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Chronische Myeloische Leukämie (CML)
Auch wenn das Thema nur einen kleinen Teil der CML-Patienten betrifft, arbeitet die internationale Forschungsgemeinschaft intensiv an Methoden, Resistenzen gegen das Medikament Glivec zu überwinden. Am weitesten fortgeschritten sind hierbei die Studien mit AMN107 und BMS-354825/Dasatinib, über die wir in separaten Artikeln berichten. Darüber hinaus gibt es auf ASH verschiedene Berichte über andere Massnahmen sowie neue Wirkstoffe, die auch die BMS-/AMN-resistente Mutation T315I überwinden wollen.
MD Anderson Krebszentrum: Überwindung von Glivec-Resistenzen mit FTI und Transplantation
Das MD Anderson Krebszentrum in Houston, Texas, hat auf ASH Einzelfalldaten von 40 Patienten veröffentlicht, bei denen Mutationen zu einer Glivec-Resistenz führten, und die Erfahrungen von individuellen Versuchen der Überwindung der Resistenzen mit FTIs und Transplantation vorgestellt. 42% der Patienten wiesen die agressiven P-Loop-Mutationen auf, während 8% die gegen Dasatinib und AMN107 resistente T315I-Mutation aufwiesen. Weitere Mutationen waren G250E (13%), E355G/A (10%), und F317L (10%).
9 Patienten führten wegen Punktmutationen eine allogene Stammzelltransplantation zur Überwindung der Resistenz durch. Zwei Patienten in akzelerierter Phase und Blastenkrise erfuhren nach durchschnittlich sieben Monaten einen Rückfall nach Transplantation, und ein Patient mit T315I wies die Mutation auch nach der Transplantation wieder auf. Alle anderen (77%) erreichten jedoch erfolgreich eine molekulare Remission.
10 Patienten mit Mutationen wurden mit Tipifarnib (Zarnestra) und Glivec behandelt. 6 von 10 Patienten sprachen auf die Kombination an (4 MCR, 2 CHR), aber vier der sechs erlebten anch durchschnittlich fünf Monaten wieder einen Rückfall. Zwei Patienten haben 3 und 8 Monate nach Beginn der Kombitherapie noch eine MCR, einer mit M244V- und einer mit G250E-Mutation.
9 Patienten wurden mit einer Kombination von Lonafarnib und Glivec behandelt, 3 Patienten mit einer Kombination von Decitabine und Glivec, 2 Patienten mit Decitabine, Lonafarnib oder HHT in Monotherapie.
Insgesamt schließen die Autoren, dass die allogene Stammzelltransplantation eine bedeutende Option für die Überwindung von mutationsbedingten Glivec-Resistenzen bleibt. Auch wenn nur vorübergehend bei einigen Patienten kann die Kombination von Glivec mit FTIs (Lonafarnib, Tipifarnib) zur Überwindung der Resistenz führen. Ein früher Beginn solcher Therapien könnte zu einem besseren Ergebnis führen.
Quelle: ASH-Abstract 1092: Outcome of Salvage Therapy in Patients (pts) with Chronic Myeloid Leukemia (CML) Who Failed Imatinib after Developing BCR-ABL Kinase Mutation.
Weitere Berichte über Wirkstoffe bei T315I-Mutation
In der November-Ausgabe des Fachmagazins Blood (Volume 106, Issue 11, 16.11.2005) wurden Ergebnisse einer kleinen Phase-II-Studie mit sHHT (Homoharringtonine, Markenname Ceflatonin) bei fünf Patienten berichtet. Alle fünf Patienten, die die Glivec/AMN107/Dasatinib-resistente T315I-Mutation aufwiesen, erreichten mit HHT wieder eine komplette hämatologische Antwort und eine Normalisierung des Blutbilds. (Quelle: Chemgenex-Pressemeldung; Forumsberichte)
SGX Pharmaceuticals hat auf ASH erste Labordaten zu dem Wirkstoff SGX-70430 vorgestellt. Der Wirkstoff zeigt ebenfalls Wirksamkeit bei der Glivec/AMN107/Dasatinib-resistenten T315I-Mutation. Klinische Studien mit dem Wirkstoff sollen im Herbst 2006 starten. (Quelle: SGX-Pressemeldung; Forumsberichte)
Das MD Anderson-Krebszentrum in Houston, Texas, führt momentan eine kleine Phase-I-Studie mit dem Aurora-Kinase-Hemmer VX-680 durch, das auch Wirksamkeit bei T315I-Mutationen gezeigt haben soll. (Quelle: Merck-Pressemeldung; Forumsberichte). Weiterhin sollen Forenberichte zufolge ebenfalls bereits Kliniken in Massachusetts, New Jersey, Pennsylvania, and Wisconsin erste Phase-I-Studien mit VX-680 durchführen.
Übersetzungen und Zusammenfassungen durch Jan, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit.
MD Anderson Krebszentrum: Überwindung von Glivec-Resistenzen mit FTI und Transplantation
Das MD Anderson Krebszentrum in Houston, Texas, hat auf ASH Einzelfalldaten von 40 Patienten veröffentlicht, bei denen Mutationen zu einer Glivec-Resistenz führten, und die Erfahrungen von individuellen Versuchen der Überwindung der Resistenzen mit FTIs und Transplantation vorgestellt. 42% der Patienten wiesen die agressiven P-Loop-Mutationen auf, während 8% die gegen Dasatinib und AMN107 resistente T315I-Mutation aufwiesen. Weitere Mutationen waren G250E (13%), E355G/A (10%), und F317L (10%).
9 Patienten führten wegen Punktmutationen eine allogene Stammzelltransplantation zur Überwindung der Resistenz durch. Zwei Patienten in akzelerierter Phase und Blastenkrise erfuhren nach durchschnittlich sieben Monaten einen Rückfall nach Transplantation, und ein Patient mit T315I wies die Mutation auch nach der Transplantation wieder auf. Alle anderen (77%) erreichten jedoch erfolgreich eine molekulare Remission.
10 Patienten mit Mutationen wurden mit Tipifarnib (Zarnestra) und Glivec behandelt. 6 von 10 Patienten sprachen auf die Kombination an (4 MCR, 2 CHR), aber vier der sechs erlebten anch durchschnittlich fünf Monaten wieder einen Rückfall. Zwei Patienten haben 3 und 8 Monate nach Beginn der Kombitherapie noch eine MCR, einer mit M244V- und einer mit G250E-Mutation.
9 Patienten wurden mit einer Kombination von Lonafarnib und Glivec behandelt, 3 Patienten mit einer Kombination von Decitabine und Glivec, 2 Patienten mit Decitabine, Lonafarnib oder HHT in Monotherapie.
Insgesamt schließen die Autoren, dass die allogene Stammzelltransplantation eine bedeutende Option für die Überwindung von mutationsbedingten Glivec-Resistenzen bleibt. Auch wenn nur vorübergehend bei einigen Patienten kann die Kombination von Glivec mit FTIs (Lonafarnib, Tipifarnib) zur Überwindung der Resistenz führen. Ein früher Beginn solcher Therapien könnte zu einem besseren Ergebnis führen.
Quelle: ASH-Abstract 1092: Outcome of Salvage Therapy in Patients (pts) with Chronic Myeloid Leukemia (CML) Who Failed Imatinib after Developing BCR-ABL Kinase Mutation.
Weitere Berichte über Wirkstoffe bei T315I-Mutation
In der November-Ausgabe des Fachmagazins Blood (Volume 106, Issue 11, 16.11.2005) wurden Ergebnisse einer kleinen Phase-II-Studie mit sHHT (Homoharringtonine, Markenname Ceflatonin) bei fünf Patienten berichtet. Alle fünf Patienten, die die Glivec/AMN107/Dasatinib-resistente T315I-Mutation aufwiesen, erreichten mit HHT wieder eine komplette hämatologische Antwort und eine Normalisierung des Blutbilds. (Quelle: Chemgenex-Pressemeldung; Forumsberichte)
SGX Pharmaceuticals hat auf ASH erste Labordaten zu dem Wirkstoff SGX-70430 vorgestellt. Der Wirkstoff zeigt ebenfalls Wirksamkeit bei der Glivec/AMN107/Dasatinib-resistenten T315I-Mutation. Klinische Studien mit dem Wirkstoff sollen im Herbst 2006 starten. (Quelle: SGX-Pressemeldung; Forumsberichte)
Das MD Anderson-Krebszentrum in Houston, Texas, führt momentan eine kleine Phase-I-Studie mit dem Aurora-Kinase-Hemmer VX-680 durch, das auch Wirksamkeit bei T315I-Mutationen gezeigt haben soll. (Quelle: Merck-Pressemeldung; Forumsberichte). Weiterhin sollen Forenberichte zufolge ebenfalls bereits Kliniken in Massachusetts, New Jersey, Pennsylvania, and Wisconsin erste Phase-I-Studien mit VX-680 durchführen.
Übersetzungen und Zusammenfassungen durch Jan, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit.
Dasatinib (BMS-354825) zeigt erfreuliche Ergebnisse bei der Anwendung bei CML-Patienten mit Glivec-Intoleranz und Glivec-Resistenz, so ein Bericht von der ASH-Jahrestagung. Die Effizenz des Wirkstoffs sei sehr gut und würde von Patienten in allen Phasen der Krankheit gut vertragen, so Prof. Hochhaus während einer Pressekonferenz auf der Konferenz.
In einer Phase-II-Studie wurden 186 Patienten mit Glivec-Resistenz oder Glivec-Unverträglichkeit behandelt. 90% der Patienten erreichten nach sechs Monaten eine komplette hämatologische Antwort (87% der resistenten Patienten, 97% der Patienten mit Unverträglichkeit) und 45% ein weitgehendes zytogenetisches Ansprechen, 33% eine komplette zytogenetische Remission.
Die Studie wurde von 75 Instituten in 20 Ländern durchgeführt. Die teilnehmenden Patienten hatten zuvor entweder nicht auf die maximal verträgliche Dosis von Glivec angesprochen oder zeigten BCR-ABL-Mutationen, für die eine Glivec-Resistenz bekannt ist.
Dasatinib wurde gemäß den Ergebnissen einer Phase-I-Studie zweimal täglich in einer Dosis von 70mg verabreicht. Bei Patienten, die anfangs nicht gut auf Dasatinib ansprachen, wurde die Dosis auf bis zu zweimal 90mg täglich erhöht. Bei Nebenwirkungen wurden die Dosen auf 50mg oder 40mg zweimal täglich reduziert. Ein Blutbild wurde während 12 Wochen wöchentlich erstellt; alle drei Monate erfolgte eine Knochenmarkpunktion.
Die durchschnittliche Zeit von der CML-Diagnose bis zum Dasatinib-Therapiebeginn war 70 Monate. Alle Patienten wurden zuvor mit Glivec behandelt, mehr als die Hälfte über eine Dauer von fünf Jahren. Etwa 70% hatten seit der Diagnose Interferon erhalten. 127 Patienten waren gegen Glivec resistent, 59 hatten das Medikament nicht vertragen.
"Eine Wirksamkeit konnte bei einer Menge Patienten mit einer Vielfalt an BCR-ABL-Mutationen nachgewiesen werden", so Prof. Hochhaus während einer Präsentation. Das Ansprechen sei zudem dauerhaft gewesen.
Unter Verwendung von molekularen Nachweismethoden und sensitiveren Assays konnte von den Forschern nachgewiesen werden, dass Patienten eine Verringerung von BCR-ABL-Transkripten erfuhren. "Patienten mit allen Arten von Mutationen sprachen an", so Prof. Hochhaus. "Dasatinib schien bei allen außer einer Mutation zu wirken, der T315I". Wie erwartet sprachen drei Patienten mit dieser Mutation nicht auf Dasatinib an.
"Dasatinib wurde gut vertragen", so Prof. Hochhaus. "Die Toxizität war mild bis moderat".
Nebenwirkungen beinhalteten eine rückbildungsfähige Myelosuppression, Diarrhö bei 27%, Hautausschläge bei 15%, Wassereinlagerungen bei 22%, Pleuraleffusion bei 11%, und erhöhte Leberwerte bei 51% der Patienten.
Die Forscher präsentierten auch vorläufige Ergebnisse von 167 Patienten in fortgeschrittenen Phasen der Erkrankung. 31% der 68 Patienten in myeloischer Blastenkrise, die gegen Glivec resistent waren, zeigten eine weitgehende hämatologische Antwort (MJR) und 29% ein weitgehendes zytogenetisches Ansprechen (MCR). Von den 99 Patienten in akzelerierter Phase erreichten 59% eine MHR und 31% MCR.
Prof. John Goldman, Professor der Hämatologie am Imperial College in London, erwähnte dass eine kleine Zahl von CML-Patienten nach 4 bis 5 Jahren Glivec-Therapie einen Rückfall der Krankheit erlitten. "Wir brauchen definitiv neue und bessere Therapien für diese Patienten", so Goldman in einem Medscape-Interview. Die vorgestellten Ergebnisse mit Dasatinib seien sehr gute Nachrichten mit Glivec-Unverträglichkeit. "Dasatinib ist 300 Mal wirksamer in der Hemmung von Kinasen und der häufigsten Mutationen", so Dr. Goldman. "Es gibt bemerkenswerte Ergebnisse bei den meisten Patienten mit Glivec-Resistenz, von denen einige normale Blutwerte und eine signifikante Anzahl zytogenetisches Ansprechen bei gleichzeitiger guter Verträglichkeit und Dauerhaftigkeit erreicht".
Es sei wahrscheinlich, dass der frühere Einsatz einer Dasatinib-Therapie bei CML eine größere Anzahl von Patienten vor einem Rückfall bewahren könne, so Dr. Goldman. "Ein Medikament wie Dasatinib, mit erhöhter Potenz, könnte in der Zukunft bessere Ergebnisse erzielen als heute mit Glivec beobachtet würde. Das könnte am Ende die beste Nachricht für Patienten sein."
Quelle: Bericht von ASH Jahreskonferenz: Abstract 41. Präsentation vom 11. Dezember 2005.
Übersetzung durch Jan, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit.
In einer Phase-II-Studie wurden 186 Patienten mit Glivec-Resistenz oder Glivec-Unverträglichkeit behandelt. 90% der Patienten erreichten nach sechs Monaten eine komplette hämatologische Antwort (87% der resistenten Patienten, 97% der Patienten mit Unverträglichkeit) und 45% ein weitgehendes zytogenetisches Ansprechen, 33% eine komplette zytogenetische Remission.
Die Studie wurde von 75 Instituten in 20 Ländern durchgeführt. Die teilnehmenden Patienten hatten zuvor entweder nicht auf die maximal verträgliche Dosis von Glivec angesprochen oder zeigten BCR-ABL-Mutationen, für die eine Glivec-Resistenz bekannt ist.
Dasatinib wurde gemäß den Ergebnissen einer Phase-I-Studie zweimal täglich in einer Dosis von 70mg verabreicht. Bei Patienten, die anfangs nicht gut auf Dasatinib ansprachen, wurde die Dosis auf bis zu zweimal 90mg täglich erhöht. Bei Nebenwirkungen wurden die Dosen auf 50mg oder 40mg zweimal täglich reduziert. Ein Blutbild wurde während 12 Wochen wöchentlich erstellt; alle drei Monate erfolgte eine Knochenmarkpunktion.
Die durchschnittliche Zeit von der CML-Diagnose bis zum Dasatinib-Therapiebeginn war 70 Monate. Alle Patienten wurden zuvor mit Glivec behandelt, mehr als die Hälfte über eine Dauer von fünf Jahren. Etwa 70% hatten seit der Diagnose Interferon erhalten. 127 Patienten waren gegen Glivec resistent, 59 hatten das Medikament nicht vertragen.
"Eine Wirksamkeit konnte bei einer Menge Patienten mit einer Vielfalt an BCR-ABL-Mutationen nachgewiesen werden", so Prof. Hochhaus während einer Präsentation. Das Ansprechen sei zudem dauerhaft gewesen.
Unter Verwendung von molekularen Nachweismethoden und sensitiveren Assays konnte von den Forschern nachgewiesen werden, dass Patienten eine Verringerung von BCR-ABL-Transkripten erfuhren. "Patienten mit allen Arten von Mutationen sprachen an", so Prof. Hochhaus. "Dasatinib schien bei allen außer einer Mutation zu wirken, der T315I". Wie erwartet sprachen drei Patienten mit dieser Mutation nicht auf Dasatinib an.
"Dasatinib wurde gut vertragen", so Prof. Hochhaus. "Die Toxizität war mild bis moderat".
Nebenwirkungen beinhalteten eine rückbildungsfähige Myelosuppression, Diarrhö bei 27%, Hautausschläge bei 15%, Wassereinlagerungen bei 22%, Pleuraleffusion bei 11%, und erhöhte Leberwerte bei 51% der Patienten.
Die Forscher präsentierten auch vorläufige Ergebnisse von 167 Patienten in fortgeschrittenen Phasen der Erkrankung. 31% der 68 Patienten in myeloischer Blastenkrise, die gegen Glivec resistent waren, zeigten eine weitgehende hämatologische Antwort (MJR) und 29% ein weitgehendes zytogenetisches Ansprechen (MCR). Von den 99 Patienten in akzelerierter Phase erreichten 59% eine MHR und 31% MCR.
Prof. John Goldman, Professor der Hämatologie am Imperial College in London, erwähnte dass eine kleine Zahl von CML-Patienten nach 4 bis 5 Jahren Glivec-Therapie einen Rückfall der Krankheit erlitten. "Wir brauchen definitiv neue und bessere Therapien für diese Patienten", so Goldman in einem Medscape-Interview. Die vorgestellten Ergebnisse mit Dasatinib seien sehr gute Nachrichten mit Glivec-Unverträglichkeit. "Dasatinib ist 300 Mal wirksamer in der Hemmung von Kinasen und der häufigsten Mutationen", so Dr. Goldman. "Es gibt bemerkenswerte Ergebnisse bei den meisten Patienten mit Glivec-Resistenz, von denen einige normale Blutwerte und eine signifikante Anzahl zytogenetisches Ansprechen bei gleichzeitiger guter Verträglichkeit und Dauerhaftigkeit erreicht".
Es sei wahrscheinlich, dass der frühere Einsatz einer Dasatinib-Therapie bei CML eine größere Anzahl von Patienten vor einem Rückfall bewahren könne, so Dr. Goldman. "Ein Medikament wie Dasatinib, mit erhöhter Potenz, könnte in der Zukunft bessere Ergebnisse erzielen als heute mit Glivec beobachtet würde. Das könnte am Ende die beste Nachricht für Patienten sein."
Quelle: Bericht von ASH Jahreskonferenz: Abstract 41. Präsentation vom 11. Dezember 2005.
Übersetzung durch Jan, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit.
Der spezifische Wirkstoff AMN107 kann dramatische Vorteile für Patienten mit einer Form der CML haben, die resistent gegen Glivec ist. Auf der ASH-Jahrestagung hat die Forschungsgruppe über die mögliche Verbesserung der Ergebnisse in allen drei Phasen der CML sowie Philadelphia-positiver ALL mit Hilfe von AMN107 berichtet.
"Dieser Wirkstoff ist sehr vielversprechend und scheint momentan eine effektive Option für die Patienten darzustellen, die kein optimales Ansprechen auf Glivec erreichen", so Prof. Dr. Hagop Kantarjian, Professor und Vorsitzender der Leukämieabteilung am MD Anderson Krebszentrum. Wenn zusätzliche Studien weiterhin solche Ergebnisse zeigen würden, glaubt Kantarjian, dass das in Tablettenform einzunehmende AMN107 "entweder Glivec als Standardtherapie ablösen oder in Kombination mit diesem eingesetzt werden wird".
Sowohl CML als auch Philadelphia-positive ALL wird durch Tausch von genetischem Material in Knochenmarkstammzellen zwischen zwei Chromosomen ausgelöst, wodurch eine Abnormalität namens "Philadelphia-Chromosom" entsteht. Dieses neue Gen erzeugt eine neuartige Tyrosin-Kinase Bcr-Abl, die das krankhafte Zellwachstum auslöst, das zur Entwicklung der Leukämie führt.
Während sowohl Glivec als auch AMN107 die Aktivität von Bcr-Abl hemmen, zeigen Laborexperimente mit AMN107, dass dies bis zu 50mal potenter ist, da es effizienter an das Enzym bindet als Glivec.
In der nun vorgestellten Phase-I-Studie wird von 119 Patienten berichtet, die resistent gegen Glivec waren und AMN107 erhielten. In manchen Fällen wurde die Dosis bis auf das Zwölffache erhöht. Die Forscher fanden heraus, dass das Niveau des Ansprechens in Abhängigkeit der Erkrankungsform und des Vorhandenseins von genetischen Veränderungen variierte. Beispielsweise bewegte sich das hämatologische Ansprechen (definiert als Normalisierung der Höhe der weissen Blutkörperchen) von 44% bis 100% in verschiedenen Untergruppen von CML-Patienten, und das dauerhaftere zytogenetische Ansprechen (Eliminierung von krankhaften Stammzellen) lag zwischen 22% und 100%. Bei den ALL-Patienten war das Gesamtansprechen geringer (zwischen 10% und 33%, abhängig vom Stadium der Erkrankung).
Kantarjian merkte noch an, dass obwohl einige Patienten besser als andere mit AMN107 fuhren, hatten diese Patienten kaum oder keine anderen Behandlungsoptionen mehr. Er fügte auch hinzu, dass die Ergebnisse nahelegten, dass Ärzte bald in der Lage sein werden, die Leukämietherapie auf das genetische Profil der Erkrankung abzustimmen und verschiedene Behandlungen für Untergruppen von Patienten auf Basis ihres individuellen molekularen Profils anzubieten.
Die gemeinschaftliche Studie wurde geleitet vom MD Anderson Krebszentrum und schloss die Universitätskliniken in Frankfurt und Mannheim ein.
Quelle: AMN107 Has Dramatic Benefits For Leukaemia Patients Resistant To Gleevec. Lymphoma/Leukemia News vom MD Anderson Krebszentrum, Houston, Texas, USA, vom 12.12.2005
Übersetzung und Zusammenfassung durch Jan, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit.
"Dieser Wirkstoff ist sehr vielversprechend und scheint momentan eine effektive Option für die Patienten darzustellen, die kein optimales Ansprechen auf Glivec erreichen", so Prof. Dr. Hagop Kantarjian, Professor und Vorsitzender der Leukämieabteilung am MD Anderson Krebszentrum. Wenn zusätzliche Studien weiterhin solche Ergebnisse zeigen würden, glaubt Kantarjian, dass das in Tablettenform einzunehmende AMN107 "entweder Glivec als Standardtherapie ablösen oder in Kombination mit diesem eingesetzt werden wird".
Sowohl CML als auch Philadelphia-positive ALL wird durch Tausch von genetischem Material in Knochenmarkstammzellen zwischen zwei Chromosomen ausgelöst, wodurch eine Abnormalität namens "Philadelphia-Chromosom" entsteht. Dieses neue Gen erzeugt eine neuartige Tyrosin-Kinase Bcr-Abl, die das krankhafte Zellwachstum auslöst, das zur Entwicklung der Leukämie führt.
Während sowohl Glivec als auch AMN107 die Aktivität von Bcr-Abl hemmen, zeigen Laborexperimente mit AMN107, dass dies bis zu 50mal potenter ist, da es effizienter an das Enzym bindet als Glivec.
In der nun vorgestellten Phase-I-Studie wird von 119 Patienten berichtet, die resistent gegen Glivec waren und AMN107 erhielten. In manchen Fällen wurde die Dosis bis auf das Zwölffache erhöht. Die Forscher fanden heraus, dass das Niveau des Ansprechens in Abhängigkeit der Erkrankungsform und des Vorhandenseins von genetischen Veränderungen variierte. Beispielsweise bewegte sich das hämatologische Ansprechen (definiert als Normalisierung der Höhe der weissen Blutkörperchen) von 44% bis 100% in verschiedenen Untergruppen von CML-Patienten, und das dauerhaftere zytogenetische Ansprechen (Eliminierung von krankhaften Stammzellen) lag zwischen 22% und 100%. Bei den ALL-Patienten war das Gesamtansprechen geringer (zwischen 10% und 33%, abhängig vom Stadium der Erkrankung).
Kantarjian merkte noch an, dass obwohl einige Patienten besser als andere mit AMN107 fuhren, hatten diese Patienten kaum oder keine anderen Behandlungsoptionen mehr. Er fügte auch hinzu, dass die Ergebnisse nahelegten, dass Ärzte bald in der Lage sein werden, die Leukämietherapie auf das genetische Profil der Erkrankung abzustimmen und verschiedene Behandlungen für Untergruppen von Patienten auf Basis ihres individuellen molekularen Profils anzubieten.
Die gemeinschaftliche Studie wurde geleitet vom MD Anderson Krebszentrum und schloss die Universitätskliniken in Frankfurt und Mannheim ein.
Quelle: AMN107 Has Dramatic Benefits For Leukaemia Patients Resistant To Gleevec. Lymphoma/Leukemia News vom MD Anderson Krebszentrum, Houston, Texas, USA, vom 12.12.2005
Übersetzung und Zusammenfassung durch Jan, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit.
Viereinhalb Jahre nach Start der Vergleichsstudie mit Glivec und Interferon bei neu diagnostizierten CML-Patienten sind noch 90% der Patienten am Leben. Die neuen Daten der IRIS-Studie zeigen, dass das Risiko einer Progression in die fortgeschrittenen Phasen der Krankheit weiterhin fällt und nach vier Jahren der erfolgreichen Behandlung bei nur noch 1% liegt. Zusätzlich reichen die Daten in einer retrospektiven Betrachtung nun aus, um ein signifikanten Überlebensvorteil unter Glivec-Therapie im Vergleich zu Interferon zu belegen.
Die auf der ASH-Jahrestagung vorgestellten 54-Monats-Daten der IRIS-Studie, die den Einsatz von Interferon und Glivec in der Erstlinientherapie bei 1106 Patienten vergleicht, zeigte, dass 90.3% der Patienten, die ursprünglich per Zufallsverfahren dem Glivec-Arm der Studie zugeteilt wurden, noch heute am Leben sind. Weiterhin fiel das jährliche Risiko einer Progression der Krankheit im vierten Jahr der Therapie auf unter 1 Prozent - die 38-Monats-Daten hatte noch ein Rückfallrisiko von 2% ergeben. Die Daten zeigten auch, dass alle Patienten, die nach 12 Monaten ein weitgehendes molekulares Ansprechen (MMR) auf die Behandlung zeigten, also eine sehr niedrige Resterkrankung aufwiesen, nach 54 Monaten progressionsfrei waren. Die Daten basieren auf insgesamt "178.000 Patientenjahren in klinischer Nutzung".
Forscher der Universitätsklinik in Poitiers (Frankreich) belegten zudem in einer retrospektiven Analyse der Daten, dass nach 36 Monaten noch 92% der Patienten, die Glivec als Erstlinientherapie erhalten hatten, am Leben waren, während dies nur für 84% der Interferon-Patienten galt.
Weitere Ergebnisse der IRIS-Studie
Die "International Randomized Interferon versus STI571 (IRIS)" Studie ist eine Phase-III-Studie, in der bei 1106 neu diagnostizierten CML-Patienten mit Ph-positiver CML an 177 Kliniken in 16 Ländern die Effizienz von Glivec (400mg/Tag) mit Interferon+Ara-C (IFN: 5 MIU/M2/Tag, Ara-C 20 mg/M2/Tag an 10 Tagen/Monat) verglichen wurde. 54 Monate nach Behandlungsbeginn werden noch 72% der Patienten mit Imatinib behandelt, 3% noch mit IFN+Ara-C.
54 Monate nach der Randomisierung war das geschätzte Überleben für Glivec-Patienten bei 90.3% (87%-93%). Das Ansprechen nach 54 Monaten lag bei 98% CHR, 92% MCR und 86% CCR. (CHR = komplette hämatologische Remission, MCR = weitgehende zytogenetische Remission, CCR = komplette zytogenetische Remission).
Im Vergleich lag es nach 38 Monaten noch bei 96% CHR, 88% MCR und 81% CCR, d.h. die Ergebnisse haben sich auch über in der längerfristigen Beobachtung noch deutlich verbessert. Auch wenn sich die Mehrheit der zytogenetischen Antworten bereits nach 3 bis 9 Monaten einstellten, erreichten einige Patienten auch danach noch eine MCR oder sogar CCR. Das Risiko eines Rückfalls bleibt niedrig, und es gibt keine Anzeichen für einen mittelfristigen Anstieg des Risikos. Unter den Patienten, die unter Glivec eine CCR erreichen konnte, spielte es keine Rolle, ob sie ursprünglich bei der Diagnose mit niedrigem, mittlerem oder hohem Risiko nach Sokal-Score eingestuft wurden.
Die Nebenwirkungen bei den rund Teilnehmern der IRIS-Studie waren bei den meisten Patienten mild bis moderat. Die häufigst beobachteten Nebenwirkungen waren Ödeme (58%-76%), Schwindel/Nausea (47%-73%), Durchfall (39%-60%), Müdigkeit/Fatigue (30%-48%), Abdominal Pain (30%-37%), Muskelkrämpfe (28%-62%), Hautirritationen (26%-47%), Übelkeit (21%-58%), und Knochenschmerzen (11%-49%).
Hämatologische Nebenwirkungen des Grads 3/4 beinhalteten Neutropenie (3%-48%), Anämie (1%-42%), Thrombozytopenie (1%-33%), and Hepatotoxizität (3%-6%).
Quellen:
Übersetzung und Zusammenfassung durch Jan, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit.
Die auf der ASH-Jahrestagung vorgestellten 54-Monats-Daten der IRIS-Studie, die den Einsatz von Interferon und Glivec in der Erstlinientherapie bei 1106 Patienten vergleicht, zeigte, dass 90.3% der Patienten, die ursprünglich per Zufallsverfahren dem Glivec-Arm der Studie zugeteilt wurden, noch heute am Leben sind. Weiterhin fiel das jährliche Risiko einer Progression der Krankheit im vierten Jahr der Therapie auf unter 1 Prozent - die 38-Monats-Daten hatte noch ein Rückfallrisiko von 2% ergeben. Die Daten zeigten auch, dass alle Patienten, die nach 12 Monaten ein weitgehendes molekulares Ansprechen (MMR) auf die Behandlung zeigten, also eine sehr niedrige Resterkrankung aufwiesen, nach 54 Monaten progressionsfrei waren. Die Daten basieren auf insgesamt "178.000 Patientenjahren in klinischer Nutzung".
Forscher der Universitätsklinik in Poitiers (Frankreich) belegten zudem in einer retrospektiven Analyse der Daten, dass nach 36 Monaten noch 92% der Patienten, die Glivec als Erstlinientherapie erhalten hatten, am Leben waren, während dies nur für 84% der Interferon-Patienten galt.
Weitere Ergebnisse der IRIS-Studie
Die "International Randomized Interferon versus STI571 (IRIS)" Studie ist eine Phase-III-Studie, in der bei 1106 neu diagnostizierten CML-Patienten mit Ph-positiver CML an 177 Kliniken in 16 Ländern die Effizienz von Glivec (400mg/Tag) mit Interferon+Ara-C (IFN: 5 MIU/M2/Tag, Ara-C 20 mg/M2/Tag an 10 Tagen/Monat) verglichen wurde. 54 Monate nach Behandlungsbeginn werden noch 72% der Patienten mit Imatinib behandelt, 3% noch mit IFN+Ara-C.
54 Monate nach der Randomisierung war das geschätzte Überleben für Glivec-Patienten bei 90.3% (87%-93%). Das Ansprechen nach 54 Monaten lag bei 98% CHR, 92% MCR und 86% CCR. (CHR = komplette hämatologische Remission, MCR = weitgehende zytogenetische Remission, CCR = komplette zytogenetische Remission).
Im Vergleich lag es nach 38 Monaten noch bei 96% CHR, 88% MCR und 81% CCR, d.h. die Ergebnisse haben sich auch über in der längerfristigen Beobachtung noch deutlich verbessert. Auch wenn sich die Mehrheit der zytogenetischen Antworten bereits nach 3 bis 9 Monaten einstellten, erreichten einige Patienten auch danach noch eine MCR oder sogar CCR. Das Risiko eines Rückfalls bleibt niedrig, und es gibt keine Anzeichen für einen mittelfristigen Anstieg des Risikos. Unter den Patienten, die unter Glivec eine CCR erreichen konnte, spielte es keine Rolle, ob sie ursprünglich bei der Diagnose mit niedrigem, mittlerem oder hohem Risiko nach Sokal-Score eingestuft wurden.
Die Nebenwirkungen bei den rund Teilnehmern der IRIS-Studie waren bei den meisten Patienten mild bis moderat. Die häufigst beobachteten Nebenwirkungen waren Ödeme (58%-76%), Schwindel/Nausea (47%-73%), Durchfall (39%-60%), Müdigkeit/Fatigue (30%-48%), Abdominal Pain (30%-37%), Muskelkrämpfe (28%-62%), Hautirritationen (26%-47%), Übelkeit (21%-58%), und Knochenschmerzen (11%-49%).
Hämatologische Nebenwirkungen des Grads 3/4 beinhalteten Neutropenie (3%-48%), Anämie (1%-42%), Thrombozytopenie (1%-33%), and Hepatotoxizität (3%-6%).
Quellen:
- ASH-Abstract Nr. 166: Beneficial Effects of Cytogenetic and Molecular Response on Long-Term Outcome in Patients with Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CML-CP) Treated with Imatinib (IM): Update from the IRIS Study.
- PR-Newswire-Meldung vom 12.12.2005
- Onkodin-Artikel
Übersetzung und Zusammenfassung durch Jan, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit.
Verschiedentlich berichten Patienten von Unsicherheiten, ob eine PCR-Untersuchung zur Diagnostik und insbesondere zur Therapiekontrolle von myeloischer Leukämie von Hämatologen über die Krankenkassen abrechenbar sind. Im aktuellen EBM2000+ (Einheitlicher Bewertungsmaßstab) wird klargestellt, dass die PCR-Diagnostik nach EBM abgerechnet werden kann und damit allen Patienten zur Diagnostik und Verlaufskontrolle der Therapie zur Verfügung steht.
Mit der erstmaligen Abrechnung ärztlicher Leistungen nach dem neuen EBM im zweiten Quartal 2005 haben sich für Hämatoonkologen und Gastroenterologen zahlreiche Fragen zur korrekten Anwendung des neuen EBM ergeben. Ein Repetitorium der Kassenärztlichen Bundesvereinigung speziell für Hämato-/Onkologen und Gastroenterologen stellt nun einige in Diskussion befindliche Sachverhalte klar, darunter auch die Abrechenbarkeit der Aufwände für die PCR-Diagnostik.
Der Nachweis bzw. der Ausschluss einer krankheitsrelevanten genomischen Mutation mittels Hybridisierung menschlicher DNA (FISH) kann nach Nr. 32855 abgerechnet werden, der Nachweis mittels Amplifikation menschlicher DNA mittels Polymerase-Kettenreaktion (PCR) nach Nr. 32856. Bei Therapiekontrollen können diese Untersuchungen ggf. mehrfach zur Kontrolle der Therapie durchgeführt werden. Für diese Untersuchungen ist eine Genehmigung der Kassenärztlichen Vereinigung erforderlich. Ärzte, die keine Genehmigung zur Abrechnung der PCR-Diagnostik haben, können diese Leistungen an entsprechend berechtigte Ärzte überweisen, in der Regel an Laborärzte. Zur Überweisung ist der Überweisungsschein Muster 10 zu verwenden. Überweisungen an Laborärzte oder Humangenetiker zur Durchführung von PCR-Bestimmungen können alle Ärzte vornehmen, die in die Behandlung entsprechender Patienten eingebunden sind.
Mit der erstmaligen Abrechnung ärztlicher Leistungen nach dem neuen EBM im zweiten Quartal 2005 haben sich für Hämatoonkologen und Gastroenterologen zahlreiche Fragen zur korrekten Anwendung des neuen EBM ergeben. Ein Repetitorium der Kassenärztlichen Bundesvereinigung speziell für Hämato-/Onkologen und Gastroenterologen stellt nun einige in Diskussion befindliche Sachverhalte klar, darunter auch die Abrechenbarkeit der Aufwände für die PCR-Diagnostik.
Der Nachweis bzw. der Ausschluss einer krankheitsrelevanten genomischen Mutation mittels Hybridisierung menschlicher DNA (FISH) kann nach Nr. 32855 abgerechnet werden, der Nachweis mittels Amplifikation menschlicher DNA mittels Polymerase-Kettenreaktion (PCR) nach Nr. 32856. Bei Therapiekontrollen können diese Untersuchungen ggf. mehrfach zur Kontrolle der Therapie durchgeführt werden. Für diese Untersuchungen ist eine Genehmigung der Kassenärztlichen Vereinigung erforderlich. Ärzte, die keine Genehmigung zur Abrechnung der PCR-Diagnostik haben, können diese Leistungen an entsprechend berechtigte Ärzte überweisen, in der Regel an Laborärzte. Zur Überweisung ist der Überweisungsschein Muster 10 zu verwenden. Überweisungen an Laborärzte oder Humangenetiker zur Durchführung von PCR-Bestimmungen können alle Ärzte vornehmen, die in die Behandlung entsprechender Patienten eingebunden sind.