden auch systematisch Nebenwirkungen erfasst. Im Rahmen dieser Studien sind mittlerweile mehr als 200.000 Lebensjahre Glivec-Therapie erfasst, aus denen hervorging, dass die Fälle von Herzversagen bei Imatinib-Patienten äußerst selten sind.
Experten sprechen sich gerade vor diesem Hintergrund dafür aus, dass Patienten auch nach Zulassung eines Medikaments möglichst immer in klinischen Langzeitstudien und/oder entsprechend erfahrenen Zentren behandelt werden. Demnach verfüge ein Arzt mit 2-3 CML-Patienten im Falle von sehr seltenen Nebenwirkungen wie beispielsweise Herzproblemen oder Hypophosphatamie in der Regel nicht über die entsprechende Erfahrung. Dies zeigt sich beispielsweise auch darin, dass in den aktuellen Tasigna- und Dasatinib-Studien regelmäßige EKGs durchgeführt werden, um entsprechende Daten strukturiert zu sammeln.
In Hinsicht auf die kardialen Nebenwirkungen sollte in der Diskussion nun rational abgewogen werden, welche potentielle Toxizität Imatinib verursacht, und diese mit den Nebenwirkungen der Alternativen vergleichen, beispielsweise der Depressionsrate und Toxizität unter Interferon, sowie der Sterblichkeit und des Zweiterkrankungsrisikos der Transplantation. Denn keine wirksame CML-Therapie inklusive Imatinib ist ohne Nebenwirkungen. Die Tatsache, dass über alle Risikogruppen fünf Jahre nach Therapiebeginn nur 4,6% der CML-Patienten unter Imatinib-Therapie an den Folgen der CML verstarben - vor Glivec waren es rund die Hälfte - zeigt klar, dass der Überlebensvorteil, den Leukämiepatienten durch das Medikament haben, ungleich höher ist als die potentielle Gefahr von Nebenwirkungen. Auch nach Dr. Michael Deininger, einem der führenden CML-Experten und Onkologe an der Oregon Health & Science Universität in Portland, überwiege der Nutzen auch mit den neuen Erkenntnissen deutlich die Risiken des Medikaments.
Die Pressereaktion
Aus Pressesicht darf die Angelegenheit als Armutszeugnis für eine um Seriosität bemühte Medienbranche gewertet werden. So titelt die "Berliner Zeitung", dass Glivec das Herz angreife - als Faktum. "Die Zeit" zweifelt unter der Überschrift "Entzaubertes Glivec", dass Wunder nunmal ihren Preis hätten, und zur Diskussion stellt, wie hoch dieser sein dürfe, wenn es um Leben und Tod geht. Die englische "Times" stellt es gar so dar, als ob die Autoren des "Nature Medicine"-Artikels "die Sicherheit des Vorläufers einer neuen Ära von Krebsmedikamenten" bereits insgesamt in Frage stellten, und die "Metro" titelt "Herzrisiko der Krebswunderpille".
Ist eine solche Berichterstattung in der Publikumspresse angesichts der tatsächlichen Daten und der dadurch entstehenden Verunsicherung gerechtfertigt? Nachdem die Presse nun jahrelang über das als (ebenfalls fälschlicherweise) völlig nebenwirkungslos bezeichnete Wundermedikament berichtet hat, sind solche Schlagzeilen vermutlich erneut auflagenwirksam - ob die klinischen Daten nun wirklich für die große Mehrheit der Patienten kritisch sind oder nicht.
Den Schaden haben die Patienten und deren Selbsthilfeorganisationen, die sich nun weltweit täglich den begründeten Fragen besorgter Patienten ausgesetzt sehen. Denn am Ende erhöhen - ohne mehr medizinische Evidenz - sensationsgetriebenen Artikel in der Publikumspresse nur die Verunsicherung bei den rund 100.000 Glivec-Patienten weltweit, ohne dabei wirklich zu helfen. Und wenn aufgrunddessen ein Patient aus Angst vor dem potentiellen Herzschaden seine "Wunderpille" ohne ärztliche Rücksprache absetzt oder herabdosiert, wird es tatsächlich lebensgefährlich.
Die Zukunft
Natürlich sind die neuen Daten ernst zu nehmen, und die Langzeittherapie mit gezielten Inhibitoren wie Glivec werden noch manche Nebenwirkungen zutage fördern - ob diese jedoch schwerwiegen oder harmlos sind, und ob sie eine signifikante Anzahl Patienten betreffen, werden zukünftige Studienerfahrungen ergeben. Die CML-Forschungsgemeinschaft widmet sich bereits intensiv der Untersuchung der Nebenwirkungen. Bei Tasigna- und Dasatinib-Studien wurden seit Beginn vor einem Jahr umfangreiche EKG-Untersuchungen angeordnet, um strukturiert Daten zu sammeln, und in den Glivec-Langzeitstudien wird auf diese Beobachtungen nun sicherlich noch intensiver geachtet. Die medizinische Fachpresse wird mit Sicherheit berichten, sobald neue gesicherte Erkenntnisse verfügbar sind.
Verwendete Quellen:
Bitte stellt im Forum Eure Fragen zu diesem Thema!
Die Daten und deren Neuigkeitswert
Die kürzlich in "Nature Medicine" publizierten Daten sind im klinischen Umfeld vielmehr keineswegs neu, sondern sehr selten in schwere Form auftretende Nebenwirkungen am Herzen sind Ärzten bei allen Tyrosinkinaseinhibitoren, die c-ABL hemmen, bekannt. Dazu zählen Imatinib/Glivec, Dasatinib/Sprycel und Nilotinib/Tasigna.
Bei Glivec ist auch seit Jahren in der Fachinformation für Ärzte ein Hinweis enthalten, dass bei Patienten mit kardialen Funktionsstörungen Vorsicht angezeigt sei, und dass Herzinsuffizienz zu den "gelegentlichen" Nebenwirkungen des Medikaments gehöre. Diese Aussage basiert u.a. auf den Langzeit-Daten der IRIS-Studie, in der tausende von Glivec-Patienten über mittlerweile fünf Jahre beobachtet wurden, und bei denen keine im Vergleich zur Normalbevölkerung erhöhte Sterblichkeit durch Herzerkrankungen festgestellt werden konnte. Nach Angaben von Experten traten Herzinsuffizienzen in der IRIS-Studie in leichter Form "gelegentlich" (bei 0,1%-1% der Patienten) und schwere Herzinsuffizienzen "selten" (bei weniger als 0,1% der Patienten) auf.
Die nun vielzitierte Studie in "Nature Medicine" wurde als Folgeaktivität eines Berichts durchgeführt, der im September 2005 im "Journal of Cardiac Failure" veröffentlicht wurde. Bereits damals wurde von 10 CML-Patienten berichtet, die unter Imatinib-Therapie eine kongestive Herzinsuffizienz erlitten. Die Patienten wurden nach Auftreten des Herzversagens mit Herzmedikamenten wie ACE-Inhibitoren und Cardivelol behandelt, wodurch sich die Beschwerden signifikant besserten. Drei Patienten konnten danach die Imatinib-Therapie ohne Probleme wieder aufnehmen, zwei verstarben an Sepsis, einer an Herzinfarkt. Die Autoren empfahlen als Folge eine Untersuchung der Wirkung von Tyrosinkinasen-Hemmern auf mögliches Herzversagen.
Im im Juli 2006 in "Nature Medicine" erschienenen Artikel "Kardiotoxizität des Krebsmedikaments Imatinib" wurden die Mechanismen nun genauer beschrieben. Darin berichten die Autoren um Thomas Force, der auch unter den Autoren des obigen Artikels von 2005 ist, von 10 Patienten, die nach der Einnahme von Imatinib eine schwere kongestive Herzinsuffizienz entwickelten. Ausserdem wird von in der Folge durchgeführten Laborstudien an Mäusen berichteten, die unter Imatinib bei einer Dosierung von 200mg/kg/Tag entsprechende kardiale Nebenwirkungen erlitten. Ob die 10 Patienten der ersten und zweiten Studie identisch sind, konnte noch nicht geklärt werden. Die Tabellen verraten jedoch, dass das Durchschnittsalter der 10 Patienten zu Therapiebeginn 64 Jahre war (plus/minus 11 Jahre), zwei der Patienten hatten bereits einen Bypass, ein weiterer eine Herz-Vorerkrankung, und sieben litten unter Bluthochdruck. Somit existierte in der Gruppe vor Imatinib-Therapiebeginn bereits ein erhöhtes Risiko für Herzerkrankungen.
Die Autoren schließen jedoch, dass Untersuchungen im Reagenzglas, bei Mäusen und in den beobachteten Einzelfällen durch die Abl-Hemmung eine potentielle Kardiotoxizität des Medikaments ergeben haben, die zu schwerer Herzinsuffizienz führen kann. Sie empfehlen daher eine tiefergehende Untersuchung des Problems, um den Umfang des Problems zu quantifizieren. Sie empfehlen auch, dass Imatinib-Patienten bei Symptomen von Herzinsuffizenz genau beobachtet werden sollten, und dass klinische Studien mit zukünftigen Abl-Inhibitoren entsprechende Untersuchungen einschließen sollten.
Interpretation der Daten aus Patientensicht
Im Rahmen verschiedener klinischer Studien sowie in Langzeitstudien nach Marktzulassung wurden auch systematisch Nebenwirkungen erfasst. Im Rahmen dieser Studien sind mittlerweile mehr als 200.000 Lebensjahre Glivec-Therapie erfasst, aus denen hervorging, dass die Fälle von Herzversagen bei Imatinib-Patienten äußerst selten sind.
Experten sprechen sich gerade vor diesem Hintergrund dafür aus, dass Patienten auch nach Zulassung eines Medikaments möglichst immer in klinischen Langzeitstudien und/oder entsprechend erfahrenen Zentren behandelt werden. Demnach verfüge ein Arzt mit 2-3 CML-Patienten im Falle von sehr seltenen Nebenwirkungen wie beispielsweise Herzproblemen oder Hypophosphatamie in der Regel nicht über die entsprechende Erfahrung. Dies zeigt sich beispielsweise auch darin, dass in den aktuellen Tasigna- und Dasatinib-Studien regelmäßige EKGs durchgeführt werden, um entsprechende Daten strukturiert zu sammeln.
In Hinsicht auf die kardialen Nebenwirkungen sollte in der Diskussion nun rational abgewogen werden, welche potentielle Toxizität Imatinib verursacht, und diese mit den Nebenwirkungen der Alternativen vergleichen, beispielsweise der Depressionsrate und Toxizität unter Interferon, sowie der Sterblichkeit und des Zweiterkrankungsrisikos der Transplantation. Denn keine wirksame CML-Therapie inklusive Imatinib ist ohne Nebenwirkungen. Die Tatsache, dass über alle Risikogruppen fünf Jahre nach Therapiebeginn nur 4,6% der CML-Patienten unter Imatinib-Therapie an den Folgen der CML verstarben - vor Glivec waren es rund die Hälfte - zeigt klar, dass der Überlebensvorteil, den Leukämiepatienten durch das Medikament haben, ungleich höher ist als die potentielle Gefahr von Nebenwirkungen. Auch nach Dr. Michael Deininger, einem der führenden CML-Experten und Onkologe an der Oregon Health & Science Universität in Portland, überwiege der Nutzen auch mit den neuen Erkenntnissen deutlich die Risiken des Medikaments.
Die Pressereaktion
Aus Pressesicht darf die Angelegenheit als Armutszeugnis für eine um Seriosität bemühte Medienbranche gewertet werden. So titelt die "Berliner Zeitung", dass Glivec das Herz angreife - als Faktum. "Die Zeit" zweifelt unter der Überschrift "Entzaubertes Glivec", dass Wunder nunmal ihren Preis hätten, und zur Diskussion stellt, wie hoch dieser sein dürfe, wenn es um Leben und Tod geht. Die englische "Times" stellt es gar so dar, als ob die Autoren des "Nature Medicine"-Artikels "die Sicherheit des Vorläufers einer neuen Ära von Krebsmedikamenten" bereits insgesamt in Frage stellten, und die "Metro" titelt "Herzrisiko der Krebswunderpille".
Ist eine solche Berichterstattung in der Publikumspresse angesichts der tatsächlichen Daten und der dadurch entstehenden Verunsicherung gerechtfertigt? Nachdem die Presse nun jahrelang über das als (ebenfalls fälschlicherweise) völlig nebenwirkungslos bezeichnete Wundermedikament berichtet hat, sind solche Schlagzeilen vermutlich erneut auflagenwirksam - ob die klinischen Daten nun wirklich für die große Mehrheit der Patienten kritisch sind oder nicht.
Den Schaden haben die Patienten und deren Selbsthilfeorganisationen, die sich nun weltweit täglich den begründeten Fragen besorgter Patienten ausgesetzt sehen. Denn am Ende erhöhen - ohne mehr medizinische Evidenz - sensationsgetriebenen Artikel in der Publikumspresse nur die Verunsicherung bei den rund 100.000 Glivec-Patienten weltweit, ohne dabei wirklich zu helfen. Und wenn aufgrunddessen ein Patient aus Angst vor dem potentiellen Herzschaden seine "Wunderpille" ohne ärztliche Rücksprache absetzt oder herabdosiert, wird es tatsächlich lebensgefährlich.
Die Zukunft
Natürlich sind die neuen Daten ernst zu nehmen, und die Langzeittherapie mit gezielten Inhibitoren wie Glivec werden noch manche Nebenwirkungen zutage fördern - ob diese jedoch schwerwiegen oder harmlos sind, und ob sie eine signifikante Anzahl Patienten betreffen, werden zukünftige Studienerfahrungen ergeben. Die CML-Forschungsgemeinschaft widmet sich bereits intensiv der Untersuchung der Nebenwirkungen. Bei Tasigna- und Dasatinib-Studien wurden seit Beginn vor einem Jahr umfangreiche EKG-Untersuchungen angeordnet, um strukturiert Daten zu sammeln, und in den Glivec-Langzeitstudien wird auf diese Beobachtungen nun sicherlich noch intensiver geachtet. Die medizinische Fachpresse wird mit Sicherheit berichten, sobald neue gesicherte Erkenntnisse verfügbar sind.
Verwendete Quellen:
- Impact of Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors and Carvedilol on Recovery
of Cardiac Function in Imatinib Associated Cardiomyopathy: Journal of Cardiac Failure, Vol. 11 No. 6, 2005 - Cardiotoxicity of the cancer therapeutic agent imatinib mesylate, Nature Medicine, online publiziert am 23.07.2006
- Leukaemia Drug link to heart failure: The Times vom 24.07.2006
- 'Heart Risk' of cancer wonderpill: Metro vom 24.07.2006
- Entzaubertes Glivec: Die Zeit vom 24.07.2006
- Glivec könne Herzversagen fördern: FAZ vom 24.07.2006, in Referenz auf einen Artikel im Wall Street Journal
Bitte stellt im Forum Eure Fragen zu diesem Thema!
Die Behandlung der Philadelphia-Chromosom-positiven (Ph+) chronisch-myeloischen Leukämie (CML) hat sich in den letzten Jahren durch die Einführung des Tyrosinkinaseinhibitors Imatinib entscheidend verändert. Im Rahmen der IRIS-Studie (International Randomized Interferon versus STI571) wird jetzt immerhin über 5-Jahresdaten zum Einsatz dieser zielgerichteten Therapie verfügt. Im Rahmen dieser Untersuchung wurden 1.106 neu diagnostizierte Patienten mit Ph+-CML in chronischer Phase in 177 Zentren in 16 Ländern einbezogen.
Randomisiert in zwei Gruppen bekamen die Patienten entweder Imatinib in der Standarddosierung von 400 mg/Tag oder Interferon (IFN) 5 MIU M2 pro Tag mit Ara-C 20 mg/M2/Tag an 10 Tagen pro Monat. Während vor der Verfügbarkeit der molekularen Therapie höchstens die Hälfte aller Patienten die ersten 5 Jahre nach Diagnosestellung überlebte, lässt sich ihre Anzahl nun auf 89% steigern. "Da aber im Beobachtungszeitraum nur 4,6% an einer krankheitsassoziierten Ursache starben, beträgt das eigentliche 5-Jahre-Überleben sogar 95,4%" führte Professor Brian Druker, Los Angeles, bei der Vorstellung dieser Daten aus.
Ein vollständiges hämatologisches Ansprechen - als Voraussetzung für ein langes Überleben - wurde bei 98% der Patienten festgestellt, ein relevantes zytogenetisches Ansprechen bei 92%, ein vollständiges zytogenetisches Ansprechen bei 87%. Von Bedeutung ist darüber hinaus, dass 93% der Patienten nicht in eine aggressivere Phase der Erkrankung wie eine Blastenkrise wechselten. Die Therapie ist nach wie vor gut verträglich und die Dosis musste während dieser langen Zeit durchschnittlich nur auf 382 Milligramm Imatinib reduziert werden. Insgesamt sei die Hoffnung auf Grund der vorliegenden Daten groß, dass ein sehr hoher Prozentsatz an Patienten auch noch ein weiter verlängertes Überleben zeigen wird, so Druker. Treten Resistenzen auf, so gibt es weiterhin Hoffnung für die CML-Patienten, denn mittlerweile wurden gleich mehrere Präparate entwickelt, die bei Imatinib-Resistenz eingesetzt werden können.
Quelle: Ribosepharm News vom 24.07.06
Weiterführende Artikel: ASCO: Fünfjahresdaten von Imatinib veröffentlicht, Leukämie-Online vom 09.06.2006
Randomisiert in zwei Gruppen bekamen die Patienten entweder Imatinib in der Standarddosierung von 400 mg/Tag oder Interferon (IFN) 5 MIU M2 pro Tag mit Ara-C 20 mg/M2/Tag an 10 Tagen pro Monat. Während vor der Verfügbarkeit der molekularen Therapie höchstens die Hälfte aller Patienten die ersten 5 Jahre nach Diagnosestellung überlebte, lässt sich ihre Anzahl nun auf 89% steigern. "Da aber im Beobachtungszeitraum nur 4,6% an einer krankheitsassoziierten Ursache starben, beträgt das eigentliche 5-Jahre-Überleben sogar 95,4%" führte Professor Brian Druker, Los Angeles, bei der Vorstellung dieser Daten aus.
Ein vollständiges hämatologisches Ansprechen - als Voraussetzung für ein langes Überleben - wurde bei 98% der Patienten festgestellt, ein relevantes zytogenetisches Ansprechen bei 92%, ein vollständiges zytogenetisches Ansprechen bei 87%. Von Bedeutung ist darüber hinaus, dass 93% der Patienten nicht in eine aggressivere Phase der Erkrankung wie eine Blastenkrise wechselten. Die Therapie ist nach wie vor gut verträglich und die Dosis musste während dieser langen Zeit durchschnittlich nur auf 382 Milligramm Imatinib reduziert werden. Insgesamt sei die Hoffnung auf Grund der vorliegenden Daten groß, dass ein sehr hoher Prozentsatz an Patienten auch noch ein weiter verlängertes Überleben zeigen wird, so Druker. Treten Resistenzen auf, so gibt es weiterhin Hoffnung für die CML-Patienten, denn mittlerweile wurden gleich mehrere Präparate entwickelt, die bei Imatinib-Resistenz eingesetzt werden können.
Quelle: Ribosepharm News vom 24.07.06
Weiterführende Artikel: ASCO: Fünfjahresdaten von Imatinib veröffentlicht, Leukämie-Online vom 09.06.2006