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Chronische Myeloische Leukämie (CML)
Auf dem Europäischen Hämatologenkongress 2005, der in dieser Woche in Stockholm stattfindet, wurden die ersten Ergebnisse der Studien mit Dasatinib (BMS-354825) vorgestellt. Auch wenn die Daten aufgrund den frühen Studienphasen mit geringen Patientenzahlen nicht repräsentativ sind, geben sie doch die ersten positiven Hinweise auf die Wirksamkeit des neuen Medikaments im Falle einer Glivec-Resistenz. Dasatinib (BMS-354825) hat im Labor eine 300- bis 1300fach stärkere Wirkung gezeigt und scheint bei allen resistenzbildenden BCR-ABL-Mutationen außer T315I wirksam zu sein.
In einer Phase-I-Dosiseskalations-Studie an der UCLA in Los Angeles (Dr. C. Sawyers, Dr. N. Shah) wurden acht Patienten für drei Monate mit Dasatinib behandelt. Drei davon zeigten Glivec-resistente Mutationen vor Studienbeginn auf. Einer verließ die Studie nach nur einem Monat aufgrund Dasatinib-Unwirksamkeit aufgrund einer bereits zu Studienbeginn vorliegenden T315I-Mutation. Alle anderen Patienten zeigten innerhalb von drei Monaten 1-3log-Reduktionen von BCR/ABL. Allerdings entwickelten sechs von sieben Patienten während der Studie die T315I-Mutation, wobei überraschenderweise nur drei einen hämatologischen Rückfall erlitten, während die anderen drei trotz T315I weiterhin niedrige BCR-ABL-Niveaus aufzeigten.
In einer weiteren Phase-I-Studie wurden 15 Patienten mit Dasatinib behandelt, wobei davon 13 zu Studienbeginn Glivec-resistente Mutationen aufwiesen. Ein Patient mit T315I verliess die Studie. Sieben Patienten erreichten eine 1-Log-Reduktion, zwei sogar eine 3-Log-Reduktion, wobei einer davon eine Glivec-resistente Mutation (S417Y) vor Studienbeginn aufgewiesen hatte. Ein Patient erreichte eine negative PCR.
Insgesamt bewerten die Forscher die Ergebnisse mit Dasatinib sehr positiv, da ein substantielle Reduktion von BCR-ABL bei einer Mehrheit der Glivec-resistenten Patienten erreicht werden konnte. Die T315I-Mutation zeigte sich nur bei Patienten in fortgeschrittenen Phasen der CML.
In einer bereits Mitte Mai erschienenen Publikation berichtete Dr. Talpaz, Professor am M.D. Anderson Krebszentrum in Houston/Texas (MDACC), von aktualisierten Erkenntnissen der Phase-I-Studien mit Dasatinib, die zuletzt auf der ASH-Jahrestagung im Dezember 2004 vorgestellt wurde. Dabei wurde erstmals Näheres zur Dosierung von Dasatinib bekannt: Eine Hälfte der 40 Patienten erhielten eine tägliche Dosis von 15mg-180 mg, die andere Hälfte Dosen von 25-70mg zweimal täglich. Laut Talpaz gibt es Erkenntnisse aus pharmakokinetischer Sicht, die für die Vorteilhaftigkeit einer zweimal täglichen Einnahme des Medikaments gegenüber der einmaligen Einnahme sprächen.
Dr. Talpaz berichtete weiter, dass 31 von 39 Patienten eine Glivec-Resistenz aufwiesen - davon sprachen 26 auf Dasatinib an. Von acht Patienten, die Glivec-Unverträglichkeit mit schweren Nebenwirkungen gezeigt hatten, sprachen alle auf Dasatinib an. "Eine zytogenetische Antwort wurde bei diesen Patienten nicht unbedingt erwartet", so Talpaz. "Je länger die Krankheit bereits bestand, desto unwahrscheinlicher ist es, dass der Patient eine zytogenetische Antwort erreicht - wie wir bereits bei Glivec und Interferon beoabchtet haben." Immerhin erreichten 9 von 31 Patienten mit Glivec-Resistenz und vier der acht mit Glivec-Unverträglichkeit unter Dasatinib eine komplette zytogenetische Remission.
Schwere Nebenwirkungen tauchten nur bei vier der Patienten in chronischer Phase auf. Etwa jeder vierte hatte zeitweilig niedrige Blutwerte. Formal habe man zwar die maximal tolerierbare Dosis erreicht, deren Bestimmung für den Übergang einer klinischen Studie von Phase-I auf Phase-II nötig ist, aber "wir fanden, dass wir bereits bei ausreichend hohen Dosen für eine Phase II-Studien gelandet sind", so Talpaz. Die Phase-II-Studien sind bereits mit einer zweimal täglichen Dosis von 70mg gestartet, und kein Patient musste die Studien wegen Unverträglichkeit verlassen.
"Es scheint, dass das Ansprechen auf Dasatinib in der chronischen Phase bei 38 von 40 Patienten anhält, und ein Verlust des Ansprechens wurde selten beobachtet", so Talpaz. Er erwarte daher, dass Dasatinib in mancher Hinsicht die Geschichte von Glivec wiederholen wird, wo Resistenzen in der chronischen Phase selten sind. "Nach vier Jahren Glivec in chronischer Phase werden nur 16% der Patienten resistent. In fortgeschritteneren Phasen wie der Blastenkrise sind es 95%. Ich wage zu behaupten, dass vielleicht die gleiche Geschichte bei Dasatinib passieren wird. In dieser Studie scheint Resistenz in chronischer Phase bisher überhaupt kein Problem zu sein." Zusätzlich sei Dasatinib auch aktiv in fortgeschrittenen Phasen der Krankheit: 8 von 10 Patienten in akzelerierter Phase und 71% der 32 Patienten in Blastenkrise zeigten exzellentes hämatologisches Ansprechen auf Dasatinib.
Übersetzt und zusammengefaßt von jan aus verschiedenen Quellen, u.a. auch "Molecular Responses and Mutation Analysis in Imatinib Resistant Patients with Ph+ Leukemia treated with the dual SRC/ABL Kinase Inhibitor BMS-354825". Researchers: S. Branford, T. Hughes, Inst of Med and Vet Science, Adelaide, Australia; C. Sawyers, N. Shah, David Geffen School of Medicin, UCLA Los Angeles, USA.
In einer Phase-I-Dosiseskalations-Studie an der UCLA in Los Angeles (Dr. C. Sawyers, Dr. N. Shah) wurden acht Patienten für drei Monate mit Dasatinib behandelt. Drei davon zeigten Glivec-resistente Mutationen vor Studienbeginn auf. Einer verließ die Studie nach nur einem Monat aufgrund Dasatinib-Unwirksamkeit aufgrund einer bereits zu Studienbeginn vorliegenden T315I-Mutation. Alle anderen Patienten zeigten innerhalb von drei Monaten 1-3log-Reduktionen von BCR/ABL. Allerdings entwickelten sechs von sieben Patienten während der Studie die T315I-Mutation, wobei überraschenderweise nur drei einen hämatologischen Rückfall erlitten, während die anderen drei trotz T315I weiterhin niedrige BCR-ABL-Niveaus aufzeigten.
In einer weiteren Phase-I-Studie wurden 15 Patienten mit Dasatinib behandelt, wobei davon 13 zu Studienbeginn Glivec-resistente Mutationen aufwiesen. Ein Patient mit T315I verliess die Studie. Sieben Patienten erreichten eine 1-Log-Reduktion, zwei sogar eine 3-Log-Reduktion, wobei einer davon eine Glivec-resistente Mutation (S417Y) vor Studienbeginn aufgewiesen hatte. Ein Patient erreichte eine negative PCR.
Insgesamt bewerten die Forscher die Ergebnisse mit Dasatinib sehr positiv, da ein substantielle Reduktion von BCR-ABL bei einer Mehrheit der Glivec-resistenten Patienten erreicht werden konnte. Die T315I-Mutation zeigte sich nur bei Patienten in fortgeschrittenen Phasen der CML.
In einer bereits Mitte Mai erschienenen Publikation berichtete Dr. Talpaz, Professor am M.D. Anderson Krebszentrum in Houston/Texas (MDACC), von aktualisierten Erkenntnissen der Phase-I-Studien mit Dasatinib, die zuletzt auf der ASH-Jahrestagung im Dezember 2004 vorgestellt wurde. Dabei wurde erstmals Näheres zur Dosierung von Dasatinib bekannt: Eine Hälfte der 40 Patienten erhielten eine tägliche Dosis von 15mg-180 mg, die andere Hälfte Dosen von 25-70mg zweimal täglich. Laut Talpaz gibt es Erkenntnisse aus pharmakokinetischer Sicht, die für die Vorteilhaftigkeit einer zweimal täglichen Einnahme des Medikaments gegenüber der einmaligen Einnahme sprächen.
Dr. Talpaz berichtete weiter, dass 31 von 39 Patienten eine Glivec-Resistenz aufwiesen - davon sprachen 26 auf Dasatinib an. Von acht Patienten, die Glivec-Unverträglichkeit mit schweren Nebenwirkungen gezeigt hatten, sprachen alle auf Dasatinib an. "Eine zytogenetische Antwort wurde bei diesen Patienten nicht unbedingt erwartet", so Talpaz. "Je länger die Krankheit bereits bestand, desto unwahrscheinlicher ist es, dass der Patient eine zytogenetische Antwort erreicht - wie wir bereits bei Glivec und Interferon beoabchtet haben." Immerhin erreichten 9 von 31 Patienten mit Glivec-Resistenz und vier der acht mit Glivec-Unverträglichkeit unter Dasatinib eine komplette zytogenetische Remission.
Schwere Nebenwirkungen tauchten nur bei vier der Patienten in chronischer Phase auf. Etwa jeder vierte hatte zeitweilig niedrige Blutwerte. Formal habe man zwar die maximal tolerierbare Dosis erreicht, deren Bestimmung für den Übergang einer klinischen Studie von Phase-I auf Phase-II nötig ist, aber "wir fanden, dass wir bereits bei ausreichend hohen Dosen für eine Phase II-Studien gelandet sind", so Talpaz. Die Phase-II-Studien sind bereits mit einer zweimal täglichen Dosis von 70mg gestartet, und kein Patient musste die Studien wegen Unverträglichkeit verlassen.
"Es scheint, dass das Ansprechen auf Dasatinib in der chronischen Phase bei 38 von 40 Patienten anhält, und ein Verlust des Ansprechens wurde selten beobachtet", so Talpaz. Er erwarte daher, dass Dasatinib in mancher Hinsicht die Geschichte von Glivec wiederholen wird, wo Resistenzen in der chronischen Phase selten sind. "Nach vier Jahren Glivec in chronischer Phase werden nur 16% der Patienten resistent. In fortgeschritteneren Phasen wie der Blastenkrise sind es 95%. Ich wage zu behaupten, dass vielleicht die gleiche Geschichte bei Dasatinib passieren wird. In dieser Studie scheint Resistenz in chronischer Phase bisher überhaupt kein Problem zu sein." Zusätzlich sei Dasatinib auch aktiv in fortgeschrittenen Phasen der Krankheit: 8 von 10 Patienten in akzelerierter Phase und 71% der 32 Patienten in Blastenkrise zeigten exzellentes hämatologisches Ansprechen auf Dasatinib.
Übersetzt und zusammengefaßt von jan aus verschiedenen Quellen, u.a. auch "Molecular Responses and Mutation Analysis in Imatinib Resistant Patients with Ph+ Leukemia treated with the dual SRC/ABL Kinase Inhibitor BMS-354825". Researchers: S. Branford, T. Hughes, Inst of Med and Vet Science, Adelaide, Australia; C. Sawyers, N. Shah, David Geffen School of Medicin, UCLA Los Angeles, USA.
Auf der EHA-Tagung in Stockholm wurden die aktuellen Daten der Phase-I/II-Studie mit AMN107, dem potentiellen Glivec-Nachfolger von Novartis, vorgestellt. Es wurden 78 Glivec-resistente CML-Patienten und 20 ALL-Patienten behandelt.
AMN107 ist ein neuer BCR-ABL-Hemmer, der in vitro 10-50fach stärker als Glivec wirkt und auch die meisten bekannten BCR-ABL-Mutationen angreift. Insgesamt nahmen 98 Patienten mit einem Durchschnittsalter von 61 Jahren (15-83 Jahre) an der Studie teil, davon 20 Patienten mit ALL und und 78 mit Glivec-resistenter CML. Von den 78 CML-Patienten waren 12 in chronischer Phase, 47 in akzelerierter Phase und 19 in Blastenkrise. Die Dosen variierten von 50mg/Tag bis 1200mg/Tag, wobei zwei Drittel der Patienten eine Dosis von mindestens 800mg erhielten (täglich 6x 50mg, 5x 100mg, 7x 200mg, 8x 400mg, 3x 600mg, 14x800mg, 9x 1200mg, und zweimal täglich 17x 400mg, 10x 600mg). Die Dosiseskalationsstudie fand keine maximale verträgliche Dosis von AMN107, da selbst die sehr hohe 1200mg-Dosis toleriert wurde. Das Medikament zeigte eine Halbwertszeit von 16 Stunden. Eine zweitägliche Dosis von 400mg zeigte eine um 50% erhöhte Bioverfügbarkeit als eine eintägliche Dosis von 800mg.
Unter den Nebenwirkungen waren Thrombozytopenie, Hautausschlag, erhöhte Leberwerte, Knochenmarkaplasie, Pankreatitis, Ermüdung und subdurale Blutergüsse. Die Behandlungsdauer variierte zwischen 2 und 267 Tagen.
28 der 35 CML-Patienten (80%) in akzelerierter Phase sprachen auf die Therapie an, und sieben kehrten in die chronische Phase zurück. 12 von 28 Patienten sprachen zytogenetisch an, davon 8 komplett. In myeloischer Blastenkrise sprachen 8 von 18 Patienten an, davon kehrten 5 in chronische Phase zurück und 3 zeigten komplette hämatologische Antworten.
Eine bei 38 Patienten durchgeführte Mutationsanalyse zeigte 10 verschiedene Mutationen bei 17 Patienten: 4x G250E, 4x M351T, 2x E355G, und jeweils einmal E459Q, Y253F, F317L, F359V, T315I, M244V und E255K. 14 der 17 Patienten mit Mutationen sprachen auf AMN107 an.
Übersetzung EHA-Abstract Nr. 0386: AMN107, A NOVEL AMINOPYRIMIDINE INHIBITOR OF BCR-ABL, HAS
SIGNIFICANT ACTIVITY IN IMATINIB-RESISTANT CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (CML). Giles, Ottmann, Cortes, Wassmann, Bhalla, Jones, Hochhaus, Kantarjian et al.
AMN107 ist ein neuer BCR-ABL-Hemmer, der in vitro 10-50fach stärker als Glivec wirkt und auch die meisten bekannten BCR-ABL-Mutationen angreift. Insgesamt nahmen 98 Patienten mit einem Durchschnittsalter von 61 Jahren (15-83 Jahre) an der Studie teil, davon 20 Patienten mit ALL und und 78 mit Glivec-resistenter CML. Von den 78 CML-Patienten waren 12 in chronischer Phase, 47 in akzelerierter Phase und 19 in Blastenkrise. Die Dosen variierten von 50mg/Tag bis 1200mg/Tag, wobei zwei Drittel der Patienten eine Dosis von mindestens 800mg erhielten (täglich 6x 50mg, 5x 100mg, 7x 200mg, 8x 400mg, 3x 600mg, 14x800mg, 9x 1200mg, und zweimal täglich 17x 400mg, 10x 600mg). Die Dosiseskalationsstudie fand keine maximale verträgliche Dosis von AMN107, da selbst die sehr hohe 1200mg-Dosis toleriert wurde. Das Medikament zeigte eine Halbwertszeit von 16 Stunden. Eine zweitägliche Dosis von 400mg zeigte eine um 50% erhöhte Bioverfügbarkeit als eine eintägliche Dosis von 800mg.
Unter den Nebenwirkungen waren Thrombozytopenie, Hautausschlag, erhöhte Leberwerte, Knochenmarkaplasie, Pankreatitis, Ermüdung und subdurale Blutergüsse. Die Behandlungsdauer variierte zwischen 2 und 267 Tagen.
28 der 35 CML-Patienten (80%) in akzelerierter Phase sprachen auf die Therapie an, und sieben kehrten in die chronische Phase zurück. 12 von 28 Patienten sprachen zytogenetisch an, davon 8 komplett. In myeloischer Blastenkrise sprachen 8 von 18 Patienten an, davon kehrten 5 in chronische Phase zurück und 3 zeigten komplette hämatologische Antworten.
Eine bei 38 Patienten durchgeführte Mutationsanalyse zeigte 10 verschiedene Mutationen bei 17 Patienten: 4x G250E, 4x M351T, 2x E355G, und jeweils einmal E459Q, Y253F, F317L, F359V, T315I, M244V und E255K. 14 der 17 Patienten mit Mutationen sprachen auf AMN107 an.
Übersetzung EHA-Abstract Nr. 0386: AMN107, A NOVEL AMINOPYRIMIDINE INHIBITOR OF BCR-ABL, HAS
SIGNIFICANT ACTIVITY IN IMATINIB-RESISTANT CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (CML). Giles, Ottmann, Cortes, Wassmann, Bhalla, Jones, Hochhaus, Kantarjian et al.
Ein neuer Tyrosinkinase-Hemmstoff könnte in Zukunft zum Rettungsanker für Kranke mit chronisch-myeloischer Leukämie (CML) werden. Erste Studien deuten darauf hin, daß Dasatinib (BMS-354825) auch dann noch hilft, wenn das als Wunderwaffe geltende Imatinib (Glivec) nicht anschlägt.
Dasatinib ist ein Hemmstoff der BCR/ABL Tyrosinkinase, ein Signalmolekül, das bei CML überaktiv ist und zu abnormer Proliferation der Knochenmarkstammzellen führt. Mehrere Phase-I-Studien hätten jetzt zu so überzeugenden Ergebnissen geführt, daß der Weiterentwicklung von Dasatinib nun höchste Priorität eingeräumt werde, so Dr. Bernd Winterhalter, Medizinischer Direktor bei Bristol-Myers Squibb.
In einer Studie wurde Dasatinib bei 36 CML-Patienten geprüft, die gegen Imatinib resistent waren. Bei 31 von ihnen kam es zur hämatologischen Remission, bei acht von 29 Patienten nach über dreimonatiger Therapie sogar zur zytogenetischen Remission. In anderen Studien bei fortgeschrittener CML waren die Resultate ähnlich ermutigend. So wurde bei 15 von 19 Patienten mit einer Blastenkrise eine hämatologische Remission erzielt, bei acht von 15 Patienten mit Blastenkrise, die das Präparat über drei Monate einnahmen, eine zytogenetische Remission.
Aufgrund dieser Ergebnisse habe die amerikanische Zulassungsbehörde FDA jetzt grünes Licht für ein beschleunigtes Zulassungsverfahren gegeben, so Winterhalter auf dem Berliner Hauptstadtkongreß. Phase-II-Studien werden gerade gestartet.
Quelle: Ärzte Zeitung vom 20.06.2005
Dasatinib ist ein Hemmstoff der BCR/ABL Tyrosinkinase, ein Signalmolekül, das bei CML überaktiv ist und zu abnormer Proliferation der Knochenmarkstammzellen führt. Mehrere Phase-I-Studien hätten jetzt zu so überzeugenden Ergebnissen geführt, daß der Weiterentwicklung von Dasatinib nun höchste Priorität eingeräumt werde, so Dr. Bernd Winterhalter, Medizinischer Direktor bei Bristol-Myers Squibb.
In einer Studie wurde Dasatinib bei 36 CML-Patienten geprüft, die gegen Imatinib resistent waren. Bei 31 von ihnen kam es zur hämatologischen Remission, bei acht von 29 Patienten nach über dreimonatiger Therapie sogar zur zytogenetischen Remission. In anderen Studien bei fortgeschrittener CML waren die Resultate ähnlich ermutigend. So wurde bei 15 von 19 Patienten mit einer Blastenkrise eine hämatologische Remission erzielt, bei acht von 15 Patienten mit Blastenkrise, die das Präparat über drei Monate einnahmen, eine zytogenetische Remission.
Aufgrund dieser Ergebnisse habe die amerikanische Zulassungsbehörde FDA jetzt grünes Licht für ein beschleunigtes Zulassungsverfahren gegeben, so Winterhalter auf dem Berliner Hauptstadtkongreß. Phase-II-Studien werden gerade gestartet.
Quelle: Ärzte Zeitung vom 20.06.2005
In den letzten Jahren wurden mehrfach Leukämie-Studien mit Impfstoffen durchgeführt. Diese Studien sind in erster Linie für die Patienten interessant, bei denen trotz Glivec/Interferon-Therapie über einen längeren Zeitraum eine stabiles hohes Resterkrankungsniveau vorlag. Die bisherigen Phase-I-Studien zeigten, allerdings an kleinen Patientengruppen, dass es möglich sein kann, das Immunsystem gegen die CML zu aktivieren. In den USA startet nun eine multizentrische Phase-II-Studie mit CMLVAX500, u.a. bei Dr. Seema Gupta im Sloan-Kettering-Krebszentrum in New York.
Die neue Studie nimmt bereits Patienten auf. In Gesprächen mit Patienten bat Dr. Gupta die Patientengemeinschaft, auf die Studie aufmerksam zu machen.
Die Zugangsvoraussetzungen der neuen Phase-II-Studie mit CMLVAX sind im Detail:
Frühere Studien mit CMLVAX
Bereits auf der Hämatologentagung ASH wurde im Jahr 2003 über eine Studie aus Italien mit CMLVAX100 [URL=http://www.leukaemie-online.de/modules.php?op=modload&name=News&file=article&sid=102]berichtet[/URL]. Diese in Italien durchgeführte Studie untersuchte die Kombination von Glivec (Imatinib) mit einer "CMLVAX100" (P210-Derived Multipeptide Vaccine) genannten Impftherapie unter Zugabe von GM-CSF (Stammzell-Wachstumsfaktor). Hierbei wurden 10 vorher mit Imatinib behandelte Patienten untersucht, bei denen im bcr-abl-Fusionsgen ein spezifischer, bei CML sehr häufig auftretender genetischer Bruchpunkt P210-b3a2 vorlag. 9 dieser Patienten wurden vor Beginn der Impfstudie für 12-24 Monate mit Imatinib behandelt und zeigten seit durchschnittlich 10 Monaten eine unveränderte Resterkrankung mit im Mittel 10% Philadelphia-Chromosom-positiver Zellen (Bereich 2-43%). Bei allen 9 Patienten zeigte sich im Laufe der Vakzinierung eine deutliche Reduktion der Ph-positiven Zellen. 5 erreichten eine komplette zytogenetische Remission, bei dreien konnte mit Hilfe der RT-PCR kein P210-b3a2-Transkript mehr nachgewiesen werden. Auch bei sechs weiteren, im Durchschnitt 59 Monate mit Interferon-alpha vorbehandelten Patienten, bei denen durchschnittlich seit 17 Monaten eine stabile Resterkrankung (3% bis 46% Ph+) bestand, sprachen fünf auf die Vakzinierung an, zwei erreichten komplette zytogenetische Remission und einer eine negative RT-PCR bezüglich des P210-b3a2-Transkripts.
Studien mit Immuntherapie HSP70
Bei einer ebenfalls 2003 in Connecticut, USA, durchgeführten Phase-I-Studie wurden 14 Patienten, die trotz Glivec-Therapie noch eine deutlich nachweisbare Resterkrankung hatten, zusätzlich mit einer individuellen Immuntherapie mit HSP70 (Hitzeschockprotein 70, auch unter AG858 bekannt) behandelt. Es wurden hierbei keine schwerwiegenden Nebenwirkungen festgestellt. Alle Patienten blieben in chronischer Phase. 10 der 14 Patienten erreichten eine Reduktion der Phildelphia-Chromosom-positiven Zellen oder ein verringertes Level an per PCR nachgewiesenen bcr/abl-Transkripten. Allerdings waren auch hier die Patientenzahlen zu gering, um Schlüsse auf die Wirksamkeit zu ziehen.
Ein neuerer Bericht des Teams aus Conneticut in "Clinical Cancer Research" vom Juni 2005 berichtete, dass von 20 mit HSP70 behandelten Patienten keiner signifikante Nebenwirkungen zeigte, bei 13 von 20 ein klinisches Ansprechen auftrat und bei 9 von 16 Patienten eine immunologische Reaktion des Impfstoffs nachweisbar war. Letzteres bedeutet, dass spezifische Interferon-gamma-produzierende Zellen und IFN-Gamma-ausschüttende natürliche Killerzellen im Blut nachweisbar waren.
Studien mit Immuntherapie PR1
Verschiedene Studien wurden mit dem PR1-Peptide durchgeführt. PR1 basiert auf Proteinase-3, einem speziell bei myeloischen Leukämiezellen auftretenden Protein, auf das die T-Lymphozyten mit dem PR1-Impfstoff trainiert werden sollen. Ein Team des MD Anderson Krebszentrums behandelte 35 Patienten in fortgeschrittener Krankheit mit AML, MDS und CML mit dem Impfstoff PR1 in Kombination mit G-CSF. Immunantworten wurden bei 20 von 33 Patienten gemessen. Von 16 AML-Patienten sprachen 25% an, von 10 CML-Patienten erreichte einer eine zytogenetische Remission.
Quellen:
Die neue Studie nimmt bereits Patienten auf. In Gesprächen mit Patienten bat Dr. Gupta die Patientengemeinschaft, auf die Studie aufmerksam zu machen.
Die Zugangsvoraussetzungen der neuen Phase-II-Studie mit CMLVAX sind im Detail:
- CML-Diagnose mit BCR-ABL-Translokation.
- Entweder Bruchpunkt b2a2 oder b3a2 muß vorliegen.
- Patienten müssen in guter Remission (unter 35% Ph+, major cytogenetic response) oder kompletter zytogenetischer Remission (0% Ph+, complete cytogenetic response) sein. Allerdings muß bei Patienten in CCR die Krankheit in qualitativer oder quantitativer RT-PCR nachweisbar sein
- Patienten können mit Glivec oder Interferon vorbehandelt sein und diese während der Behandlung mit CMLVAX beibehalten, allerdings nicht erhöhen. Auch eine Vorbehandlung mit einer allogenen oder autologen KMT ist erlaubt, soweit sie mindestens sechs Monate zurückliegt.
- Patienten müssen mindestens 18 Jahre alt sein.
Frühere Studien mit CMLVAX
Bereits auf der Hämatologentagung ASH wurde im Jahr 2003 über eine Studie aus Italien mit CMLVAX100 [URL=http://www.leukaemie-online.de/modules.php?op=modload&name=News&file=article&sid=102]berichtet[/URL]. Diese in Italien durchgeführte Studie untersuchte die Kombination von Glivec (Imatinib) mit einer "CMLVAX100" (P210-Derived Multipeptide Vaccine) genannten Impftherapie unter Zugabe von GM-CSF (Stammzell-Wachstumsfaktor). Hierbei wurden 10 vorher mit Imatinib behandelte Patienten untersucht, bei denen im bcr-abl-Fusionsgen ein spezifischer, bei CML sehr häufig auftretender genetischer Bruchpunkt P210-b3a2 vorlag. 9 dieser Patienten wurden vor Beginn der Impfstudie für 12-24 Monate mit Imatinib behandelt und zeigten seit durchschnittlich 10 Monaten eine unveränderte Resterkrankung mit im Mittel 10% Philadelphia-Chromosom-positiver Zellen (Bereich 2-43%). Bei allen 9 Patienten zeigte sich im Laufe der Vakzinierung eine deutliche Reduktion der Ph-positiven Zellen. 5 erreichten eine komplette zytogenetische Remission, bei dreien konnte mit Hilfe der RT-PCR kein P210-b3a2-Transkript mehr nachgewiesen werden. Auch bei sechs weiteren, im Durchschnitt 59 Monate mit Interferon-alpha vorbehandelten Patienten, bei denen durchschnittlich seit 17 Monaten eine stabile Resterkrankung (3% bis 46% Ph+) bestand, sprachen fünf auf die Vakzinierung an, zwei erreichten komplette zytogenetische Remission und einer eine negative RT-PCR bezüglich des P210-b3a2-Transkripts.
Studien mit Immuntherapie HSP70
Bei einer ebenfalls 2003 in Connecticut, USA, durchgeführten Phase-I-Studie wurden 14 Patienten, die trotz Glivec-Therapie noch eine deutlich nachweisbare Resterkrankung hatten, zusätzlich mit einer individuellen Immuntherapie mit HSP70 (Hitzeschockprotein 70, auch unter AG858 bekannt) behandelt. Es wurden hierbei keine schwerwiegenden Nebenwirkungen festgestellt. Alle Patienten blieben in chronischer Phase. 10 der 14 Patienten erreichten eine Reduktion der Phildelphia-Chromosom-positiven Zellen oder ein verringertes Level an per PCR nachgewiesenen bcr/abl-Transkripten. Allerdings waren auch hier die Patientenzahlen zu gering, um Schlüsse auf die Wirksamkeit zu ziehen.
Ein neuerer Bericht des Teams aus Conneticut in "Clinical Cancer Research" vom Juni 2005 berichtete, dass von 20 mit HSP70 behandelten Patienten keiner signifikante Nebenwirkungen zeigte, bei 13 von 20 ein klinisches Ansprechen auftrat und bei 9 von 16 Patienten eine immunologische Reaktion des Impfstoffs nachweisbar war. Letzteres bedeutet, dass spezifische Interferon-gamma-produzierende Zellen und IFN-Gamma-ausschüttende natürliche Killerzellen im Blut nachweisbar waren.
Studien mit Immuntherapie PR1
Verschiedene Studien wurden mit dem PR1-Peptide durchgeführt. PR1 basiert auf Proteinase-3, einem speziell bei myeloischen Leukämiezellen auftretenden Protein, auf das die T-Lymphozyten mit dem PR1-Impfstoff trainiert werden sollen. Ein Team des MD Anderson Krebszentrums behandelte 35 Patienten in fortgeschrittener Krankheit mit AML, MDS und CML mit dem Impfstoff PR1 in Kombination mit G-CSF. Immunantworten wurden bei 20 von 33 Patienten gemessen. Von 16 AML-Patienten sprachen 25% an, von 10 CML-Patienten erreichte einer eine zytogenetische Remission.
Quellen:
- [ASH 2003] Imatinib Plus CMLVAX100 (P210-Derived Multipeptide Vaccine):
Induction of Complete Molecular Responses in Patients with Chronic Myeloid Leukemia (CML) Showing Persistent Residual Disease during Treatment with Imatinib Mesylate. Monica Bocchia et al, University of Bologna, Italy - [ASH 2004: 259] Vaccination with the PR1 Leukemia-Associated Antigen Can Induce Complete Remission in Patients with Myeloid Leukemia. Muzaffar H. Qazilbash, et al,, MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, USA.
- Vaccine for Chronic Myeloid Leukemia Highlighted in Lancet Publication; Vaccine Significantly Improves Molecular Remission Rate of Patients with Persistent CML, Business Wire vom 01.03.2005
- Yahoo-Group "Asian CML Support Group"
Seit Mitte 2002 wird in Deutschland an vielen Kliniken die Studie "CML-Studie IV" durchgeführt. Beim kürzlich in Mannheim durchgeführten CML-Studientreffen wurde der Studienablauf leicht verändert. Während die Rekrutierung für den Interferon-Monotherapie-Arm und den Kombinationsarm "Glivec+AraC" beendet wurde, wurde nun ein neuer Hochdosis-Arm mit 800mg Glivec eingeführt. Bisher nehmen rund 800 Patienten an der Studie teil.
Das Ziel der randomisierten Phase-4-Studie ist der mehrjährige kontrollierte Vergleich der Wirksamkeit der medikamentöser Therapieoptionen sowie die Prüfung des Stellenwertes der allogenen Stammzelltransplantation bei neu diagnostizierter CML in chronischer Phase. Dabei soll festgestellt werden, ob durch die Kombination von Glivec mit Interferon oder durch eine höhere Glivec-Dosis von 800mg das Behandlungsergebnis im Vergleich zur alleinigen Therapie mit 400mg Glivec günstiger ist. Bisher ist nicht bekannt, welche Behandlungsmethode die wirkungsvollere ist - dies kann nur durch langjährige Betreuung einer hohen Anzahl von Patienten in den jeweiligen Vergleichsgruppen herausgefunden werden.
Neu diagnostizierte CML-Patienten werden momentan auf folgende medikamentöse Therapiearme nach einem Zufallsverfahren verteilt (randomisiert):
Die zufällige Verteilung (Randomisierung) dient dazu, eine Möglichkeit der Einflußnahme auf die Auswahl der Teilnehmer zu vermeiden, da die Gleichheit der Patienten in den verschiedenen Behandlungsgruppen eine Grundvoraussetzung für aussagekräftige Therapievergleiche ist. Durch die zufällige Verteilung einer ausreichend großen Patientenzahl wird eine Aussagefähigkeit der Studie erreicht.
Kriterien für die Feststellung der Wirksamkeit einer Behandlung sind die Überlebenszeit der Patienten, die Dauer der chronischen Phase der CML und die Ansprechrate auf die Behandlung bei vertretbaren Nebenwirkungen.
Bei Versagen der medikamentösen Therapien ist für die Teilnehmer der Studie die allogene Stammzelltransplantation vorgesehen. Dabei werden Patienten jünger als ca. 45-49 Jahre mit Standardkonditionierung behandelt, während ältere Patienten randomisiert entweder eine altersadaptierte Standard-Konditionierung oder eine Konditionierung mit reduzierter Intensität erhalten.
Weiterführende Informationen:
Das Ziel der randomisierten Phase-4-Studie ist der mehrjährige kontrollierte Vergleich der Wirksamkeit der medikamentöser Therapieoptionen sowie die Prüfung des Stellenwertes der allogenen Stammzelltransplantation bei neu diagnostizierter CML in chronischer Phase. Dabei soll festgestellt werden, ob durch die Kombination von Glivec mit Interferon oder durch eine höhere Glivec-Dosis von 800mg das Behandlungsergebnis im Vergleich zur alleinigen Therapie mit 400mg Glivec günstiger ist. Bisher ist nicht bekannt, welche Behandlungsmethode die wirkungsvollere ist - dies kann nur durch langjährige Betreuung einer hohen Anzahl von Patienten in den jeweiligen Vergleichsgruppen herausgefunden werden.
Neu diagnostizierte CML-Patienten werden momentan auf folgende medikamentöse Therapiearme nach einem Zufallsverfahren verteilt (randomisiert):
- Glivec-Monotherapie 400mg
- Glivec-Monotherapie 800mg
- Kombination Glivec mit Interferon-Alpha
Die zufällige Verteilung (Randomisierung) dient dazu, eine Möglichkeit der Einflußnahme auf die Auswahl der Teilnehmer zu vermeiden, da die Gleichheit der Patienten in den verschiedenen Behandlungsgruppen eine Grundvoraussetzung für aussagekräftige Therapievergleiche ist. Durch die zufällige Verteilung einer ausreichend großen Patientenzahl wird eine Aussagefähigkeit der Studie erreicht.
Kriterien für die Feststellung der Wirksamkeit einer Behandlung sind die Überlebenszeit der Patienten, die Dauer der chronischen Phase der CML und die Ansprechrate auf die Behandlung bei vertretbaren Nebenwirkungen.
Bei Versagen der medikamentösen Therapien ist für die Teilnehmer der Studie die allogene Stammzelltransplantation vorgesehen. Dabei werden Patienten jünger als ca. 45-49 Jahre mit Standardkonditionierung behandelt, während ältere Patienten randomisiert entweder eine altersadaptierte Standard-Konditionierung oder eine Konditionierung mit reduzierter Intensität erhalten.
Weiterführende Informationen:
- Übersichtsplan der CML-Studie IV auf der Webseite des Kompetenznetz "Akute und chronische Leukämien" (pdf, Acrobat Reader erforderlich)
- Durchführung der multizentrischen CML-Studie IV beschlossen, Leukämie-Online-Bericht vom 30.06.2002