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Chronische Myeloische Leukämie (CML)
Die Durchführung von Phase-II-Studien des neuen Wirkstoffes BMS-354825 von Bristol-Myers Squibb zur Behandlung von CML und Ph+ALL ist nun in den Universitätskliniken Mannheim, Mainz, Leipzig, Frankfurt und Hamburg gestartet und die ersten Patienten haben die Therapie aufgenommen. Mittlerweile sind mehr Details zur Studie verfügbar.
Grundsätzlich steht die Studie Patienten mit CML und philadelphia-Chromosom-positiver ALL Patienten unter bestimmten Kriterien, darunter Imatinib-Resistenz oder -Unverträglichkeit, offen. Sie gliedert sich in fünf Unterstudien, die im folgenden kurz dargestellt sind - mehr Informationen sind im Kurzprotokoll enthalten (Acrobat Reader zum Anzeigen erforderlich):
Da die Ein- und Ausschlußkritieren recht komplex sind, wird Patienten empfohlen, bei Interesse mit den jeweils teilnehmenden Zentren Kontakt aufzunehmen.
Weiterführende Informationen:
"BMS-354825-Studie startet in mehreren deutschen Unikliniken", Leukämie-Online vom 20.02.2005
Grundsätzlich steht die Studie Patienten mit CML und philadelphia-Chromosom-positiver ALL Patienten unter bestimmten Kriterien, darunter Imatinib-Resistenz oder -Unverträglichkeit, offen. Sie gliedert sich in fünf Unterstudien, die im folgenden kurz dargestellt sind - mehr Informationen sind im Kurzprotokoll enthalten (Acrobat Reader zum Anzeigen erforderlich):
- BMS-354825 bei Patienten mit Imatinib-Resistenz oder -Intoleranz bei CML in akzelerierter Phase (CA180-005, Mannheim/Mainz/Hamburg), Kurzprotokoll (pdf)
- BMS-354825 bei Patienten mit Imatinib-Resistenz oder -Intoleranz bei CML in myeloischer Blastenkrise (CA180-006, Mannheim/Mainz/Hamburg), Kurzprotokoll (pdf)
- BMS-354825 bei Patienten mit Imatinib-Resistenz oder -Intoleranz bei CML in chronischer Phase (CA180-013, Mannheim/Mainz/Hamburg/Leipzig), Kurzprotokoll (pdf)
- BMS-354825 bei Patienten mit Imatinib-Resistenz oder -Intoleranz bei CML in lymphatischer Blastenkrise oder Ph+ ALL (CA180-015, Mannheim/Frankfurt/Mainz/Hamburg), Kurzprotokoll (pdf)
- BMS-354825 vs. 800 mg Imatinib bei Patienten mit Resistenz auf konventionelle Dosen von Imatinib bei CML in chronischer Phase (CA180-017, Mannheim/Mainz/Hamburg/Leipzig), Kurzprotokoll (pdf)
Da die Ein- und Ausschlußkritieren recht komplex sind, wird Patienten empfohlen, bei Interesse mit den jeweils teilnehmenden Zentren Kontakt aufzunehmen.
Weiterführende Informationen:
"BMS-354825-Studie startet in mehreren deutschen Unikliniken", Leukämie-Online vom 20.02.2005
AMN107 zeigte sich im Labor bereits als 40-60mal wirksamer als Glivec. Dr. Francis Giles vom M.D. Anderson Cancer Center in Houston, USA, stellt auf der Mitte April stattfindenden Jahrestagung der American Association of Cancer Research in Anaheim, USA, die neuesten Ergebnisse einer Phase-I-Studie mit AMN107 bei 65 CML-Patienten vor.
In der Studie wurden 65 Patienten in akzelerierter Phase oder Blastenkrise behandelt. In diesen Phasen ist die CML meist schwierig zu behandeln. Nur 9 Patienten hatten keine ABL-Mutation wie G250E, M351T, F359V, E355G, F317L und Y253F.
Die Phase-I-Studie ist eine Dosiseskalationsstudie, die dazu dient, die maximal verträgliche Dosis zu identifizieren. Die Patientengruppen wurden in täglichen Dosen von 50mg, 100mg, 200mg, 400mg, 800mg and 1200mg über eine Zeit von 12-172 Tage behandelt.
AMN107 wurde von den Patienten gut vertragen. Niedrige Blutwerte wurden bei drei Patienten bei Dosen über 200mg festgestellt, auch wenn alle drei gut auf das Medikament ansprachen. Bei einer Dosis von 600mg wurden bei einem Patient Hautausschläge beobachtet. Über 800mg erhöhten sich bei zwei Patienten die Leberwerte. Insgesamt scheint das Nebenwirkungsprofil ähnlich wie das von Glivec zu sein und beispielsweise Hautausschläge und Lebertoxizität zu beinhalten.
Ein Ansprechen wurde bei 26 Patienten beobachtet, die mit einer täglichen Dosis über 100mg behandelt wurden. 12 Patienten kehrten in die chronische Phase zurück, und 13 Patienten erfuhren eine komplette hämatologische Remission. Ein zytogenetisches Ansprechen wurde bei sieben Patienten beobachtet, davon bei zwei Patienten komplett (CCR).
Sobald die maximal tolerierte Dosis festgestellt wurde, werden in einer Phase II weitere Patienten in mehreren Gruppen aufgenommen, um die Aktivität des Medikaments zu messen.
Quelle: AACR-Abstract, Zusammenfassung und Übersetzung durch Jan aus dem Englischen, ohne Gewähr
Weiterführende Links: Webseite der AACR-Jahreskonferenz 2005
In der Studie wurden 65 Patienten in akzelerierter Phase oder Blastenkrise behandelt. In diesen Phasen ist die CML meist schwierig zu behandeln. Nur 9 Patienten hatten keine ABL-Mutation wie G250E, M351T, F359V, E355G, F317L und Y253F.
Die Phase-I-Studie ist eine Dosiseskalationsstudie, die dazu dient, die maximal verträgliche Dosis zu identifizieren. Die Patientengruppen wurden in täglichen Dosen von 50mg, 100mg, 200mg, 400mg, 800mg and 1200mg über eine Zeit von 12-172 Tage behandelt.
AMN107 wurde von den Patienten gut vertragen. Niedrige Blutwerte wurden bei drei Patienten bei Dosen über 200mg festgestellt, auch wenn alle drei gut auf das Medikament ansprachen. Bei einer Dosis von 600mg wurden bei einem Patient Hautausschläge beobachtet. Über 800mg erhöhten sich bei zwei Patienten die Leberwerte. Insgesamt scheint das Nebenwirkungsprofil ähnlich wie das von Glivec zu sein und beispielsweise Hautausschläge und Lebertoxizität zu beinhalten.
Ein Ansprechen wurde bei 26 Patienten beobachtet, die mit einer täglichen Dosis über 100mg behandelt wurden. 12 Patienten kehrten in die chronische Phase zurück, und 13 Patienten erfuhren eine komplette hämatologische Remission. Ein zytogenetisches Ansprechen wurde bei sieben Patienten beobachtet, davon bei zwei Patienten komplett (CCR).
Sobald die maximal tolerierte Dosis festgestellt wurde, werden in einer Phase II weitere Patienten in mehreren Gruppen aufgenommen, um die Aktivität des Medikaments zu messen.
Quelle: AACR-Abstract, Zusammenfassung und Übersetzung durch Jan aus dem Englischen, ohne Gewähr
Weiterführende Links: Webseite der AACR-Jahreskonferenz 2005
Im New England Journal of Medicine berichtet eine italienische Forschergruppe um Dr. Dino Veneri den Fallbericht einer 70jährigen Frau mit einem langjährig bestehenden Typ-2-Diabetes, bei welcher es im Rahmen der Therapie einer CML mit Imatinib zu einer kompletten Rückbildung des bereits insulinpflichtigen Diabetes kam.
Nachdem eine zu starke Vermehrung der Leukozyten (Leukozytose) und unreife, myeloische Zellen im peripheren Blutbild festgestellt wurden und in weiterer Folge im März 2004 eine CML diagnostiziert wurde, erfolgte die Einleitung der Therapie mit 400mg Imatinib/Tag; 2 Monate später konnte eine hämatologische Remission dokumentiert werden und zusätzlich war ein deutlicher Rückgang der Blutzuckerspiegel zu verzeichnen, so dass die Insulintherapie sukzessive reduziert und schließlich im Juni 2004 abgesetzt werden musste.
Ein durchgeführter Glucose-Toleranztest zeigte keine gestörte Glukosetoleranz mehr, so dass die Diagnose des Typ 2 Diabetes nicht mehr aufrechterhalten werden konnte. Seit einem Jahr ist die Patientin gewichtsstabil und zeigt einen unveränderten Glukosestoffwechsel.
Der Wirkstoff Imatinib-Mesylat (Handelsname Glivec) ist ein potenter Hemmer der BCR-ABL-Tyrosinkinase, welche bei CML vorliegt. Es ist zu vermuten, dass auch zusätzliche Phosphorylierungsprozesse gehemmt werden, die eine gestörte Insulinabsonderung bewirken, und dadurch eine mögliche Erklärung für den Rückgang des Diabetes darstellen könnte.
Zusätzlich weiss man, dass einige genetische Zellveränderungen (Aberrationen) mit oxidativem Stress und Entzündungen in Verbindung stehen und eine Therapie mit Imatinib diese Mechanismen durch die Wirkung auf den Transkriptionsfaktor NF-kB und andere Transkriptionsfaktoren beeinflussen kann. Diese Ergebnisse lassen vermuten, dass Imatinib nicht nur Zellwachstum und Zellvermehrung beeinflusst, sondern auch wichtige Funktionen der Glukose-Selbstregulation (Glukosehomöostase) aufrechterhält.
Dieser sehr interessante Fallbericht zeigt die potentielle kurative Therapieoption des Diabetes mellitus mit antineoplastischen Medikamenten auf, welche unbedingt durch Studien weiter belegt werden sollte.
Quellen:
Nachdem eine zu starke Vermehrung der Leukozyten (Leukozytose) und unreife, myeloische Zellen im peripheren Blutbild festgestellt wurden und in weiterer Folge im März 2004 eine CML diagnostiziert wurde, erfolgte die Einleitung der Therapie mit 400mg Imatinib/Tag; 2 Monate später konnte eine hämatologische Remission dokumentiert werden und zusätzlich war ein deutlicher Rückgang der Blutzuckerspiegel zu verzeichnen, so dass die Insulintherapie sukzessive reduziert und schließlich im Juni 2004 abgesetzt werden musste.
Ein durchgeführter Glucose-Toleranztest zeigte keine gestörte Glukosetoleranz mehr, so dass die Diagnose des Typ 2 Diabetes nicht mehr aufrechterhalten werden konnte. Seit einem Jahr ist die Patientin gewichtsstabil und zeigt einen unveränderten Glukosestoffwechsel.
Der Wirkstoff Imatinib-Mesylat (Handelsname Glivec) ist ein potenter Hemmer der BCR-ABL-Tyrosinkinase, welche bei CML vorliegt. Es ist zu vermuten, dass auch zusätzliche Phosphorylierungsprozesse gehemmt werden, die eine gestörte Insulinabsonderung bewirken, und dadurch eine mögliche Erklärung für den Rückgang des Diabetes darstellen könnte.
Zusätzlich weiss man, dass einige genetische Zellveränderungen (Aberrationen) mit oxidativem Stress und Entzündungen in Verbindung stehen und eine Therapie mit Imatinib diese Mechanismen durch die Wirkung auf den Transkriptionsfaktor NF-kB und andere Transkriptionsfaktoren beeinflussen kann. Diese Ergebnisse lassen vermuten, dass Imatinib nicht nur Zellwachstum und Zellvermehrung beeinflusst, sondern auch wichtige Funktionen der Glukose-Selbstregulation (Glukosehomöostase) aufrechterhält.
Dieser sehr interessante Fallbericht zeigt die potentielle kurative Therapieoption des Diabetes mellitus mit antineoplastischen Medikamenten auf, welche unbedingt durch Studien weiter belegt werden sollte.
Quellen:
- Autor: Veneri D, Franchini M, Bonora E
Titel: Imatinib And Regression Of Type 2 Diabetes
Quelle: N Engl J Med. 2005 Mar 10;352(10):1049-50
Link: http://content.nejm.org - Meldung auf Aventis.at 12/2005
Der US-Forscher Professor Brian Druker aus Portland erhält den mit 100.000 Euro dotierten Robert-Koch-Preis 2005. Druker war massgeblich an der Entwicklung von Imatinib (Glivec) beteiligt.
Damit würden seine grundlegenden Arbeiten zu neuen Prinzipien der Tumor-Therapie gewürdigt, so die Robert-Koch-Stiftung. Er habe sich vor allem mit chronischer myeloischer Leukämie beschäftigt. Druker war maßgeblich an der Entwicklung von Imatinib (Glivec) beteiligt.
Die Medaille in Gold erhält Professor Emil R. Unanue aus St. Louis für seine Forschung zur Antigen-Erkennung.
Quelle: Ärzte Zeitung vom 30.05.2005
Damit würden seine grundlegenden Arbeiten zu neuen Prinzipien der Tumor-Therapie gewürdigt, so die Robert-Koch-Stiftung. Er habe sich vor allem mit chronischer myeloischer Leukämie beschäftigt. Druker war maßgeblich an der Entwicklung von Imatinib (Glivec) beteiligt.
Die Medaille in Gold erhält Professor Emil R. Unanue aus St. Louis für seine Forschung zur Antigen-Erkennung.
Quelle: Ärzte Zeitung vom 30.05.2005
Eine Studiengruppe um Dr. Poerio der Universitätsklinik von Bologna stellte kürzlich neue Forschungsdaten einer Studie mit 76 CML-Patienten vor, die in früher chronischer Phase mit einer Kombination von Glivec und Interferon behandelt werden. Die Ansprechraten waren hierbei ähnlich wie bei Glivec-Monotherapie, aber es konnte in der Kombination auch nach 24 Monaten ein weiterer Rückgang der CML-Zellen beobachtet werden.
Die Patienten wurden in drei Gruppen unterteilt. Alle erhielten täglich die Standarddosis 400mg Glivec, aber Interferon-Alpha wurde mit wöchentlich 50mg, 100mg und 150mg dosiert. Die Ansprechraten wurden mit Hilfe von Zytogenetik aus dem Knochenmark sowie mit RT-PCR aus dem Knochenmark und peripheren Blut mit einer Sensitivität von 1:100.000 überwacht. Die Ansprechraten der verschiedenen Kohorten unterschieden sich nicht signifikant.
83% der Patienten erreichten nach 12 Monaten eine partielle zytogenetische Remission, 70% eine komplette zytogenetische Remission. Bei allen Patienten, die eine komplette zytogenetische Remission aufzeigten, erreichten in der PCR eine Reduktion auf mindestens 3log (PCR 0,12%) auch bei späteren Messungen nach 18 und 24 Monaten. Auch nach 24 Monaten konnte noch eine weitere Reduktion um eine weitere Logstufe - und ein weiter rückläufiger Trend der minimalen Resterkrankung - beobachtet werden.
Insgesamt sind die Ergebnisse der Kombination sehr positiv zu bewerten, da bei anfänglich gutem Ansprechen stabile Remissionen und auch nach zwei Jahren noch ein weiterer Rückgang der Resterkrankung beobachtet werden konnte. Über Nebenwirkungen wurde nicht berichtet.
Übersetzung von jan: Molecular response to Imatinib plus Alpha-Interferon in Newly Diagnosed, Early Chronic Phase CML, A. Poerio et al, University of Bologna, Bologna, Italien
Die Patienten wurden in drei Gruppen unterteilt. Alle erhielten täglich die Standarddosis 400mg Glivec, aber Interferon-Alpha wurde mit wöchentlich 50mg, 100mg und 150mg dosiert. Die Ansprechraten wurden mit Hilfe von Zytogenetik aus dem Knochenmark sowie mit RT-PCR aus dem Knochenmark und peripheren Blut mit einer Sensitivität von 1:100.000 überwacht. Die Ansprechraten der verschiedenen Kohorten unterschieden sich nicht signifikant.
83% der Patienten erreichten nach 12 Monaten eine partielle zytogenetische Remission, 70% eine komplette zytogenetische Remission. Bei allen Patienten, die eine komplette zytogenetische Remission aufzeigten, erreichten in der PCR eine Reduktion auf mindestens 3log (PCR 0,12%) auch bei späteren Messungen nach 18 und 24 Monaten. Auch nach 24 Monaten konnte noch eine weitere Reduktion um eine weitere Logstufe - und ein weiter rückläufiger Trend der minimalen Resterkrankung - beobachtet werden.
Insgesamt sind die Ergebnisse der Kombination sehr positiv zu bewerten, da bei anfänglich gutem Ansprechen stabile Remissionen und auch nach zwei Jahren noch ein weiterer Rückgang der Resterkrankung beobachtet werden konnte. Über Nebenwirkungen wurde nicht berichtet.
Übersetzung von jan: Molecular response to Imatinib plus Alpha-Interferon in Newly Diagnosed, Early Chronic Phase CML, A. Poerio et al, University of Bologna, Bologna, Italien