Hallo Klaus.

Der neuartige BTK-Degrader Bexobrutideg (NX-5948) wurde gut vertragen und zeigte ein konsistentes Sicherheitsprofil in der Gesamtpopulation von Patienten mit rezidivierter/refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie (CLL), wie aus aktualisierten Daten aus der Phase-1-Studie NX-5948-301 (NCT05131022) hervorgeht, die auf dem Kongress der European Hematology Association 2025 vorgestellt wurde.

Zum Stichtag der Daten am 12. März 2025 zeigte Bexobrutideg eine vorläufige klinische Aktivität in einer Population von stark vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittener CLL. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 9,0 Monaten (Bereich 1,6-26,1) betrug die objektive Ansprechrate (ORR) bei Patienten mit ansprechender Auswertbarkeit mit CLL (n = 47) 80,9 % (95 % CI, 66,7 %-90,9 %), bestehend aus 1 vollständigem Ansprechen (CR) und 37 partiellen Ansprechen (PR). Sieben Patienten erreichten eine stabile Erkrankung (SD) und bei 2 Patienten kam es zu einer Krankheitsprogression.

Bemerkenswert ist, dass die klinische Aktivität bei Patienten unabhängig vom TP53- oder PLCG2-Mutationsstatus, den Mutationen der kovalenten BTK-Inhibitoren oder der nicht-kovalenten BTK-Inhibitor-Resistenz oder der Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS) beobachtet wurde. Darüber hinaus war das Ansprechen unabhängig von früheren Behandlungsmodalitäten dauerhaft.

Bexobrutideg wurde in allen Dosierungen gut vertragen. Zu den behandlungsbedingten Nebenwirkungen (TEAEs), die bei mindestens 10 % der Patienten (n = 48) auftraten, gehörten Purpura/Prellung (45,8 %), Durchfall (31,3 %), Müdigkeit (31,3 %), Neutropenie (29,2 %), Hautausschlag (27,1 %), Petechien (25,0 %), Kopfschmerzen (25,0 %), Thrombozytopenie (22,9 %), Anämie (18,8 %), COVID-19 (18,8 %), periphere Ödeme (18,8 %), Husten (16,7 %), Infektionen der unteren Atemwege (14,6 %), Übelkeit (14,6 %), Lungenentzündung (12,5 %), Arthralgie (12,5 %), Infektionen der oberen Atemwege (10,4 %), Erbrechen (10,4 %) und Infektionen mit dem Respiratorischen Synzytialvirus (4,2 %).

"Bexobrutideg ist ein neuartiges kleines Molekül, das ein gut validiertes CLL-Ziel, BTK, abbaut, indem es den Ubiquitin-Proteasom-Signalweg nutzt", schrieben der leitende Studienautor Zulfa Omer, MD, MBBS, und Co-Autoren in einer Posterpräsentation. "Es gab 1 TEAE, die zum Absetzen des Medikaments führte, keine dosislimitierenden Toxizitäten und kein neues Auftreten von Vorhofflimmern/-flattern."

Omer ist Assistenzprofessor in der Abteilung für Innere Medizin in der Abteilung für Hämatologie und Onkologie an der University of Cincinnati in Ohio.

NX-5948-301 Studiendesign
Die Phase-1a-Studie untersuchte die Sicherheit und Verträglichkeit von Bexobrutideg bei der Behandlung von Patienten mit rezidivierten/refraktären B-Zell-Malignomen, einschließlich CLL und Non-Hodgkin-Lymphom. Die Patienten mussten mindestens 18 Jahre alt sein, zuvor mindestens 2 vorherige Therapielinien erhalten haben und einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1 haben. Darüber hinaus wurde die Studie mit parallelen 3 + 3 Dosis-Eskalations- und Dosis-Expansionskohorten konzipiert.

Im vollständig rekrutierten Dosis-Eskalationsteil der Studie wurden Patienten mit CLL oder kleiner lymphatischer Leukämie (SLL) einmal täglich mit Bexobrutideg in 6 Dosierungen behandelt, darunter 50 mg (n = 3), 100 mg (n = 5), 200 mg (n = 9), 300 mg (n = , 450 mg (n = 7) und 600 mg (n = 16). In der vollständig rekrutierten Phase-1b-Dosiserweiterungsportion wurden Patienten mit CLL/SLL, die zuvor BTK- und BCL2-Inhibitoren erhalten hatten, entweder mit Bexobrutideg in einer Dosis von 200 mg oder 600 mg einmal täglich behandelt.

Der primäre Endpunkt der Studie war die Sicherheit, Verträglichkeit und Identifizierung der empfohlenen Phase-2-Dosis. Zu den sekundären Endpunkten gehörten die Charakterisierung des pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Profils und die Bewertung der vorläufigen Wirksamkeit im Rahmen des International Workshop on CLL (iwCLL).

Patientenmerkmale zu Studienbeginn
Im Phase-1a-Teil der Studie betrug das mediane Alter der Patienten mit CLL/SLL (n = 48) 68,5 Jahre (Bereich 35-88), und die Mehrheit war männlich (66,7%). Die meisten Patienten waren weiß (87,5 %) und 6,3 % identifizierten sich als Hispanoamerikaner oder Latinos. Darüber hinaus umfassten die ECOG-Leistungsstatus 0 (39,6 %) oder 1 (60,4 %). Eine Beteiligung des ZNS wurde bei 10,4 % der Patienten beobachtet.

Die mediane Anzahl der vorangegangenen Therapielinien betrug 4 (Bereich 2-12). Die Patienten waren zuvor kovalenten BTK-Inhibitoren (97,9 %), nicht-kovalenten BTK-Inhibitoren (27,1 %), BCL2-Inhibitoren (83,3 %), BTK- und BCL2-Inhibitoren (81,3 %), CAR-T-Zelltherapie (6,3 %), bispezifischen Antikörpern (6,3 %), PI3K-Inhibitoren (29,2 %) und Chemotherapien oder Chemoimmuntherapien (72,9 %) ausgesetzt. Mutationen in BTK (38,3 %), TP53 (44,7 %), PLCγ2 (14,9 %) und BCL2 (12,8 %) wurden bei 47 Patienten mit verfügbaren Daten berichtet.

Zusätzliche vorläufige Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten
Von den 48 Patienten, die mit Bexobrutideg in 1 von 6 Dosierungen behandelt wurden, blieben 32 zum Zeitpunkt des Datenstichs in Behandlung. 16 Patienten brachen die Behandlung jedoch aufgrund von röntgenlogischer Progression (n = 7), klinischer Progression (n = 3), Tod (n = 2), unerwünschten Ereignissen (n = 1), ärztlicher Entscheidung (n = 1), verbotenen Medikamenten/Verfahren (n = 1) und Widerruf der Patienteneinwilligung (n = 1) ab.

Bemerkenswert ist, dass 18 Patienten eine Behandlungsdauer von mehr als 12 Monaten hatten, und bei 21 wurde die Dosis während der Behandlung erhöht. Die mediane Zeit bis zum ersten Ansprechen betrug 1,9 Monate (Bereich 1,6-11,1), und die mediane Dauer des Ansprechens wurde nicht erreicht (NR; 95% CI, 10,6-NR).

"Es wurden robuste und vertiefende Reaktionen [mit Bexobrutideg] beobachtet. Das Ansprechen war schnell, mit einer medianen Zeit bis zum ersten Ansprechen von 1,87 Monaten", schrieben die Studienautoren im Poster. "Es wurden mehrere Umwandlungen von SD in PR beobachtet, [mit] 1 Umwandlung von einer PR in CR. Von 18 Patienten, die länger als 12 Monate behandelt wurden, bleiben 17 in der Studie, [und] 1 Patient nähert sich 2,5 Jahren nach der Behandlung."

In Bezug auf die Sicherheit waren die häufigsten TEAEs des Grades 3 oder höher, die bei mindestens 10 % der Patienten auftraten, Durchfall (4,2 %), Neutropenie (22,9 %), Anämie (4,2 %), Hautausschlag (2,1 %), Lungenentzündung (4,2 %), Thrombozytopenie (2,1 %), Infektionen der unteren Atemwege (2,1 %), Erbrechen (2,1 %) und Infektionen mit dem Respiratorischen Synzytialvirus (2,1 %). Zu den schwerwiegenden Nebenwirkungen gehörten eine Infektion des Respiratorischen Synzytial-Virus (4,2 %), eine Lungenentzündung (4,2 %), Hautausschlag (2,1 %) und eine Infektion der unteren Atemwege (2,1 %).

Die Rekrutierung weiterer Subpopulationskohorten in Phase 1b ist im Gange, und der Beginn der Zulassungsstudie wird für später im Jahr 2025 erwartet.

Referenz
Omer Z, Danilov A, Forconi F, et al. Bexobrutideg (NX-5948), ein neuartiger Abbau der Bruton-Tyrosinkinase (BTK), zeigte ein schnelles und dauerhaftes klinisches Ansprechen bei rezidivierter/refraktärer CLL: aktualisierte Ergebnisse einer laufenden Phase-1a-Studie. Präsentiert bei: Kongress der European Hematology Association; 12.-15. Juni 2025; Mailand, Italien. Zusammenfassung PF571

Gruß Alan

Hallo Klaus !

BGB-16673 erwies sich als sicher, gut verträglich und zeigte eine ermutigende Antitumoraktivität bei Patienten mit rezidivierter/refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie (CLL)/kleinem lymphatischem Lymphom (SLL), wobei das Ansprechen unabhängig von Ausgangsmutationen und Hochrisikomerkmalen beobachtet wurde, so die Ergebnisse der Phase-1/2-Studie CaDAnCe-101 (NCT05006716), die während des Kongresses der European Hematology Association 2025 vorgestellt wurde.1

Die Ergebnisse zeigten, dass bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 15,6 Monaten bei 66 sicherheitsauswertbaren Patienten (Bereich 0,3-30,6+) bei den meisten (95,5 %) behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TEAEs) auftraten, bei 74,2 % der Patienten behandlungsbedingt und bei 60,8 % Grad 3 oder höher auftraten; behandlungsbedingte TEAEs, die Grad 3 oder höher waren, traten bei 30,3 % der Patienten auf. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse wurden bei 45,5 % der Patienten berichtet, von denen 12,1 % im Zusammenhang mit der Behandlung standen. Vier Patienten hatten TEAEs, die zum Tod führten, aber keiner stand im Zusammenhang mit der Therapie. Neun Patienten brachen die Behandlung mit BGB-16673 ab, 2 davon aufgrund behandlungsbedingter TEAEs.

Von den 66 Patienten betrug die Gesamtansprechrate (ORR) 84,8 %, einschließlich einer Rate von 4,5 % des vollständigen Ansprechens (CR)/CR mit unvollständiger Knochenmarkwiederherstellung (CRi), einer Rate des partiellen Ansprechens (PR) von 66,7 % und einer PR mit Lymphozytose (PR-L) von 13,6 %. Insgesamt 7,6 % der Patienten hatten eine stabile Erkrankung (SD), 3,0 % der Patienten eine progressive Erkrankung (PD) und 4,5 % hatten die Erkrankung vor ihrer ersten Beurteilung abgebrochen. Nach 1 Jahr betrug die progressionsfreie Überlebensrate 77,4 % (95 % KI, 63,1 %-86,8 %).

"Der neuartige BTK-Degrader BGB-16673 war in dieser stark vorbehandelten Population von Patienten mit rezidivierter/refraktärer CLL und kleinem lymphatischem Lymphom sicher und gut verträglich", sagte die leitende Studienautorin Lydia Scarfò, MD, Physician Scientist an der B-Zell-Neoplasie-Einheit und Assistenzprofessorin an der Università Vita-Salute San Raffaele in Mailand, Italien, in einer mündlichen Präsentation der Daten. "BGB-16673 zeigt unabhängig von den Krankheitsmerkmalen eine signifikante Antitumoraktivität; Patienten, die BTK-Mutationen trugen, und Patienten, die zuvor einem kovalenten BTK-Inhibitor, einem nichtkovalenten BTK-Inhibitor und einem BCL2-Inhibitor ausgesetzt waren, reagierten."

Das Fortschreiten der Erkrankung ist bei Patienten mit CLL/SLL, die sich einer Behandlung mit BTK-Inhibitoren unterziehen, die durch BTK-Resistenzmutationen verursacht werden können, häufig, erklärte Scarfò. BGB-16673 ist ein oraler Proteinabbauer, der entwickelt wurde, um die BTK-Signalgebung zu blockieren, indem BTK für den Abbau über den Zellproteasomweg markiert und dadurch eine Tumorregression bewirkt wird.

First-in-Human-Ergebnisse von CaDAnCe-101 zeigten, dass BGB-16673 mit einer Verringerung des BTK-Proteinspiegels im peripheren Blut und Tumorgewebe verbunden war.2 Auf der EHA-Tagung berichteten die Prüfärzte über aktualisierte Sicherheits- und Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit rezidivierter/refraktärer CLL/SLL.

In der offenen Dosis-Eskalations-/-Expansionsstudie der Phase 1/2 wurden bis zu 72 Patienten mit ausgewählten rezidivierten/refraktären B-Zell-Malignomen zunächst in Teil 1a, der Dosis-Eskalationsphase, aufgenommen und mit BGB-16673 oral in Dosen von 50 mg, 100 mg, 200 mg, 350 mg, 500 mg und 600 mg einmal täglich in 28-Tage-Zyklen behandelt. Dieser Teil umfasste Patienten mit Marginalzonen-Lymphom (MZL), follikulärem Lymphom, Mantelzell-Lymphom (MCL), CLL/SLL, Waldenström-Makroglobulinämie (WM), diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom und Richter-Transformation.

Teil 1b ist die Phase der Sicherheitserweiterung mit bis zu 120 Patienten mit MZL, MCL, CLL/SLL und WM. Auf der Tagung wurden Daten aus Phase 1a und 1b vorgestellt.

Um für die Aufnahme in die CLL/SLL-Kohorte in Frage zu kommen, muss die Erkrankung der Patienten die Behandlungskriterien des International Workshop CLL 2018 erfüllen, mindestens 2 vorherige Therapien erhalten haben, einschließlich eines kovalenten BTK-Inhibitors, falls für ihre Erkrankung zugelassen, einen ECOG-Leistungsstatus zwischen 0 und 2 haben und eine angemessene Endorganfunktion aufweisen.

Der primäre Endpunkt für Teil 1 der Studie, der auch Teil 1c als zusätzliche Sicherheitserweiterung für andere Krankheitskohorten umfasst, ist die Sicherheit und Verträglichkeit, die maximal verträgliche Dosis und die empfohlene Dosis für die Expansion (RDFE). Sekundäre Endpunkte sind Pharmakokinetik, Pharmakodynamik und vorläufige Antitumoraktivität.

Zum Stichtag der Daten, dem 3. März 2025, wurden sechsundsechzig Patienten in die Analyse eingeschlossen. In Bezug auf die Ausgangsmerkmale betrug das mediane Alter 70 Jahre (Spanne 47-91), 68,2 % der Patienten waren männlich und mehr als die Hälfte hatte einen ECOG-Leistungsstatus von 0 (57,6 %). Die Risikomerkmale bei Studieneintritt wurden als Binet-Stadium C (46,8 %), unmutiertes IGHV (77,6 %), 17p-Deletion (del[17p]) und/oder TP53 (65,2 %) und komplexer Karyotyp (≥3-Anomalien; 50,0 %) identifiziert. Zu den vorhandenen Mutationen gehörten BTK (38,1 %), PLCG2 (15,9 %) und eine Kombination aus beiden (7,9 %).

Die mediane Anzahl früherer Therapien betrug 4 (Bereich 2-10), und frühere Behandlungen umfassten eine Chemotherapie (71,2 %), einen kovalenten BTK-Inhibitor (93,9 %), einen nicht-kovalenten BTK-Inhibitor (21,2 %), einen BCL2-Inhibitor (81,8 %), einen kovalenten BTK-Inhibitor plus einen BCL2-Inhibitor (Doppelexposition; 63,6 %) und einen kovalenten BTK-Inhibitor plus einen nichtkovalenten BTK-Inhibitor und einen BCL2-Inhibitor (dreifache Exposition; 18,2 %). Insgesamt 88,7 % der Patienten setzten ihre vorherige BTK-Hemmergabe aufgrund des Fortschreitens der Erkrankung ab.

"Wie Sie sehen können, ist diese Kohorte ... für Patienten mit ungünstigen biologischen Biomarkern", sagte Scarfò. "Es handelt sich um eine stark vorbehandelte Patientenpopulation."

Zusätzliche Sicherheitsdaten zeigten, dass die häufigsten TEAEs Müdigkeit (37 %), Prellungen (30 %), Durchfall (27 %), Neutropenie (5 %; Grad ≥3, 24 %) und Anämie (21 %) waren. Vorhofflimmern trat bei 2 Patienten auf; 1 war Grad 1 aufgrund einer Infektion und 1 war Grad 2 im Zusammenhang mit dem Fortschreiten der Krankheit. Bei zwei Patienten kam es zu schweren Blutungen, bei einem handelte es sich um eine Subarachnoidalblutung 1. Grades und bei einem um eine subdurale Blutung 3. Grades. Seit dem letzten Update sind keine neuen Blutungen aufgetreten, und es gab keine Fälle von Pankreatitis, sagte Scarfò.

BGB-16673 war auch mit einer schnellen und signifikanten Verbesserung der Zytopenie bei den Respondern in Bezug auf die mediane Thrombozytenzahl verbunden (Baseline, 67,0 x 109/L; Woche 9, Tag 1, 141,0 x 109/L, Anzahl der Neutrophilen (1,1 x 109/L; 2,1 x 10 cm9/L) und Hämoglobinwerte (99,0 g/L; 108,0 g/L).

Weitere Wirksamkeitsdaten zeigten, dass in der Gesamtbevölkerung die mediane Zeit bis zum ersten Ansprechen 2,8 Monate (Bereich 2,0-19,4), die mediane Zeit bis zum besten Ansprechen 3,4 Monate (Bereich 2,0-19,4) und die mediane Expositionsdauer 12,9 Monate (Bereich 0,2-29,6) betrug.

Scarfò konzentrierte sich auf die Wirksamkeit, die bei der 200-mg-Dosis (n = 16) beobachtet wurde, da dies die für die Expansionsphase der Studie zugelassene Dosis war. Hier lag die ORR bei 93,8 %, einschließlich einer CR/CRi-Rate von 6,3 %, einer PR-Rate von 75,0 % und einer PR-L-Rate von 12,5 %. Bei einem Patienten kam es zu einem Fortschreiten der Erkrankung. Die mediane Zeit bis zum ersten Ansprechen betrug 2,9 Monate (Bereich 2,6-8,3), die mediane Zeit bis zum besten Ansprechen 3,4 Monate (Bereich 2,6-13,8) und die mediane Expositionsdauer 16,2 Monate (Bereich 2,9-24,6).

Die ORRs bei den Dosierungen von 50 mg (n = 1), 100 mg (n = 22), 350 mg (n = 15) und 500 mg (n = 12) betrugen 100 %, 81,8 %, 73,3 % und 91,7 %.

Auch in Hochrisiko-Untergruppen wurden Reaktionen erfasst. Bei Patienten mit doppelter Exposition betrug die ORR 90,5 %; bei Patienten mit dreifacher Exposition betrug die ORR 75,0 %. Bei Patienten mit del(17p)-und/oder TP53-Mutationen, komplexem Karyotyp, BTK-Mutationen und PLCG2-Mutationen betrugen die ORRs 81,4 %, 72,7 %, 75,0 % bzw. 90,0 %.

BGB-16673 wird in laufenden Phase-2- und Phase-3-Studien bei Patienten mit rezidivierter/refraktärer CLL untersucht, so Scarfò abschließend.

Gruß Alan

Hallo Klaus,
zu deiner mäßigen Anämie : die Grunderkrankung CLL wird behandelt wobei die Leukozyten jetzt in der Norm sind. Zweites Ziel muss sein , dass die Lymphozyten in die Norm kommen , absolut 1100 bis 3400 und gleichzeitig die Neutrophilen eine höhere Anzahl haben als die Lymphozyten.
Bei einer mäßigen Anämie wäre auch neben einer zu großen Milz , Autoimmun , Eisenmangel, entzündliche Darmerkrankung , Schilddrüsen, Leber und vor allem die Nierenfunktion zu beachten. ( Epoetin - Produktion )
Lipide sind Fette wie Cholesterin und Triglyceride von denen man immer mehr annimmt , dass sie CLL – Zellen Energie liefern.
Glukose , eine Energiequelle für den Körper ( Zucker ) scheint nicht die CLL – Zellen zu stimulieren. Die neuen Nachrichten aus Studien mit Degradern gefallen mir nicht. Ich wünsche dir weiterhin alles Gute .

Gruß Alan

Guten Morgen Alan, erst gestern bekamen ich die Werte vom 06.06.
Leukozyten 10,2
Erythrozyten 3,75
Hämoglobin 12,9
Hämatokrit 0,373.
Mit diese Werten fühle ich mich recht gut, beim Radeln am Berg merke ich natürlich die Hämoglobin.
Infolge muss ich vermeiden, weil das Blut wie Wasser läuft . B12 und Folsäure nehme ich nun einen Monat.
Lipase ist wieder gestiegen, vielleicht liegt an Erbeeren mit Sahne. Fett mag der Degrader nicht.
Ich weiß auch nicht, ob man nun die Dosis reduzieren kann, wie lange es läuft.
Übernächsten Mittwoch bin ich wieder in Großhadern
beim CT.
Vielen Dank schon jetzt für Deine Interpretation!
Dir einen schönen Sonntag
LG Klaus

Hallo Alan, vielen Dank für Deine Information, sie ist sehr wichtig für mich.
Ich nehme seit Freitag B12 und Folsäure, sie wird helfen.
Insgesamt bin ich zufrieden mit dem Degrader.
Grüße Klaus

Hallo Klaus,

bei zu großen roten Blutkörperchen ( MCV 101 ) sollte man sich testen lassen auf Vitamin B 12 und Folsäure - Mangel wenn Symptome einer Anämie vorliegen. B12 und Folsäure sind für die Bildung roter Blutzellen notwendig, ein Mangel kann zu einer makrozytären Anämie führen, bei der die roten Blutkörperchen reduziert werden und zu groß sind.

B12 Mangel kann zu Neuropathie führen, wie kribbeln und Taubheitsgefühle an Händen und Füßen. ( Norm 220 bis 950 ) untere und obere Norm Grauzone. Blutungen sichtbar in der Nase oder bei Morbus – Crohn, Dünndarm und Magenschleimhaut kann zu Anämie führen.

Bei einer Thrombozytenzahl von 161 000 sollte es kein Nasenbluten geben, aber Labore sind sehr gut darin Thrombozyten zu zählen, aber die Funktion zu testen , ist wesentlich umfangreicher und schwierig.
Der Degrader arbeitet und du kannst zufrieden sein.

Gruß Alan

Servus Alan, hatte wieder Termin München Innenstadt.
Erfreulich:
Leukos 13,3
Erythrozyten 3,79, zu wenig, habe gelegentlich Nasenbluten, bekomme nun B12 und Folsäure 5mg, hilft hoffentlich!
Hämoglobin 13,2
Hämatokrit 0,381
MCV 101
MCH 34,8
Thrombozyten 161
Fühle mich gut, bin quer durch München gelaufen.
Dir ein schönes Wochenende!
Grüße Klaus

Bei Kombinationstherapien wurden bisher praktisch keine Resistenzen beobachtet, weil Zellen, bei denen aufgrund einer Mutation das eine Medikament nicht mehr wirkt, sehr wahrscheinlich vom anderen Medikament beseitigt werden, bevor diese die Möglichkeit haben, sich zu vermehren. Außerdem sind die üblichen Kombinationstherapien zeitlich befristet, was den Selektionsdruck insgesamt verringert. Direkt mit Pirtobrutinib einzusteigen könnte außerdem den Vorteil haben, die üblichen Mutationen gegen kovalente BTK-Inhibitoren zu verhindern.

Hallo Alan,
herzlichen Dank für die ausführlichen Informationen. Es ist und bleibt also in der Tat eine ambivalente Frage, ob man sich als Erstlinientherapie für eine Pirtobrutinib-Venetoclax-Kombination entscheiden soll, gerade wenn man eine halbwegs günstige genetische Ausgangslage (IGHV mutiert) hat. Auf jeden Fall fühle ich mich jetzt deutlich besser informiert!
Alles Gute
Silvester

Teil II

Kerry Rogers MD ( USA )

Meine andere Frage ist: Würden Sie Jaypirca (Pirtobrutinib) off-label vor kovalenten BTK-Inhibitoren einsetzen, bevor Sie einen dieser Inhibitoren ausprobiert haben? Und warum? Weil das Sicherheitsprofil besser oder sicherer als bei kovalenten BTK-Inhibitoren zu sein scheint. Warum… oder: Ich setze es aufgrund der Datenlage nicht vor kovalenten BTK-Inhibitoren ein, würde aber gerne Ihre Meinung dazu hören.

Catherine Coombs, MD: Ja, ich würde es erst einsetzen, wenn ausgereiftere Studien vorliegen. Es wird in diesem Zusammenhang untersucht, aber ich wäre zurückhaltend und rate derzeit von der Anwendung vor kovalenten Inhibitoren ab, da wir nicht wirklich wissen, ob es dabei ein größeres Problem gibt, nämlich einen gemeinsamen Resistenzpfad mit den kovalenten Inhibitoren. Das heißt: Wenn Sie Jaypirca (Pirtobrutinib) vorher anwenden, würden die kovalenten Inhibitoren danach nicht mehr wirken? Wir wissen, dass das Gegenteil der Fall ist. Anschließend wird Jaypirca (Pirtobrutinib) kovalent verabreicht, um die Krankheit über viele, viele Jahre zu kontrollieren. Wir wissen nicht, ob das Gegenteil der Fall ist. Es könnte sein. Und wir müssen das einfach wissen, bevor wir eine potenziell sehr wirksame Klasse verschwenden.

Kerry Rogers, MD: Ich stimme Ihnen voll und ganz zu. Meinen Sie das auch?

Paul Hampel, MD: Ja. Generell möchte ich den Vorbehalt hinzufügen, dass dies in einem kontinuierlichen Setting geschieht, sodass ich eigentlich nicht … Ich meine, das ist eine Frage, die Patienten häufig stellen – selbst bei der Kombination aus BTKi und VENCLEXTA (Venetoclax): „Nutzen Sie alle meine Optionen gleichzeitig?“ Und jetzt geht das noch einen Schritt weiter: Okay, wir verwenden das, was man nach beiden anwenden könnte, und zwar in Kombination. Wir haben Kombinationsstudien mit Jaypirca (Pirtobrutinib) und VENCLEXTA (Venetoclax) durchgeführt. Und ich habe keine wirklichen Bedenken hinsichtlich einer Kombinationseinstellung. Natürlich müssen wir warten, aber…

Kerry Rogers, MD: Wie Kombinationen mit fester Wirkdauer.

Paul Hampel, MD: Feste Wirkdauer. Ich denke, bei praktisch allen Patienten entwickelt sich innerhalb einer begrenzten Zeitspanne keine Resistenz. Was die kontinuierliche Therapie betrifft, stimme ich zu. Ich habe es noch niemandem vor der kovalenten Therapie verschrieben, aber ich denke, die Studien laufen, und ich bin weiterhin gespannt, sie zu verfolgen, da es dem Verlauf anderer maligner Erkrankungen folgen könnte, bei denen die Überwindung einer Hauptmechanismusresistenz zu einer insgesamt längeren Wirkdauer führt, die bei CLL nur schwer nachweisbar sein wird. Jaypirca (Pirtobrutinib) bietet jedoch die mit Abstand beste Behandlungsoption, die Patienten in diesem Krankheitsbild zuvor nicht hatten, die sowohl gegen den kovalenten BTKi als auch gegen VENCLEXTA (Venetoclax) resistent waren. Es ist jedoch nicht so erfolgreich wie der erste BTKi … Patienten mit einem doppelten Schub profitieren nicht neun Jahre lang von Jaypirca (Pirtobrutinib). Wenn man die Anfangsphase um etwa zwei Jahre verlängern könnte, wäre es durchaus möglich, dass dies sogar besser wäre, aber ich mache das nicht off-label.

Kerry Rogers, MD: Die mediane Progression vor dem Überleben, also die durchschnittliche Zeit, die Patienten in Remission bleiben und gesund und munter sind, beträgt unter Jaypirca (Pirtobrutinib) nach der Behandlung mit einem kovalenten BTK-Inhibitor wie IMBRUVICA (Ibrutinib), CALQUENCE® (Acalabrutinib) oder BRUKINSA® (Zanubrutinib) und VENCLEXTA (Venetoclax), etwa anderthalb Jahre. Das ist kein Selbstläufer, denn wir gehen davon aus, dass die meisten Patienten, denen wir das Medikament verschrieben haben, länger als anderthalb Jahre leben, sodass man etwas anderes tun muss.

Deshalb halte ich das für bedenklich. Ich stimme voll und ganz zu. Die Untersuchung von Jaypirca (Pirtobrutinib) als Dauertherapie, als Erstbehandlung, ist sehr wichtig, um Erkenntnisse zu gewinnen. Ich hätte aber auch Bedenken, dies einfach off-label ohne Daten durchzuführen. Und wir haben – um es noch einmal zu wiederholen, weil ich das für einen so wichtigen Punkt halte, insbesondere weil wir über A plus B als Therapieschema sprechen – gesehen, dass Patienten, die einen BTK-Inhibitor mit fester Dauer erhalten, wie beispielsweise eine Kombination aus CALQUENCE® (Acalabrutinib) und VENCLEXTA (Venetoclax), anhand der begrenzten Daten, die uns vorliegen, problemlos wieder auf eines dieser Medikamente ansprechen, wenn sie an CLL erkrankt waren und danach eine Behandlung benötigten. Und es treten auch keine der Mutationen auf, die wir bei Resistenzen gegen diese Medikamente beobachten.

Deshalb sage ich meinen Patienten gerne, es sei wie ein Absetzen, solange man noch im Vorteil ist. Bei einer Behandlung mit fester Dauer … wie ein Absetzen, solange man noch im Vorteil ist. Ich denke, das wird eine interessante Anwendung von Jaypirca (Pirtobrutinib) sein, um zu sehen, ob diese Kombinationen mit einer von vornherein festgelegten Dauer gut sind.

Gruß Alan

Hallo Silvester,
CLL – Pat. erwarben eine Resistenz gegen Pirtobrutinib so die Ergebnisse einer gnomischen Analyse. Forscher fanden heraus, das Pirtobrutinib die Mutation an der Bindestelle C481 bei cBTK i überwinden konnte ,aber bei der nachgeschalteten Funktionsmutation PLCy2 nur eine Ansprechrate von 56 % hat.

Neue erworbene Mutationen die Resistenz verleihen sowohl gegen Pirtobrutinib als auch jeweils gegen bestimmte kovalente BTKi wurden identifiziert.

Diese sind : V416L , A428D, M437R und T474I sowie L528W häufiger.

Die genaue Mutation bestimmt gegen welchen cBTKi die Pat. resistent werden.


Wenn vorbehandelte CLL – Pat. mit Pirtobrutinib behandelt werden reagieren sie , Pat. entwickeln jedoch eine fortschreitende CLL ( 12 – 20 Mon. ) auf Grund neuer Klone für sie sind dann neue Ansätze erforderlich. Pirtobrutnib wurde speziell für Pat. entwickelt deren CLL gegen kovalente BTKi resistent geworden ist.

Die wichtigste Frage ist : Verursacht Pirtobrutinib ,bei unbehandelten CLL – Pat. in der gleichen kurzen Zeitspanne von ca. 12 Monaten eine Resistenz wie bei vorbehandelter CLL. Ob sich ähnliche Resistenzmuster manifestieren wenn Pirtobrutinib in Erstlinie eingesetzt wird war 2024 noch nicht geklärt.

Bei einer Mono- Pirtobrutinib Therapie in Erstlinie in Studien zeitlich unbegrenzt gibt es Erfahrungen seit 2,5 Jahren in den USA und sie sind sehr gut .

Teil I

Gruß Alan

Hallo Alan,
vorab danke für deine vielen hilfreichen Ausführungen in diesem Forum. Ich habe eine Rückfrage zu deinem Beitrag vom 17.4. bzgl. Pirtobrutinib. Wenn ich es richtig verstanden habe, schreibst du, dass nach Pirtobrutinib ein Wechsel zu kovalenten BTKi wegen Kreuzresistenzen nicht möglich ist. Gilt das nur für die "Rückkehr" zu kovalenten BTKi, also wenn Ibrutinib/Acalabrutinib/Zanubrutinib vor Pirtobrutinib bereits bis zur Resistenzbildung genommen wurden, oder ganz generell? Ich frage deswegen, weil die geplante CLL18-Studie eine zeitlich befristete Einnahme von Pirtobrutinik + Venetoclax in der Erstlinie vorsieht. Würden dadurch kovalente BTKi in der Zweitlinie ausgeschlossen? Das wäre natürlich ein relevanter Punkt, den man vor einer Studienteilnahme wissen müsste. Ich frage deswegen, weil ich ggfs. an der Studien teilnehmen würde.
Vielen Dank und alles Gute, Silvester

Hallo Klaus,
Pirtobrutinib ein nicht kovalenter BTKi , ist nach einem Rückfall unter Ibrutinib , Acala – und Zanubrutinib sowie Venetoclax seit 02.12.2023 von der FDA zugelassen. Die mittlere Zeit bis zur Progression beträgt ca. 15 bis 19,6 Monate.

Pirtobrutinib überwindet die C481 Mutation an der Bindestelle für cBTKi , entwickelt jedoch seine eigenen Mutationen , 5 sind bekannt, wodurch nachfolgende BTK i kovalent ( Rückkehr ) weitestgehend verhindert werden. Kreuzresistenzen vor allem mit Zanubrutinib sind bekannt.

Pirtobrutinib gilt als Rettungstherapie , wenn Pat. Obtionen ausgehen, sowie Überbrückung für CAR– T und Transplantation. Da in Wien viel von Pirtobrutinib die Rede war, dürfte daran liegen, dass die Zulassung von Pirtobrutinib in Europa kurz bevor steht.

Eine Beantragung der Zulassung von BTK – Degradern dürfte Anfang 2026 bei der FDA erfolgen.
In Europa müssen wir uns noch gedulden.

Gruß Alan

Servus Alan, danke für die Infos, Du hast genau Recht. Kernschatten liegen bei 43. Du bist wohl Arzt und selbst bei dem CLL Kampf dabei.
Letzte Woche war eine große DCLLSG,ä in Wien, interessant war, dass von den Degradern kaum die Rede war. Viel von Pirtobrutinib usw. Was ist wohl der Grund?
Dir einen schönen Tag.
Grüße Klaus

Hallo Klaus,
deine Leukozyten von 60800 sind am 08.02.2025 auf 34500 gesunken und jetzt bei 22300 angekommen, dieser Trend ist sehr erfreulich. Die Lymphozyten Anzahl von
37 % , ergibt eine Anzahl von 8251 . wenn ich von 22300 Leukozyten die 8251 Lymphozyten abrechne , komme ich auf 14049 weiße Blutzellen.

Zu diesen weißen Blutzellen gehören Basophile Norm 0 – 200 , Eosinophile Norm 50 – 400 , Monozyten Norm 300 – 900 und Neutrophile Norm 1800 – 7300 jeweils absolut. . Wenn die oben genannten Blutzellen sich im Normbereich befinden, dann ist die Lymphozytenanzahl von 8251 nicht die absolute Lymphozytenanzahl ( ALC ) , es muss also verschmierte Lymphozyten ( Kernschatten ) im Blutbild in % angegeben sein.
Ich gehe von ca. 40 bis 43 % Kernschatten aus, diese sind den 37 % Lymphozyten hinzu zu rechnen.

Dein Hämoglobin mit 13,4 ist jetzt an der unteren Norm angekommen. HGB von 13,4 mal 3 sollte wie bekannt einen HCT von min. 40,2 ergeben. Der zu niedrige Hämatokrit von 38,9 spiegelt sich auch in einer zu verringerten Anzahl der Erythrozyten wieder. Normwert Erythrozyten männlich 4,5 – 6,0 auf Grund deines Alters könnte man 10 % abziehen. Dein Wert von 3,74 ist jedoch deutlich zu niedig , und sollte beobachtet werden und wenn nicht ansteigend nach der Ursache gesucht werden.
Weiterhin viel Erfolg in der Studie.

Gruß Alan