Chronische Myeloische Leukämie (CML)

Rascher Rückfall nach dem Absetzen von Imatinib, der Bedarf an lebenslanger Therapie und Resterkrankung bei den meisten Patienten sind die verbleibenden Herausforderungen bei der Handhabung von CML. Kombinationen einer gleichzeitigen Therapie mit Imatinib und Interferon oder einer vorherigen Behandlung mit Imatinib, der eine Behandlung mit Interferon folgt, oder mit araC, können die Behandlungsergebnisse verbessern. Die deutsche CML-Studiengruppe führt deshalb eine randomisierte Studie durch, um eine Standardbehandlung mit Imatinib mit Imatinib + Interferon alpha (IFN), Imatinib + araC in niedriger Dosierung und Imatinib nach Interferon-Versagen zu vergleichen. Die derzeitige Auswertung stellt die vorläufigen Ergebnisse der Pilotphase der Studie dar.

Aufgenommen wurden CML-Patienten in chronischer Phase, bei denen die Krankheit erst neu diagnostiziert wurde. Bis Ende 2005 waren 657 Patienten aufgenommen. Die Patientenmerkmale in den Behandlungsarmen waren bezüglich Alter, Geschlecht und Risikobewertung identisch (niedrig 35 %, mittel 54 %, hoch 10 %). Die durchschnittliche Dosis von Imatinib betrug 400mg/Tag in allen Armen, die von araC 10 mg pro Behandlungstag und die von Interferon 4,2 Mio IE/Tag bei dem Imatinib-nach-Interferon Arm und 1,8 Mio IE/Tag bei dem Imatinib+Interferon Arm. Die durchschnittliche Beobachtungszeit betrug 57 Monate. 55 Patienten starben, 73 Patienten wurden in der ersten chronischen Phase transplantiert, bei 81 Patienten schritt die Krankheit fort, 59 Patienten wurden auf Tyrokinasehemmer (TKI) der zweiten Generation umgestellt. Nach 3 Jahren erhielten 126 Patienten (72 %) des Arms mit 400mg Imatinib wie auch 60 Patienten (30 %) des Imatinib+Interferon Arms und 53 Patienten (34 %) des Imatinib+araC Arms weiterhin die anfängliche Behandlung. 9 Patienten (7 %) des Imatinib-nach-Interferon Arms erhalten immer noch Interferon alleine. Die 5-jährige Gesamtüberlebensrate aller Patienten beträgt 91 %. Das 5-jährige progressionsfreie Überleben aller Patienten (kein Todesfall, Patient ist immer noch in der ersten chronischen Phase) beträgt 87 %.

Typ und Schwere der Nebenwirkungen über einen Zeitraum von 5 Jahren unterschieden sich nicht von denen, die schon früher berichtet wurden. Hämatologische Grad III/IV Nebenwirkungen waren in allen Therapiearmen ähnlich, außer Grad III/IV Leukopenie, die häufiger in dem Imatinib-nach-Interferon Arm (14 %) beobachtet wurde. Nicht-hämatologische Nebenwirkungen waren hauptsächlich Wassereinlagerungen, neurologische und gastrointestinale Symptome sowie Müdigkeit. Neurologische Symptome und Müdigkeit wurden öfter in den Therapiearmen mit Interferon verzeichnet.

Imatinib 400 mgImatinib+InterferonImatinib+AraCImatinib-nach-Interferon
Raten des 5-jährigen Überlebens und Ansprechens
Gesamtüberleben 87 % 93 % 92 % 92 %
progressionsfreies Überleben 84 % 91 % 88 % 84 %
vollständige zytogenetische Remission 92 % 92 % 89 % 83 %
gute molekulare Remission 83 % 78 % 80 % 70 %
Nebenwirkungen, WHO Grad III/IV
Anämie 7 % 1 % 3 % 3 %
Leukopenie 4 % 5 % 2 % 14 %
Thrombozytopenie 5 % 6 % 6 % 6 %
Nebenwirkungen, WHO Grad I-IV
Ödeme 15 % 13 % 5 % 0 %
neurologisch 5 % 15 % 5 % 22 %
gastrointestinal 17 % 27 % 21 % 15 %
Müdigkeit 8 % 13 % 9 % 23 %


Diese Analyse zeigt hervorragende Überlebensraten und dauerhafte Ansprechraten in allen Armen. Derzeit ist die Überlebensrate in allen Behandlungsarmen gleich der Rate in IRIS oder sogar besser. Um mögliche Unterschiede bei der Überlebensrate nachzuweisen, z. B. Imatinib 400 mg zu Imatinib + Interferon, ist eine längere Beobachtungszeit geplant. Obwohl die zytogenetischen und molekularen Ansprechraten in dem Arm von Imatinib nach Interferon-Versagen bei 5 Jahren geringer sind als diejenigen in den anderen Behandlungsarmen, erfordert die Frage, ob eine Vorabbehandlung mit Interferon und einer darauf folgenden Behandlung mit Imatinib nach dem Interferon-Versagen einen Überlebensvorteil bietet, eine langfristige Nachsorgezeit. Imatinib in Kombination mit oder nach Interferon oder mit araC in niedriger Dosierung sind mögliche und sichere Behandlungsarten.

Quelle: ASH-Abstract 862: Nadine Pletsch
Übersetzung und Zusammenfassung durch Jan mit Unterstützung von Sigma Translations. Ohne Gewähr für Richtigkeit und Vollständigkeit.

Weitere Berichte zu Ergebnissen von ASH2009:

Die ENACT-Studie ist eine multizentrische, offene Phase IIIb Studie, die die Wirksamkeit und Sicherheit von Nilotinib bei erwachsenen Patienten mit Imatinib-resistenter oder -intoleranter CML in einem klinischen Praxisumfeld ohne Registrierung untersuchte. Daten aus ENACT werden verwendet, um die Muster und Handhabung von Nebenwirkungen bei Nilotinib-Patienten mit Imatinib-resistenter oder -intoleranter CML in der chronischen oder akzelerierten Phase zu charakterisieren. Ein Nachtrag zu den ENACT-Studiendaten wurden auf ASH 2009 vorgestellt.

1.603 Patienten erhielten zweimal täglich 400 mg Nilotinib. Die Nebenwirkungen, die bei 1.603 Patienten auftraten (1.422 in chronischer und 181 in akzelerierter Phase), wurden im Allgemeinen während der Behandlung mit Nilotinib erkannt und hielten über eine kurze Zeitdauer an. Die Anzahl der Grad 3 und 4 Nebenwirkungen in chronischer Phase und akzelerierter Phase, die durchschnittliche Zeit vom Beginn der Behandlung an sowie die durchschnittliche Behandlungsdauer sind in der Tabelle festgehalten. Bei allen begleitenden Nebenwirkungen wurde in den meisten Fällen sofort nach erstmaligem Auftreten als Gegenmaßnahme die Dosis angepasst oder die Behandlung vorübergehend unterbrochen, mit Ausnahme von Hyperglykämie, die in den meisten Fällen mittels begleitender Behandlung behandelt wurde (8/11 hyperglykämische Nebenwirkungen in chronischer Phase und 1/2 in akzelerierter Phase). Bei den meisten biochemischen Anomalien wurden außer bei Hyperglykämie keine zusätzlichen Gegenmaßnahmen durchgeführt. 49/308 (16 %) Nebenwirkungen von Thrombozytopenie wurden bei Patienten in chronischer Phase (9 in akzelerierter Phase) mittels nichtmedikamentöser Therapie behandelt. 31/204 (15 %) Nebenwirkungen von Neutropenie wurden bei Patienten in chronischer Phase mittels begleitender Behandlung (6/33 Nebenwirkungen in akzelerierter Phase) behandelt. 

Eine dauerhafte Unterbrechung der Behandlung mit dem zu untersuchenden Medikament wurde vereinzelt beobachtet (Anzahl der Patienten in chronischer Phase; akzelerierter Phase): Thrombozytopenie (25; 7), Neutropenie (15; 2), Hyperglykämie (1; 0), erhöhte Lipase (3; 0), Hyperbilirubinämie (2; 0), erhöhte Alanin-Aminotransferase (ALT) (3; 0) und erhöhte Aspartat-Aminotransferase (AST) (1; 0).

Schlussfolgerungen: Basierend auf einer großen Gruppe von 1.603 Nilotinib Patienten mit CML in chronischer Phase und CML in akzelerierter Phase wird Nilotinib gut vertragen. Die meisten Grad 3 / 4 Nebenwirkungen, die mit dem zu untersuchenden Medikament einhergehen, konnten durch eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung oder Anpassung der Dosis behandelt werden, sodass eine dauerhafte Unterbrechung des zu untersuchenden Medikaments aufgrund der Nebenwirkungen nur selten auftrat. Die einzigen Nebenwirkungen, die eine begleitende Verabreichung eines Medikaments oder eine nichtmedikamentöse Therapie erforderten, waren Thrombozytopenie, Neutropenie, Hyperglykämie and Hyperbilirubinämie. Das beobachtete Profil der Nebenwirkungen war prognostizierbar und ähnlich desjenigen, wie in der Zulassungsstudie gesehen.

Quelle: ASH-Abstract 1115: Philipp D. le Coutre, MD
Übersetzung und Zusammenfassung durch Jan mit Unterstützung von Sigma Translations. Ohne Gewähr für Richtigkeit und Vollständigkeit.

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Weitere Berichte zu Ergebnissen von ASH2009:

Bereits in früheren Jahren zeigte die IRIS-Studie weitaus höhere Sicherheit und Wirksamkeit von Imatinib (IM) im Vergleich zu Interferon-Alpha + Cytarabin. Basierend auf Ergebnissen dieser Studie, wird Imatinib derzeit als Ersttherapie für CML-Patienten in chronischer Phase empfohlen. Nun wurden die Daten einer 8-jährigen Nachsorgezeit im Rahmen der ASH-Konferenz 2009 vorgestellt, die die Langzeitwirkung und Sicherheit von Imatinib bewerten.

Nach 8 Jahren verblieben 304 (55 %) der 553 Patienten bei der Imatinib-Therapie und 45 % unterbrachen die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen/Sicherheit (6 %), enttäuschendem Therapieergebnis (16 %), Stammzellentransplantation (3 %), Tod (3 %) oder anderen Gründen (17 % wegen Zurücknahme oder fehlender Verlängerung der Einverständniserklärung und sonstigen Gründen). In einer Langzeitanalyse ernsthafter Nebenwirkungen wurden keine neuen Sicherheitsbedenken festgestellt.

Das geschätzte ereignisfreie Überleben nach 8 Jahren lag bei 81 % und bei 92 % trat keine Progression zur akzelerierten Phase/Blastenkrise ein. Das geschätzte Gesamtüberleben betrug nach 8 Jahren 85 % und 93 % wenn nur CML-bezogene Todesfälle und diejenigen vor einer Stammzellentransplantation in Betracht gezogen wurden.

Drei Ereignisse traten im 8. Jahr auf: 1 Progression zur akzelerierten Phase/Blastenkrise und 2 Todesfälle, die nicht auf CML zurückzuführen sind (chronisch obstruktive Lungenerkrankung; Aspirationspneumonie). Die jährlichen Progressionsraten zur akzelerierten Phase/Blastenkrise während den Jahren 4 – 8 nach Beginn der Therapie lagen bei 0,9 %, 0,5 %, 0 %, 0 % bzw. 0,4 %. Nur 15 (3 %) Patienten, die ein vollständiges zytogenetisches Ansprechen (CCyR) erreichten, erlitten eine Progression zur akzelerierten Phase/Blastenkrise, alle bis auf 1 innerhalb von 2 Jahren nach Erreichen eines vollständigen zytogenetischen Ansprechens.

BCR-ABL Transkriptwerte wurden sequentiell bei 98 Patienten überwacht. Bei diesen stieg die Rate des weitgehenden molekularen Ansprechens (MMR, kleiner 0,1 % BCR-ABL/ABL Verhältnis in internationaler Skala) von 24 % nach 6 Monaten und 39 % nach 12 Monaten zu einer Rate des weitgehenden molekularen Ansprechens von 86 % im 8. Jahr – ein Wert, der zu den am bestbeobachteten zählt. Keiner der Patienten mit dokumentiertem weitgehendem molekularem Ansprechen erfuhr nach 12 Monaten eine Progression zur akzelerierten Phase/Blastenkrise.

Schlussfolgerungen: CML Patienten in chronischer Phase, die auf Imatinib ansprechen, hatten ein niedriges Gesamtrisiko einer Progression zur akzelerierten Phase/Blastenkrise. Die meisten akzelerierte Phase-/Blastenkrise-Ereignisse traten früh auf, mit einem minimalen Risiko nach 3 Jahren und keinem Beweis für einen Anstieg über die Zeit. Geringes zytogenetisches Ansprechen (CyR) nach 3 Monaten, partielles zytogenetisches Ansprechen (PCyR) nach 6 und 12 Monaten sowie vollständiges zytogenetisches Ansprechen (CCyR) nach 18 Monaten wurden mit stabilem vollständigem zytogenetischem Ansprechen (CCyR) über den Beobachtungszeitraum hinweg in Verbindung gebracht. Das Sicherheitsprofil von Imatinib bleibt nach 8 Jahren unverändert, mit keinerlei vorher unbekannten Nebenwirkungen, die über die letzten 36 Monate ermittelt wurden. Diese Daten legen nahe, dass Patienten, die auf Imatinib ansprechen, wahrscheinlich ihr Ansprechen im Rahmen einer Langzeittherapie aufrechterhalten, und bestätigen ein günstiges Risiko-Nutzen-Verhältnis bei CML Patienten in chronischer Phase.

Quelle: ASH-Abstract 1126: International Randomized Study of Interferon Vs STI571 (IRIS) 8-Year Follow up; Deininger et al.
Übersetzung und Zusammenfassung durch Jan mit Unterstützung von Sigma Translations. Ohne Gewähr für Richtigkeit und Vollständigkeit.

Weitere Berichte zu Ergebnissen von ASH2009:

Imatinib ist der derzeitige Behandlungsstandard bei chronisch myeloischer Leukämie (CML). Interferon-alpha (IFN-alpha) rief jedoch bei einigen CML Patienten reproduzierbare Heilwirkung hervor, die anhaltende Remissionen hervorruft, die sogar nach einer Therapieunterbrechung andauerten. Aus diesem Grund ist das Interesse an einem möglichen Einsatz von Interferon-alpha bei der Behandlung von CML weiterhin beachtlich, und erst vor kurzem haben einige prospektive Studien der französischen und deutschen Gruppen die Wiedereinführung von Interferon-alpha bei der Erstbehandlung von CML in früher chronischen Phase in Verbindung mit Imatinib vorgeschlagen. Auf ASH wurden nun die 24-Monats-Ergebnisse einer italienischen Studiengruppe vorgestellt.

Die GIMEMA-Arbeitsgruppe verglich das Ansprechen von 495 CML Patienten in früher chronischer Phase, die an drei verschiedenen prospektiven Studien teilnahmen. 419 Patienten wurden mit 400 mg Imatinib und 76 mit 400 mg Imatinib plus Interferon-alpha behandelt. Die Patienten wurden gleichmäßig unter Berücksichtigung des Sokalrisikos in die zwei Gruppen eingeteilt. Die durchschnittliche Nachsorgezeit betrug 43 Monate in der Imatinib Gruppe und 54 Monate in der Imatinib+Interferon-alpha Gruppe. Die Compliance zu Imatinib war in beiden Gruppen hervorragend, wobei zwischen 90 und 95 % der Patienten während der Nachsorge 400 mg Imatinib täglich erhielten. Im Gegensatz dazu fiel der Anteil der Patienten, die weiterhin mit Interferon-alpha behandelt wurden, von 41 % nach 12 Monaten auf 18 % nach 18 Monaten, 13 % nach 24 Monaten, 3 % nach 36 Monaten; bis zum Ende des 4. Jahres war keiner der Patienten mehr in Interferon-alpha Behandlung.

Die Anzahl von Patienten mit vollständigem zytogenetischem Ansprechen (CCgR) war in der Imatinib + Interferon-alpha Gruppe nach 6 Monaten höher als in der Imatinib Gruppe (60 % zu 42 %), allerdings nicht von 12 Monaten an. Die Anzahl von Patienten mit gutem molekularem Ansprechen (MMolR) war in der Imatinib+Interferon-alpha Gruppe nach 6, 12 und 24 Monaten höher als in der Imatinib Gruppe, lag später aber nicht höher. Die Anzahl von Patienten mit nicht nachweisbaren Bcr-Abl Transkriptspiegeln war ebenfalls in der Imatinib +Interferon-alpha Gruppe nach 12 Monaten höher (15 % zu 5 %), lag später aber nicht höher (19 % zu 18 % nach 48 Monaten).

Diese Daten unterstützen die vorläufige Analyse der französischen SPIRIT-Gruppe, die über eine höhere Rate guten molekularen Ansprechens (MMoIR) nach der anfänglichen Behandlung mit Imatinib und Interferon-alpha, im Vergleich zur Behandlung mit Imatinib alleine, berichtet. Der Verlust des Unterschieds ab dem 24. Monat könnte durch die Tatsache erklärt werden, dass fast alle Patienten die Behandlung mit Interferon-alpha während der ersten beiden Jahre unterbrachen, was darauf hinweist, dass die geringe Compliance zu der Kombination den Einsatz in der Praxis einschränken könnte.

Quelle: Francesca Palandri: The Combination of Interferon-Alpha with Imatinib in Early Chronic Phase CML Patients Induces a Significant Improvement of the Molecular Responses in the First Two Years of Treatment: Results From Three Studies From the GIMEMA CML Working Party
Übersetzung und Zusammenfassung durch Jan mit Unterstützung von Sigma Translations. Ohne Gewähr für Richtigkeit und Vollständigkeit.


Die ENESTnd-Erstlinien-Studie (Evaluating Nilotinib Efficacy and Safety in Clinical Trials-Newly Diagnosed Patients) ist eine offene, multizentrische, randomisierte Phase III Studie, die die Wirksamkeit und Sicherheit von 300 oder 400 mg Nilotinib zweimal täglich mit 400 mg Imatinib täglich bei Patienten mit neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom positiver (Ph+) CML in chronischer Phase vergleicht. Auf ASH2009 wurden die ersten Daten dieser Studie vorgestellt, die als mögliche Zulassungsstudie für Nilotinib als Erstlinientherapie gilt.

846 Patienten mit neu diagnostizierter CML in chronischer Phase wurden willkürlich Armen mit Nilotinib 2 x 300 mg/Tag, Nilotinib 2 x 400 mg/Tag und Imatinib 400 mg/Tag zugeteilt. Alle Patienten wurden mindestens 12 Monate lang behandelt oder unterbrachen die Behandlung frühzeitig; die durchschnittliche Nachsorgezeit betrug 14 Monate. Weitgehendes molekulares Ansprechen (MMR) wurde als ein Wert von ≤ 0,1 % von BCR-ABL/ABL definiert.

Die durchschnittliche Dosisintensität des verabreichten Nilotinib betrug 592 mg/Tag für 2 x 300 mg/Tag und 779 mg/Tag für 2 x 400 mg/Tag; die Dosisintensität von Imatinib betrug 400 mg/Tag. Insgesamt blieben 84 % der Patienten während der Studie bei Nilotinib 2 x 300 mg/Tag, 82 % bei Nilotinib 2 x 400 mg/Tag und 79 % bei Imatinib 400 mg/Tag.

Die Raten des weitgehenden molekularen Ansprechens (MMR) waren nach 12 Monaten bei Nilotinib 2 x 300 mg (44 %) und Nilotinib 2 x 400 mg (43 %) höher, verglichen mit Imatinib 400 mg (22 %). Das weitgehende molekulare Ansprechen (MMR) erfolgte in den Nilotinib Armen (weniger als 6 Monate) verglichen mit Imatinib (8 Monate) durchschnittlich schneller. 80 % / 76 % der Nilotinib Patienten erreichten ein vollständiges zytogenetisches Ansprechen (CCyR) innerhalb von 12 Monaten, verglichen mit 65 % der Imatinib Patienten.

Die Progressionsrate zu fortgeschrittener Krankheit war deutlich niedriger für Nilotinib 2 x 300 mg (2 Patienten) und Nilotinib 2 x 400 mg (1 Patient), verglichen mit Imatinib 400 mg (11 Patienten, 4 %).

Insgesamt wurden beide Medikamente gut vertragen. Die Raten einer Unterbrechung aufgrund von Nebenwirkungen oder Laboranomalien betrugen 7 % für Nilotinib 2 x 300 mg, 11 % für Nilotinib 2 x 400 mg und 9 % für Imatinib 400 mg. Die Patienten wurden auf QT-Verlängerung und linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) überwacht. Keiner der Patienten in einem der Behandlungsarme zeigte ein QTcF-Intervall > 500 msec. Es gab zu keiner Zeit während der Behandlung in einem Arm einen Abfall von der Basislinie der durchschnittlichen kardialen Leistung (LVEF). Die Studie ist noch nicht abgeschlossen.

Schlussfolgerungen: Nilotinib rief sowohl bei 2 x 300 mg als auch bei 2 x 400 mg, verglichen mit Imatinib 400 mg, dem derzeitigen Behandlungsstandard bei Patienten mit neu diagnostizierter CML, deutlich höhere und schnellere Raten des weitgehenden molekularen Ansprechens (MMR) und des vollständigen molekularen Ansprechens (CCyR) hervor. Nilotinib war bei allen Einstufungen der Sokalgruppen wirksam. Nach nur einjähriger Behandlung zeigten beide Nilotinib Arme einen aussagekräftigen klinischen Vorteil verglichen mit Imatinib, mit einer Verringerung des Übergangs zur akzelerierten Phase / Blastenkrise. Nilotinib zeigte ein günstiges Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil. Die bessere Wirksamkeit und das günstige Verträglichkeitsprofil von Nilotinib verglichen mit Imatinib legen nahe, dass Nilotinib das Standardmedikament bei der Behandlung von Patienten mit neu diagnostizierter CML werden könnte.

Quelle: ASH-Abstract LBA-1: Nilotinib Demonstrates Superior Efficacy Compared with Imatinib in Patients with Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase: Results From the International Randomized Phase III ENESTnd Trial: Saglio et al.
Übersetzung und Zusammenfassung durch Jan mit Unterstützung von Sigma Translations. Ohne Gewähr für Richtigkeit und Vollständigkeit.

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