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Chronische Myeloische Leukämie (CML)

Chronische Myeloische Leukämie (CML)

Zulassungsantrag für Nilotinib bei Imatinib-Resistenz oder -Unverträglichkeit

Vom 28.07.2010, 13:07 | Von Jan Geissler | Drucken
Für Nilotinib (AMN107) wurde Ende 2006 die Zulassung in der EU und den USA für Patienten mit Chronischer Myeloischer Leukämie (CML) beantragt, die Imatinib nicht vertragen oder nicht mehr darauf ansprechen. Grundlage für die Einreichung des Zulassungsantrags bilden die guten Daten, die auf dem Kongress der American Society of Hematology (ASH) im Dezember 2006 in Orlando, USA, vorgestellt wurden.

Nilotinib ist ein Tyrosinkinasehemmer der zweiten Generation und hat sich im Rahmen von Phase II-Daten als sehr wirksam in der Second-line-Therapie der CML erwiesen. Die CML ist eine hämatologische Stammzellerkrankung, bei der in über 90% der Fälle eine Chromosomenanomalie nachweisbar ist. Dieses so genannte Philadelphia-Chromosom bildet das Fusionsprotein BCR-ABL, dessen verstärkte Tyrosinkinaseaktivität die Ursache für die Erkrankung ist. BCR-ABL ist der Hauptangriffspunkt für die medikamentöse Therapie und wird sowohl von Glivec als auch von Nilotinib gezielt gehemmt.

Imatinib (Handelsname Glivec) ist der Goldstandard in der Primärtherapie der CML. Mittlerweile liegen Daten mit einer Nachbeobachtungszeit von 5 Jahren vor, welche die herausragende Wirksamkeit und die sehr gute Verträglichkeit von Glivec belegen.(1) Eine Resistenzentwicklung unter Primärtherapie mit Glivec ist nur bei wenigen Patienten zu beobachten und häufig mit Mutationen in BCR-ABL assoziiert. Viele Mutationen zeigen weiterhin ein Restansprechen auf Glivec, so dass die Dosis auf 800mg/d erhöht und damit eine erneute Remission erreicht werden kann. Für Patienten mit Glivec-Resistenz, die auf eine Dosissteigerung nicht ansprechen, oder Patienten mit Glivec-Unverträglichkeit hat Novartis Oncology, aufbauend auf der Erfahrung mit Glivec, Nilotinib als Tyrosinkinaseinhibitor der 2. Generation entwickelt.

Nilotinib ist gegen 32 von 33 untersuchten BCR-ABL-Mutationen aktiv (Ausnahme T315I). Wie eine Phase II-Studie belegt, erreichen 51% der Glivec-resistenten Patienten in chronischer Phase unter Nilotinib eine gute zytogenetische Remission (MCR). Die Dosierung von 2 x 400mg/d wurde bei nahezu allen Patienten beibehalten. Schwerwiegende nichthämatologische Nebenwirkungen traten kaum auf, die Rate schwerwiegender hämatologischer Nebenwirkungen lag bei unter 30% – ein Beleg für die gute Verträglichkeit der Substanz.

In weiteren Phase II-Studien wurde Nilotinib bei Glivec-Resistenz und -Unverträglichkeit in den fortgeschrittenen Krankheitsphasen der CML sowie bei Ph+ ALL (Philadelphia-Chromosom positive Akute Lymphatische Leukämie) untersucht: die hohe Wirksamkeit und gute Verträglichkeit wurde hier bestätigt3. Die Zulassung für Nilotinib in der Second-line- Therapie der CML wird Ende des Jahres 2007 erwartet.

"Mit der Zulassung von Nilotinib, die für das 2. Halbjahr 2007 erwartet wird, steht uns für die wenigen CML-Patienten, die unter Imatinib eine Resistenz entwickeln, ein sehr potenter Tyrosinkinasehemmer zur Verfügung", so PD Dr. Ottmann, Leiter der Phase II-Studien mit Nilotinib in Deutschland. "Aufgrund der gezielten Hemmung des Haupt-Targets BCR-ABL wirkt er hochselektiv und ist daher gut verträglich."

Nilotinib steht den Patienten und Ärzten schon jetzt im Rahmen des ENACT-Programms (Expanding Nilotinib Access in Clinical Trials) zur Verfügung. Novartis Oncology hat die Initiative ins Leben gerufen, um Patienten frühzeitig den Zugang zu dieser neuen, wirksamen Therapieoption zu eröffnen und gleichzeitig die Datenbasis zur Wirksamkeit und Verträglichkeit des Wirkstoffs zu erweitern. Es werden Patienten aller Phasen der CML eingeschlossen, die Glivec-resistent oder -intolerant sind.

Literaturquellen:

  • (1) Druker B.J. et al. Five-Year Follow-up of Patients Receiving Imatinib for Chronic Myeloid Leukemia. N Engl J Med 2006,
    355:2408-2417.

  • (2) Le Coutre P. et al. A Phase II Study of Nilotinib, A Novel Tyrosine Kinase Inhibitor Administered to Imatinib-Resistant and -
    Intolerant Patients with Chronic Myelogenous Leukemia (CML) in Chronic Phase (CP). American Society of Hematology #165 (2006), Oral Presentation.

  • (3) Kantarjian H. et al. A Phase II Study of Nilotinib A Novel Tyrosine Kinase Inhibitor Administered to Imatinib-Resistant or Intolerant Patients with Chronic Myelogenous Leukemia (CML) in Accelerated Phase (AP). American Society of Hematology #2169 (2006).

  • Ottmann O.G. et al., A Phase II Study of Nilotinib, A Novel Tyrosine Kinase Inhibitor Administered to Imatinib Resistant or Intolerant Patients with Chronic Myelogenous Leukemia (CML) in Blast Crisis (BC) or Relapsed/Refractory Ph+ Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL). American Society of Hematology #1862 (2006).

Quelle: JournalONKOLOGIE vom 14.02.2007

Weiterführende Artikel:

Dasatinib bremst Tumor auf zweifache Weise

Vom 28.07.2010, 13:07 | Von Marc | Drucken
Der Tyrosinkinase-Hemmer Dasatinib hilft Patienten mit cCML - auch dann noch, wenn sie auf eine Imatinib-Therapie nicht mehr ansprechen. "Die mit Imatinib erreichbaren Remissionen sind in der fortgeschrittenen Phase der CML nur von begrenzter Dauer", sagte Dr. Nikolas von Bubnoff bei der Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO) in Leipzig. Der Grund: Bei CML-Patienten können sich im Laufe der Therapie Resistenzen gegen Imatinib entwickeln.

Kreuzresistenzen nur bei wenigen Patienten


Der Onkologe vom Klinikum rechts der Isar begrüßte deswegen, dass mit Dasatinib (Handelsname Sprycel) jetzt eine neue Option für diese Patienten zur Verfügung steht. Die Substanz besetzt an der für die Wirkung der Tyrosinkinase-Hemmstoffe bei CML entscheidenden Tyrosinkinase Bcr-abl eine andere Bindungsstelle als Imatinib. Deshalb könne Dasatinib praktisch alle Imatinib-Resistenzen durchbrechen. Kreuzresistenzen gebe es lediglich bei einigen wenigen Patienten.

Leukozytenzahl wird meist normalisiert


Dies spiegelt sich auch in den klinischen Ergebnissen wider, hat Professor Andreas Hochhaus von der Universität Heidelberg berichtet. So wurde in einer randomisierten Phase-II-Studie bei 387 Patienten mit chronisch-progredienter CML durch Imatinib bei 90 Prozent der Patienten hämatologisches Ansprechen erreicht, also eine Normalisierung der Leukozytenzahl. Günstig bewertete von Bubnoff auch Laborexperimente, in denen geprüft wurde, wie wahrscheinlich die Resistenz-Entwicklung bei Dasatinib ist.

Der Hemmstoff sei Imatinib dabei deutlich überlegen, so von Bubnoff auf der von Bristol Myers-Squibb unterstützten Veranstaltung. Einer der Gründe dafür könnte sein, dass Dasatinib außer der Bcr-abl-Tyrosinkinase auch noch die Src-Tyrosinkinase hemmt. Dieses Enzym ist ebenfalls an der Progression der chronischen myeloischen Leukämie beteiligt. Dasatinib bremst den Tumor also von zwei Seiten aus.

Quelle: Ärztezeitung vom 20.02.2007

Weiterführende Informationen:

Homoharringtonine erhält Fast-Track-Status in den USA

Vom 28.07.2010, 13:06 | Von Jan Geissler | Drucken
HHT (Homoharringtonin, zukünftiger Handelsname Ceflatonin) hat von der US-Zulassungsbehörde FDA den Status beschleunigter Prüfung (Fast Track) erhalten. Die Prüfung erfolgt für CML in chronischer und akzelerierter Phase sowie Blastenkrise nach Imatinib-Versagen und Vorliegen einer T315I-Mutation.

Nach den FDA-Bestimmungen bedeutet die Kennzeichnung als 'Fast Track' Produkt, dass die FDA die Ausarbeitung und Prüfung der Bewerbung um die Zulassung eines Arzneimittels dann erleichtert und beschleunigt, wenn es für die Behandlung einer ernsten oder lebensgefährlichen Erkrankung bestimmt ist und das Potential zeigt, einen bisher unerfüllten medizinischen Zweck zu erfüllen. Mit diesem Status können Unternehmen immer wieder neue klinische Daten zur Prüfung einreichen, wenn diese verfügbar werden, anstatt bis zum Abschluß aller Studien vor Zulassungsantrag warten zu müssen.

"Die FDA-Entscheidung der Bestätigung des Fast-Track-Status für Ceflatonin basiert auf kürzlich vorgestellten klinischen Daten und den unerfüllten Bedarf für neue Therapien für Patienten, bei denen Glivec und Sprycel versagt", so Dr. Greg Collier, CEO und Geschäftsführer von ChemGenex. 

HHT wird per Injektion verabreicht. Das Medikament wird in verschiedenen Studien in den USA (MD Anderson, Texas) und Europa geprüft und ermöglichte einigen Patienten, bei Glivec- und Dasatinib-Resistenzen mit T315I-Mutation das Wiedererreichen einer zytogenetischen Remission. Die Nebenwirkungen wurden als mild bis moderat, aber tolerabel beschrieben. Momentan läuft eine Phase II/III-Studie, die die Anwendung von HHT bei Patienten speziell mit T315I-Mutation prüft. Weiterhin wird in einer Studie geprüft, ob eine Kombination von Imatinib und HHT in guter Remission das Ansprechen noch weiter verbessern kann.

(Übersetzung der Quellen durch Jan, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit)

Weiterführende Quellen:

Sprycel (Dasatinib) nun auch in der Schweiz zugelassen

Vom 28.07.2010, 13:06 | Von Marc | Drucken
Sprycel (Dasatinib, früher als BMS-354825 bekannt) wurde von der Schweizer Medikamentenzulassungsbehörde SWISSMEDIC nach beschleunigtem Verfahren zugelassen, nachdem das Produkt bereits zuvor den Status "Orphan Drug" erhielt.

Sprycel ist zugelassen zur Behandlung von Patienten mit Philadelphiachromosom-positiver chronischer myeloischer Leukämie (Ph+ CML) in der chronischen Phase bei Progression oder Resistenz auf die optimale Imatinib-Dosierung oder bei signifikanter Toxizität unter Therapie mit Imatinib. Darüber hinaus ist Sprycel zugelassen zur Behandlung von Patienten mit Ph+ CML in der akzelerierten Phase oder Blastenkrise bei Progression, Resistenz auf Imatinib oder bei signifikanter Toxizität unter Therapie mit Imatinib.

Wenn es bei Patienten mit Ph+ CML zu einer Progression der Erkrankung, zu einer Entwicklung von Resistenz gegen Imatinib oder zu signifikanter Toxizität unter Therapie mit Imatinib kommt, ist dies heute noch meist fatal. Die Gefahr einer Resistenzentwicklung steigt mit zunehmender Dauer der vorhergehenden Behandlung sowie dem Erkrankungsstadium an. Die sich abzeichnende Evidenz aus einer Studie an einem einzelnen europäischen Zentrum deutet darauf hin, dass Resistenz gegen Imatinib bei rund 25% der CML-Patienten in der chronischen Phase, bei 41% der Patienten in der Akzelerationsphase und bei 92% der Patienten in der Blastenkrise auftritt.(1) Die therapeutischen Optionen für diese Patienten waren bisher limitiert.

Man vermutet, dass folgende Mechanismen bei Therapieresistenz eine Rolle spielen könnten:(2)
  • Mutationen von Bcr-Abl, dem für CML verantwortlichen Schlüsselprotein
  • Bcr-Abl-Überexpression
  • Andere Proteine, die an onkogenen Signalwegen beteiligt sind, etwa dem Src-Pathway, welcher wahrscheinlich bei CML sowie bei anderen Krebsarten eine Rolle spielt.

Mutationen können die Struktur des Bcr-Abl-Proteins verändern. In solchen Fällen ist Imatinib möglicherweise nicht mehr in der Lage, die Aktivität des Proteins zu hemmen. Sprycel ist eine orale Multi-Target-Therapie, die selbst mutiertes Bcr-Abl (mit einer Ausnahme) noch hemmen kann.(3),(4)

Dazu Prof. François Guilhot, Professor für Hämatologie, Leiter des Zentrums für klinische Forschung am Universitäts Spital La Miletrie in Poitiers (Frankreich) und Präsident der französischen Studiengruppe für chronisch-myeloische Leukämie CML: "Erste klinische Studien lassen erkennen, dass Sprycel das Wachstum leukämischer Zellen beeinflussen kann, sodass sich bei vielen Erwachsenen mit CML die Krankheit über einen längeren Zeitraum hinweg kontrollieren lässt. In einer Phase-II-Studie zeigte Sprycel bei CML-Patienten in der chronischen Phase mit Resistenz gegenüber Imatinib eine signifikante hämatologische und zytogenetische Wirksamkeit; bei der Mehrzahl der Patienten mit CML in der chronischen Phase und Resistenz gegenüber Imatinib erwies sich das Ansprechen darüber hinaus als dauerhaft. Bemerkenswert ist, dass sich bereits in der Phase-I-Studie bei den ersten 84 behandelten und über bis zu 19 Monate beobachteten Patienten ein hämatologisches und zytogenetisches Ansprechen in allen Phasen der CML zeigte. Das Ansprechen erwies sich bei CML in allen Phasen als dauerhaft."

SWISSMEDIC beurteilte Sicherheit und Wirksamkeit von Sprycel auf Grundlage einer Auswertung von vier multizentrischen Phase-II-Studien an Patienten mit Resistenz oder signifikanter Toxizität gegenüber Imatinib in allen Phasen der CML.(5) Diese Studien wurden auf fünf Kontinenten (33 Länder) durchgeführt und haben gezeigt, dass Sprycel ein prognostizierbares und kontrollierbares Nebenwirkungsprofil aufweist. Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei den 911 im Rahmen von klinischen Studien mit Sprycel behandelten Patienten auftraten, bestanden in Flüssigkeitsretentionen (einschliesslich Pleuraergüsse und peripherer Ödeme), gastrointestinalen Beschwerden (Durchfall, Übelkeit und Erbrechen), Hautausschlag, Kopfschmerzen, Blutungen, Erschöpfungszuständen und Dyspnoe (Atembeschwerden).

Das Auftreten von Myelosuppression (eine Verminderung der Blutzellenbildung im Knochenmark) wurde aus allen Studien gemeldet und erwies sich im Allgemeinen als reversibel.(6) Die Häufigkeit war höher bei Patienten mit fortgeschrittener CML als bei Patienten mit CML in der chronischen Phase.(6)

Quelle: Presseportal Schweiz vom 24.02.2007

Weiterführende Informationen:

Identifizierung von zellulärer Therapieresistenz bei Leukämie

Vom 28.07.2010, 13:05 | Von Marc | Drucken
Wissenschaftler am Münchner Klinikum rechts der Isar haben eine Methode entwickelt, mit deren Hilfe man Veränderungen im Genom von Krebszellen aufspüren kann, die die Zellen widerstandsfähiger gegenüber Chemotherapie machen. So können nun Therapien entwickelt werden, die diese Mechanismen umgehen und so die Ansprechrate der Chemotherapie deutlich verbessern. Die Forschungsergebnisse wurden im aktuellen PNAS veröffentlicht.

Krebszellen, die sich wehren


Manche Krebszellen sind hart im Nehmen: Sie lassen sich selbst von den hochwirksamsten Medikamenten nicht vollständig besiegen. Um die Verteidigungsstrategie dieser Zellen zu unterlaufen, muss man zunächst ihre Mechanismen kennen. Am Klinikum rechts der Isar beschäftigt sich daher eine Forschergruppe um Prof. Justus Duyster und Dr. Cornelius Miething mit solchen "wehrhaften" Zellen: Sie erforschen die Verursacher der chronisch myeloischen Leukämie (CML).

Bei dieser Tumorerkrankung zwingt ein defektes Molekül (Bcr-Abl) die Leukämiezelle zu andauerndem Wachstum. Vor rund zehn Jahren wurde mit Imatinib ein Medikament entwickelt, das dieses Molekül sehr gezielt und effektiv ausschaltet. Bei den Patienten, die sich in einem frühen Stadium der Erkrankung befinden, kann es einen kompletten Rückgang der Leukämiezellen aus Blut und Knochenmark bewirken. Allerdings stellte sich heraus, dass die Leukämiezellen trotz der Therapie nie ganz verschwinden: Die Krankheit wird durch Imatinib zwar kontrolliert, frei von Leukämie sind die Patienten aber nicht. Warum dies so ist, konnten die Forscher bislang nicht klären. Man vermutete, dass die Ursprungszelle der Erkrankung trotz der Therapie im Patienten "überwintert", um bei Wegfall des Medikaments wieder aktiv zu werden.

Verantwortliche Gene identifiziert


An diesem Punkt setzten die Münchner Forscher mit ihrer Untersuchung an. Ihr Ziel war es, herauszufinden, wie verschiedene genetische Varianten der Krebszellen auf die Therapie mit Imatinib reagieren.

Um diese Varianten herzustellen, wurden Mäusen Blutstammzellen entnommen. Mit Hilfe von bestimmten Viren schleuste man dann an zufälliger Stelle in das Genom dieser Zellen DNA-Sequenzen ein. So entstand eine Reihe von zufälligen Mutationen der ursprünglichen Zellen. Gleichzeitig brachte man auch das Leukämie verursachende Bcr-Abl-Molekül in die Blutzellen mit ein.

Nachdem den Mäusen die veränderten Zellen zurückgegeben worden waren, entwickelten sie nach kurzer Zeit eine CML-ähnliche Erkrankung. Durch die Behandlung mit Imatinib wurden zunächst alle Zellen, die gegenüber dem Medikament empfindlich waren, eliminiert. Die Zellen, die resistent gegen Imatinib waren, wuchsen hingegen weiter. Auf sie richtete sich nun das Augenmerk der Forscher. Es gelang ihnen mit einer Reihe komplexer Untersuchungen, einige der durch die Mutationen betroffenen Gene zu identifizieren. Die Verantwortlichen für den hartnäckigen Widerstand gegen das Medikament waren damit gefunden.

Eine besonders interessante Entdeckung ist dabei das Molekül RUNX3. Es gehört zu einer Familie von Molekülen, die eine wichtige Rolle bei der Gen-Regulation während der Blut- und Knochen-Entwicklung und -Differenzierung spielen. Wie die Wissenschaftler sowohl in der Zellkultur als auch im Tiermodell zeigen konnten, verhindert ein Überschuss dieser Moleküle die Bekämpfung der Leukämiezelle durch Imatinib.

Die Ergebnisse der Untersuchung ermöglichen nun den nächsten Schritt: Eine gezielte Ausschaltung der identifizierten Gene, um die Effektivität der Imatinib-Therapie bei CML-Patienten zu steigern und schließlich eine vollständige Heilung zu erreichen.

Literaturquelle


Cornelius Miething, Rebekka Grundler, Claudia Mugler, Simone Brero, Josef Hoepfl, Jochen Geigl, Michael R. Speicher, Oliver Ottmann, Christian Peschel and Justus Duyster: Retroviral insertional mutagenesis identifies RUNX genes involved in
chronic myeloid leukemia disease persistence under imatinib treatment. PNAS published March 5, 2007, 10.1073/pnas.0604716104 (Medical Sciences)

Kontakt


Prof. Dr. Justus Duyster
Klinik für Innere Medizin III
Klinikum rechts der Isar der TU München


Quelle: idw-Pressemitteilung vom 06.03.2007