Unterstützung
Chronische Myeloische Leukämie (CML)
Die empfohlene Therapie zur Dosierung von Dasatinib bei CML in chronischer Phase liegt heute bei 100 mg einmal täglich, früher bei 70 mg zweimal pro Tag, basierend auf den Erkenntnissen aus einer Phase-III-Studie zur Optimierung der Dosis (CA180-034). An dieser Studie nahmen Patienten mit CML in chronischer Phase teil, die eine Resistenz, Unverträglichkeit oder ein weniger gutes Ansprechen auf Imatinib zeigten.
Verfahren: Die Patienten wurden unter Verwendung eines 2 x 2 Studienprotokolls per Zufallsverfahren auf einem der folgenden vier Behandlungsarmen angeordnet: 100 mg täglich (n = 167), 70 mg zweimal täglich (168 Patienten), 140 mg täglich (167 Patienten) oder 50 mg zweimal täglich (168 Patienten). Details bezüglich der Gestaltung der Studie und der Studienziele/Endpunkte wurden vorab beschrieben.
Ergebnisse: Nach mindestens 24 Monaten Beobachtung betrug das progressionsfreie Überleben mit 100 mg täglich 80 % (im Gegensatz zu 75 % - 76 % in anderen Armen) und die Gesamtüberlebensrate betrug 91 % (im Gegensatz zu 88 % - 94 %). In allen Armen wurden hohe Ansprechraten bei Patienten mit oder ohne anfängliche BCR-ABL-Mutation erzielt. Dasatinib 100 mg täglich wurde gut vertragen und der Anteil der Nebenwirkungen zeigte lediglich eine geringe Zunahme von 12 auf 24 Monate.
Unter den vier Behandlungsarmen wurden bedeutende Unterschiede beim Auftreten von Arzneimittel-bedingtem Pleuraerguss (alle Grade) und Zytopenie (Grad 3/4) beobachtet, wobei die geringsten Häufigkeiten bei einer Dosierung von 100 mg täglich beobachtet wurden. Eine Behandlung mit 100 mg Dasatinib einmal täglich führte zu den geringsten Häufigkeiten bezüglich Behandlungsunterbrechung, Dosisverringerung und Therapieabbruch. Zusätzlich zur Bereitstellung einer 36-Monate-Beobachtung wird die Wahrscheinlichkeit gezeigt, längerfristige Endpunkte zu erzielen, die auf dem zytogenetischen Status bei 6, 12 und/oder 18 Monaten basieren.
Schlussfolgerungen: Dasatinib 100 mg einmal täglich bleibt das optimale Dosierungsschema für Patienten mit CML in chronischer Phase.
Quelle: ASCO Abstract 7007: Dasatinib dose-optimization study in chronic phase chronic myeloid leukemia (CML-CP): Three-year follow-up with dasatinib 100 mg once daily and landmark analysis of cytogenetic response and progression-free survival (PFS). R. M. Stone, D. W. Kim, H. M. Kantarjian, P. Rousselot, A. Hochhaus et al.
Verfahren: Die Patienten wurden unter Verwendung eines 2 x 2 Studienprotokolls per Zufallsverfahren auf einem der folgenden vier Behandlungsarmen angeordnet: 100 mg täglich (n = 167), 70 mg zweimal täglich (168 Patienten), 140 mg täglich (167 Patienten) oder 50 mg zweimal täglich (168 Patienten). Details bezüglich der Gestaltung der Studie und der Studienziele/Endpunkte wurden vorab beschrieben.
Ergebnisse: Nach mindestens 24 Monaten Beobachtung betrug das progressionsfreie Überleben mit 100 mg täglich 80 % (im Gegensatz zu 75 % - 76 % in anderen Armen) und die Gesamtüberlebensrate betrug 91 % (im Gegensatz zu 88 % - 94 %). In allen Armen wurden hohe Ansprechraten bei Patienten mit oder ohne anfängliche BCR-ABL-Mutation erzielt. Dasatinib 100 mg täglich wurde gut vertragen und der Anteil der Nebenwirkungen zeigte lediglich eine geringe Zunahme von 12 auf 24 Monate.
Unter den vier Behandlungsarmen wurden bedeutende Unterschiede beim Auftreten von Arzneimittel-bedingtem Pleuraerguss (alle Grade) und Zytopenie (Grad 3/4) beobachtet, wobei die geringsten Häufigkeiten bei einer Dosierung von 100 mg täglich beobachtet wurden. Eine Behandlung mit 100 mg Dasatinib einmal täglich führte zu den geringsten Häufigkeiten bezüglich Behandlungsunterbrechung, Dosisverringerung und Therapieabbruch. Zusätzlich zur Bereitstellung einer 36-Monate-Beobachtung wird die Wahrscheinlichkeit gezeigt, längerfristige Endpunkte zu erzielen, die auf dem zytogenetischen Status bei 6, 12 und/oder 18 Monaten basieren.
Schlussfolgerungen: Dasatinib 100 mg einmal täglich bleibt das optimale Dosierungsschema für Patienten mit CML in chronischer Phase.
Quelle: ASCO Abstract 7007: Dasatinib dose-optimization study in chronic phase chronic myeloid leukemia (CML-CP): Three-year follow-up with dasatinib 100 mg once daily and landmark analysis of cytogenetic response and progression-free survival (PFS). R. M. Stone, D. W. Kim, H. M. Kantarjian, P. Rousselot, A. Hochhaus et al.
Weiterführende Informationen
Dasatinib-Studie: 100mg/Tag bevorzugte Dosis, Leukämie-Online 01.06.2007Aus aktuellem Anlass der Vogel- und Schweinegrippe wird von CML-Patienten vermehrt die Frage gestellt, ob die gleichzeitige Einnahme von Imatinib (Handelsname Glivec) und Oseltamivir (Handelsname Tamiflu) möglich sei. Ein Schweizer Team der Universitätsklinik Lausanne hat sich des Themas nun angenommen und den Wirkweg beider Medikamente untersucht. Eine gegenseitige Beeinflussung der Wirkspiegel der Medikamente scheint aufgrund ihrer Stoffwechseleigenschaften demnach unwahrscheinlich, Vorsicht sei aber aufgrund eventueller gemeinsamer Nebenwirkungen geboten.
Imatinib (Handelsname Glivec) wird über einen bestimmten Wirkstoffweg (Cytochrome P450/CYP, Isoenzypme 3A4 und 3A5) abgebaut. Der größte Teil von Imatinib wird in der Galle aufgenommen und mit dem Stuhl ausgeschieden. Oseltamivir (Tamiflu) wird im gastrointestinalen Trakt aufgenommen und weder der Wirkstoff, noch seine Metaboliten haben Wechselwirkungen mit P450 und anderen Enzymen, die im Abbau von Imatinib eine Rolle spielen.
Beide Medikamente haben daher verschiedene Mechanismen der Verstoffwechselung und des Abbaus. Pharmakologische Wechselwirkungen seien daher unwahrscheinlich, und die Wirkspiegel blieben bei Zuführung des jeweils anderen Medikaments unverändert.
Trotzdem, da bei Oseltamivir and Imatinib einige Nebenwirkungen gleich seien, beispielsweise Müdigkeit und Übelkeit, sollten diese sorgfältig überacht werden, und Oseltamivir sollte nicht bedenkenlos genommen werden, sondern nur nach Beratung durch den behandelnden Arzt und/oder Onkologen.
Zusätzlich sollte Vorsicht geboten sein, da die kombinierte Gabe von Imatinib und Oseltamivir zuvor nie untersucht wurde und daher unerwartete Nebenwirkungen auftreten könnten und daher nicht ausgeschlossen seien.
Quelle: Imatinib (Gleevec) and Oseltamivir (Tamiflu), Amina Haouala, Nicolas Widmer, Thierry Buclin, Serge Leyvraz, Michael Montemurro.Übersetzung durch Jan, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit.
Imatinib (Handelsname Glivec) wird über einen bestimmten Wirkstoffweg (Cytochrome P450/CYP, Isoenzypme 3A4 und 3A5) abgebaut. Der größte Teil von Imatinib wird in der Galle aufgenommen und mit dem Stuhl ausgeschieden. Oseltamivir (Tamiflu) wird im gastrointestinalen Trakt aufgenommen und weder der Wirkstoff, noch seine Metaboliten haben Wechselwirkungen mit P450 und anderen Enzymen, die im Abbau von Imatinib eine Rolle spielen.
Beide Medikamente haben daher verschiedene Mechanismen der Verstoffwechselung und des Abbaus. Pharmakologische Wechselwirkungen seien daher unwahrscheinlich, und die Wirkspiegel blieben bei Zuführung des jeweils anderen Medikaments unverändert.
Trotzdem, da bei Oseltamivir and Imatinib einige Nebenwirkungen gleich seien, beispielsweise Müdigkeit und Übelkeit, sollten diese sorgfältig überacht werden, und Oseltamivir sollte nicht bedenkenlos genommen werden, sondern nur nach Beratung durch den behandelnden Arzt und/oder Onkologen.
Zusätzlich sollte Vorsicht geboten sein, da die kombinierte Gabe von Imatinib und Oseltamivir zuvor nie untersucht wurde und daher unerwartete Nebenwirkungen auftreten könnten und daher nicht ausgeschlossen seien.
Quelle: Imatinib (Gleevec) and Oseltamivir (Tamiflu), Amina Haouala, Nicolas Widmer, Thierry Buclin, Serge Leyvraz, Michael Montemurro.Übersetzung durch Jan, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit.
Die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO) hat am 27.09.2009 eine neue Version der deutschen CML-Therapieleitlinien veröffentlicht. Das Team um Prof. Hochhaus, Prof. Brümmendorf und Prof. Le Coutre stellte damit eine deutschsprachige Zusammenfassung bereit, die auch Neues aus der IRIS-Studie, der deutschen CML-IV-Studie und anderer Studien einbezieht. Die Leitlinien sollten für Ärzte als Referenz für die Behandlung der CML dienen.
(Zusammenfassung und Vereinfachung in Auszügen - mehr Detail im Originalartikel, siehe unten)
Die häufigsten schweren (Grad 3 oder 4) Nebenwirkungen unter Imatinib-Therapie waren Neutropenie (14%), Thrombopenie (8%), Blutarmut/Anämie (3%) sowie eine erhöhte Aktivität der Leberwerte (5%) und traten am häufigsten in den ersten beiden Jahren unter der Imatinib-Therapie auf. Leichte Nebenwirkungen wie Muskelkrämpfe oder Flüssigkeitseinlagerungen/Ödemen sollten konsequent symptomatisch behandelt werden, um die Therapietreue langfristig zu erhalten.
Die Leitlinien gehen auch auf aktuelle Erkenntnisse aus anderen Studien ein. So wird berichtet, dass klinische Studien wie die französische STIM-Studie auch nach lange bestehender molekularer Remission von Rezidiven bei Absetzen der Medikation beobachteten. Man vermute daher das Bestehen von CML-betroffener Stammzellen unter Imatinib-Therapie bei nahezu allen Patienten. Ausserhalb klinischer Studien werde deshalb ein Absetzen der Medikation nicht empfohlen.
Weiterhin wurde in Studien die Fragestellung der Wirksamkeit und Sicherheit der Imatinib-Therapie bei älteren CML-Patienten beleuchtet. Eine Studie aus dem Jahr 2003 zeigte, dass Imatinib bei CML in chronischer Phase in der Patienten-Altersgruppe über 60 Jahre vergleichbar effizient wirkt wie bei jüngeren Patienten. Die kompletten hämatologischen Remissionen waren in beiden Altersgruppen gleich (94% der Patienten), und eine komplette zytogenetische Remission trat bei 56% der älteren und 44% der jüngeren Patienten auf. Subanalysen laufender Studien der italienischen GIMEMA-Studie und der Deutschen CML Studiengruppe (CML-Studie IV) zeigen ein gutes Ansprechen bei guter Verträglichkeit auch bei älteren Patienten über 65 Jahre.
Zur frühen Identifizierung von Patienten mit suboptimalem Ansprechen und von Rückfällen wird eine konsequente hämatologische, zytogenetische und molekulare Überwachung empfohlen.
Zum Aufstellen eines klaren Therapieplans mit der Definition bestimmter Meilensteine wird vor Beginn der Therapie sowie in jährlichen Intervallen eine Vorstellung in einem hämatologischen Zentrum empfohlen. Eine optimale Therapie sei nur unter Nutzung der zytogenetischen und molekularen Überwachungsmaßnahmen möglich. Die Teilnahme an klinischen Studien ermögliche angesichts der raschen Entwicklung der medikamentösen Optionen eine Therapieoptimierung und Qualitätssicherung.
Vom Europäischen Leukämienetz (ELN) werde daher nach Therapiebeginn eine drei- bis sechsmonatliche zytogenetische Untersuchung des Knochenmarkes (durch Punktion) bis zur Erreichung einer kompletten zytogenetischen Remission empfohlen. Ist diese erreicht, sei eine Knochenmarkuntersuchung nur noch zur Beobachtung einer eventuell bestehenden Zytopenie (zu geringe Zellzahlen bei Leukos, Thrombos etc) sowie vor jedem Therapiewechsel erforderlich.
Allerdings sollte eine dreimonatliche molekulare Verlaufskontrolle (quantitative PCR-Untersuchung) unter Angabe der Resterkrankung (BCR-ABL-Last) nach dem Internationalen Standard erfolgen.
Eine BCR-ABL-Mutationsanalyse wird bei deutlichem (größer als 5-fachem) Anstieg der BCR-ABL-Last unter gleichzeitigem Verlust der guten molekularen Remission (BCR-ABL/ABL größer 0,1%) empfohlen. Bei allen Patienten mit steigenden PCR-Werten sollte die Therapietreue überprüft bzw. die Neueinnahme von Medikamenten erfragt werden, die Wechselwirkungen mit dem Abbau von Imatinib im Körper haben könnten. Die BCR-ABL-Mutationsanalyse werde jedoch nur bei klinischem Verdacht auf Imatinib-Resistenz, nicht aber als Routineverfahren empfohlen.
Eine Imatinib-Plasmatalspiegel-Messung bzw. eine daran orientierte individuelle Dosierung sei nicht immer sinnvoll, da der zelluläre Imatinib-Wirkspiegel zusätzlich von der Aktivität bestimmter Transporterproteine abhinge. Die Bestimmung der Imatinib-Spiegel sei jedoch sinnvoll bei ungeklärten Nebenwirkungen, der Einnahme Medikamente mit potentiellen Wechselwirkungen zu Imatinib, sowie zur Überprüfung der Therapietreue.
Therapieversagen liege vor, wenn nach 3 Monaten noch keine Normalisierung des Blutbilds, nach 6 Monaten noch kein zytogenetisches Ansprechen, nach 12 Monaten noch mehr als 35% noch mehr als 35% Ph-positive Zellen im Knochenmark, nach 18 Monaten noch mindestens eine Ph-positive Zelle im Knochenmark vorliege, oder wenn eine einmal erreichte hämatologische oder zytogenetische Remission, eine Mutation mit Komplettverlust der Imatinib-Wirkung, oder eine klonale Evolution vorliege. Therapieoptionen für Patienten nach Versagen der Standardtherapie beinhalten Hochdosis-Imatinib (bei Verträglichkeit der Standarddosis und fehlenden resistenten Mutationen), den Einsatz der Zweitgenerations-Hemmer Nilotinib oder Dasatinib, den Einschluss des Patienten in eine klinische Studie, oder die Durchführung einer allogenen Stammzelltransplantation.
Ziel der Therapie mit Zweitgenerationsinhibitoren ist das Erreichen eines guten zytogenetischen Ansprechens nach 12 Monaten, da die Langzeitergebnisse ohne Erreichung eines solchen Ansprechens deutlich ungünstiger sind. Nach 12 Monaten sollte bei Nichterreichen die Durchführung einer allogenen Stammzelltransplantation deshalb erneut überdacht werden
Dasatinib hemmt alle Imatinib-resistenten BCR-ABL-Mutanten ausser T315I. Die zytogenetischen Remissionen waren bei der überwiegenden Mehrzahl der Patienten stabil. Bisher nicht bekannte nichthämatologische Toxizitäten bestanden in erster Linie aus Pleuraergüssen bei einem Viertel (26%) der Patienten in chronischer Phase.
Nilotinib ist gegen fast alle Imatinib-resistenten BCR-ABL-Mutationen außer T315I wirksam. Unter Nilotinib wurde ein Ansprechen auch bei Patienten gesehen, die zuvor Resistenz oder Unverträglichkeit auf Imatinib und Dasatinib zeigten. Nebenwirkungen von Nilotinib waren in erster Linie im Blutbild zu beobachten. Nichthämatologische Nebenwirkungen bestanden in einer vorübergehenden Bilirubinerhöhung, und erhöhten Lipasewerten ohne Zeichen einer aktiven Pankreatitis. Fette Nahrung erhöht die Blutspiegel von Nilotinib -- deshalb wird 2 Std. vor und 1 Std. nach der Einnahme Fasten empfohlen. Grapefruit-Produkte und andere Stoffe, die den gleichen Stoffwechselweg verwenden (CYP3A4), sollten vermieden werden. Patienten mit vorbestehender QTc-Verlängerung im EKG sollten nicht mit Nilotinib behandelt werden. Eine Häufung von Pleura- oder Perikardergüssen wurde unter Nilotinib nicht beobachtet.
Die nicht das Blutbild betreffende Kreuzintoleranz (d.h. Auftreten gleicher Nebenwirkungen bei zwei Medikamenten) zwischen Imatinib und Nilotinib oder Dasatinib war in allen Studien gering. Bei verzögerter Erholung der Blutbildung unter Imatinib besteht jedoch eine Gefahr des Wiederauftretens unter Nilotinib oder Dasatinib.
Weitere neue Wirkstoffe wirken auf BCR-ABL durch andere Mechanismen: der Aurora-Kinase-Inhibitor MK-0457, AP24534 und Danusertib sind effektiv gegen die T315I-Mutation. Diese könnten für Patienten mit dieser Mutation eine Alternative darstellen.
Vakzinierungen (spezielle Impfstoffe) gegen verschiedene Antigene zeigten Ansprechen von Patienten mit minimaler Resterkrankung. Vielversprechende Ergebnisse wurden mit Omacetaxine, einem semisynthetischen Derivat des Alkaloids Homoharringtonin erzielt. Omacetaxin wirkt antiproliferativ und immunmodulierend, eventuell auch selektiv auf BCR-ABL-Mutanten.
Die Effektivität und Tolerabilität von Interferon wird in zahlreichen Studien in Kombination mit Imatinib untersucht. In der französischen Phase-III-Studie wurde eine Überlegenheit von Imatinib+Peg-Interferon (Pegasys) gegenüber der Imatinib-Standardtherapie bezüglich zytogenetischem und molekularem Ansprechen gezeigt. Die Daten anderer Studien, incl. der deutschen CML-Studie IV, stehen noch aus. Eine Interferon-Erhaltungstherapie nach Kombination von Imatinib mit Interferon wurde untersucht, um eine lebenslange Tyrosinkinase-Inhibition zu vermeiden. Bei 15 von 20 Patienten konnte unter sehr niedrigen IFN-Dosierungen eine stabile und z.T. verbesserte molekulare Remission erhalten werden. Ziel sei ein Absetzen auch von Interferon unter Beibehaltung der Immunantwort - und damit Langzeitansprechen ohne CML-Therapie.
Quelle: DGHO CML-Leitlinien. Zusammenfassung in Auszügen durch Jan, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit.
Originaltext unter http://www.dgho-onkopedia.de/onkopedia/leitlinien/cml
(Zusammenfassung und Vereinfachung in Auszügen - mehr Detail im Originalartikel, siehe unten)
Aktuelle Erfahrungen mit Imatinib
Das Dokument zitiert die 6-Jahres-Daten der Imatinib-Zulassungsstudie "IRIS", in der nahezu 9 von 10 Patienten (87%) innerhalb von 18 Monaten ein sehr gutes zytogenetisches Ansprechen auf die Imatinib-Therapie erreichten. 86% aller Patienten überlebten die ersten sieben Jahre der Imatinib-Therapie. Es sei davon auszugehen, dass die jährliche CML-bedingte Sterblichkeit lediglich ca. 1% betrage, und die Sterberate an CML-unabhängigen Ursachen ebenfalls 1% betrage.Die häufigsten schweren (Grad 3 oder 4) Nebenwirkungen unter Imatinib-Therapie waren Neutropenie (14%), Thrombopenie (8%), Blutarmut/Anämie (3%) sowie eine erhöhte Aktivität der Leberwerte (5%) und traten am häufigsten in den ersten beiden Jahren unter der Imatinib-Therapie auf. Leichte Nebenwirkungen wie Muskelkrämpfe oder Flüssigkeitseinlagerungen/Ödemen sollten konsequent symptomatisch behandelt werden, um die Therapietreue langfristig zu erhalten.
Die Leitlinien gehen auch auf aktuelle Erkenntnisse aus anderen Studien ein. So wird berichtet, dass klinische Studien wie die französische STIM-Studie auch nach lange bestehender molekularer Remission von Rezidiven bei Absetzen der Medikation beobachteten. Man vermute daher das Bestehen von CML-betroffener Stammzellen unter Imatinib-Therapie bei nahezu allen Patienten. Ausserhalb klinischer Studien werde deshalb ein Absetzen der Medikation nicht empfohlen.
Weiterhin wurde in Studien die Fragestellung der Wirksamkeit und Sicherheit der Imatinib-Therapie bei älteren CML-Patienten beleuchtet. Eine Studie aus dem Jahr 2003 zeigte, dass Imatinib bei CML in chronischer Phase in der Patienten-Altersgruppe über 60 Jahre vergleichbar effizient wirkt wie bei jüngeren Patienten. Die kompletten hämatologischen Remissionen waren in beiden Altersgruppen gleich (94% der Patienten), und eine komplette zytogenetische Remission trat bei 56% der älteren und 44% der jüngeren Patienten auf. Subanalysen laufender Studien der italienischen GIMEMA-Studie und der Deutschen CML Studiengruppe (CML-Studie IV) zeigen ein gutes Ansprechen bei guter Verträglichkeit auch bei älteren Patienten über 65 Jahre.
Therapieplanung
Bei BCR-ABL-positiver CML werde ein rascher Therapiebeginn mit 400mg Imatinib/Tag empfohlen. Bei suboptimalem Ansprechen auf Imatinib seien nach Ausschluss von Therapietreue-Problemen oder Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten die Fortsetzung der Therapie mit 400 mg/Tag, die Dosiserhöhung oder der Einsatz von Nilotinib oder Dasatinib möglich. Bei Therapieversagen erfolgt der Einsatz der Zweitgenerations-Medikament nach dem Ergebnis einer Mutationsanalyse und der klinischen Vorgeschichte des Patienten. Eine allogene Stammzelltransplantation sollte nach Versagen der Erstlinientherapie überdacht werden.Zur frühen Identifizierung von Patienten mit suboptimalem Ansprechen und von Rückfällen wird eine konsequente hämatologische, zytogenetische und molekulare Überwachung empfohlen.
Zum Aufstellen eines klaren Therapieplans mit der Definition bestimmter Meilensteine wird vor Beginn der Therapie sowie in jährlichen Intervallen eine Vorstellung in einem hämatologischen Zentrum empfohlen. Eine optimale Therapie sei nur unter Nutzung der zytogenetischen und molekularen Überwachungsmaßnahmen möglich. Die Teilnahme an klinischen Studien ermögliche angesichts der raschen Entwicklung der medikamentösen Optionen eine Therapieoptimierung und Qualitätssicherung.
Verlaufskontrolle
Optimale Therapieergebnisse könnten nur bei systematischer Kontrolle des Ansprechens auf die Therapie erreicht werden.Vom Europäischen Leukämienetz (ELN) werde daher nach Therapiebeginn eine drei- bis sechsmonatliche zytogenetische Untersuchung des Knochenmarkes (durch Punktion) bis zur Erreichung einer kompletten zytogenetischen Remission empfohlen. Ist diese erreicht, sei eine Knochenmarkuntersuchung nur noch zur Beobachtung einer eventuell bestehenden Zytopenie (zu geringe Zellzahlen bei Leukos, Thrombos etc) sowie vor jedem Therapiewechsel erforderlich.
Allerdings sollte eine dreimonatliche molekulare Verlaufskontrolle (quantitative PCR-Untersuchung) unter Angabe der Resterkrankung (BCR-ABL-Last) nach dem Internationalen Standard erfolgen.
Eine BCR-ABL-Mutationsanalyse wird bei deutlichem (größer als 5-fachem) Anstieg der BCR-ABL-Last unter gleichzeitigem Verlust der guten molekularen Remission (BCR-ABL/ABL größer 0,1%) empfohlen. Bei allen Patienten mit steigenden PCR-Werten sollte die Therapietreue überprüft bzw. die Neueinnahme von Medikamenten erfragt werden, die Wechselwirkungen mit dem Abbau von Imatinib im Körper haben könnten. Die BCR-ABL-Mutationsanalyse werde jedoch nur bei klinischem Verdacht auf Imatinib-Resistenz, nicht aber als Routineverfahren empfohlen.
Eine Imatinib-Plasmatalspiegel-Messung bzw. eine daran orientierte individuelle Dosierung sei nicht immer sinnvoll, da der zelluläre Imatinib-Wirkspiegel zusätzlich von der Aktivität bestimmter Transporterproteine abhinge. Die Bestimmung der Imatinib-Spiegel sei jedoch sinnvoll bei ungeklärten Nebenwirkungen, der Einnahme Medikamente mit potentiellen Wechselwirkungen zu Imatinib, sowie zur Überprüfung der Therapietreue.
Resistenzmechanismen
Die häufigste Ursache der Imatinib-Resistenz sind BCR-ABL-Punktmutationen. Mehr als 60 verschiedene Mutationen seien heute bekannt , die die Wirksamkeit von Imatinib vermindern oder aufheben können. Sehr wichtig sei das rasche Absetzen von Imatinib beim Auftreten derjenigen Mutationen, die einen komplettem Wirkverlust bewirken, z.B. Y253F/H, E255K/V, oder T315I, da dies sonst zu einem Überlebensvorteil resistenter Zellen führen könne. Es gebe jedoch noch andere Resistenzursachen als Mutationenv (Amplifikation, Überexpression, Deletion).Suboptimales Ansprechen und Therapieversagen
Von suboptimalem Ansprechen auf Imatinib wird gesprochen, wenn nach 3 Monaten kein zytogenetisches Ansprechen, nach 6 Monaten noch mehr als 35% Ph-positive Zellen im Knochenmark, nach 12 Monaten noch Ph-positive Zellen im Knochenmark, oder nach 18 noch eine PCR von über 0.1% BCR-ABL/ABL vorliegen. Ein suboptimales Ansprechen auf Imatinib könne auch durch BCR-ABL-unabhängige Faktoren oder Mangel an Therapietreue verursacht werden. Die Dosiserhöhung von Imatinib auf 600 oder 800 mg/Tag werde im Falle des suboptimalen Ansprechens empfohlen.Therapieversagen liege vor, wenn nach 3 Monaten noch keine Normalisierung des Blutbilds, nach 6 Monaten noch kein zytogenetisches Ansprechen, nach 12 Monaten noch mehr als 35% noch mehr als 35% Ph-positive Zellen im Knochenmark, nach 18 Monaten noch mindestens eine Ph-positive Zelle im Knochenmark vorliege, oder wenn eine einmal erreichte hämatologische oder zytogenetische Remission, eine Mutation mit Komplettverlust der Imatinib-Wirkung, oder eine klonale Evolution vorliege. Therapieoptionen für Patienten nach Versagen der Standardtherapie beinhalten Hochdosis-Imatinib (bei Verträglichkeit der Standarddosis und fehlenden resistenten Mutationen), den Einsatz der Zweitgenerations-Hemmer Nilotinib oder Dasatinib, den Einschluss des Patienten in eine klinische Studie, oder die Durchführung einer allogenen Stammzelltransplantation.
Hochdosis-Imatinib als Erstlinientherapie
400mg/Tag ist die Standarddosis für neudiagnostizierte CML-Patienten in chronischer Phase. Höhere Dosen als Ersttherapie werden in klinischen Studien aktuell geprüft. Im direkten Vergleich (TOPS-Studie) konnte ein schnelleres Ansprechen der Hochdosis nachgewiesen werden, nach 18 Monaten waren die kompletten zytogenetischen und guten molekularen Remissionsraten zwischen der Standardtherapie und der 800mg-Therapie jedoch nicht mehr verschieden. Die Nebenwirkungsrate war unter der 800mg/Tag deutlich höher. Mehrere nationale Studien, die Standard- und Hochdosis-Imatinib als Erstlinientherapie vergleichen, sind noch im Gange.Zweitgenerations-Medikamente
Zwei Zweitgenerations-Tyrosinkinase-Inhibitoren sind zur Zeit in Deutschland für Imatinib-Resistenz oder Imatinib-Unverträglichkeit zugelassen: Nilotinib (Tasigna) und Dasatinib (Sprycel).Ziel der Therapie mit Zweitgenerationsinhibitoren ist das Erreichen eines guten zytogenetischen Ansprechens nach 12 Monaten, da die Langzeitergebnisse ohne Erreichung eines solchen Ansprechens deutlich ungünstiger sind. Nach 12 Monaten sollte bei Nichterreichen die Durchführung einer allogenen Stammzelltransplantation deshalb erneut überdacht werden
Dasatinib hemmt alle Imatinib-resistenten BCR-ABL-Mutanten ausser T315I. Die zytogenetischen Remissionen waren bei der überwiegenden Mehrzahl der Patienten stabil. Bisher nicht bekannte nichthämatologische Toxizitäten bestanden in erster Linie aus Pleuraergüssen bei einem Viertel (26%) der Patienten in chronischer Phase.
Nilotinib ist gegen fast alle Imatinib-resistenten BCR-ABL-Mutationen außer T315I wirksam. Unter Nilotinib wurde ein Ansprechen auch bei Patienten gesehen, die zuvor Resistenz oder Unverträglichkeit auf Imatinib und Dasatinib zeigten. Nebenwirkungen von Nilotinib waren in erster Linie im Blutbild zu beobachten. Nichthämatologische Nebenwirkungen bestanden in einer vorübergehenden Bilirubinerhöhung, und erhöhten Lipasewerten ohne Zeichen einer aktiven Pankreatitis. Fette Nahrung erhöht die Blutspiegel von Nilotinib -- deshalb wird 2 Std. vor und 1 Std. nach der Einnahme Fasten empfohlen. Grapefruit-Produkte und andere Stoffe, die den gleichen Stoffwechselweg verwenden (CYP3A4), sollten vermieden werden. Patienten mit vorbestehender QTc-Verlängerung im EKG sollten nicht mit Nilotinib behandelt werden. Eine Häufung von Pleura- oder Perikardergüssen wurde unter Nilotinib nicht beobachtet.
Die nicht das Blutbild betreffende Kreuzintoleranz (d.h. Auftreten gleicher Nebenwirkungen bei zwei Medikamenten) zwischen Imatinib und Nilotinib oder Dasatinib war in allen Studien gering. Bei verzögerter Erholung der Blutbildung unter Imatinib besteht jedoch eine Gefahr des Wiederauftretens unter Nilotinib oder Dasatinib.
Zukünftige CML-Therapien
Die vielversprechendsten Daten beziehen sich auf den Erstlinieneinsatz der Zweitgenerationsmedikamente Dasatinib und Nilotinib. Andere sind in der Entwicklung: Bosutinib (Wyeth/Pfizer) ist ein dualer ABL/SRC-Inhibitor, der Aktivität nach Versagen von Imatinib und anderen ähnlichen Medikamenten in allen Phasen der Erkrankung bei guter Verträglichkeit zeigte. Die häufigsten vorübergehenden Nebenwirkungen waren überwiegend niedrig-gradige Übelkeit, Erbrechen und Durchfall.Weitere neue Wirkstoffe wirken auf BCR-ABL durch andere Mechanismen: der Aurora-Kinase-Inhibitor MK-0457, AP24534 und Danusertib sind effektiv gegen die T315I-Mutation. Diese könnten für Patienten mit dieser Mutation eine Alternative darstellen.
Vakzinierungen (spezielle Impfstoffe) gegen verschiedene Antigene zeigten Ansprechen von Patienten mit minimaler Resterkrankung. Vielversprechende Ergebnisse wurden mit Omacetaxine, einem semisynthetischen Derivat des Alkaloids Homoharringtonin erzielt. Omacetaxin wirkt antiproliferativ und immunmodulierend, eventuell auch selektiv auf BCR-ABL-Mutanten.
Die Effektivität und Tolerabilität von Interferon wird in zahlreichen Studien in Kombination mit Imatinib untersucht. In der französischen Phase-III-Studie wurde eine Überlegenheit von Imatinib+Peg-Interferon (Pegasys) gegenüber der Imatinib-Standardtherapie bezüglich zytogenetischem und molekularem Ansprechen gezeigt. Die Daten anderer Studien, incl. der deutschen CML-Studie IV, stehen noch aus. Eine Interferon-Erhaltungstherapie nach Kombination von Imatinib mit Interferon wurde untersucht, um eine lebenslange Tyrosinkinase-Inhibition zu vermeiden. Bei 15 von 20 Patienten konnte unter sehr niedrigen IFN-Dosierungen eine stabile und z.T. verbesserte molekulare Remission erhalten werden. Ziel sei ein Absetzen auch von Interferon unter Beibehaltung der Immunantwort - und damit Langzeitansprechen ohne CML-Therapie.
Quelle: DGHO CML-Leitlinien. Zusammenfassung in Auszügen durch Jan, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit.
Originaltext unter http://www.dgho-onkopedia.de/onkopedia/leitlinien/cml
"Warum verbringe ich nur den Nikolaustag statt mit meiner Familie in den USA", fragte ich mich, als ich am 4. Dezember das Flugzeug in Richtung USA betrat - in Aussicht einer langweiligen 16-Stunden-Reise nach New Orleans, um dann mit Jetlag einige Tage in den dunklen Kellern eines Konferenzzentrums zu verbringen. Jahr für Jahr treffen sich mehr als 20.000 Hämatologen und Leute aus der Gesundheitsbranche zur Jahreskonferenz der "Amerikanischen Gesellschaft für Hämatologie", von Wiederkehrern liebevoll auch "der ASH" genannt. Die Publikationen sind alle im Internet verfügbar. "Ist es wirklich den Aufwand wert, statt einfach nur meinen Browser zu verwenden", fragte ich mich. Es ist es, definitiv.
Wenn es einen Platz gibt, an dem die neuesten Forschungsergebnisse und Therapien für Bluterkrankungen zu sehen sind, dann ist es "der ASH". Wenn es ein Meeting gibt, an dem praktisch alle Experten, die in der Leukämieforschung etwas zu sagen haben, vor Ort sind, ist es dieses. Ich kann dem Eindruck nicht widerstehen, dass die Gemeinschaft der Hämatologen ein Jahr lang Forschungsergebnisse für sich behält, nur um sich auf ASH einen Wettbewerb um die spannendsten Neuigkeiten zu liefern. Ein unbenannter Hämatologe gab mir gegenüber zu, dass sie wohl Streichhölzer ziehen müssen, wer zuhause bleiben muss, um die Klinik während ASH am Laufen zu halten. Ist natürlich etwas übertrieben - aber als ich das Flugzeug in München betrat, hatte ich den Eindruck, ich war fast der einzige, der nicht schon alle anderen im Flieger kannte. Ein Flieger voller Hämatologen nach Charlotte, USA.
Ich bin also dieses Jahr wieder hingefahren. Insgesamt war es diesmal zeitlich etwas eng, weil ich nicht zu viele Tage vom Büro und meiner Familie entfernt sein wollte. Ich habe daher die Satellitensymposien am Donnerstag sowie die letzten Sitzungen am Dienstag verpaßt. Die restlichen Tage waren aber Hochdruckbetankung. Nachdem ich jetzt wieder in Deutschland bin, versuche ich, die wichtigsten Dinge zusammenzufassen, die ich mitgenommen habe. Ich habe die interessantesten "Abstracts" (veröffentlichte Zusammenfassungen) in einem separaten, englischen Dokument gesammelt, aber die Spannendsten werde ich auch übersetzen (lassen) und auf Leukämie-Online in den kommenden Tagen veröffentlichen. Dieser Bericht hier ist hauptsächlich meine persönliche Zusammenfassung von dem, was für mich am Beeindruckendsten war.
Am ersten Tag habe ich an der "CML Education Session" (CML Weiterbildungs-Sitzung) teilgenommen. Diese ist dazu gedacht, Hämatologen einen Überblick über den Status Quo der CML-Therapie zu geben. Dr. Druker, Talpaz, Goldman und Hughes trugen vor. Im Saal fühlte ich mich wie ein kleines BCR-ABL-Gen in einer guten molekularen Remission - der größte Meetingraum des Konferenzzentrums fast vermutlich rund 10.000 Leute auf einmal, und die an CML Interessierten machen vielleicht ein paar Hundert aus.
Es war beeindruckend, Dr. Druker in seiner Ansprache zu hören, in der er zu Ehren des zehnten Jahrestags von Imatinib im Einsatz in CML-Patienten sprach. Eine Grafik, wie das Überleben der CML in der Zeit vor Imatinib war, hat mich wieder berührt. Bevor Knochenmarktransplantationen in den 80er-Jahren eingeführt wurden, konnte eine CML nur palliativ behandelt werden, was bedeutet: Reduktion der Symptome bis zu einem in wenigen Monaten eintretenden Tods. Heute sind die größten Herausforderungen der CML, Resistenzen und Rückfälle bei den Patienten zu überwinden, die keine gute Remission erreichen, oder zu untersuchen, ob eine Unterbrechung oder eine weniger starke Erhaltungstherapie in guter Remission möglich ist. Gesamtüberlebensraten in früh diagnostizierter CML sind recht nahe an denen der gesunden Bevölkerung. Wir sind schon weit gekommen.
Aber noch nicht weit genug. Manche Patienten werden immer noch resistent oder vertragen die Therapien nicht, und müssen mit einer lebenslangen Therapie leben. Dr. Talpaz und Dr. Goldman haben recht gut zusammengefasst, wo wir in der CML-Therapie heute stehen:
Ich war glücklich, zu sehen, wie aktiv die CML-Forschergemeinschaft ist, die letzten Lücken zu schließen.
In Bezug auf Erstlinientherapie nach Diagnosestellung war es die vergangenen vier, fünf Jahre bei CML in chronischer Phase recht einfach: Imatinib war der "Goldstandard", das einzige Mittel der Wahl. Es gab klare Behandlungsleitlinien, basierend auf den "ELN-Empfehlungen", die just diesen Sommer erneut überarbeitet und veröffentlicht wurden. Bei ASH dieses Jahr schienen alle Experten auf die Kriterien und Empfehlungen dieser Leitlinien zu verweisen, wenn es um Standardtherapie sowie die Definition von suboptimalem Ansprechen, Therapieversagen und Verlaufskontrollen ging.
Nun streben die "Zweitgenerationenmedikamente" Dasatinib und Nilotinib nach Zulassung für die Erstbehandlung nach Diagnosestellung. Daher gibt es neue Optionen (und auch Fragen) am Horizont. Auf ASH 2009 wurde die ersten Daten der Phase-III-Zulassungsstudie vorgestellt, die Nilotinib und Imatinib beim Einsatz nach Diagnosestellung in chronischer Phase untersucht. In der Vergangenheit war ich immer etwas skeptisch gegenüber dem Enthusiasmus, dass Nilotinib oder Dasatinib Erstlinientherapie werden könnten: Novartis könnte ja nur zum Ende des Glivec-Patents 2016 mit etwas ähnlich teurem auf dem Markt sein wollen, und BMS wolle vermutlich nur etwas von dem leckeren (und großen) Glivec-Kuchen abhaben. Nun gibt es erste Belege, dass eine stärkere Induktionstherapie zu Beginn eventuell Sinn machen könnte.
Die 8-Jahres-Daten der IRIS-Studie wurden dieses Mal nur mit einem Poster und nicht in einer Präsentation vorgestellt, wodurch klar wurde, dass es auch im achten Jahr in der Langfristbeobachtung keinerlei neue Überraschungen gab. Aus dieser Studie wissen wir auch, dass die meisten Rückfälle binnen der ersten drei Jahre nach Therapiestart passieren: Etwa 6% aller Patienten erleiden in dieser Zeit einen Rückfall - danach fällt die Rückfallrate auf nahe Null. Die neuen Daten der ENESTnd-Studie, die Imatinib-400mg/Tag, Nilotinib zweimal 400mg/Tag und Nilotinib zweimal 300 mg/Tag vergleicht, zeigte, dass es nicht nur schnellere Remissionen gab, sondern dass es unter Nilotinib in Jahr 1 deutlich weniger Progressionen als unter Imatinib 1 gab: Von 282 Patienten unter Nilotinib erlitt nur einer eine Progression in die akzelerierte Phase, während von 283 Patienten unter Imatinib elf Patienten ein Fortschreiten zeigten.
Zusätzlich war die Häufigkeit der Therapieunterbrechungen aufgrund von Nebenwirkungen in allen Therapiearmen vergleichbar. Auf ASH wurde nur die ersten 12-Monats-Ergebnisse präsentiert, und ein paar Jahre dürften noch vergehen, bis wir Klarheit haben - aber es ist auf jeden Fall eine interessante Perspektive. Die Herausforderungen der Therapietreue bei Nilotinib aufgrund der zweimal täglichen Einnahme und der Fastenzeiten bleiben jedoch eine Herausforderung.
Inoffiziell hörte ich, dass ähnliche Vergleichsdaten für Erstlinientherapie mit Dasatinib oder Imatinib zu EHA im June 2010 verfügbar sein könnten. Dann wird es richtig spannend, weil wir dann die Ansprechraten, Rückfallraten, Nebenwirkungsprofile von allen drei Therapieoptionen in Erstlinie vergleichen können.
In dem Zusammenhang fand ich noch spannend, dass Imatinib-800mg/Tag in der als Erstlinie in der chronischen Phase etwas aus dem Fokus geraten ist. Während auf dem letztjährigen ASH einige Experten noch sehr enthusiastisch zu einem "mehr-hilft-mehr" standen und 800mg/Tag als Erstlinie empfahlen, weil es schnelleres Ansprechen zeigte, ist nach 18 Monaten Beobachtung nun Ernüchterung eingetreten: Es scheint nach 18 Monaten keinen Vorteil von 800mg und 400mg/Tag in Bezug auf Ansprechen und Überleben mehr zu geben. Zusätzlich zeigte Dr. Cortes einen Vergleich, dass Nilotinib und Dasatinib höhere Ansprechraten bei gleichzeitig geringeren Nebenwirkungen als Imatinib-800mg aufwiesen. Daher wird Hochdosis-Imatinib wohl als Erstlinientherapie in chronischer Phase kaum noch in Erwägung gezogen - in fortgeschrittenen Stadien der Krankheit ist das natürlich eine andere Angelegenheit.
Andere Ansätze für Erstlinientherapien wurden von Prof. Goldman angesprochen: Die Kombination von Imatinib mit bekannten anderen Wirkstoffen (Cytarabine, Interferon/IFN, Omacetaxine, Arsenicals), oder die drei zugelassenen TKIs in wechselnder Abfolge. Zu den Interferon-Studien folgt unten mehr.
Viel wurde in den vergangenen Monaten über die Behandlung von Imatinib-Resistenzen veröffentlicht. Obwohl nur ein kleiner Teil (15%) der Patienten in chronischer Phase eine Resistenz oder ein suboptimales Ansprechen zeigen, ist die Wahl der vielversprechendsten Folgetherapie ein Thema von hoher Aufmerksamkeit. Mehr als 100 verschiedene Mutationen der BCR-ABL-Tasche sind heute bekannt, die zur Resistenzbildung führen. Nur ein kleiner Teil, hauptsächlich die gefürchtete T315I-Mutation, die ungefähr 15% aller Mutationen ausmacht, ist resistent zu Dasatinib, Nilotinib und Bosutinib. Die meisten anderen Mutationen können mit Imatinib-Dosiserhöhung oder einer der drei Medikamente überwunden werden - aber welche dieser Optionen man dann wählt, ist die spannende Frage.
Um ein Werkzeug zur Entscheidungsfindung zu haben, haben Forscher eine Tabelle der Empfindlichkeit einzelner Mutationen in "IC50-Werten" entworfen, die den Grad der Hemmung von BCR-ABL-Zellen im Reagenzglas messen. Es gab jedoch Fragezeichen, als Dr. Laneuville Diskrepanzen zwischen diesen Laborerkenntnissen und den realen Ansprechraten bei echten Patienten beobachtete. Er sagte, dass offensichtlich einige Mutationen sich im Körper anders verhielten, als es das Reagenzglas vorhergesagt habe. Nun müsse mehr reale Erfahrung gesammelt und dokumentiert werden.
In Bezug auf die T315I-Mutation berichtete Dr. Cortes über Omacetaxine (Homoharringtonine, HHT) als intravenös gegebene Chemotherapie mit einiger Selektivität gegen CML-Zellen, aber auch mit recht häufigen Nebenwirkungen. Etwa 27% aller Patienten erreichten gute zytogenetische Remissionen, auch wenn diese nicht sehr dauerhaft waren (im Mittel 5 Monate). Mehr als die Hälfte aller Patienten in chronischer Phase mit T315I haben eine Reduktion des T315I-Zellklons gezeigt, aber nur etwa 9% ein völliges Verschwinden.
Viel aufregender waren da zwei neue gezielte Therapien für BCR-ABL, die einen anderen Wirkmechanismus als Dasatinib, Nilotinib und Bosutinib haben. Sie scheinen wirksam bei der T315I-Mutation bei guter Verträglichkeit zu sein: Decipheras DCC-2036 und Ariads AP24534. Dr. Talpaz präsentierte erste Fakten zu dem oral verabreichten DCC-2036, auch wenn er erwähnte, dass erster Studienergebnisse nicht vor ASH 2010 verfügbar sein werden. Dr. Cortes präsentierte eine Phase-I Studie mit in Tablettenform gegebenem AP24534, mit dem 43% aller Patienten mit T315I-Mutation eine gute zytogenetische Remission erreichten - sehr ermutigend. Darüber hinaus gab es Berichte zu MK0457 und XL228, die die Aurora-Kinase hemmen, die ebenfalls in der Leukämie-Zellteilung, unabhängig von BCR-ABL, eine wichtige Rolle spielen. Diese beiden Medikamente müssen jedoch ebenfalls intravenös verabreicht werden.
Trotz allem ist die Erfahrung mit diesen Medikamenten noch sehr gering, und es gibt nur wenige Studien. Dr. Nicolini hat daher präsentiert, dass die Stammzelltransplantation momentan noch die Therapie der Wahl bei Vorliegen einer T315I und eines passenden Spenders ist.
Dr. Hughes präsentierte die "Imatinib-Stopp-Studie". In dieser Studie wurden 32 Patienten eingeschlossen, die zuvor mindestens zwei Jahre lang eine vollständige molekulare Remission (PCR-negativ) zeigten. Von ihnen waren 17 vor Imatinib mit Interferon vorbehandelt, und 15 hatten Imatinib als Ersttherapie. Etwa die Hälfte aller Patienten zeigten innerhalb von 18 Monaten einen Rückfall, die meisten innerhalb der ersten 6 Monate nach Absetzen von Imatinib, unabhängig davon, ob sie mit IFN vorbehandelt waren oder nicht.
Dr. Mahon präsentierte die "STIM"-Studie (STop IMatinib). Für eine Teilnahme an der Pilotstudie mussten Patienten mindestens zwei Jahre lang in kompletter molekularer Remission (PCR-negativ) sein. 69 Patienten wurden aufgenommen, 34 mit IFN-Vorbehandlung vor Imatinib, und 35 mit Imatinib-Initialtherapie. Von diesen 69 Patienten erlitten 41 innerhalb der ersten 7 Monate einen Rückfall. Es gab keine signifikanten Unterschiede in Rückfallraten zwischen den IFN-vorbehandelten Patienten und denen, die direkt mit Imatinib begannen. Seine Schlussfolgerung war, dass es möglich ist, dass Patienten in vollständiger molekularer Remission die Therapie abbrechen, aber empfiehlt dies ausschließlich im Rahmen einer klinischen Studie mit sehr engmaschiger Kontrolle per PCR.
In der Diskussionsrunde nach der Präsentation der STIM-Studie fragte Dr. Talpaz, wie die Angst der Patienten bei Abbruch der Therapie zu bewerten sei. Dr. Mahon antwortete, dass die Patienten zufrieden gewesen seien, weil die Imatinib-Nebenwirkungen nach dem Stopp natürlich verschwunden seien. Dies führte zu einer Debatte, da erfahrungsgemäß die Nebenwirkungen bei den meisten Patienten nach mindestens zwei Jahren Imatinib-Therapie sowieso nur noch verhältnismäßig gering seien.
Dr. Guilhot präsentierte die französische SPIRIT-Studie mit Aktualisierung der Daten von 695 neu diagnostizierten Patienten nach 12 Monaten. Die Behandlungsarme waren Imatinib 400mg, Imatinib 600mg, Imatinib 400mg+AraC und Imatinib+PegIFN. Die Daten von 636 Patienten wurden ausgewertet. Nach 24 Monaten ist jetzt ein klarer Vorteil für die Imatinib+PegIFN-Gruppe zu erkennen: 46% der Patienten befindet sich in optimaler molekularer Remission (PCR-Wert für BCR/ABL kleiner 0.1%), während nur 26% der nur mit 400mg-Imatinib behandelten Patienten ein vergleichbares Ansprechen erreichten. Bei 22% der Imatinib+PegIFN-Patienten war die PCR negativ, im Gegensatz zu nur 10% der Patienten unter reiner Imatinib-Therapie. Insgesamt haben 5-10% der Patienten Imatinib während des ersten Jahres abgesetzt, 45% der Patienten haben PegIFN abgesetzt. Die durchschnittliche PegIFN-Dosis betrug 54µg/Woche. Dr. Guilhot schloss daraus, dass die Überlegenheit der Imatinib+PegIFN-Kombination im Bezug auf das molekulare Ansprechen nach 24 Monaten bestätigt wurde. Die wöchentliche PegIFN-Dosis wurde mittlerweile auf 45µg für die ersten 3 Monate der Behandlung reduziert. Es gibt einen Zusammenhang zwischen der Dauerhaftigkeit der PegIFN-Behandlung und dem Grad des molekularen Ansprechens (was ich persönlich interpretiere als: "besser eine konstant niedrige PegIFN-Dosis als eine hohe, mit dem Risiko von Unterbrechungen verbundene PegIFN-Dosis").
In eine skandinavische Studie (Dänemark, Finnland, Norwegen und Schweden) und einer israelischen multizentrischen Studiengruppe wurden insgesamt 130 neu diagnostizierte Patienten aufgenommen. Die Patienten mussten sich nach drei Monaten Monotherapie mit 400mg Imatinib in vollständiger hämatologischer Remission befinden. Die Studienarme waren Imatinib 400mg und die Kombination von Imatinib 400mg mit Peg-IFNa2b (PegIntron, Schering-Plough). Die Imatinib-Dosis wurde auf 400mg fixiert. Die Peg-IFN-Behandlung wurde mit 30µg/Woche begonnen, konnte aber je nach Verträglichkeit auf 50µg/Woche erhöht oder auf 15µg/Woche reduziert werden. Die Rate guten molekularen Ansprechens nach 52 Wochen war im Imatinib+PegIFN-Arm mit 82% signifikant höher, verglichen mit 54% im Imatinib-Arm. Es wurden über keine unvorhergesehenen Komplikationen oder widrige Umstände berichtet.
Interessanterweise kommt die deutsche CML-IV-Studie (Vergleich von Imatinib 400mg, Imatinib 400mg+AraC, Imatinib 400mg+IFN, Imatinib 800mg, und Imatinib nach IFN-Versagen) nicht zur gleichen Schlussfolgerung. In dieser Studie wurden bisher 954 Patienten untersucht. Die Rate guten molekularen Ansprechens war mit Imatinib 800mg (61%) höher als mit Imatinib 400mg (42%) oder Imatinib 400mg+IFN (45%). Es wurde keine signifikante Differenz des Gesamtüberlebens zwischen den Studienarmen festgestellt. Als ich später nachfragte, hat ein Experte angenommen, dass der Unterschied zwischen den Studien durch die Verwendung "normalen" Interferons in der CML-IV-Studie verursacht wurde, während die beiden anderen erwähnten Studien pegyliertes Langzeit-Interferon (PegIFN) verwendeten, was zu besserer Verträglichkeit und damit besseren Einwirkung von PegIFN auf die CML-Zellen führt.
Während in der italienischen GIMEMA-Studie im Vergleich von Imatinib 400mg mit Imatinib 400mg+IFN zunächst Vorteile im Kombinationsarm festgestellt wurden, war nach 24 Monaten kein Unterschied mehr sichtbar. Dies war keine Überraschung, denn der Anteil der mit IFN behandelten Patienten sank von 41% nach 12 Monaten auf 18% nach 18 Monaten, 13% nach 24 Monaten und 3% nach 36 Monaten. Gegen Ende des vierten Jahres hatten alle Patienten IFN abgesetzt. Es würden jedoch keine Informationen über die IFN-Dosierung gegeben (und einige vermuteten, die Dosierung bzw. das Festhalten an einer zu hohen Dosierung war der Grund für die hohe Abbruchrate).
Dr. Burchert (Marburg) zeigte aktualisierte Daten zur deutschen Interferon-Erhaltungstherapiestudie, in der 20 Patienten nach einer durch Imatinib+IFN erreichten Vollremission nur mit niedrig dosiertem IFN weiterbehandelt wurden. Er berichtete, dass Imatinib zwar sehr wirksam sei, aber die Leukämie-Stammzellen bekanntermaßen nicht auslöschen könne und außerdem leukämiespezifische Immunreaktionen unterdrücke. Interferon hingegen stimuliere T-Lymphozyten gegen CML-Zellen. In der Studie wurden 20 Patienten mit Imatinib+IFN in Kombination behandelt. Bei Studienbeginn hatten 19 Patienten eine vollständige zytogenetische Remission, 15 Patienten ein gutes zytogenetisches Ansprechen und 2 Patienten eine negative PCR erreicht. Die Patienten setzten dann Imatinib ab, die Therapie wurde nur noch mit Interferon fortgesetzt. Nach 2.8 Jahren war bei 4 Patienten das Ansprechen noch besser geworden, bei 9 Patienten blieb das Ansprechen stabil und 5 Patienten erlitten einen graduellen Rückfall, die jedoch alle wieder auf Imatinib ansprachen. Dr. Burchert zog daraus den Schluss, dass das Erreichen einer negativen PCR keine Vorbedingung für das erfolgreiche Absetzen von Imatinib und nachfolgender erfolgreicher IFN-Erhaltungstherapie sei.
Eine der unvorhergesehen Überraschungen war die Präsentation von Daten über die Imatinib-Behandlung von Kindern mit CML. CML macht nur 2% aller Leukämiefälle bei Kindern aus und ist extrem selten. Deshalb gibt es auch nur sehr wenige Daten, auf deren Basis man entscheiden könne. Prof. Suttorp aus Dresden zeigte Daten der PAED-II-Studie. 51 Patienten wurden aufgenommen. Das mediane Alter war 11 Jahre (1-20). 48 der Patienten befanden sich in chronischer Phase, einer in akzelerierter Phase und 3 in einer Blastenkrise. 6 von 42 Patienten setzten Imatinib wegen unzureichenden Ansprechens ab. 4 Patienten bekamen Tyrosinkinasehemmer der zweiten Generation, bei zweien wurde eine Stammzelltransplantation gewählt. 49 von 51 Patienten sind heute am Leben. Die Forscher beobachteten einen Einfluss auf den Knochenstoffwechsel: Der Effekt ist, dass Imatinib die Entwicklung und Aktivität der Osteoblasten und damit das Knochenwachstum reduziert. Suttorp zog insgesamt den Schluss, dass Imatinib bei Kindern hohe Ansprechraten erreicht, während die Nebenwirkungen gut tolerabel seien. Deshalb sei die Stammzellentransplantation auch bei Kindern mit CML zu einer Zweitlinientherapie geworden. Die Änderungen im Knochenmarksstoffwechsel und die Beeinträchtigung des Knochenwachstums seien jedoch von besonderer Bedeutung in noch nicht ausgewachsenen jungen Patienten.
Die Frage der Therapietreue bleibt eine Herausforderung bei Tyrosinkinasehemmern.
Dr. Goldman präsentierte am Hammersmith Hospital gesammelte Daten. In einer Studie erhielten ihre Patienten ihre Medikamente in einer Dose, die einie in den Deckel eingebaute Elektronik enthielt. Die Elektronik registrierte automatisch den Zeitpunkt jeder Öffnung des Deckels. Auf diese Weise wurde beobachtet, dass jeder vierte CML-Patient weniger als 90%, und jeder siebte Patient weniger als 80% der verschriebenen Dosis einnahm. Es wurde eine starke Abhängigkeit des Ansprechens auf die Therapie von der Therapietreue festgestellt: die 6-Jahres-Wwahrscheinlichkeit, gutes molekulares Ansprechen zu erreichen, betrug 28% für Patienten, die weniger als 90% der Dosis nahmen, und 95% für die therapietreuen Patienten. Das gleiche Ergebnis wurde für das Erreichen einer vollständigen molekularen Remission festgestellt (0% bzw. 44%). Interessanterweise zeigte sich beim Vergleich der elektronischen Messung mit den Aussagen der Patienten bei Befragung, dass die Patienten sich als viel therapietreuer betrachteten, als sie es tatsächlich waren. Das zeigt, dass der Mangel an Therapietreue immer noch stark unterschätzt wird - auch von den Patienten selbst.
Es war wieder eine großartige Zeit beim ASH: Nicht nur wegen der Gelegenheit, alte Freunde und Spitzenmediziner zu treffen, sondern auch, mit viel Zuversicht nach Hause zu kommen. Obwohl die CML-Therapie während der letzten Jahre bereits radikal verbessert wurde, gibt es weiterhin aufregenden Fortschritt und viel Enthusiasmus, die noch existierenden Lücken zu schließen.
Es ist immer noch viel Raum für Verbesserungen: Ungefähr jeder siebte Patient spricht nicht von Beginn auf Imatinib an, und etliche Patienten vertragen Imatinib nicht. Die dieses Jahr gezeigten Daten der Zweitlinientherapien mit Nilotinib, Dasatinib und Bosutinib scheinen ein guter Schritt vorwärts zu sein. Für die "letzte Bastion" T315I werden eine Reihe neuer, spezifischer, vielversprechender und auch verträglicher Wirkstoffe in Studien untersucht. Das sind für mich im Vergleich zum ASH 2008 großartige Nachrichten.
Bezüglich der Suche nach einer Heilung könnte es noch mehr Fortschritte geben. Allerdings konnte ich auch Fortschritte bei der auf die "schlafenden Stammzellen" abzielende Forschung erkennen. Die Mechanismen suboptimalen Ansprechens werden immer besser verstanden. Verbesserte Erstlinientherapie kann dabei helfen, frühe Progression vermeiden. Neue (und/oder billigere und/oder besser verträgliche) Langzeit-Erhaltungstherapien werden untersucht. Im Gegensatz dazu haben mich die "STOP"-Studien aus Frankreich und Australien nicht überzeugt - wenn das Rückfallrisiko 50:50 ist, würde ich bei guter Verträglichkeit der Therapie zögern, auch wenn das Ansprechen nach Wiederaufnahme der Imatinib-Therapie gut zu sein scheint.
Neue Berichte über Niedrigdosis-Interferon als Erhaltungstherapie bei minimaler Resterkrankung, in Kombination mit Imatinib oder auch allein, sind vielversprechend, wie in Deutschland und Schweden gezeigt wurde. Vielleicht werden weitere Untersuchungen zeigen, bei wem sich eine Immunantwort auf Interferon zeigt - diese Patienten könnten dann ein minimales Rückfallrisiko auch nach Absetzen aller Therapien haben. Allerdings scheint es so zu sein, dass niedrigdosiertes Interferon einfühlsame Dosierungen erfordert: In der italienischen GINEMA-Studie haben alle Patienten innerhalb von drei Jahren Interferon wegen Nebenwirkungen abgesetzt, wohingegen die schwedische und die zwei deutschen Studien langfristige Vorteile bei gleichzeitig guter Verträglichkeit gezeigt haben.
Aber eine der für mich besten Nachrichten kam mit den Präsentationen zur CML bei Kindern: Bei der Behandlung von Kindern, bei denen die Entscheidungen über die Therapie auf der Basis der Erreichung weiterer 80 Lebensjahre basieren sollten, ist die Transplantation jetzt auch Zweitlinientherapie nach Imatinib-Therapie geworden. Ich hoffe - und glaube - dass dies die Botschaft für alle CML-Patienten ist: Die Experten erwarten, dass die aktuellen Therapien uns langfristig am Leben erhalten. Die Chancen, trotz Leukämie sehr alt werden zu können, scheinen gut zu sein, solange wir die Therapietreue erhalten - lange genug, bis jemand die Munition erfindet, mit der sich auch die kleine resistente CML-Stammzellen-Gang erwischen lässt.
All dies ist ermutigend. Und es ist der Grund, warum ich den Nikolaustag wieder in den USA verbracht habe.
Jan Geißler, 13.12.2009.
Mein herzlicher Dank gilt Niko, der mir bei der Fertigstellung des Berichts sehr geholfen hat.
Wenn es einen Platz gibt, an dem die neuesten Forschungsergebnisse und Therapien für Bluterkrankungen zu sehen sind, dann ist es "der ASH". Wenn es ein Meeting gibt, an dem praktisch alle Experten, die in der Leukämieforschung etwas zu sagen haben, vor Ort sind, ist es dieses. Ich kann dem Eindruck nicht widerstehen, dass die Gemeinschaft der Hämatologen ein Jahr lang Forschungsergebnisse für sich behält, nur um sich auf ASH einen Wettbewerb um die spannendsten Neuigkeiten zu liefern. Ein unbenannter Hämatologe gab mir gegenüber zu, dass sie wohl Streichhölzer ziehen müssen, wer zuhause bleiben muss, um die Klinik während ASH am Laufen zu halten. Ist natürlich etwas übertrieben - aber als ich das Flugzeug in München betrat, hatte ich den Eindruck, ich war fast der einzige, der nicht schon alle anderen im Flieger kannte. Ein Flieger voller Hämatologen nach Charlotte, USA.
Ich bin also dieses Jahr wieder hingefahren. Insgesamt war es diesmal zeitlich etwas eng, weil ich nicht zu viele Tage vom Büro und meiner Familie entfernt sein wollte. Ich habe daher die Satellitensymposien am Donnerstag sowie die letzten Sitzungen am Dienstag verpaßt. Die restlichen Tage waren aber Hochdruckbetankung. Nachdem ich jetzt wieder in Deutschland bin, versuche ich, die wichtigsten Dinge zusammenzufassen, die ich mitgenommen habe. Ich habe die interessantesten "Abstracts" (veröffentlichte Zusammenfassungen) in einem separaten, englischen Dokument gesammelt, aber die Spannendsten werde ich auch übersetzen (lassen) und auf Leukämie-Online in den kommenden Tagen veröffentlichen. Dieser Bericht hier ist hauptsächlich meine persönliche Zusammenfassung von dem, was für mich am Beeindruckendsten war.
Der Status Quo
Am ersten Tag habe ich an der "CML Education Session" (CML Weiterbildungs-Sitzung) teilgenommen. Diese ist dazu gedacht, Hämatologen einen Überblick über den Status Quo der CML-Therapie zu geben. Dr. Druker, Talpaz, Goldman und Hughes trugen vor. Im Saal fühlte ich mich wie ein kleines BCR-ABL-Gen in einer guten molekularen Remission - der größte Meetingraum des Konferenzzentrums fast vermutlich rund 10.000 Leute auf einmal, und die an CML Interessierten machen vielleicht ein paar Hundert aus.
Es war beeindruckend, Dr. Druker in seiner Ansprache zu hören, in der er zu Ehren des zehnten Jahrestags von Imatinib im Einsatz in CML-Patienten sprach. Eine Grafik, wie das Überleben der CML in der Zeit vor Imatinib war, hat mich wieder berührt. Bevor Knochenmarktransplantationen in den 80er-Jahren eingeführt wurden, konnte eine CML nur palliativ behandelt werden, was bedeutet: Reduktion der Symptome bis zu einem in wenigen Monaten eintretenden Tods. Heute sind die größten Herausforderungen der CML, Resistenzen und Rückfälle bei den Patienten zu überwinden, die keine gute Remission erreichen, oder zu untersuchen, ob eine Unterbrechung oder eine weniger starke Erhaltungstherapie in guter Remission möglich ist. Gesamtüberlebensraten in früh diagnostizierter CML sind recht nahe an denen der gesunden Bevölkerung. Wir sind schon weit gekommen.
Aber noch nicht weit genug. Manche Patienten werden immer noch resistent oder vertragen die Therapien nicht, und müssen mit einer lebenslangen Therapie leben. Dr. Talpaz und Dr. Goldman haben recht gut zusammengefasst, wo wir in der CML-Therapie heute stehen:
- Was wir haben: Wirksame Erstlinien- und Zweitlinientherapien
- Was verbessert werden müßte: Nebenwirkungsmanagement, Erhöhung der Ansprechraten und Ansprechdauern, Vermeidung von Resistenzentwicklungen, Klarheit über Therapiewechselkriterien, Mittel für "Archillesfersen"-Mutationen
- Was fehlt: T315I-Hemmung, Elimination der schlafenden leukämischen Stammzellen, und Absetzen der Therapie ohne Rückfälle (= Heilung)
Ich war glücklich, zu sehen, wie aktiv die CML-Forschergemeinschaft ist, die letzten Lücken zu schließen.
Erstlinientherapie
In Bezug auf Erstlinientherapie nach Diagnosestellung war es die vergangenen vier, fünf Jahre bei CML in chronischer Phase recht einfach: Imatinib war der "Goldstandard", das einzige Mittel der Wahl. Es gab klare Behandlungsleitlinien, basierend auf den "ELN-Empfehlungen", die just diesen Sommer erneut überarbeitet und veröffentlicht wurden. Bei ASH dieses Jahr schienen alle Experten auf die Kriterien und Empfehlungen dieser Leitlinien zu verweisen, wenn es um Standardtherapie sowie die Definition von suboptimalem Ansprechen, Therapieversagen und Verlaufskontrollen ging.
Nun streben die "Zweitgenerationenmedikamente" Dasatinib und Nilotinib nach Zulassung für die Erstbehandlung nach Diagnosestellung. Daher gibt es neue Optionen (und auch Fragen) am Horizont. Auf ASH 2009 wurde die ersten Daten der Phase-III-Zulassungsstudie vorgestellt, die Nilotinib und Imatinib beim Einsatz nach Diagnosestellung in chronischer Phase untersucht. In der Vergangenheit war ich immer etwas skeptisch gegenüber dem Enthusiasmus, dass Nilotinib oder Dasatinib Erstlinientherapie werden könnten: Novartis könnte ja nur zum Ende des Glivec-Patents 2016 mit etwas ähnlich teurem auf dem Markt sein wollen, und BMS wolle vermutlich nur etwas von dem leckeren (und großen) Glivec-Kuchen abhaben. Nun gibt es erste Belege, dass eine stärkere Induktionstherapie zu Beginn eventuell Sinn machen könnte.
Die 8-Jahres-Daten der IRIS-Studie wurden dieses Mal nur mit einem Poster und nicht in einer Präsentation vorgestellt, wodurch klar wurde, dass es auch im achten Jahr in der Langfristbeobachtung keinerlei neue Überraschungen gab. Aus dieser Studie wissen wir auch, dass die meisten Rückfälle binnen der ersten drei Jahre nach Therapiestart passieren: Etwa 6% aller Patienten erleiden in dieser Zeit einen Rückfall - danach fällt die Rückfallrate auf nahe Null. Die neuen Daten der ENESTnd-Studie, die Imatinib-400mg/Tag, Nilotinib zweimal 400mg/Tag und Nilotinib zweimal 300 mg/Tag vergleicht, zeigte, dass es nicht nur schnellere Remissionen gab, sondern dass es unter Nilotinib in Jahr 1 deutlich weniger Progressionen als unter Imatinib 1 gab: Von 282 Patienten unter Nilotinib erlitt nur einer eine Progression in die akzelerierte Phase, während von 283 Patienten unter Imatinib elf Patienten ein Fortschreiten zeigten.
Zusätzlich war die Häufigkeit der Therapieunterbrechungen aufgrund von Nebenwirkungen in allen Therapiearmen vergleichbar. Auf ASH wurde nur die ersten 12-Monats-Ergebnisse präsentiert, und ein paar Jahre dürften noch vergehen, bis wir Klarheit haben - aber es ist auf jeden Fall eine interessante Perspektive. Die Herausforderungen der Therapietreue bei Nilotinib aufgrund der zweimal täglichen Einnahme und der Fastenzeiten bleiben jedoch eine Herausforderung.
Inoffiziell hörte ich, dass ähnliche Vergleichsdaten für Erstlinientherapie mit Dasatinib oder Imatinib zu EHA im June 2010 verfügbar sein könnten. Dann wird es richtig spannend, weil wir dann die Ansprechraten, Rückfallraten, Nebenwirkungsprofile von allen drei Therapieoptionen in Erstlinie vergleichen können.
In dem Zusammenhang fand ich noch spannend, dass Imatinib-800mg/Tag in der als Erstlinie in der chronischen Phase etwas aus dem Fokus geraten ist. Während auf dem letztjährigen ASH einige Experten noch sehr enthusiastisch zu einem "mehr-hilft-mehr" standen und 800mg/Tag als Erstlinie empfahlen, weil es schnelleres Ansprechen zeigte, ist nach 18 Monaten Beobachtung nun Ernüchterung eingetreten: Es scheint nach 18 Monaten keinen Vorteil von 800mg und 400mg/Tag in Bezug auf Ansprechen und Überleben mehr zu geben. Zusätzlich zeigte Dr. Cortes einen Vergleich, dass Nilotinib und Dasatinib höhere Ansprechraten bei gleichzeitig geringeren Nebenwirkungen als Imatinib-800mg aufwiesen. Daher wird Hochdosis-Imatinib wohl als Erstlinientherapie in chronischer Phase kaum noch in Erwägung gezogen - in fortgeschrittenen Stadien der Krankheit ist das natürlich eine andere Angelegenheit.
Andere Ansätze für Erstlinientherapien wurden von Prof. Goldman angesprochen: Die Kombination von Imatinib mit bekannten anderen Wirkstoffen (Cytarabine, Interferon/IFN, Omacetaxine, Arsenicals), oder die drei zugelassenen TKIs in wechselnder Abfolge. Zu den Interferon-Studien folgt unten mehr.
Resistenzmanagement
Viel wurde in den vergangenen Monaten über die Behandlung von Imatinib-Resistenzen veröffentlicht. Obwohl nur ein kleiner Teil (15%) der Patienten in chronischer Phase eine Resistenz oder ein suboptimales Ansprechen zeigen, ist die Wahl der vielversprechendsten Folgetherapie ein Thema von hoher Aufmerksamkeit. Mehr als 100 verschiedene Mutationen der BCR-ABL-Tasche sind heute bekannt, die zur Resistenzbildung führen. Nur ein kleiner Teil, hauptsächlich die gefürchtete T315I-Mutation, die ungefähr 15% aller Mutationen ausmacht, ist resistent zu Dasatinib, Nilotinib und Bosutinib. Die meisten anderen Mutationen können mit Imatinib-Dosiserhöhung oder einer der drei Medikamente überwunden werden - aber welche dieser Optionen man dann wählt, ist die spannende Frage.
Um ein Werkzeug zur Entscheidungsfindung zu haben, haben Forscher eine Tabelle der Empfindlichkeit einzelner Mutationen in "IC50-Werten" entworfen, die den Grad der Hemmung von BCR-ABL-Zellen im Reagenzglas messen. Es gab jedoch Fragezeichen, als Dr. Laneuville Diskrepanzen zwischen diesen Laborerkenntnissen und den realen Ansprechraten bei echten Patienten beobachtete. Er sagte, dass offensichtlich einige Mutationen sich im Körper anders verhielten, als es das Reagenzglas vorhergesagt habe. Nun müsse mehr reale Erfahrung gesammelt und dokumentiert werden.
In Bezug auf die T315I-Mutation berichtete Dr. Cortes über Omacetaxine (Homoharringtonine, HHT) als intravenös gegebene Chemotherapie mit einiger Selektivität gegen CML-Zellen, aber auch mit recht häufigen Nebenwirkungen. Etwa 27% aller Patienten erreichten gute zytogenetische Remissionen, auch wenn diese nicht sehr dauerhaft waren (im Mittel 5 Monate). Mehr als die Hälfte aller Patienten in chronischer Phase mit T315I haben eine Reduktion des T315I-Zellklons gezeigt, aber nur etwa 9% ein völliges Verschwinden.
Viel aufregender waren da zwei neue gezielte Therapien für BCR-ABL, die einen anderen Wirkmechanismus als Dasatinib, Nilotinib und Bosutinib haben. Sie scheinen wirksam bei der T315I-Mutation bei guter Verträglichkeit zu sein: Decipheras DCC-2036 und Ariads AP24534. Dr. Talpaz präsentierte erste Fakten zu dem oral verabreichten DCC-2036, auch wenn er erwähnte, dass erster Studienergebnisse nicht vor ASH 2010 verfügbar sein werden. Dr. Cortes präsentierte eine Phase-I Studie mit in Tablettenform gegebenem AP24534, mit dem 43% aller Patienten mit T315I-Mutation eine gute zytogenetische Remission erreichten - sehr ermutigend. Darüber hinaus gab es Berichte zu MK0457 und XL228, die die Aurora-Kinase hemmen, die ebenfalls in der Leukämie-Zellteilung, unabhängig von BCR-ABL, eine wichtige Rolle spielen. Diese beiden Medikamente müssen jedoch ebenfalls intravenös verabreicht werden.
Trotz allem ist die Erfahrung mit diesen Medikamenten noch sehr gering, und es gibt nur wenige Studien. Dr. Nicolini hat daher präsentiert, dass die Stammzelltransplantation momentan noch die Therapie der Wahl bei Vorliegen einer T315I und eines passenden Spenders ist.
Geplanter Therapieabbruch
Dr. Hughes präsentierte die "Imatinib-Stopp-Studie". In dieser Studie wurden 32 Patienten eingeschlossen, die zuvor mindestens zwei Jahre lang eine vollständige molekulare Remission (PCR-negativ) zeigten. Von ihnen waren 17 vor Imatinib mit Interferon vorbehandelt, und 15 hatten Imatinib als Ersttherapie. Etwa die Hälfte aller Patienten zeigten innerhalb von 18 Monaten einen Rückfall, die meisten innerhalb der ersten 6 Monate nach Absetzen von Imatinib, unabhängig davon, ob sie mit IFN vorbehandelt waren oder nicht.
Dr. Mahon präsentierte die "STIM"-Studie (STop IMatinib). Für eine Teilnahme an der Pilotstudie mussten Patienten mindestens zwei Jahre lang in kompletter molekularer Remission (PCR-negativ) sein. 69 Patienten wurden aufgenommen, 34 mit IFN-Vorbehandlung vor Imatinib, und 35 mit Imatinib-Initialtherapie. Von diesen 69 Patienten erlitten 41 innerhalb der ersten 7 Monate einen Rückfall. Es gab keine signifikanten Unterschiede in Rückfallraten zwischen den IFN-vorbehandelten Patienten und denen, die direkt mit Imatinib begannen. Seine Schlussfolgerung war, dass es möglich ist, dass Patienten in vollständiger molekularer Remission die Therapie abbrechen, aber empfiehlt dies ausschließlich im Rahmen einer klinischen Studie mit sehr engmaschiger Kontrolle per PCR.
In der Diskussionsrunde nach der Präsentation der STIM-Studie fragte Dr. Talpaz, wie die Angst der Patienten bei Abbruch der Therapie zu bewerten sei. Dr. Mahon antwortete, dass die Patienten zufrieden gewesen seien, weil die Imatinib-Nebenwirkungen nach dem Stopp natürlich verschwunden seien. Dies führte zu einer Debatte, da erfahrungsgemäß die Nebenwirkungen bei den meisten Patienten nach mindestens zwei Jahren Imatinib-Therapie sowieso nur noch verhältnismäßig gering seien.
Imatinib-Interferon-Kombination
Dr. Guilhot präsentierte die französische SPIRIT-Studie mit Aktualisierung der Daten von 695 neu diagnostizierten Patienten nach 12 Monaten. Die Behandlungsarme waren Imatinib 400mg, Imatinib 600mg, Imatinib 400mg+AraC und Imatinib+PegIFN. Die Daten von 636 Patienten wurden ausgewertet. Nach 24 Monaten ist jetzt ein klarer Vorteil für die Imatinib+PegIFN-Gruppe zu erkennen: 46% der Patienten befindet sich in optimaler molekularer Remission (PCR-Wert für BCR/ABL kleiner 0.1%), während nur 26% der nur mit 400mg-Imatinib behandelten Patienten ein vergleichbares Ansprechen erreichten. Bei 22% der Imatinib+PegIFN-Patienten war die PCR negativ, im Gegensatz zu nur 10% der Patienten unter reiner Imatinib-Therapie. Insgesamt haben 5-10% der Patienten Imatinib während des ersten Jahres abgesetzt, 45% der Patienten haben PegIFN abgesetzt. Die durchschnittliche PegIFN-Dosis betrug 54µg/Woche. Dr. Guilhot schloss daraus, dass die Überlegenheit der Imatinib+PegIFN-Kombination im Bezug auf das molekulare Ansprechen nach 24 Monaten bestätigt wurde. Die wöchentliche PegIFN-Dosis wurde mittlerweile auf 45µg für die ersten 3 Monate der Behandlung reduziert. Es gibt einen Zusammenhang zwischen der Dauerhaftigkeit der PegIFN-Behandlung und dem Grad des molekularen Ansprechens (was ich persönlich interpretiere als: "besser eine konstant niedrige PegIFN-Dosis als eine hohe, mit dem Risiko von Unterbrechungen verbundene PegIFN-Dosis").
In eine skandinavische Studie (Dänemark, Finnland, Norwegen und Schweden) und einer israelischen multizentrischen Studiengruppe wurden insgesamt 130 neu diagnostizierte Patienten aufgenommen. Die Patienten mussten sich nach drei Monaten Monotherapie mit 400mg Imatinib in vollständiger hämatologischer Remission befinden. Die Studienarme waren Imatinib 400mg und die Kombination von Imatinib 400mg mit Peg-IFNa2b (PegIntron, Schering-Plough). Die Imatinib-Dosis wurde auf 400mg fixiert. Die Peg-IFN-Behandlung wurde mit 30µg/Woche begonnen, konnte aber je nach Verträglichkeit auf 50µg/Woche erhöht oder auf 15µg/Woche reduziert werden. Die Rate guten molekularen Ansprechens nach 52 Wochen war im Imatinib+PegIFN-Arm mit 82% signifikant höher, verglichen mit 54% im Imatinib-Arm. Es wurden über keine unvorhergesehenen Komplikationen oder widrige Umstände berichtet.
Interessanterweise kommt die deutsche CML-IV-Studie (Vergleich von Imatinib 400mg, Imatinib 400mg+AraC, Imatinib 400mg+IFN, Imatinib 800mg, und Imatinib nach IFN-Versagen) nicht zur gleichen Schlussfolgerung. In dieser Studie wurden bisher 954 Patienten untersucht. Die Rate guten molekularen Ansprechens war mit Imatinib 800mg (61%) höher als mit Imatinib 400mg (42%) oder Imatinib 400mg+IFN (45%). Es wurde keine signifikante Differenz des Gesamtüberlebens zwischen den Studienarmen festgestellt. Als ich später nachfragte, hat ein Experte angenommen, dass der Unterschied zwischen den Studien durch die Verwendung "normalen" Interferons in der CML-IV-Studie verursacht wurde, während die beiden anderen erwähnten Studien pegyliertes Langzeit-Interferon (PegIFN) verwendeten, was zu besserer Verträglichkeit und damit besseren Einwirkung von PegIFN auf die CML-Zellen führt.
Während in der italienischen GIMEMA-Studie im Vergleich von Imatinib 400mg mit Imatinib 400mg+IFN zunächst Vorteile im Kombinationsarm festgestellt wurden, war nach 24 Monaten kein Unterschied mehr sichtbar. Dies war keine Überraschung, denn der Anteil der mit IFN behandelten Patienten sank von 41% nach 12 Monaten auf 18% nach 18 Monaten, 13% nach 24 Monaten und 3% nach 36 Monaten. Gegen Ende des vierten Jahres hatten alle Patienten IFN abgesetzt. Es würden jedoch keine Informationen über die IFN-Dosierung gegeben (und einige vermuteten, die Dosierung bzw. das Festhalten an einer zu hohen Dosierung war der Grund für die hohe Abbruchrate).
Interferon-Erhaltungstherapie
Dr. Burchert (Marburg) zeigte aktualisierte Daten zur deutschen Interferon-Erhaltungstherapiestudie, in der 20 Patienten nach einer durch Imatinib+IFN erreichten Vollremission nur mit niedrig dosiertem IFN weiterbehandelt wurden. Er berichtete, dass Imatinib zwar sehr wirksam sei, aber die Leukämie-Stammzellen bekanntermaßen nicht auslöschen könne und außerdem leukämiespezifische Immunreaktionen unterdrücke. Interferon hingegen stimuliere T-Lymphozyten gegen CML-Zellen. In der Studie wurden 20 Patienten mit Imatinib+IFN in Kombination behandelt. Bei Studienbeginn hatten 19 Patienten eine vollständige zytogenetische Remission, 15 Patienten ein gutes zytogenetisches Ansprechen und 2 Patienten eine negative PCR erreicht. Die Patienten setzten dann Imatinib ab, die Therapie wurde nur noch mit Interferon fortgesetzt. Nach 2.8 Jahren war bei 4 Patienten das Ansprechen noch besser geworden, bei 9 Patienten blieb das Ansprechen stabil und 5 Patienten erlitten einen graduellen Rückfall, die jedoch alle wieder auf Imatinib ansprachen. Dr. Burchert zog daraus den Schluss, dass das Erreichen einer negativen PCR keine Vorbedingung für das erfolgreiche Absetzen von Imatinib und nachfolgender erfolgreicher IFN-Erhaltungstherapie sei.
CML bei Kindern
Eine der unvorhergesehen Überraschungen war die Präsentation von Daten über die Imatinib-Behandlung von Kindern mit CML. CML macht nur 2% aller Leukämiefälle bei Kindern aus und ist extrem selten. Deshalb gibt es auch nur sehr wenige Daten, auf deren Basis man entscheiden könne. Prof. Suttorp aus Dresden zeigte Daten der PAED-II-Studie. 51 Patienten wurden aufgenommen. Das mediane Alter war 11 Jahre (1-20). 48 der Patienten befanden sich in chronischer Phase, einer in akzelerierter Phase und 3 in einer Blastenkrise. 6 von 42 Patienten setzten Imatinib wegen unzureichenden Ansprechens ab. 4 Patienten bekamen Tyrosinkinasehemmer der zweiten Generation, bei zweien wurde eine Stammzelltransplantation gewählt. 49 von 51 Patienten sind heute am Leben. Die Forscher beobachteten einen Einfluss auf den Knochenstoffwechsel: Der Effekt ist, dass Imatinib die Entwicklung und Aktivität der Osteoblasten und damit das Knochenwachstum reduziert. Suttorp zog insgesamt den Schluss, dass Imatinib bei Kindern hohe Ansprechraten erreicht, während die Nebenwirkungen gut tolerabel seien. Deshalb sei die Stammzellentransplantation auch bei Kindern mit CML zu einer Zweitlinientherapie geworden. Die Änderungen im Knochenmarksstoffwechsel und die Beeinträchtigung des Knochenwachstums seien jedoch von besonderer Bedeutung in noch nicht ausgewachsenen jungen Patienten.
Therapietreue
Die Frage der Therapietreue bleibt eine Herausforderung bei Tyrosinkinasehemmern.
Dr. Goldman präsentierte am Hammersmith Hospital gesammelte Daten. In einer Studie erhielten ihre Patienten ihre Medikamente in einer Dose, die einie in den Deckel eingebaute Elektronik enthielt. Die Elektronik registrierte automatisch den Zeitpunkt jeder Öffnung des Deckels. Auf diese Weise wurde beobachtet, dass jeder vierte CML-Patient weniger als 90%, und jeder siebte Patient weniger als 80% der verschriebenen Dosis einnahm. Es wurde eine starke Abhängigkeit des Ansprechens auf die Therapie von der Therapietreue festgestellt: die 6-Jahres-Wwahrscheinlichkeit, gutes molekulares Ansprechen zu erreichen, betrug 28% für Patienten, die weniger als 90% der Dosis nahmen, und 95% für die therapietreuen Patienten. Das gleiche Ergebnis wurde für das Erreichen einer vollständigen molekularen Remission festgestellt (0% bzw. 44%). Interessanterweise zeigte sich beim Vergleich der elektronischen Messung mit den Aussagen der Patienten bei Befragung, dass die Patienten sich als viel therapietreuer betrachteten, als sie es tatsächlich waren. Das zeigt, dass der Mangel an Therapietreue immer noch stark unterschätzt wird - auch von den Patienten selbst.
Zusammenfassung
Es war wieder eine großartige Zeit beim ASH: Nicht nur wegen der Gelegenheit, alte Freunde und Spitzenmediziner zu treffen, sondern auch, mit viel Zuversicht nach Hause zu kommen. Obwohl die CML-Therapie während der letzten Jahre bereits radikal verbessert wurde, gibt es weiterhin aufregenden Fortschritt und viel Enthusiasmus, die noch existierenden Lücken zu schließen.
Es ist immer noch viel Raum für Verbesserungen: Ungefähr jeder siebte Patient spricht nicht von Beginn auf Imatinib an, und etliche Patienten vertragen Imatinib nicht. Die dieses Jahr gezeigten Daten der Zweitlinientherapien mit Nilotinib, Dasatinib und Bosutinib scheinen ein guter Schritt vorwärts zu sein. Für die "letzte Bastion" T315I werden eine Reihe neuer, spezifischer, vielversprechender und auch verträglicher Wirkstoffe in Studien untersucht. Das sind für mich im Vergleich zum ASH 2008 großartige Nachrichten.
Bezüglich der Suche nach einer Heilung könnte es noch mehr Fortschritte geben. Allerdings konnte ich auch Fortschritte bei der auf die "schlafenden Stammzellen" abzielende Forschung erkennen. Die Mechanismen suboptimalen Ansprechens werden immer besser verstanden. Verbesserte Erstlinientherapie kann dabei helfen, frühe Progression vermeiden. Neue (und/oder billigere und/oder besser verträgliche) Langzeit-Erhaltungstherapien werden untersucht. Im Gegensatz dazu haben mich die "STOP"-Studien aus Frankreich und Australien nicht überzeugt - wenn das Rückfallrisiko 50:50 ist, würde ich bei guter Verträglichkeit der Therapie zögern, auch wenn das Ansprechen nach Wiederaufnahme der Imatinib-Therapie gut zu sein scheint.
Neue Berichte über Niedrigdosis-Interferon als Erhaltungstherapie bei minimaler Resterkrankung, in Kombination mit Imatinib oder auch allein, sind vielversprechend, wie in Deutschland und Schweden gezeigt wurde. Vielleicht werden weitere Untersuchungen zeigen, bei wem sich eine Immunantwort auf Interferon zeigt - diese Patienten könnten dann ein minimales Rückfallrisiko auch nach Absetzen aller Therapien haben. Allerdings scheint es so zu sein, dass niedrigdosiertes Interferon einfühlsame Dosierungen erfordert: In der italienischen GINEMA-Studie haben alle Patienten innerhalb von drei Jahren Interferon wegen Nebenwirkungen abgesetzt, wohingegen die schwedische und die zwei deutschen Studien langfristige Vorteile bei gleichzeitig guter Verträglichkeit gezeigt haben.
Aber eine der für mich besten Nachrichten kam mit den Präsentationen zur CML bei Kindern: Bei der Behandlung von Kindern, bei denen die Entscheidungen über die Therapie auf der Basis der Erreichung weiterer 80 Lebensjahre basieren sollten, ist die Transplantation jetzt auch Zweitlinientherapie nach Imatinib-Therapie geworden. Ich hoffe - und glaube - dass dies die Botschaft für alle CML-Patienten ist: Die Experten erwarten, dass die aktuellen Therapien uns langfristig am Leben erhalten. Die Chancen, trotz Leukämie sehr alt werden zu können, scheinen gut zu sein, solange wir die Therapietreue erhalten - lange genug, bis jemand die Munition erfindet, mit der sich auch die kleine resistente CML-Stammzellen-Gang erwischen lässt.
All dies ist ermutigend. Und es ist der Grund, warum ich den Nikolaustag wieder in den USA verbracht habe.
Jan Geißler, 13.12.2009.
Mein herzlicher Dank gilt Niko, der mir bei der Fertigstellung des Berichts sehr geholfen hat.
Weitere Informationen
Weitere Berichte zu Ergebnissen von ASH2009:
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Auf ASH 2009 wurden neue Daten einer Phase-III-Studie zur Dosisoptimierung von Dasatinib (Handelsname Sprycel) bei CML in chronischer Phase, in der die Patienten entweder 100mg oder 140mg Dasatinib täglich als Einmaldosis bzw. in zwei einzelnen Dosen bekamen, vorgestellt. Die Auswertung der Daten zeigte, dass die Einzeldosis von einmal täglich 100 mg Dasatinib eine dauerhafte Kontrolle der Krankheit mit einem geschätzten progressionsfreien Überleben (PFS) von 73% nach 36 Monaten erlaubt.
Das Team hat eine retrospektive Analyse durchgeführt, um herauszufinden, ob sich anhand früheren zytogenetischen Ansprechens eine bessere Wirkung innerhalb dieses Dosierungsarmes vorhersagen ließe, und um die Progressionsraten in fortgeschrittene Stadien der CML zu bestimmen und die Art der BCR-ABL-Mutationen zu charakterisieren, die mit dem Verlust des Ansprechens auf Dasatinib in Verbindung gebracht werden. Die Untersuchung zeigte, dass 90% der mit einmal täglich 100mg Dasatinib behandelten Patienten, die nach 12 Monaten ein vollständiges zytogenetisches Ansprechen aufwiesen, nach 36 Monaten progressionsfrei waren. Das ist ein beachtlicher Vorteil gegenüber den Patienten ohne vollständige zytogenetische Remission nach 12 Monaten. Von den 164 Patienten, die einmal täglich 100mg Dasatinib bekamen, erreichten 59 eine vollständige zytogenetische Remission nach 6 Monaten. Der Anteil progressionsfreien Überlebens nach 36 Monaten betrug für diese Patientengruppe 93%, wohingegen die mit partieller zytogenetischer Remission oder ohne gutes zytogenetisches Ansprechen nach 6 Monaten PFS-Raten von 76% bzw. 54% erreichten. Insgesamt 36 Patienten erfuhren eine Progression während der Therapie mit einmal täglich 100mg Dasatinib: 8 von ihnen verstarben, 5 entwickelten eine fortgeschrittene Phase der CML, 3 davon wegen eines Anstieges auf über 30% Ph-positive Metaphasen, 9 wegen ansteigender Zahl der weissen Blutkörperchen, 4 wegen Verlustes der vollständigen hämatologischen Remission, 4 wegen des Verlustes guten zytogenetischen Ansprechens und 3 aus unbekannten Gründen.
Die Entwicklung von Mutationen des BCR-ABL ist ein bekannter Mechanismus des Verlustes des Ansprechens auf Dasatinib. Bei Studienteilnehmern mit einem Verlust des Ansprechens auf Dasatinib, bei denen Mutationsdaten erfasst wurden (n=61) ist die Häufigkeit der Entwicklung von Mutationen während der Dasatinib-Therapie (bei jeder Dosierung) 19% (5/27) bei Patienten ohe Mutationen bei Therapiestart. Bei Patienten mit Mutationen zu Therapiebeginn mit Dasatinib ist diese Häufigkeit 47% (16/34). Von den Patienten mit einem Verlust des Ansprechens auf Dasatinib wegen neuentwickelter Mutationen während der Therapie zeigten 13 Patienten die T315I-Mutation, 6 Patienten F317L, 3 hatten V299L und einer E255K. Drei andere Patienten entwickelten Mutationen, die nicht mit Resistenz gegen Dasatinib in Verbindung gebracht werden. Neu auftretende Mutationen im Arm mit 100mg einmal täglich und im Arm mit 70mg zweimal täglich waren von ungefähr gleicher Häufigkeit.
Die Schlussfolgerung ist, dass die Mehrheit der Patienten, die früh vollständige zytogenetische Remission mit der Zweitlinientherapie mit Dasatinib erreichten, geringere Progressionsraten zeigen als solche ohne vollständige zytogenetische Remission nach 6 Monaten. Von den Patienten mit Progression während der Dasatinibtherapie verbleibt die Mehrheit nach 36 Monaten in chronischer Phase. Von den mit 100mg einmal täglich behandelten Patienten gingen nur 3% in die akzelerierte oder Blastenphase innerhalb eines Zeitraums von 36 Monaten über.
Diese Raten progressionsfreien Überlebens legen den Einsatz von Dasatinib nach Imatinibversagen für Patienten, die die Option der allogenen Stammzelltransplantation haben, nahe. Schließlich sei die Entwicklung von neuen zur Resistenz führenden Mutationen unüblich. Die tiefere Tagesdosis von einmal täglich 100mg scheint nicht zu einer grösseren Vielfalt von Mutationen zu führen, als bereits bereits vorher an mit zweimal täglich 70mg behandelten Patienten festgestellt wurde. Für Patienten, die das Ansprechen auf Dasatinib verlieren und neue Mutationen entwickeln, kann der Wechsel zu anderen Tyrosinkinasehemmern oder die Durchführung einer Stammzelltransplantation angemessen sein.
Quelle: ASH-Abstract 1122: Resistance, Outcome and the Development of Mutations with Dasatinib in Patients with Chronic-Phase Chronic Myeloid Leukemia (CML-CP), Neil Shah. Übersetzung durch Niko, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit. Danke, Niko!
Das Team hat eine retrospektive Analyse durchgeführt, um herauszufinden, ob sich anhand früheren zytogenetischen Ansprechens eine bessere Wirkung innerhalb dieses Dosierungsarmes vorhersagen ließe, und um die Progressionsraten in fortgeschrittene Stadien der CML zu bestimmen und die Art der BCR-ABL-Mutationen zu charakterisieren, die mit dem Verlust des Ansprechens auf Dasatinib in Verbindung gebracht werden. Die Untersuchung zeigte, dass 90% der mit einmal täglich 100mg Dasatinib behandelten Patienten, die nach 12 Monaten ein vollständiges zytogenetisches Ansprechen aufwiesen, nach 36 Monaten progressionsfrei waren. Das ist ein beachtlicher Vorteil gegenüber den Patienten ohne vollständige zytogenetische Remission nach 12 Monaten. Von den 164 Patienten, die einmal täglich 100mg Dasatinib bekamen, erreichten 59 eine vollständige zytogenetische Remission nach 6 Monaten. Der Anteil progressionsfreien Überlebens nach 36 Monaten betrug für diese Patientengruppe 93%, wohingegen die mit partieller zytogenetischer Remission oder ohne gutes zytogenetisches Ansprechen nach 6 Monaten PFS-Raten von 76% bzw. 54% erreichten. Insgesamt 36 Patienten erfuhren eine Progression während der Therapie mit einmal täglich 100mg Dasatinib: 8 von ihnen verstarben, 5 entwickelten eine fortgeschrittene Phase der CML, 3 davon wegen eines Anstieges auf über 30% Ph-positive Metaphasen, 9 wegen ansteigender Zahl der weissen Blutkörperchen, 4 wegen Verlustes der vollständigen hämatologischen Remission, 4 wegen des Verlustes guten zytogenetischen Ansprechens und 3 aus unbekannten Gründen.
Die Entwicklung von Mutationen des BCR-ABL ist ein bekannter Mechanismus des Verlustes des Ansprechens auf Dasatinib. Bei Studienteilnehmern mit einem Verlust des Ansprechens auf Dasatinib, bei denen Mutationsdaten erfasst wurden (n=61) ist die Häufigkeit der Entwicklung von Mutationen während der Dasatinib-Therapie (bei jeder Dosierung) 19% (5/27) bei Patienten ohe Mutationen bei Therapiestart. Bei Patienten mit Mutationen zu Therapiebeginn mit Dasatinib ist diese Häufigkeit 47% (16/34). Von den Patienten mit einem Verlust des Ansprechens auf Dasatinib wegen neuentwickelter Mutationen während der Therapie zeigten 13 Patienten die T315I-Mutation, 6 Patienten F317L, 3 hatten V299L und einer E255K. Drei andere Patienten entwickelten Mutationen, die nicht mit Resistenz gegen Dasatinib in Verbindung gebracht werden. Neu auftretende Mutationen im Arm mit 100mg einmal täglich und im Arm mit 70mg zweimal täglich waren von ungefähr gleicher Häufigkeit.
Die Schlussfolgerung ist, dass die Mehrheit der Patienten, die früh vollständige zytogenetische Remission mit der Zweitlinientherapie mit Dasatinib erreichten, geringere Progressionsraten zeigen als solche ohne vollständige zytogenetische Remission nach 6 Monaten. Von den Patienten mit Progression während der Dasatinibtherapie verbleibt die Mehrheit nach 36 Monaten in chronischer Phase. Von den mit 100mg einmal täglich behandelten Patienten gingen nur 3% in die akzelerierte oder Blastenphase innerhalb eines Zeitraums von 36 Monaten über.
Diese Raten progressionsfreien Überlebens legen den Einsatz von Dasatinib nach Imatinibversagen für Patienten, die die Option der allogenen Stammzelltransplantation haben, nahe. Schließlich sei die Entwicklung von neuen zur Resistenz führenden Mutationen unüblich. Die tiefere Tagesdosis von einmal täglich 100mg scheint nicht zu einer grösseren Vielfalt von Mutationen zu führen, als bereits bereits vorher an mit zweimal täglich 70mg behandelten Patienten festgestellt wurde. Für Patienten, die das Ansprechen auf Dasatinib verlieren und neue Mutationen entwickeln, kann der Wechsel zu anderen Tyrosinkinasehemmern oder die Durchführung einer Stammzelltransplantation angemessen sein.
Quelle: ASH-Abstract 1122: Resistance, Outcome and the Development of Mutations with Dasatinib in Patients with Chronic-Phase Chronic Myeloid Leukemia (CML-CP), Neil Shah. Übersetzung durch Niko, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit. Danke, Niko!
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