Unterstützung
Chronische Myeloische Leukämie (CML)
Das Krebsmedikament Imatinib (Glivec), das zur Behandlung der chronisch myeloischen Leukämie (CML) und gastrointestinaler Stroma-Tumoren (GIST) eingesetzt wird, schädigt möglicherweise den Knochenstoffwechsel. US-Onkologen entdeckten in einer retrospektiven Studie bei jedem zweiten Patienten eine Hypophosphatämie (New England Journal of Medicine 2006; 354: 2006-2013). Auch bei Patienten ohne Hypophosphatämie fanden sie Hinweise auf Störungen im Knochenstoffwechsel.
Die europäische Zulassungsbehörde hatte Imatinib im November 2000 nach nur dreimonatiger Prüfung zur Behandlung der CML zugelassen. Der Tyrosinkinase-Inhibitor gilt als „maßgeschneidertes“ Therapeutikum, da er selektiv jene Leukozyten angreift, die durch Bildung des Philadelphia-Chromosoms zu Tumorzellen mutiert sind. Inzwischen ist das Medikament auch zur Behandlung von GIST zugelassen, und in Studien wird seine Wirkung beim Nierenzellkarzinom und anderen Malignomen untersucht. Imatinib gilt als gut verträglich.
Das Auftreten einer Hypophosphatämie wird in der Fachinformation nur als gelegentliche Störung (Häufigkeit 1:100 bis 1:1000) angegeben. Eine Bestimmung der Phosphatspiegel gehört deshalb nicht zu den Routineuntersuchungen. Eher zufällig stießen Ellin Berman vom Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York und Mitarbeiter im Rahmen einer Studie auf Störungen des Phosphatstoffwechsels, die möglicherweise nicht gerade selten sind. Die retrospektive Auswertung der Krankenakten zeigte, dass 25 von 49 Patienten – bei ihnen waren die Phosphatwerte bestimmt worden – eine Hypophosphatämie (Phosphatspiegel unter 2,5 mg/dl) aufwiesen. Das entspricht mehr als der Hälfte der Patienten und nicht weniger als einem Prozent, wie die Fachinformation angibt. Eine Klärung dieser auffälligen Diskrepanz steht noch aus. Die hohe Rate in der US-Studie muss aber nicht repräsentativ sein, da sie das Ergebnis einer retrospektiven Untersuchung ist, bei der ein gewisser Selektions-Bias nicht auszuschließen ist.
Die Hypophosphatämie trat Berman zufolge überwiegend bei jüngeren Patienten auf, die eine höhere Dosis Imatinib erhalten hatten. Die nähere Untersuchung ergab, dass außerdem die Parathormon-Spiegel erhöht und die Kalziumspiegel leicht abgefallen waren. Dies alles zusammen könnte langfristig zu einem Knochenabbau (Osteomalazie, Rachitis) führen. Dem könnte durch die Substitution mit Phosphat vorgebeugt werden, vorausgesetzt die Störung wird rechtzeitig erkannt. Eine Substitution wäre sicher indiziert, denn die Langzeitprognose unter Imatinib ist, soweit dies 5 Jahre nach der Einführung in den USA (Mai 2001) absehbar ist, gut. Die 5-Jahres-Überlebensraten bei CML und GIST werden mit 90 Prozent angegeben.
Die weiteren Analysen ergaben, dass möglicherweise auch bei Patienten mit normalen Phosphatspiegeln eine Störung des Knochenstoffwechsels vorliegt. Die Ausscheidung von Phosphat im Urin war erhöht, und die Konzentration von Osteocalcin und des so genannten N-telopeptide of collagen cross-links waren zum Teil deutlich abgefallen. Erklären lässt sich die Störung durch den vielleicht doch nicht so „maßgeschneiderten“ Wirkungsmechanismus von Imatinib. Laut Berman hemmt das Medikament nicht nur die zum Krebswachstum führende Tyrosinkinase, sondern auch den so genannten platelet-derived growth factor (PDGF), der eine zentrale Rolle im Knochenstoffwechsel spielt. Sollten sich die Ergebnisse in einer größeren Gruppe bestätigen, dürften die Bestimmung des Phosphatspiegels und möglicherweise noch weiterer Parameter bald zur Routine bei den mit Imatinib behandelten Patienten gehören.
Quelle: Deutsches Ärzteblatt vom 12.05.2006
Die europäische Zulassungsbehörde hatte Imatinib im November 2000 nach nur dreimonatiger Prüfung zur Behandlung der CML zugelassen. Der Tyrosinkinase-Inhibitor gilt als „maßgeschneidertes“ Therapeutikum, da er selektiv jene Leukozyten angreift, die durch Bildung des Philadelphia-Chromosoms zu Tumorzellen mutiert sind. Inzwischen ist das Medikament auch zur Behandlung von GIST zugelassen, und in Studien wird seine Wirkung beim Nierenzellkarzinom und anderen Malignomen untersucht. Imatinib gilt als gut verträglich.
Das Auftreten einer Hypophosphatämie wird in der Fachinformation nur als gelegentliche Störung (Häufigkeit 1:100 bis 1:1000) angegeben. Eine Bestimmung der Phosphatspiegel gehört deshalb nicht zu den Routineuntersuchungen. Eher zufällig stießen Ellin Berman vom Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York und Mitarbeiter im Rahmen einer Studie auf Störungen des Phosphatstoffwechsels, die möglicherweise nicht gerade selten sind. Die retrospektive Auswertung der Krankenakten zeigte, dass 25 von 49 Patienten – bei ihnen waren die Phosphatwerte bestimmt worden – eine Hypophosphatämie (Phosphatspiegel unter 2,5 mg/dl) aufwiesen. Das entspricht mehr als der Hälfte der Patienten und nicht weniger als einem Prozent, wie die Fachinformation angibt. Eine Klärung dieser auffälligen Diskrepanz steht noch aus. Die hohe Rate in der US-Studie muss aber nicht repräsentativ sein, da sie das Ergebnis einer retrospektiven Untersuchung ist, bei der ein gewisser Selektions-Bias nicht auszuschließen ist.
Die Hypophosphatämie trat Berman zufolge überwiegend bei jüngeren Patienten auf, die eine höhere Dosis Imatinib erhalten hatten. Die nähere Untersuchung ergab, dass außerdem die Parathormon-Spiegel erhöht und die Kalziumspiegel leicht abgefallen waren. Dies alles zusammen könnte langfristig zu einem Knochenabbau (Osteomalazie, Rachitis) führen. Dem könnte durch die Substitution mit Phosphat vorgebeugt werden, vorausgesetzt die Störung wird rechtzeitig erkannt. Eine Substitution wäre sicher indiziert, denn die Langzeitprognose unter Imatinib ist, soweit dies 5 Jahre nach der Einführung in den USA (Mai 2001) absehbar ist, gut. Die 5-Jahres-Überlebensraten bei CML und GIST werden mit 90 Prozent angegeben.
Die weiteren Analysen ergaben, dass möglicherweise auch bei Patienten mit normalen Phosphatspiegeln eine Störung des Knochenstoffwechsels vorliegt. Die Ausscheidung von Phosphat im Urin war erhöht, und die Konzentration von Osteocalcin und des so genannten N-telopeptide of collagen cross-links waren zum Teil deutlich abgefallen. Erklären lässt sich die Störung durch den vielleicht doch nicht so „maßgeschneiderten“ Wirkungsmechanismus von Imatinib. Laut Berman hemmt das Medikament nicht nur die zum Krebswachstum führende Tyrosinkinase, sondern auch den so genannten platelet-derived growth factor (PDGF), der eine zentrale Rolle im Knochenstoffwechsel spielt. Sollten sich die Ergebnisse in einer größeren Gruppe bestätigen, dürften die Bestimmung des Phosphatspiegels und möglicherweise noch weiterer Parameter bald zur Routine bei den mit Imatinib behandelten Patienten gehören.
Quelle: Deutsches Ärzteblatt vom 12.05.2006
In den USA sowie dem europäischen Ausland starten in den nächsten Monaten neue Studien mit dem Medikament Dasatinib (früher BMS-354825, zukünftiger Handelsname Sprycel). Unter anderem wird dabei Dasatinib und Glivec-Hochdosis bei suboptimalen Ansprechen verglichen, die Kombinationstherapie mit von Dasatinib und Imatinib (Glivec) geprüft sowie der Einsatz von Dasatinib bei Kindern mit CML und Ph+ALL untersucht.
Therapieoptimierung: Dasatinib oder 800mg Imatinib
Die zweiarmige, multizentrische randomisierte Phase-II/III-Studie soll die Wirksamkeit von Dasatinib mit Imatinib-Hochdosis (800mg) bei Patienten vergleichen, die unter Glivec-Erstlinientherapie nach 12 Monaten noch mehr als 35% Ph-positiv waren oder nach 18 Monaten keine komplette zytogenetische und weitgehende molekulare Remission erreicht haben. Bis zu 156 Patienten werden auf die zwei Therapiearme nach dem Zufallsprinzip verteilt. Nach einer Dauer von 12 Monaten soll bei den Patientengruppen der zwei Studienarme die Ansprechrate auf zytogenetischer und molekularer Ebene verglichen werden. Die Studie soll ab Juli 2006 in verschiedenen europäischen Ländern starten. Über deutsche Studienzentren ist bisher nichts bekannt. (ClinicalTrials.gov Identifier NCT00320190)
Dasatinib-Imatinib-Kombinationsstudie
Eine Phase-I-Dosiseskalationsstudie, die voraussichtlich in New York und Kalifornien bis zu 76 Patienten mit CML in chronischer Phase offen stehen wird, untersucht die maximal tolerierte Dosis von Dasatinib in Kombination mit Imatinib. Dabei wird die Dosis kontinuierlich erhöht, um dosisbeschränkende Toxizitäten zu identifizieren, Plasmakonzentrationen zu messen, molekulare Ansprechraten festzustellen und Mutationen im BCR-ABL-Gen zu charakterisieren. Die Studie soll voraussichtlich im Mai 2006 erste Patienten aufnehmen, die zwar eine komplette hämatologische Remission aufweisen, aber ein molekulares Ansprechen nicht erreichen konnten oder verloren haben. (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00324077)
Dasatinib bei Kindern
Am Dana-Farber-Institut wird eine Phase-I-Studie vorbereitet, die die Verträglichkeit von Dasatinib bei Kindern prüfen soll. An der Studie können bis zu 48 Kinder teilnehmen, die an soliden Tumoren, CML oder Ph+ ALL erkrankt sind und Imatinib nicht vertragen oder eine Resistenz entwickelt haben. Bei der Studie soll die verträgliche Dosis festgelegt, die Pharmakokinetik gemessen und das Nebenwirkungsprofil untersucht werden. (ClinicalTrials.gov Identifier NCT00316953)
Quellen: ClinicalTrials.gov (englisch)
Therapieoptimierung: Dasatinib oder 800mg Imatinib
Die zweiarmige, multizentrische randomisierte Phase-II/III-Studie soll die Wirksamkeit von Dasatinib mit Imatinib-Hochdosis (800mg) bei Patienten vergleichen, die unter Glivec-Erstlinientherapie nach 12 Monaten noch mehr als 35% Ph-positiv waren oder nach 18 Monaten keine komplette zytogenetische und weitgehende molekulare Remission erreicht haben. Bis zu 156 Patienten werden auf die zwei Therapiearme nach dem Zufallsprinzip verteilt. Nach einer Dauer von 12 Monaten soll bei den Patientengruppen der zwei Studienarme die Ansprechrate auf zytogenetischer und molekularer Ebene verglichen werden. Die Studie soll ab Juli 2006 in verschiedenen europäischen Ländern starten. Über deutsche Studienzentren ist bisher nichts bekannt. (ClinicalTrials.gov Identifier NCT00320190)
Dasatinib-Imatinib-Kombinationsstudie
Eine Phase-I-Dosiseskalationsstudie, die voraussichtlich in New York und Kalifornien bis zu 76 Patienten mit CML in chronischer Phase offen stehen wird, untersucht die maximal tolerierte Dosis von Dasatinib in Kombination mit Imatinib. Dabei wird die Dosis kontinuierlich erhöht, um dosisbeschränkende Toxizitäten zu identifizieren, Plasmakonzentrationen zu messen, molekulare Ansprechraten festzustellen und Mutationen im BCR-ABL-Gen zu charakterisieren. Die Studie soll voraussichtlich im Mai 2006 erste Patienten aufnehmen, die zwar eine komplette hämatologische Remission aufweisen, aber ein molekulares Ansprechen nicht erreichen konnten oder verloren haben. (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00324077)
Dasatinib bei Kindern
Am Dana-Farber-Institut wird eine Phase-I-Studie vorbereitet, die die Verträglichkeit von Dasatinib bei Kindern prüfen soll. An der Studie können bis zu 48 Kinder teilnehmen, die an soliden Tumoren, CML oder Ph+ ALL erkrankt sind und Imatinib nicht vertragen oder eine Resistenz entwickelt haben. Bei der Studie soll die verträgliche Dosis festgelegt, die Pharmakokinetik gemessen und das Nebenwirkungsprofil untersucht werden. (ClinicalTrials.gov Identifier NCT00316953)
Quellen: ClinicalTrials.gov (englisch)
Die Einführung von Imatinib (Handelsname Glivec) hat zu einem starken Wandel in der CML-Therapie geführt. Auch wenn die Erfahrung bisher nicht ausreichent, um eine evidenzbasierte Bewertung des Überlebens zu ermöglichen, rechtfertigen die vorliegenden Studiendaten eine kritische Neubewertung der CML-Therapieplanung. Das CML-Expertenpanel, dem 19 international bekannte CML-Experten wie John Goldman, Andreas Hochhaus, Jorge Cortez, Michael Deininger, Alois Gratwohl, Timothy Hughes und Hagop Kantarjian angehören, hat nun die CML-Therapie nach den seit dem Jahr 1998 gesammelten Daten überprüft und sich auf neue Leitlinien verständigt.
Die neue Bewertung, die die letzten CML-Leitlinien von 1998 ablöst, bezieht sich ausschließlich auf die Therapie in chronischer Phase, da sich die Behandlung von fortgeschrittenen Phasen der Erkrankung weniger generalisieren ließe und generell weniger effektiv sei. Allerdings wird bemerkt, dass die Einführung neuer Therapien die klassische Unterscheidung zwischen chronischer Phase, akzelerierter Phase und Blastenkrise zunehmend verändere und sich daher die dreiphasige Einteilung in Zukunft ändern könne.
Das Expertenpanel bestätigte den Wert von Imatinib (Handelsname Glivec) und konventioneller allogener Stammzelltransplantation.
Allogene Stammzelltransplantation
Das Expertenpanel berichtet, dass von in früher chronischer Phase mit kompatiblen Fremdspenderstammzellen transplantierte Patienten nach 5 Jahren noch 60% am Leben und 50% leukämiefrei sind. Das Gesamtüberleben in 20 Jahren war 34% für alle Patienten, 41% für in früher chronischer Phase mit HLA-identischem Spender transplantierten Patienten, und 45% mit einem EBMT-Risikoscore von 0-1. Rückfälle wurden bis zu 21 Jahre nach der Transplantation beobachtet.
Bei Kindern lag das 10-Jahres-Überleben bei 65-70%.
Es gibt bisher keine Anhaltspunkte, dass sich eine Behandlung mit Imatinib negativ auf eine spätere Durchführung einer Stammzelltransplantation auswirkt. Gleichzeitig wird von dem Einsatz von Imatinib im Falle eines Rückfalls nach einer Transplantation berichtet, wobei bei einigen Patienten dadurch kein Philadelphia-Chromosom mehr nachgewiesen werden konnte. Synergieeffekte zwischen Spenderlymphozytengabe (DLI) mit Imatinib werden vermutet.
Imatinib-Therapie
Es empfiehlt Imatinib (400mg/Tag) als Ersttherapie für die meisten neu diagnostizierten Patienten in chronischer Phase. Eine Dosiserhöhung oder allogene Stammzelltransplantation wurden im Falle eines Therapieversagens empfohlen und können im Falle eines suboptimalen Ansprechens auf Imatinib in Erwägung gezogen werden.
Therapieversagen wurde definiert als
Suboptimales Ansprechen hingegen bedeutet, dass der Patient zwar auf Imatinib substantiell anspricht, aber das langfristige Ergebnis nicht
vorteilhaft sein würde. Suboptimales Ansprechen wurde definiert als
Die Remissionen wurden wie folgt definiert:
Die Experten hoben die Notwendigkeit regelmäßiger standardisierter Kontrolluntersuchungen hervor:
Demgegenüber gibt es keine Untersuchungen der Ansprechraten bei niedrigeren Dosen; generell wird aber von Niedrigdosierung wegen der erhöhten Gefahr von Resistenzbildungen abgeraten.
Quelle:
Evolving concepts in the management of CML. Recommendations from an expert panel on behalf of the European Leukemianet. Magazin Blood, 18.05.2006. DOI 10.1182/blood-2006-02-005686.
Übersetzung in Auszügen von Jan, ohne Garantie auf Richtigkeit und Vollständigkeit.
Die neue Bewertung, die die letzten CML-Leitlinien von 1998 ablöst, bezieht sich ausschließlich auf die Therapie in chronischer Phase, da sich die Behandlung von fortgeschrittenen Phasen der Erkrankung weniger generalisieren ließe und generell weniger effektiv sei. Allerdings wird bemerkt, dass die Einführung neuer Therapien die klassische Unterscheidung zwischen chronischer Phase, akzelerierter Phase und Blastenkrise zunehmend verändere und sich daher die dreiphasige Einteilung in Zukunft ändern könne.
Das Expertenpanel bestätigte den Wert von Imatinib (Handelsname Glivec) und konventioneller allogener Stammzelltransplantation.
Allogene Stammzelltransplantation
Das Expertenpanel berichtet, dass von in früher chronischer Phase mit kompatiblen Fremdspenderstammzellen transplantierte Patienten nach 5 Jahren noch 60% am Leben und 50% leukämiefrei sind. Das Gesamtüberleben in 20 Jahren war 34% für alle Patienten, 41% für in früher chronischer Phase mit HLA-identischem Spender transplantierten Patienten, und 45% mit einem EBMT-Risikoscore von 0-1. Rückfälle wurden bis zu 21 Jahre nach der Transplantation beobachtet.
Bei Kindern lag das 10-Jahres-Überleben bei 65-70%.
Es gibt bisher keine Anhaltspunkte, dass sich eine Behandlung mit Imatinib negativ auf eine spätere Durchführung einer Stammzelltransplantation auswirkt. Gleichzeitig wird von dem Einsatz von Imatinib im Falle eines Rückfalls nach einer Transplantation berichtet, wobei bei einigen Patienten dadurch kein Philadelphia-Chromosom mehr nachgewiesen werden konnte. Synergieeffekte zwischen Spenderlymphozytengabe (DLI) mit Imatinib werden vermutet.
Imatinib-Therapie
Es empfiehlt Imatinib (400mg/Tag) als Ersttherapie für die meisten neu diagnostizierten Patienten in chronischer Phase. Eine Dosiserhöhung oder allogene Stammzelltransplantation wurden im Falle eines Therapieversagens empfohlen und können im Falle eines suboptimalen Ansprechens auf Imatinib in Erwägung gezogen werden.
Therapieversagen wurde definiert als
- Fehlen eines hämatologischen Ansprechens nach 3 Monaten,
- unvollständige hämatologische Remssion oder keine zytogenetische Antwort nach 6 Monaten,
- weniger als ein teilweises zytogenetisches Ansprechen (grösser 35% Ph-positiv) nach 12 Monaten,
- keine komplette zytogenetische Remission nach 18 Monaten,
- Verlust einer früheren hämatologischen oder zytogenetischen Remission, und
- Auftreten von Imatinib-resistenten BCR-ABL-Mutationen.
Suboptimales Ansprechen hingegen bedeutet, dass der Patient zwar auf Imatinib substantiell anspricht, aber das langfristige Ergebnis nicht
vorteilhaft sein würde. Suboptimales Ansprechen wurde definiert als
- unvollständige hämatologische Remission nach 3 Monaten,
- weniger als ein teilweises zytogenetisches Ansprechen (grösser 35% Ph-positiv) nach 6 Monaten,
- keine komplette zytogenetische Remission nach 12 Monaten,
- weniger als ein weitgehendes molekulares Asprechen nach 18 Monaten, und
- im Fall eines Verlusts einer molekularen Remission, dem Auftreten von anderen Mutationen oder Chromosomenveränderungen
Die Remissionen wurden wie folgt definiert:
- Vollständige Hämatologische Remission, wenn: Thrombozyten unter 450.000, Leukozyten unter 10.000, 0 unreife Granulozyten, unter 5% Basophile, nicht tastbare Milz.
- Zytogenetische Remission ist erreicht (ZR):
Vollständige ZR Ph+ 0% Partielle/teilweise ZR Ph+ 1-35% Geringfügige ZR Ph+ 36-65% Minimale ZR Ph+ 66-95% Keine ZR Ph+ über 95% - Molekulare Remission (MR):
Vollständige MR BCR-ABL-Transkript nicht nachweisbar und quantifizierbar Weitgehende MR BCR-ABL/ABL-Quotient unter/gleich 0,1%
Die Experten hoben die Notwendigkeit regelmäßiger standardisierter Kontrolluntersuchungen hervor:
- Differentialblutbild: Bis zur hämatologischen Remission alle 2 Wochen
- Zytogenetik: Bis zum Erreichen einer kompletten zytogenetischen Remission alle 6 Monate, danach mindestens alle 12 Monate.
- RQ-PCR: Alle drei Monate eine Real-Time Quantitative Polymerase Chain Reaction (RQ-PCR) aus dem peripheren Blut, auch wenn das letzte Ergebnis negativ war.
- PCR-Mutationsanalyse im Falle eines suboptimalen Ansprechens oder eines starken Anstiegs der BCR-ABL-Transkripte
Demgegenüber gibt es keine Untersuchungen der Ansprechraten bei niedrigeren Dosen; generell wird aber von Niedrigdosierung wegen der erhöhten Gefahr von Resistenzbildungen abgeraten.
Quelle:
Evolving concepts in the management of CML. Recommendations from an expert panel on behalf of the European Leukemianet. Magazin Blood, 18.05.2006. DOI 10.1182/blood-2006-02-005686.
Übersetzung in Auszügen von Jan, ohne Garantie auf Richtigkeit und Vollständigkeit.
- Blood-Online-Abstract (englisch)
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- Volltext (deutsch, PDF, Acrobat reader erforderlich)
Die amerikanische Zulassungsbehörde FDA wird seinem Ausschuss für Krebsmedikamente (ODAC) bei einem heute im Rahmen der ASCO-Konferenz stattfindenden Treffen die Frage stellen, ob eine niedrigere Standarddosis für Dasatinib bei CML in chronischer Phase angemessen wäre. In einem vorbereitenden Dokument für den Ausschuss schlug die FDA eine Dosis von 50mg zweimal täglich statt der in ersten Studien festgelegten 70mg vor, um dadurch eventuell die Nebenwirkungen zu verringern, ohne die Wirksamkeit zu beeinträchtigen.
Das Unternehmen Bristol Myers-Squibb (BMS) hat die Zulassung von Dasatinib (Handelsname Sprycel) bei Glivec-Resistenz in den Indikationen CML und Philadelphia-Chromosom-positiver ALL beantragt. Die FDA muss darüber bis zum 28. Juni 2006 entscheiden.
Im Vorfeld hatte BMS eine Phase-I-Dosiseskalationsstudie mit Dasatinib durchgeführt. "Die Phase-I-Studie ergab keine maximale verträgliche Dosis; daher wählte der Bewerber die auf Basis der beobachteten Wirksamkeit empfohlene Dosis für Phase II", so das Vorbereitungsdokument zum Meeting. "In der Phase-I-Studie wurde jedoch auch Wirksamkeit auch bei niedrigeren Dosen als der empfohlenen Phase-II-Dosis beobachtet". Die FDA berictet weiter, dass bei Patienten mit CML in chronischer Phase, dass "es keinen Nachweis eines linearen Ansprechens auf die Dosis" gebe, da die Mejrheit der weitgehenden zytogentischen Antworten (MCyR) bei Patienten in der 2x50mg/Tag, 1x105mg/Tag oder 2x70mg auftraten. Die Gruppen mit höheren oder niedrigeren Dosen erreichten schlechtere Ansprechraten, so die Behörde.
"Basierend auf dem Nachweis von kompletten hämatologischen und weitgehenden zytogenetischen Antworten bei Dosen unter 70mg, eine Startdosis von zweimal täglich 50mg oder weniger könnte angemessen sein in chronischer Phase, mit Dosiserhöhung nach Bedarf abhängig von Ansprechen und Nebenwirkungen", so der Schluss der FDA.
Bedeutendere mit Dasatinib in Verbindung gebrachte Nebenwirkungen in den Studien waren Blutungen, niedrige Blutwerte (Myelosuppression), Flüssigkeitseinlagerungen (Ödeme), Störungen der Verdauung und Herzprobleme (kongestives Herzversagen, linksventrikuläre Fehlfunktion, Herzrhythmusstörungen/QT-Verlängerung).
Zusätzlich zur potentiellen Verringerung der Nebenwirkungen mit einer niedrigeren Dosis nennt die FDA als offenen Punkt, "ob genügend Daten bereitgestellt wurden, um Dasatinib für die imatinib-verträgliche Population zu empfehlen". Die Bewerbung von BMS um Markzulassung von Dasatinib beinhaltet Daten von der Phase-I-Studie und vier Phase-II-Studien von insgesamt 445 Patienten mit hämatologischen Erkrankungen und Glivec-Resistenz oder -Unverträglichkeit. Insgesamt sprachen nach 12 Wochen Therapie 45% der Patienten in chronischer Phase mit mindestens einer weitgehenden zytogenetischen Remission an. In den anderen Studien bewegten sich die weitgehenden hämatologischen Ansprechraten zwischen 30% und 60%.
BMS wird im Meeting auch die Daten einer randomisierten Studie (CA 180017) vorstellen, in der Dasatinib in Standarddosis mit Imatinib in Hochdosis bei Imatinib-resistenten Patienten verglichen wurde. Nach FDA-Angaben ergaben die vorläufigen Ergebnisse, dass 45% im Dasatinib-Arm und 21% im Imatinib-Arm
eine weitgegende zytogenetische Antwort aufwiesen.
Quelle: FDA-Eilmeldung vom 01.06.2006, Übersetzung von Jan ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit.
Das Unternehmen Bristol Myers-Squibb (BMS) hat die Zulassung von Dasatinib (Handelsname Sprycel) bei Glivec-Resistenz in den Indikationen CML und Philadelphia-Chromosom-positiver ALL beantragt. Die FDA muss darüber bis zum 28. Juni 2006 entscheiden.
Im Vorfeld hatte BMS eine Phase-I-Dosiseskalationsstudie mit Dasatinib durchgeführt. "Die Phase-I-Studie ergab keine maximale verträgliche Dosis; daher wählte der Bewerber die auf Basis der beobachteten Wirksamkeit empfohlene Dosis für Phase II", so das Vorbereitungsdokument zum Meeting. "In der Phase-I-Studie wurde jedoch auch Wirksamkeit auch bei niedrigeren Dosen als der empfohlenen Phase-II-Dosis beobachtet". Die FDA berictet weiter, dass bei Patienten mit CML in chronischer Phase, dass "es keinen Nachweis eines linearen Ansprechens auf die Dosis" gebe, da die Mejrheit der weitgehenden zytogentischen Antworten (MCyR) bei Patienten in der 2x50mg/Tag, 1x105mg/Tag oder 2x70mg auftraten. Die Gruppen mit höheren oder niedrigeren Dosen erreichten schlechtere Ansprechraten, so die Behörde.
"Basierend auf dem Nachweis von kompletten hämatologischen und weitgehenden zytogenetischen Antworten bei Dosen unter 70mg, eine Startdosis von zweimal täglich 50mg oder weniger könnte angemessen sein in chronischer Phase, mit Dosiserhöhung nach Bedarf abhängig von Ansprechen und Nebenwirkungen", so der Schluss der FDA.
Bedeutendere mit Dasatinib in Verbindung gebrachte Nebenwirkungen in den Studien waren Blutungen, niedrige Blutwerte (Myelosuppression), Flüssigkeitseinlagerungen (Ödeme), Störungen der Verdauung und Herzprobleme (kongestives Herzversagen, linksventrikuläre Fehlfunktion, Herzrhythmusstörungen/QT-Verlängerung).
Zusätzlich zur potentiellen Verringerung der Nebenwirkungen mit einer niedrigeren Dosis nennt die FDA als offenen Punkt, "ob genügend Daten bereitgestellt wurden, um Dasatinib für die imatinib-verträgliche Population zu empfehlen". Die Bewerbung von BMS um Markzulassung von Dasatinib beinhaltet Daten von der Phase-I-Studie und vier Phase-II-Studien von insgesamt 445 Patienten mit hämatologischen Erkrankungen und Glivec-Resistenz oder -Unverträglichkeit. Insgesamt sprachen nach 12 Wochen Therapie 45% der Patienten in chronischer Phase mit mindestens einer weitgehenden zytogenetischen Remission an. In den anderen Studien bewegten sich die weitgehenden hämatologischen Ansprechraten zwischen 30% und 60%.
BMS wird im Meeting auch die Daten einer randomisierten Studie (CA 180017) vorstellen, in der Dasatinib in Standarddosis mit Imatinib in Hochdosis bei Imatinib-resistenten Patienten verglichen wurde. Nach FDA-Angaben ergaben die vorläufigen Ergebnisse, dass 45% im Dasatinib-Arm und 21% im Imatinib-Arm
eine weitgegende zytogenetische Antwort aufwiesen.
Quelle: FDA-Eilmeldung vom 01.06.2006, Übersetzung von Jan ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit.
Am 23. Februar fand für 1.100 CML-Patienten eine von der amerikanischen "Leukämie- und Lymphomgesellschaft" organisierte Telefonkonferenz mit dem CML-Spezialisten Dr. Michael Mauro vom Oregon-Krebszentrum in Portland, USA, statt. Die Mitschrift des Telefonats, die jetzt veröffentlicht wurde, zeichnet ein Bild von erschreckend geringer Therapietreue bei CML-Patienten. So nahmen lediglich rund 2.000 von 3.500 Patienten ihre lebenserhaltende Krebsmedikation wie verschrieben ein. Besonders gering war die Therapietreue bei jungen Glivec-Patienten.
Dr. Mauro berichtet, dass die CML als chronische Erkrankung einzustufen ist, die eine kontinuierliche Medikation erfordere. Im Jahr 2006 sei für die Mehrheit der Patienten die Glivec-Therapie mit geringen Nebenwirkungen und einer Wiederherstellung des Knochenmarks verbunden. Und für viele Patenten sei dadurch die Lebensqualität und der generelle Gesundheitszustand normal wie vor der CML-Erkrankung. Trotzdem müsse man sich daran erinnern, dass die CML eine chronische Erkrankung sei und die Krankheit mit Medikamenten unter Kontrolle gehalten würde, kontinuierlich beobachtet werden müsse, und dass sie sich auch gelegentlich verändern und fortschreiten könne, ohne dass der Patient sich krank fühle. Regelmäßige Untersuchungen und Kontrollen inklusive Knochenmarkpunktionen blieben daher wichtig, auch wenn sie unangenehm seien.
Bedenklich seien in dieser Hinsicht die Daten zur Therapietreue, die Dr. Mauro erklärte. Bei der Analyse von Daten von 4.000 amerikanischen Glivec-Patienten wurde festgestellt, dass die therapietreuste Gruppe aus Männern zwischen 55 und 70 Jahren bestand. Junge Männer nahmen dagegen mit einer Therapietreue von 81% am Unzuverlässigsten ein. Dies bedeutet, dass ein Fünftel dieser Gruppe ihre verschriebene Medikation nicht oder nur in unzureichendem Maße einnahmen. Im Durchschnitt war die sogenannte Compliance-Rate bei 86% über alle Altersgruppen, wenn bereits diejenigen abgezogen wurden, die ihre Medikation aufgrund von Nebenwirkungen oder einer Therapieänderung absetzen mußten.
Überraschend war auch die Betrachtung, wieviele Tage eines 12-Monats-Zeitraums kein Medikament eingenommen wurde. Aus der Studie gingen Fälle von bis zu 100 Ausfalltagen pro Jahr hervor. Gründe schlossen vergessene Einnahmen, übriggebliebene Medikation und vergessene Rezepte ein.
Dr. Mauro wies darauf hin, dass Ärzte ihre Patienten sensibilisieren sollten, ihre Medikamente wirklich jeden Tag zu nehmen und Kontrolluntersuchungen in den empfohlenen Abständen durchführen zu lassen. Die chronische Krankheit CML habe sonst das Potential einer Veränderung, wenn nicht alle Vorsichtsmassnahmen ergriffen würden.
Mitschrift der Telefonkonferenz "Maximizing CML Treatment Outcomes: The Importance of Taking Medications Properly." mit Dr. Mauro (PDF, englisch). Übersetzung in Auszügen und Zusammenfassung von Jan, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit.
Dr. Mauro berichtet, dass die CML als chronische Erkrankung einzustufen ist, die eine kontinuierliche Medikation erfordere. Im Jahr 2006 sei für die Mehrheit der Patienten die Glivec-Therapie mit geringen Nebenwirkungen und einer Wiederherstellung des Knochenmarks verbunden. Und für viele Patenten sei dadurch die Lebensqualität und der generelle Gesundheitszustand normal wie vor der CML-Erkrankung. Trotzdem müsse man sich daran erinnern, dass die CML eine chronische Erkrankung sei und die Krankheit mit Medikamenten unter Kontrolle gehalten würde, kontinuierlich beobachtet werden müsse, und dass sie sich auch gelegentlich verändern und fortschreiten könne, ohne dass der Patient sich krank fühle. Regelmäßige Untersuchungen und Kontrollen inklusive Knochenmarkpunktionen blieben daher wichtig, auch wenn sie unangenehm seien.
Bedenklich seien in dieser Hinsicht die Daten zur Therapietreue, die Dr. Mauro erklärte. Bei der Analyse von Daten von 4.000 amerikanischen Glivec-Patienten wurde festgestellt, dass die therapietreuste Gruppe aus Männern zwischen 55 und 70 Jahren bestand. Junge Männer nahmen dagegen mit einer Therapietreue von 81% am Unzuverlässigsten ein. Dies bedeutet, dass ein Fünftel dieser Gruppe ihre verschriebene Medikation nicht oder nur in unzureichendem Maße einnahmen. Im Durchschnitt war die sogenannte Compliance-Rate bei 86% über alle Altersgruppen, wenn bereits diejenigen abgezogen wurden, die ihre Medikation aufgrund von Nebenwirkungen oder einer Therapieänderung absetzen mußten.
Überraschend war auch die Betrachtung, wieviele Tage eines 12-Monats-Zeitraums kein Medikament eingenommen wurde. Aus der Studie gingen Fälle von bis zu 100 Ausfalltagen pro Jahr hervor. Gründe schlossen vergessene Einnahmen, übriggebliebene Medikation und vergessene Rezepte ein.
Dr. Mauro wies darauf hin, dass Ärzte ihre Patienten sensibilisieren sollten, ihre Medikamente wirklich jeden Tag zu nehmen und Kontrolluntersuchungen in den empfohlenen Abständen durchführen zu lassen. Die chronische Krankheit CML habe sonst das Potential einer Veränderung, wenn nicht alle Vorsichtsmassnahmen ergriffen würden.
Mitschrift der Telefonkonferenz "Maximizing CML Treatment Outcomes: The Importance of Taking Medications Properly." mit Dr. Mauro (PDF, englisch). Übersetzung in Auszügen und Zusammenfassung von Jan, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit.