Hallo Klaus,


CLL ist eine Leukämie , ein Lymphom und ein Krebs des Immunsystems, was uns vor Infekten schützen soll. Bei einer Infektion ist die Wahrscheinlichkeit an ihr zu sterben auf Grund des geschwächten Immunsystems , deutlich höher als bei Gesunden.


Infekte bei CLL stehen im Zusammenhang mit einer durch die CLL , unterdrückten Produktion von Immunglobulinen, einer T – Zell - Immun - Funktionsstörung und der Immunsuppressiven Wirkung der Therapien. Immunglobuline sind Proteine die von funktionsfähigen reifen B – Zellen gebildet werden , diese entwickeln sich zu Plasmazellen , Produktionsstätte für Ig - Moleküle .

CLL – Zellen sind funktionsgestörte – B- Zellen und bilden keine Gedächtniszellen und entwickeln sich nicht zu Plasmazellen, wodurch deren Anzahl mit der Zeit abnimmt.
Du hast eine Reihe etablierter Therapien bereits hinter dir, die als großer Fortschritt bezeichnet werden. Bei der ASH , soll es einen Durchbruch gegeben haben, andere sprachen sogar von Durchbrüchen , aber die CLL bleibt bisher unheilbar.

Wir wissen das Pirtobrutinib , in Erstlinie hervorragende Ergebnisse abliefert , aber bei stark vorbehandelten Pat. ist dies ganz anders, weil Pirtobrutinib dann einen schweren Rucksack mit sich schleppt mit vielen Mutationen , die sich durch die etablierten Therapien angesammelt haben.

Es gibt auch eine Therapien bedingte klonale Evolution , auf deutsch : Die CLL wird durch die vorangegangenen Therapien , scharf gestellt. Dazu ein Hämatologe : Ja, absolut. !

Ich wünsche dir weiterhin viel Erfolg in der Studie.

Gruß Alan

Hallo Klaus,

da Alan noch nicht geantwortet hat, klinke ich mich einfach mal ein. Eine Verbesserung der Immunglobuline ist unter einer Therapie mit einem BTK-Degrader leider nicht zu erwarten. Der Grund dafür ist, dass BTK auch in den gesunden B-Lymphozyten abgebaut wird. Dadurch können diese Zellen nur schwer zu funktionsfähigen Gedächtnis- oder Plasmazellen ausreifen. Zudem können die CLL selbst oder auch vorausgegangene Therapien bereits dauerhafte Schäden im Knochenmark hinterlassen haben. Trotzdem kann man Dir an dieser Stelle herzlich zum weiterhin andauernden Erfolg des Degraders gratulieren und mit Oktagam solltest Du dann auch die kalte Jahreshälfte gut überstehen können.

Weiterhin alles Gute!

Hallo Alan,
letzte Woche hatte ich wieder Termin in München und bis auf Harnsäure und Albumin sind alle Werte in der Norm.
Da freue ich mich sehr, ich nehme seit Mai nur noch die Tablette.
Allerdings zeigt der Degrader leder immer noch eine Auswirkung auf das Immunsystem. Im Mai nach einmalige Gabe Oktagam war ich auf 5,11, nun ohne auf 4,26.
Im Herbst wird es wohl wieder Oktagam geben müssen.
Insgesamt bin ich sehr zufrieden, kann keine Nebenwirkungen erkennen.
Viele Grüße Klaus

Hallo Alan,
letzte Woche hatte ich wieder Termin in München und bis auf Harnsäure und Albumin sind alle Werte in der Norm.
Da freue ich mich sehr, ich nehme seit Mai nur noch die Tablette.
Allerdings zeigt der Degrader leder immer noch eine Auswirkung auf das Immunsystem. Im Mai nach einmalige Gabe Oktagam war ich auf 5,11, nun ohne auf 4,26.
Im Herbst wird es wohl wieder Oktagam geben müssen.
Insgesamt bin ich sehr zufrieden, kann keine Nebenwirkungen erkennen.
Viele Grüße Klaus

Noch ein aus meiner Sicht interessanter Beitrag zur Kombination von BTK-Degradern mit Venetoclax:

[i]Mein Labor erforscht Resistenzen gegen BTK-Inhibitoren, die die Behandlung der CLL revolutioniert haben. Hier setzt meine Arbeit an: Ich untersuche gezielt Resistenzen gegen BTK-Degrader. Dabei haben wir eine neuartige BTK-Mutation identifiziert, die nicht nur Resistenzen gegen BTK-Degrader verursacht, sondern – wie wir sehen – auch gegen alle bisher eingesetzten BTK-Inhibitoren. Daraus ergibt sich die dringende therapeutische Notwendigkeit, einen Weg zu finden, diesen Resistenzmechanismus zu überwinden. Heute werde ich also über die Resistenzmechanismen dieser Mutation sprechen und hoffentlich einige Ansätze aufzeigen, wie wir diese Resistenz überwinden könnten. Wir haben bereits Vorarbeiten geleistet und eine Publikation eingereicht, die sich derzeit im Begutachtungsverfahren befindet; sie zeigt, dass die Kombination von Venetoclax mit einem BTK-Degrader diese Resistenzmutation möglicherweise überwinden kann. Der zugrundeliegende Mechanismus ist jedoch etwas rätselhaft, denn – wie ich später noch erläutern werde – verhindert die Mutation die Bindung des BTK-Degraders an das BTK-Protein. Es ist also sehr interessant, dass gerade die Kombination aus Venetoclax und BTK-Degrader diese Resistenzmutation überwinden kann. Unsere Daten aus verschiedenen Zelllinien und Modellen bestätigen diesen Effekt jedoch eindeutig; da er bei der alleinigen Gabe von Venetoclax nicht auftritt, muss er auf der Kombination der beiden Wirkstoffe beruhen. Wir untersuchen dieses Potenzial derzeit weiter und versuchen, den genauen Wirkmechanismus zu verstehen, sind aber sehr zuversichtlich, dass sich hier eine vielversprechende Möglichkeit eröffnet. Konkret könnte dieser Ansatz helfen, die Resistenz gegen BTK-Degrader zu überwinden, die durch die A428D-Mutation verursacht wird. Ich persönlich frage mich, ob es Vorteile bieten könnte, von Anfang an eine Kombination aus einem BTK-Degrader und Venetoclax einzusetzen, anstatt den BTK-Degrader als Monotherapie zu verwenden. Bei BTK-Inhibitoren sehen wir ja häufig Kombinationen mit Venetoclax; für BTK-Degrader gibt es ebenfalls entsprechende Studien – ich weiß zwar nicht, ob sie bereits angelaufen sind, aber zumindest an der University of Miami werden Studien mit der Kombination aus BTK-Degrader und Venetoclax durchgeführt. Wir werden dort hoffentlich vielversprechende Daten sehen.[/i]

Quelle:
[url]https://www.vjhemonc.com/video/wp8knzibitg-resistance-to-btk-degraders-and-combination-strategies-in-cll/[/url]

Hallo Alan, vielen Dank für die Erklärung
Angenehm ist für mich, dass ich nur eine Tablette nehmen muss, vielleicht bleibt das IGg so in Ordnung.
Der nächste Termin ist erst Mitte August.
Ich hoffe, es läuft alles gut.
Viele Grüße Klaus

Hallo Klaus,

das sind sehr gute Nachrichten.
Unter einer völligen Remission vermute ich mal eine komplette Remission ( CR ) .
Dies würde bedeuten es gibt keine klonale Lymphozyten im Blut.
Beim CT – Scan müssen alle Lymphknoten unter 1,5 cm groß sein. In einer Studie erfordert die Bestätigung einer CR eine Knochenmarkbiopsie , die keine CLL nachweist.

Nach fast achtzehnmonatiger Degrader – Therapie , hast du eine Schlacht gewonnen , den Krieg gegen die CLL zu gewinnen ist noch mal eine Stufe höher anzusiedeln. Auch mit einer CR bist du weiterhin immungeschwächt.


Bei einem normalen IgG auch mit Hilfe von Oktagam bei gleichzeitigem niedrigem IgM welches dann bei einem Infekt nicht zuerst reagiert wie es sollte , dann kommt es zu einer Verzögerung ( Reaktion auf den Infekt. ) durch das einige Tage später reagierende IgG was normal ist.

Die Vereinbarung von Roche mit Nurix ist für uns von Vorteil und das Gesamtpaket
beträgt sogar bis 2,3 Mrd. US Dollar. Außerhalb der USA wird Roche für die Vermarktung verantwortlich sein.
Die am häufigsten zitierte Fachzeitschrift Blood , auf dem Gebiet der Hämatologie mit ca. 454 Referenzen täglich informierte über die BTK – A428D – Mutation , als klinisch relevante Panresistenzmutation .

Die Kombi Venetoclax mit Degradern wurde innerhalb von Forschungsarbeiten umgesetzt.
Weiterhin viel Erfolg in der Studie.

Gruß Alan

Servus Anonymus,
mich interessiert auch, woher Alan von einer Kombination vom Degrader mit Venetoclax gehört hat. Ich lebe ja an der Quelle und weiß von nichts.
Interessant wird sein, wie Roche nun den Bexobrutideg in die Position bringen wird.
Ciao Klaus

Hallo Klaus, herzlichen Glückwunsch zu Deinem hervorragenden Resultat! Das sind ja tolle Nachrichten, erst einmal für Dich persönlich, aber auch für uns CLL-Patienten insgesamt! Dass die Elimination von BTK auch die gesunden B-Lymphozyten betrifft, lässt sich wohl leider nicht vermeiden, aber die reduzierte Dosis ist vielleicht ein guter Kompromiss. Das Tolle an den Degradern ist ja auch, dass die Moleküle sich durch die Wirkung nicht verbrauchen, sondern weiterhin BTKs abbauen können.

Die von Alan beschriebene Mutation A428D ist hoffentlich in der Praxis nicht ganz so relevant und ich drücke Dir die Daumen, dass der Degrader sehr lange wirkt. Mich würde von Alan interessieren, aus welcher Quelle er weiß, dass die Kombination der Degrader mit Venetoclax das Auftreten der Mutation nur verlangsamt. Und die beschriebene Angst müssen vor den Degradern höchstens Investoren haben, die auf andere Karten gesetzt haben und nicht wir Patienten.

Servus Alan, ich melde mich wieder einmal.
Mitte Mai zeigten mich meine Werte, ich habe eine völlige Remission, das erste Mal mit der CLL, obwohl ich seit April nur eine Tablette hatte. Es gab eine hartnäckige Erkältung mit Amoxicillin und daher reduzierte ich mit Erlaubnis der Ärzte auf eine Tablette . Ich denke, der Degrader drückte auf IgG-Wert.
CT ist alle völlig ok, das freue ich mich sehr nach fast 20 Jahren im Kampf mit der CLL.
Dass der Degrader offensichtlich die Zukunft ist Roche hat sich für fast eine Milliarden Dollar bei Nurix mit dem Bexobrutideg eingekauft. Man ist völlig überzeugt von dem Degrader. Nun produzieren große Konzerne den Degrader, es wird sich wohl die Therapie völlig verändern.
Dir eine gute Zeit
Viele Grüße Klaus Langer

Hallo Gast 2026,

zunächst ist Klaus Jahrgang 1951 , ED 09/2007. Erstlinientherapie 2013 mit BR. 2014 Ibrutinib, 2018 Venetoclax und 2022 Idelalisib. Pi3K Inhibitor dessen Nachfolger Duvelisib hochgelobt wurde , Studien auch in Deutschland wurde zugelassen unter Auflagen bei nachfolgenden Phase 4 Studien in denen ungewöhnlich viele Pat. verstarben , überwiegend nicht an CLL.

Duvelisib bekam keinen “roten Handbrief “,, die Zulassung wurde entzogen. Der wichtige Signalweg Pi3K ist bei CLL im Grunde genommen verwaist.
Bei einer Pirtobrutinib – Therapie wurden bei stark vorbehandelten Pat. folgende Mutationen nachgewiesen. : V416L, A428D, M 437 R, selten und T 474 i und L 528 W häufiger.
Bei den cBTKi ging man davon aus, wenn es zu einer Progression kam durch Mutation an der Bindestelle C481 und nachgeschalteter Funktionsmutation .
Bei genauen Tests stellte man jedoch fest, dass bei allen cBTKi alle Mutationen in geringer Anzahl wie bei dem nc BTKi auftreten , für die Pirtobrutinib mit ganz hoher Wahrscheinlichkeit nicht verantwortlich ist.

Pirobrutinib zeigt in Erstlinie ( Studien ) sehr hohe Wirksamkeit sowohl als mono und auch in Kombination.
Die BTK – Degrader – Resistenz war lange Zeit unbekannt.
Die Mutation A428D kann eine Resistenz gegen alle BTK – Degrader wie Nurix und BGB – 16673 auslösen. Die Mutation A428D macht die Bindung an der Bindungstasche unzugänglich durch Blockierung was zu einer Resistenz führt.

Eine Kombi Venetoclax + Degrader führte zur Eliminierung vom A428 D- Klon bei Nurix NX 2127 . Bei Bexobrutideg und BGB -16673 wurde das Auftreten der Resistenz nur verlangsamt. Der Degrader BGB 16673 in Kombi mit Bcl2 – Sonrotoclax könnte auch in Erstlinie etabliert werden , die Angst geht um, dass diese Kombi wirksamer ist als V + O und V + A und diese in Erstlinie verdrängen könnten. ( Marktanteile Aktienkurse ).

Gruß Alan

Hallo Alan,

vielleicht gibt es doch noch eine Möglichkeit für diejenigen, die mit einer BTK-Inhibitor-Monotherapie begonnen haben und resistent geworden sind, auf den Pfad der Kombinationstherapien zu wechseln, die ebenfalls auf BTK abzielen, also nicht mit monoklonalen Antikörpern arbeiten. Denn Studien zur Kombination von Degradern laufen gerade hoch:

[url]https://www.oncologypipeline.com/apexonco/beone-looks-degrader-combo[/url] (englisch)

Hallo Klaus,

es ist eine Erleichterung zu wissen ,dass es dir mit dem Degrader weiterhin gut geht.
Es gibt Hinweise das Be One Med . zugesichert haben soll, die Pat. auch nach Beendigung der Studie weiterhin mit dem Degrader zu versorgen, unter der Voraussetzung , dass diese sich in Remisson befinden, auch wenn die Zulassung noch nicht erteilt wäre.

Du bist in Erstlinie mit BR und dann mit einer gezielten Therapie Ibrutinib, kontinuierlich behandelt worden , du hattest nicht die Wahl zu diesem Zeitpunkt zeitlich begrenzt. Es gibt jetzt 2 Pat. - Kohorten die in Erstlinie kontinuierlich oder zeitlich begrenzt behandelt werden und auf unterschiedlichen Gleisen stehen. ( Pfaden )

Dies wird Auswirkung auf nachfolgende Therapien haben, auch im Sprechzimmer eines CLL – Experten/ in bei einer Zweitmeinung. ( Prof. Con. Tam Uni Melbourne ). Pat. die erst mit ca. 70 Jahren eine Erstlinientherapie benötigen, ist dies weniger relevant als bei ca. 50 Jährigen.

Ich wünsche dir weiterhin Erfolg in der Studie , und dass du keinen Plan - B benötigst.

Alles Gute
Gruß Alan

Servus Alan, entschuldige, dass Du von mir solange nichts lesen konnte. Ich kann vom Handy aus nicht antworten.
Es kommt immer die Antwort : forbidden.
Nach etlichen Versuchen habe ich es nun vom Tablet aus versucht. Das funktioniert offenbar. Es liegt am Handy.
Kurz gesagt, es geht mir gut mit den Degrader, meine Werte sind alle normal, Nebenwirkungen verspüre ich nicht,
im Mai habe ich d n neuen Termin in dem Innenklinikum München.
Ich hoffe, es geht Dir gut und wir können uns bald auf ein Frühjahr freuen
Herzliche Grüße Klaus Langer

Hallo Alan,

mein Vater Klaus mit dem Forumsnamen Dartkat würde dir gerne in diesem Thread den aktuellen Stand seiner Degrader-Behandlung schicken, aber leider funktioniert dies momentan mit seinem Handy aus technischen Gründen nicht - er hat dich deshalb heute mit einer persönlichen Mitteilung angeschrieben, aber würden versuchen, dass mein Vater zeitnah auch mit seinem Handy wieder regulär in diesem Thread schreiben kann.

Beste Grüße und vielen Dank auch von mir für deine immer sehr hilfreichen Informationen, Daniel