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Chronische Myeloische Leukämie (CML)

Chronische Myeloische Leukämie (CML)

Langzeitnebenwirkungen von Imatinib: keine Überraschungen

Vom 27.07.2010, 11:13 | Von Jan Geissler | Drucken
Imatinib ist eine wirksame Erstlinientherapie für CML. Dieser Wirkstoff hat im Wesentlichen sein biologisches und klinisches Verhalten geändert. Anhaltendes Ansprechen mit einem relativ gutartigen Nebenwirkungsprofil wurde bei den meisten Patienten trotz der nicht abgezielten Hemmung von mehreren anderen Kinasen, einschließlich Kit (Protein), PDGFR (Wachstumsfaktor) und Lck (Protein) festgestellt. Da die meisten verfügbaren Informationen hauptsächlich auf geförderten Studien basieren und Langzeitfeldstudien fehlen, wurde die ILTE-Studie als eine unabhängige, akademische, multizentrische Studie erarbeitet, die von der italienischen Gesundheitsbehörde unterstützt wird. Die Studie wurde auf ASH2009 vorgestellt.

ILTE ist eine internationale Studie über eine retrospektive Gruppe und umfasst 31 Zentren in Europa, Nord- und Südamerika, Afrika, im Nahen Osten und in Asien. Patienten mit CML, deren Behandlung mit Imatinib zwischen 1999 und 2004 begann, waren zugelassen, wenn sie sich nach zweijähriger Behandlung mit Imatinib in einem Zustand des vollständigen zytogenetischen Ansprechens (CCyR) befanden. Studienendpunkte waren (a) Überleben, (b) ernsthafte Nebenwirkungen (einschließlich zweiter Krebs), (c) Toxizität, die nicht zu den ernsthaften Nebenwirkungen gezählt wurde, aber von dem behandelnden Arzt als im Wesentlichen die Lebensqualität beeinträchtigend eingestuft wurden, (d) Verlust des vollständigen zytogenetischen Ansprechens (CCyR) und (e) Entwicklung einer Polymerase-Kettenreaktions-(PCR)-Negativität.

Insgesamt wurden 948 Patienten angemeldet, 88 % davon erfüllten die Zulassungsbedingungen, nachdem die Zentren besucht und überwacht wurden. Das Durchschnittsalter der zugelassenen Patienten betrug 51 Jahre (zwischen 18 und 92 Jahren); 59 % der Patienten waren männlich und die durchschnittliche Nachsorgezeit betrug 4,0 Jahre (ausschließlich der ersten beiden Behandlungsjahre).

Mit Stand vom 31. Dezember 2008 lagen 3.255 Personenjahre zur Analyse vor. 21 Todesfälle wurden beobachtet (davon wurden nur 6 durch einen Rückfall bei der CML hervorgerufen). Insgesamt wurden 138 ernsthafte Nebenwirkungen aufgezeichnet (am häufigsten "Herzversagen"), wobei 20 % wahrscheinlich auf Imatinib zurückzuführen sind. Ein zweiter Krebs wurde bei 29 Patienten dokumentiert, was mit den Erwartungen in der Allgemeinheit einhergeht. Unter den anderen 761 wesentlichen Toxizitäten wurden aufgezeichnet: am häufigsten Krämpfe, Kraftlosigkeit (Asthenie), Ödeme, Hautfragilität, Durchfall; 69 % davon wurden auf Imatinib zurückgeführt. Insgesamt unterbrachen während der Beobachtungsdauer 18 Patienten (2 %) die Behandlung mit Imatinib aufgrund von Toxizität. 40 Patienten verloren das vollständige zytogenetische Ansprechen (CcyR), welches sich über die Zeit wieder stabilisierte oder anstieg. Schließlich entwickelten 256 Patienten (36 %) eine anhaltende Polymerase-Kettenreaktions-(PCR)-Negativität (länger als 1 Jahr).

Schlussendlich zeigt dieser ILTE-Bericht, dass CML Patienten in Imatinib Behandlung selten an CML-bezogenen Gründen sterben, keine wesentlich höheren Raten von Zweitkrebserkrankungen zu haben scheinen als die Allgemeinheit, eine Sterblichkeitsrate ähnlich derer einer alters-/geschlechtsgleichen Bevölkerung haben und keine neue Arten von Imatinib-bezogenen Nebenwirkungen zeigen. Sie erfuhren ebenfalls eine niedrige aber stabile Verlustrate des vollständigen zytogenetischen Ansprechens (CCyR) und entwickelten in ca. 1/3 der Fälle eine PCR-Negativität. Nachsorge und weitere Analysen sind noch nicht abgeschlossen.

Quelle: ASH-Abstract 2199: Imatinib Long Term Effects (ILTE) Study: An International Study to Evaluate Long-Term Effects in CML Patients, Carlo Gambacorti-Passerini. 
Übersetzung und Zusammenfassung durch Jan mit Unterstützung von Sigma Translations. Ohne Gewähr für Richtigkeit und Vollständigkeit.

Weitere Berichte zu Ergebnissen von ASH2009:

SPIRIT-Studie nun mit Fokus auf Imatinib+Peg-IFN vs. Imatinib

Vom 27.07.2010, 11:13 | Von Jan Geissler | Drucken
Der Zweck der SPIRIT-Studie war es, zuerst zu bestimmen, ob höhere Dosen von Imatinib oder das Kombinieren von Imatinib mit Interferon oder Ara-C höhere Raten des molekularen Ansprechens erzielen würden, und wenn ja, ob die Überlebenschancen verbessert würden. Neue Patienten werden aufgrund der Zwischenergebnisse nur noch in die Imatinib-400 und der Imatinib-400+Peg-Interferon2a Arme aufgenommen. Die Zwischenergebnisse wurden auf ASH2009 vorgestellt.

Eine französische Studiengruppe erarbeitete eine offene, multizentrische, randomisierte Phase III Studie, die 400 mg Imatinib täglich (159 Patienten) mit 3 Versuchsarmen verglich: 600 mg Imatinib täglich (160 Patienten), 400 mg Imatinib täglich kombiniert mit Cytarabin subkutan (Ara-C, 158 Patienten) und 400 mg Imatinib täglich kombiniert mit Peg-Interferon2a (90 µg/Woche).

Daher wurde die Studie so ausgelegt, dass sie in 2 Teilen erfolgen würde. Während des ersten Teils wurde die erhöhte Dosis von Imatinib oder eine Kombinationsbehandlung als viel versprechend erachtet, wenn sich im 1. Jahr die 4-log Verringerung-Ansprechrate um mindestens 20 Prozentpunkte mit einer akzeptablen Verträglichkeit erhöhte, z. B. von 15 % auf 35 %. Eine geplante Zwischenanalyse von 636 Patienten, basierend auf einem optimalen molekularen Ansprechen (OMR = BCR-ABL/ABL Verhältnis ≤ 0,01) im 1. Jahr, hat die Überlegenheit der Kombination von Peg-Interferon2a und Imatinib (ASH 2008) nahe gelegt.

Die Studiengruppe berichtet nun über den Nachtrag im 18ten Monaten dieser geplanten Zwischenanalyse von Teil 1 der Studie. Patienten von Teil 1 wurden zwischen 2003 und 2007 aufgenommen, das Durchschnittsalter lag bei 51 Jahren (18 - 82), 62 % männlich; Sokalrisikowerte: niedrig 37 %, mittel 39 %, hoch 24 % der Patienten. Die durchschnittliche Beobachtungszeit betrug 42 Monate (zwischen 18 und 73 Monaten).

Während dem ersten Behandlungsjahr betrug die durchschnittliche Dosis Imatinib 400 mg/Tag für die 3 Arme, einschließlich Imatinib 400, 590 mg/Tag für Imatinib 600; die durchschnittliche Dosis für Peg Interferon2a betrug 54 µg/Woche (zwischen 11 und 166 µg) und für AraC 24 mg pro Tag (zwischen 10 – 40 mg). Insgesamt unterbrachen 45 % der Patienten die Behandlung mit Peg-Interferon2a während der ersten 12 Monate.

Es ist dabei interessant zu wissen, dass die Dauer der Behandlung mit Peg-Interferon2a eine Auswirkung auf das Ansprechen hatte. Bei Patienten, die weniger als 4 Monate lang behandelt wurden, stieg die Rate des weitgehenden molekularen Ansprechens (MMR), optimalen molekularen Ansprechens (OMR) und einer nicht nachweisbaren Resterkrankung (UMRD) von 48 % auf 82 %, 23 % auf 49 % bzw. 8 % auf 20%, verglichen mit einer Behandlungsdauer von länger als 12 Monaten.

Grad 3/4 Neutropenie und/oder Thrombozytopenie trat während des ersten Jahren bei 8 % der Imatinib 400, bei 14 % der Imatinib 600, bei 41 % der Imatinib-Ara-C bzw. bei 40 % der Imatinib-PegInterferon Arme auf. Zwischen den 4 Armen wurden keine wesentlichen Infektionsraten beobachtet. Grad 3/4 nicht-hämatologische Toxizität trat bei 19 % der Imatinib 400 (Ödeme, Muskelkrämpfe), bei 30 % der Imatinib 600, bei 27 % der Imatinib-Ara-C (Durchfall) und bei 31 % der Imatinib-PegInterferon Patienten (Hautausschläge, Asthenie) auf.

Basierend auf diesen Ergebnissen beendete die französische CML-Gruppe (FI-LMC) einen weitere Aufnahme von Patienten in den Imatinib-600 mg und Imatinib-400 mg+Ara-C Armen und arbeitet derzeit ausschließlich mit Imatinib 400 mg als Kontrollarm und der Kombination von Imatinib 400 mg + Peg-Interferon2a als Experimentalarm weiter. Dieser zweite Teil der Studie soll bestätigen, ob das Erzielen eines deutlichen höheren molekularen Ansprechens ein besseres ereignisfreies und Gesamtüberleben zur Folge haben wird.

Quelle: ASH-Abstract 340; Significant Higher Rates of Undetectable Molecular Residual Disease and Molecular Responses with Peg-Interferon a2a in Combination with Imatinib (IM) for the Treatment of newly diagnosed CML Patients: Confirmatory Results at 18 Months of Part 1 of the Spirit Phase III Randomized Trial of the French CML Group; François Guilhot
Übersetzung und Zusammenfassung durch Jan mit Unterstützung von Sigma Translations. Ohne Gewähr für Richtigkeit und Vollständigkeit.

Weitere Berichte zu Ergebnissen von ASH2009:

IFN-Erhaltungstherapie in molekularer Imatinib-Remission könnte funktionieren

Vom 27.07.2010, 11:12 | Von Jan Geissler | Drucken
Imatinib ist ein selektiver und hochwirksamer BCR/ABL Kinasehemmer. Trotz fortlaufender Therapie mit Imatinib ist jedoch ein Fortbestehen von BCR/ABL die Regel. Diese Tatsache legt nahe, dass Imatinib keine Heilung von CML herbeiführt, und schürt Bedenken über eine auftretende Imatinib-Resistenz, Langzeitunverträglichkeit von Imatinib und Therapietreue. Auf ASH wurde nun eine Studie vorgestellt, die nahelegt, dass eine Interferon-Erhaltungsbehandlung nach einer erfolgreichen Imatinib-Ersttherapie eine wirksame Alternative zu einer langfristigen Imatinib-Therapie darstellen könnte.

Es wurde vormals vermutet, dass eine Kombination von Imatinib und Immuntherapie durch Interferon eine CML zusätzlich mittels Aktivierung von von zytotoxischem T-Zellen (CTL) unter Kontrolle halten kann. Beispielsweise wurde nachgewiesen, dass ein Hervorrufen von PR1-CTL, die PR3-Antigene auf CML-Blasten erkennen, mit einem Ansprechen auf Interferon, aber nicht mit einem Ansprechen auf Imatinib zusammenhängt.

In der Tat präsentierten deutsche Forscher im Rahmen der ASH-Konferenz 2007 eine Gruppe von 20 Patienten mit neu diagnostizierter CML, bei denen eine niedrige Dosis bei der Erhaltungstherapie mit Interferon alleine im Stande war, die Remissionen aufrechtzuerhalten oder zu verbessern, die durch eine vorherige Kombinationsbehandlung von Imatinib/Interferon erzielt wurden. Nach einer durchschnittlichen Erhaltungstherapie von 1,2 Jahren mit Interferon verblieben 80 % der Patienten in molekularer Remission oder erfuhren eine Verbesserung.

Diese Patienten wurden im Nachhinein weiter betreut und zusätzliche Translationsstudien zur Untersuchung von Markern des Ansprechens auf Interferon wurden begonnen.

20 Patienten (14 männlich, 6 weiblich; Durchschnittsalter 45 Jahre) mit geringem (n = 13), mittlerem (n = 6) und hohem Risiko (n = 1) gemäß der Hasford-Risikoberechnung wurden untersucht. Die Imatinib Therapie wurde 2,4 Jahre lang durchgeführt (0,2 - 4,9 Jahre), kombiniert mit PEG-Interferona2a (Pegasys, n = 17) oder Interferon a2a (Roferon, n = 3). Die Erhaltungstherapie bestand aus PEG-Interferon (n = 16) oder Interferon (n = 4). Die Dosis wurde gemäß Ansprechen und Verträglichkeit angepasst und lag zwischen 135 µg PEG-Interferon alle 3 Wochen und 180 µg PEG-Interferon jede Woche oder alternativ 2- bis 5-Mal 3 Millionen Einheiten Interferon/Woche. Die Behandlung mit Imatinib wurde aufgrund von Nebenwirkungen (n = 5) oder auf persönlichen Wunsch der Patienten hin nach der Einverständniserklärung (n = 15) abgebrochen. Zum Zeitpunkt des Absetzens von Imatinib befanden sich zwei Patienten in einem Zustand vollständigen molekularen Ansprechens (CMR) und 15 Patienten in einem Zustand weitgehenden molekularen Ansprechens (MMR).

Nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 2,8 Jahren (zwischen 6 Monaten und 4,5 Jahren) befanden sich 15 Patienten in einem Zustand weitgehenden molekularen Ansprechens (MMR), 5 davon in einem Zustand vollständigen molekularen Ansprechens (CMR). Daher erhöhte sich die Anzahl von Patienten mit weitgehendem molekularem Ansprechen (MMR) nach zwei Jahren von anfänglich 2 auf 5. Fünf Patienten erlitten innerhalb von 4 Monaten einen Rückfall (zwischen 2 - 10 Monaten) nachdem die Behandlung mit Imatinib unterbrochen wurde, wobei Imatinib bei ihnen anschließend die molekulare Remission wieder herbeiführte. Die Nebenwirkungen von Interferon zur Erhaltungsbehandlung waren gering.

Die Gruppe untersuchte ebenfalls mutmaßliche Marker des Ansprechens auf Interferon. Die Interferon Therapie wurde mit einem Anstieg bei der Expression von PR3 und bei der Gegenwart von auto-reaktivem PR1-CTL in Verbindung gesetzt. Bei einem von fünf auswertbaren Patienten wurden PR1-CTL vor dem Absetzen von Imatinib nachgewiesen, aber bei vier von sieben auswertbaren Patienten während der Erhaltungstherapie mit Interferon. Längenmessungen von PR1-CTL Anteilen legen eine Hemmung der Expansion von PR1-CTL durch Imatinib nahe, wodurch impliziert wird, dass eine optimale CTL Expansion vorzugsweise in Abwesenheit von Imatinib auftreten kann. Dies würde den Übertritt zu einem Status des vollständigen molekularen Ansprechens (CMR) bei einigen Patienten erst nach dem Absetzen von Imatinib erklären.

Zusammenfassend kann gesagt werden, dass eine Interferon Erhaltungsbehandlung nach einer vorherigen Imatinib/Interferon Induktionstherapie eine wirksame Alternative zu einer dauerhaften Imatinib Therapie darstellen könnte, da dieser Wirkstoff es ermöglicht, die Behandlung mit Imatinib sogar bei den Patienten, die kein vollständiges molekulares Ansprechen (CMR) zu dem Zeitpunkt der Unterbrechung der Behandlung mit Imatinib erzielt hatten, sicher zu unterbrechen. Das Hervorrufen eines PR1-spezifischen CTL-Ansprechens durch Interferon kann zu der besonderen Wirksamkeit von Interferon nach einer Tumormasseentfernung bei CML (Debulking) durch Imatinib beitragen.

Quelle: ASH-Abstract 647 - IFN-a2a Maintenance Therapy After Imatinib Plus IFN Induction Therapy in CML Induces Stable Long-Term Molecular Remissions and Is Associated with Increased Proteinase 3 (PR3) Expression and the Presence of PR1-Specific T-Cells, Andreas Burchert
Übersetzung und Zusammenfassung durch Jan mit Unterstützung von Sigma Translations. Ohne Gewähr für Richtigkeit und Vollständigkeit.

Weitere Berichte zu Ergebnissen von ASH2009:

Therapietreue bei Imatinib ist entscheidend für gutes molekulares Ansprechen

Vom 27.07.2010, 11:11 | Von Jan Geissler | Drucken

CML Patienten, die mit Imatinib behandelt werden, können ein unterschiedlich hohes molekulares Ansprechen erreichen. Das jeweilige Ausmaß an molekularem Ansprechen könnte widerspiegeln, in welchem Umfang die Therapie eingehalten wurde. Eine Forschergruppe untersuchte bei 87 CML Patienten in chronischer Phase, inwiefern die Therapie mit Imatinib eingehalten wurde. Diese Patienten erhielten vor der Anmeldung bereits als Erstlinientherapie durchschnittlich 60 Monate lang 400 mg Imatinib pro Tag und alle Patienten hatten bereits ein vollständiges zytogenetisches Ansprechen. Die auf ASH vorgestellte Studie belegt, dass Therapietreue ein entscheidender Faktor dafür ist, eine molekulare Remission erreichen zu können.

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Grippe- und Pneumokokken-Impfung bei CML-Therapie

Vom 27.07.2010, 11:10 | Von Jan Geissler | Drucken
Imatinib, Nilotinib und Dasatinib sind wirksam bei CML in chronischer Phase. Allerdings weiß man bisher nur wenig über die potentiellen Auswirkungen dieser Medikamente auf das Immunsystem und es liegen noch keine menschlichen in vivo Daten vor. Zu verstehen, wie sich verschiedene Tyrosinkinasehemmer (TKIs) auf die Immunantwort auswirken, wird wesentlich zur Entwicklung von immuntherapeutischen Strategien beitragen. Das Ziel einer auf ASH vorgestellten Studie war es, humorale und zelluläre Immunantworten auf eine Impfung gegen das Grippevirus (Erkältung) und Pneumokokken bei CML Patienten, die mit Imatinib, Dasatinib oder Nilotinib behandelt werden, verglichen mit der gesunden Kontrollgruppe, im Voraus zu analysieren.

Die Daten aus in vitro-Studien und Tierversuchen zu den Auswirkungen von Imatinib auf die Immunantwort war sehr widersprüchlich. Sie reichten von einer Beeinträchtigung der Antigen-spezifischen T-Zell-Antwort bis hin zu einer verbesserten Stimulation von verträglichen T-Zellen. Außerdem sind nur wenige Daten zur Bewertung potentieller immunmodulatorischer Auswirkungen der Tyrosinkinasehemmer zweiter Generation, Nilotinib and Dasatinib, verfügbar. Dasatinib besitzt im Vergleich zu Imatinib eine Hemmwirkung gegenüber einer größeren Bandbreite von Proteinkinasen, einschließlich den Kinasen der Src-Familie, Lck und Fyn, die beide mit der Aktivierung von T-Zellen in Verbindung gebracht werden. Über Lyn kann Dasatinib auch Signale von B-Zellen hemmen, was potentielle Auswirkungen auf immuntherapeutische Strategien haben kann.

50 Patienten mit CML in chronischer Phase, denen eine Standarddosis von Tyrosinkinasehemmern (TKIs) verabreicht wurde (Imatinib, n = 22; Dasatinib, n = 15; Nilotinib, n = 13) und 15 gesunde Kontrollindividuen erhielten eine Grippe- (Grippeimpfstoff Ph. Eur. 2008/2009, CSL biotherapies) und Pneumokokkenimpfung (Pneumovax II, Sanofi Pasteur MSD). Proben wurden vor der Impfung sowie 1 und 3 Monate danach entnommen.

Die vorläufigen Ergebnisse legen nahe, dass bei Patienten mit CML, die mit Tyrosinkinasehemmern behandelt werden, die B-Zellen-Antwort auf eine Impfung mit Pneumovax im Vergleich zu den gesunden Kontrollindividuen deutlich beeinträchtigt ist. Die Autoren haben bisher noch keinen deutlichen Unterschied in der T-Zellen-Antwort nach einer Grippeimpfung bei CML Patienten, die mit Tyrosinkinasehemmern (TKI) behandelt werden, im Vergleich zu den gesunden Kontrollindividuen festgestellt.

Quelle: ASH-Abstract "Influenza Virus and Pneumococcus in Chronic Phase CML Patients Treated with Tyrosine Kinase Inhibitors", Hugues de Lavallade
Übersetzung und Zusammenfassung durch Jan mit Unterstützung von Sigma Translations. Ohne Gewähr für Richtigkeit und Vollständigkeit.

Weitere Berichte zu Ergebnissen von ASH2009: