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Chronische Lymphatische Leukämie (CLL)

Am 17. April 2014 genehmigte die US-Zulassungsbehörde FDA Ofatumumab (Handelsname Arzerra zur intravenösen Infusion, Hersteller GlaxoSmithKline) in Kombination mit Chlorambucil für die Behandlung von bisher unbehandelten Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL), für die eine Fludarabin-Therapie als unangemessen gilt.

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Die Standard-Chemotherapie ist für Patienten mit Rezidiv einer chronisch lymphatischen Leukämie (CLL) und klinisch bedeutsamen Begleiterkrankungen wenig geeignet. Hier bedarf es neuer wirksamer Therapien mit akzeptablen Nebenwirkungen. In einer nun im "New England Journal of Medicine" veröffentlichten multizentrischen, randomisierten und placebokontrollierten Doppelblind-Phase-3 Studie wurden Wirksamkeit und Sicherheit von Idelalisib, einem oralen Hemmer der Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K)-Delta, in Kombination mit Rituximab im Vergleich zu Rituximab plus Placebo getestet.

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Die US-Arzneimittelbehörde FDA hat mit Ibrutinib (Handelsname Imbruvica) einen den in Tablettenform eingenommenen Bruton-Tyrosinkinasehemmer (BTK) zur Therapie der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) zugelassen. Patienten können nach Versagen der Erstlinientherapie mit dem Arzneimitel behandelt werden. Bereits im November erteilte die FDA dem Arzneimittel eine Zulassung für das Mantelzelllymphom. In beiden Fällen durchlief es ein beschleunigtes Zulassungsverfahren und hat den Orphan-Drug-Status.

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Die Behandlung der CLL erfährt zur Zeit einen grundlegenden Wandel. Mehrere neue Medikamente wurden zur Behandlung der CLL zugelassen (Fludarabin, Bendamustin und die monoklonalen Antikörper Alemtuzumab, Rituximab und Ofatumumab); ausserdem befinden sich viele zusätzliche Medikamente in fortgeschrittenen Stadien der klinischen Entwicklung und damit auf dem Weg zur Zulassung zur Behandlung der CLL. Die extreme Unterschiedlichkeit des klinischen Verlaufs und die verbesserten Fähigkeiten zur Prognose der CLL durch die Nutzung klinischer, biologischer und genetischer Parameter erlauben mittlerweile die Unterscheidung von Patienten mit einem sehr milden Einsetzen und Verlauf der CLL von solchen mit mässiger Prognose oder sehr aggressiven Verlauf mit einer Hochrisiko-Leukämie. Deshalb wird die Herausforderung immer grösser, die richtige Behandlungsstrategie für den jeweiligen Zustand auszuwählen. Ein aktueller Fachartikel im "Weiterbildungs-Buch" der Jahrestagung der Amerikanischen Gesellschaft für Hämatologie (ASH), verfasst vom CLL-Experten Prof. Michael Hallek (Universitätsklinik Köln), fasst die derzeit verfügbaren diagnostischen und therapeutischen Werkzeuge zusammen und gibt Empfehlungen zur Behandlung der CLL im Jahre 2013 ab. Der Artikel schlägt auch eine Strategie zur Integration der neuen Medikamente in die sequentiellen Behandlungsansätze der näheren Zukunft vor.

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Die U.S.-Zulassungsbehörde Food and Drug Administration (FDA) hat den Bruton-Kinase-Hemmer Ibrutinib (Handelsname Imbruvica) für die Behandlung von Patienten mit Mantelzelllymphom (MCL) im beschleunigten Verfahren zugelassen. Mantelzelllymphom (MCL) ist eine seltene Form des Non-Hodgkin-Lymphoms und tritt bei etwa 6% aller Non-Hodgkin-Lymphomfälle auf. Es ist für Patienten mit MCL bestimmt, die vorher mindestens eine Behandlung erhielten. Das in Tabelttenform verfügbare Ibrutinib hemmt die sogenannte Bruton Tyrosin-Kinase (BTK) und setzt damit  Überlebensstrategien von bösartigen Erkrankungen der B-Zellen außer Kraft. Der Wirkstoff wird derzeit bei einer Reihe dieser Erkrankungen untersucht, zu denen neben CLL und MZL auch das diffuse großzellige B-Zell-Lymphom, das follikuläre Lymphom und das Plasmozytom gehören.

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Die amerikanische Arzneimittelzulassungsbehörde FDA hat das Medikament Obinutuzumab (Handelsname Gazyva, Laborname GA101) in Kombination mit einer Chlorambucil-Chemotherapie für die Behandlung von Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) zugelassen. Die FDA hat Obinutuzumab den Status des Therapiedurchbruchs (Breakthrough Therapy Designation) aufgrund der positiven Ergebnisse zum progressionsfreien Überleben (PFS) aus der Phase-III-Studie CLL11 sowie des schwerwiegenden und lebensbedrohlichen Charakters der Krankheit CLL gewährt.

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Auf dem Europäischen Hämatologenkongress EHA hat PatientPower ein Interview mit Prof Michael Hallek, Universitätsklinik Köln, zu Neuigkeiten in der CLL-Therapie, insbesondere für ältere Patienten, geführt. Das Video des Interviews ist nun verfügbar. (Bitte rechts auf das "Play-Dreieck" klicken, um das Video abzuspielen)

Eine Phase-I-Studie hat festgestellt, dass der neuartige selektive PI3K-Delta-Hemmer (früher bekannt als G1101) Idelalisib einen raschen und langanhaltenden Tumorrückgang bei der Hälfte der Patienten mit rückfälliger oder refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) erzeugt, die das Medikament als Monotherapie erhielten. Sie kommt zu dem Schluss, dass dieses Medikament eine wirksame Behandlung für eine Patientengruppe sein könnte, die sich mit einem beschränktem Erfolg der gegenwärtig genehmigten Therapien konfrontiert sieht. Die Ergebnisse der Studie, der ersten, in der je ein PI3K-Inhibitor speziell an Patienten mit CLL getestet wurde, wurden in einer von der Amerikanischen Gesellschaft für klinische Onkologie (ASCO) gehaltenen Pressekonferenz präsentiert.

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Bei der Behandlung der CLL nach Rückfällen wurden bisher nur selten dauerhafte Remissionen erreicht. Die Brutons-Tyrosinkinase (BTK), eine bedeutender Teil des B-Zell-Rezeptorsignalwegs, vermittelt Wechselwirkungen mit der Tumor-Mikroumgebung und fördert das Überleben und die Vermehrung der CLL-Zellen. Eine in "New England Journal of Medicine" veröffentliche multizentrische Phase-1b-2-Studie wurde zur Bewertung von Sicherheit, Wirksamkeit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Ibrutinib (PCI-32765), dem ersten oral verfügbaren kovalenten Hemmer für BTK zur Behandlung von B-Zell-Tumorerkrankungen, an Patienten mit wiederkehrender oder gegenüber Behandlung unempfindlicher CLL durchgeführt.

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Ein BH3-Nachahmer und ein BCL2-Hemmer, in Kombination verabreicht, könnte bei resistenten CLL-Zellen den Zelltod herbeiführen, behauptet eine Laborstudie. Obwohl BCL2-Hemmer sich als wirksam gegen CLL erwiesen haben, haben sich in Lymphknoten und dem Knochenmark befindliche Leukämiezellen als gegen diese Medikamente bisher als immun erwiesen. Aber jetzt haben Forscher festgestellt, dass sie durch die Zugabe des BH3-Nachahmers Gossypol CLL-Zellen wieder für den BCL2-Hemmstoff ABT 737 empfindlich machen können.

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Die Firma Roche kündigte die baldige Zulassung eines neuen Arzneimittels zur Behandlung der chronischen lymphatischen Leukämie an. Das Präparat, das den monoklonalen Antikörper Obinutuzumab (GA101) enthält, soll einmal die Nachfolge von MabThera, dem derzeitigen Spitzenreiter der Roche-Arzneimittel, antreten.

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jan-burgerIbrutinib ist ein neues, noch nicht zugelassenes Medikament in Tablettenform, das derzeit zur Behandlung von chronischer lyphatischer Leukämie (CLL) untersucht wird. Es zeigt in Studien eine hohe Wirksamkeit bei CLL-Patienten in fortgeschrittenem Stadium, die auf bisherige Therapien nicht ansprachen. Dr. Jan Burger vom MD Anderson Krebszentrum in Houston ist einer der führenden deutschsprachigen klinischen Forscher auf diesem Gebiet. Er gab die Studienergebnisse auf der ASH-Jahrestagung 2012 in Atlanta bekannt. Interview mit Dr. Burger geführt durch Jan Geissler, Leukaemie-Online/PatientPower. Siehe das Interview hier.

Der Brutons-Tyrosinkinase (BTK) Hemmer Ibrutinib (PCI32765) zeigt hohe Ansprechraten, anhaltende Remissionen und ist verträglich in unbehandelten, rückfälligen oder refraktären Patienten mit chronisch-lymphatischer Leukämie oder kleinzelligem B-Zell-Lymphom (SLL), einschließlich Patienten mit Hochrisiko-Erkrankungen. Auf dem amerikanischen Hämatologenkongress ASH wurden neue und aktualisierte Ergebnisse von 116 Patienten einer Phase Ib/II-Studie vorgestellt.

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Der Brutons-Tyrosinkinase (BTK)-Hemmer Ibrutinib/PCI32765 ergibt dauerhaftes Ansprechen bei wiederkehrender oder resistenter Chronisch Lymphatischer Leukämie und Kleinzelligem B-Zellen-Lymphom (CLL/SLL): Die Ergebnisse einer Phase Ib/II Studie wurden letztes Jahr auf dem ASH-Kongress präsentiert.

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Medikamentenresistenzen stellen bisher eine der grössten Herausforderungen in der klinischen Behandlung von CLL-Patienten dar. In der Vergangenheit waren Forscher oft überrascht, dass ein Wirkstoff zwar im Labor gute Wirksamkeit zeigte, sich aber am Patienten als unwirksam erwies. Mittlerweile ist bekannt, dass die “Mikroumgebung” (die Gewebeumgebung, in der sich die CLL-Zellen im Körper befinden, also Lymphknoten, Knochenmark und Milz) Schutz und Resistenz der CLL-Zellen vor den Medikamenten bewirken kann. Ein Forschungsprojekt am MD Anderson Krebszentrum in den USA zeigt nun neue Erkenntnisse zu diesem "Schutzschild" und wie dieses eventuell überwunden werden kann.

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Forscher entdecken in immer schnellerer Folge neue genetische Mutationen in Krebszellen. Manche dieser Erkenntnisse haben unmittelbare Relevanz für die Prognose und Behandlungsstrategie von CLL-Patienten, während die Relevanz anderer Mutationen weniger klar ist. Der CLL-Experte Dr. Stefan Stilgenbauer erklärt, welche dieser Genmutationen besonders bedeutend sind, und erläutert die Gründe. Er erklärt auch, wie neue spannende experimentelle Therapien die Behandlungsergebnisse für eine breite Gruppe von CLL-Patienten enorm verbessern als auch die Nebenwirkungen reduzieren könnten. Klicke auf das PatientPower-Video auf der rechten Seite.

 

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