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Leukämie-Online ist eine unabhängige, deutschsprachige Wissens- und Kommunikationsplattform zum Thema Leukämie. Diese wird von Leukämiepatienten betrieben und ist gemeinnützig. Das Angebot fördert aktive, informierte und selbstbestimmte Patienten durch umfangreiche Informationen über Neuigkeiten und Hintergründe zur Forschung und Behandlung von Leukämien. Interaktive Foren ermöglichen zudem den direkten Erfahrungsaustausch.
Über Leukämie
Im Online-Sonderseminar "Impfungen gegen COVID-19 bei Leukämien und MPN – was muss ich wissen?" von LeukaNET, der Deutschen CML-Allianz und dem MPN-Netzwerk am 23.02.2021 sprach Prof. Dr. med. Marie von Lilienfeld-Toal, unter anderem Professorin für Infektionsforschung in der Hämatologie/Onkologie, beispielsweise über die verschiedenen erhältlichen Impfungen gegen Covid-19, Ängste und Sorgen von Leukämie- und MPN-Patienten und -Patientinnen, Kontraindikationen sowie Nebenwirkungen der Impfungen und beantwortete Fragen der ZuschauerInnen.
Die Antworten zu den Fragen der etwa 540 TeilnehmerInnen via Zoom und etwa 50 ZuschauerInnen auf Facebook, die nicht im Sonderseminar beantwortet werden konnten, finet Ihr unter dem Video. Zudem stellen wir Euch die Präsentation im PDF-Format zum Download zur Verfügung, ein DGHO-Faktencheck für Krebspatient*innen zu Covid-19 und Impfungen steht ebenfalls zum Download bereit. Daneben haben wir am 3. März 2021 ein weiteres Sonderseminar mit Prof. Dr. Marie von Lilienfeld-Toal veranstaltet, dieses Mal zum Thema "Impfungen gegen COVID-19 bei CLL, Lymphomen und Myelom – was muss ich wissen?".
Die Aufzeichnung des Sonderseminars ist nun hier abrufbar – einfach links unten auf die Wiedergabe-Taste klicken und den Ton aufdrehen!
Weitere Aufzeichnungen früherer Seminare sowie die nächsten Termine auf der Übersicht unserer Online-Seminarreihe. Ihr könnt Euch außerdem zu unserem Newsletter anmelden, um zu unseren CML-Webinaren sowie anderweitigen relevanten Inhalten auf dem Laufenden zu bleiben.
Eine klinische Studie oder klinische Prüfung wird mit Patienten oder gesunden Probanden durchgeführt, um Medikamente oder bestimmte Behandlungsformen auf ihre Wirksamkeit und Sicherheit zu überprüfen.
Besonders in der Krebsforschung werden neue Wege für die Vorsorge, Diagnose und Entwicklung neuer Behandlungsformen und Medikamente zur Behandlung der verschiedenen Krebsarten gesucht. Diese Studien dienen den Wissenschaftlern gleichzeitig auch dazu, Einblicke für das Verständnis der biologischen Mechanismen der Krankheit zu erhalten und die medizinische Behandlung zukünftiger Patienten zu verbessern.
Klinische Arzneimittelstudien sind einer der letzten Schritte im Entwicklungsprozess von Arzneimitteln, beginnend im Labor, dann im Tierversuch zur Prüfung auf Unschädlichkeit und ggf. Wirksamkeit, und dann schließlich im Testeinsatz in der Klinik mit Menschen. Bei Arzneimittelstudien handelt es sich um einen wichtigen Schritt in der Entwicklung neuer Therapien, da klinische Studien den Wissenschaftlern die Möglichkeit geben, die korrekte Dosierung und Anwendung einer neuen Therapie oder Behandlungsform zu bestimmen, dessen Wirksamkeit im Menschen zu bestätigen sowie eventuelle Nebenwirkungen festzustellen. Gesundheitsbehörden benötigen die Daten klinischer Studien außerdem zur Beurteilung, ob neue Therapien zulassungsfähig sind, d.h. ob sie mindestens so sicher und wirksam, möglichst sogar sicherer oder wirksamer, sind als bereits existierende Therapien.
Der Erfolg klinischer Studien hängt von der Bereitschaft und vom Engagement der Ärzte, des Forschungsteams und der Patienten in gleicher Weise ab. Aus diesem Grund ist es ausgesprochen wichtig, den Ablauf klinischer Studien zu kennen und über die Vorteile und Risiken einer Teilnahme an derartigen Studien aufgeklärt zu werden.
Phasen klinischer Krebsstudien
Die Forschung nach neuen Krebsbehandlungsmethoden unterteilt sich in vier verschiedene Phasen. In jeder Phase sind die Fragestellungen auf die Sicherheit und Wirksamkeit des untersuchten Medikaments ausgerichtet. Dabei beobachten die Ärzte Wirkungen und Nebenwirkungen, um die Sicherheit des jeweiligen Medikaments zu bestätigen. Krebsstudien unterscheiden sich von den meisten Arten anderer klinischer Studien. Da die Art der Krankheit in jedem Falle eine Behandlung erfordert und die Ergebnisse vergangener Forschungen eine derartige Vorgehensweise bestätigt haben, werden bei den Studien zur Krebsbehandlung neue Behandlungsmethoden mit bereits etablierten Therapien (d. h. der zum jeweiligen Zeitpunkt bestmöglichen Behandlungsart) verglichen. Vergleiche mit Placebos (Zuckertabletten) werden bei Studien zur Krebsbehandlung nur dann angewandt, wenn keine wirksamen Behandlungsalternativen bestehen.
Jede Phase der klinischen Studien hängt von den Forschungsergebnissen der vorangegangenen Phase ab und baut auf dieser auf, so dass die in Phase I getestete Behandlung nur zur nächsten Phase übergeht, wenn sich herausgestellt hat, dass diese mindestens so sicher wie der derzeitige Behandlungsstandard ist. Diese Daten werden von Untersuchungsausschüssen überarbeitet und genehmigt, bevor die weiteren Forschungsphasen beginnen können.
Phase-I-Studien
Ein typischer Wirkstoff hat, bevor er in die erste klinische Studienphase (Phase I) geht, also vor dem ersten Einsatz im Menschen, schon etwa ein Jahrzehnt vorklinischer Studien durchlaufen.
Bei den Studien der Phase I bestimmen die Ärzte die geeignete Dosis und Verabreichungsform eines Medikaments (Tablette, Kapsel, Flüssigkeit, Spritze usw.) an einer normalerweise begrenzten Anzahl von Patienten (manchmal auch nur zwölf Personen). In dieser Phase bestimmen die Wissenschaftler die Verträglichkeit des Medikaments und überwachen sämtliche schädlichen Nebenwirkungen. Auch wenn zu diesem Zeitpunkt schon einige Daten über die Wirksamkeit gesammelt werden können, findet die eigentliche Bewertung der Wirksamkeit erst in Phase II statt. Üblicherweise nehmen 20-80 Patienten an einer Phase-I-Studie teil.
Phase-II-Studien
Bei den Studien der Phase II wird die Sicherheit des Medikaments weiter erforscht, aber auch seine Wirksamkeit bewertet. Während dieser Phase ermitteln die Ärzte, wie das Medikament wirkt und welche Auswirkungen es auf den Körper hat. Den Patienten wird die maximal verträgliche Dosis verabreicht (die höchstmögliche Dosis mit den geringsten Nebenwirkungen, wie in den Studien der Phase I bestimmt), und die Ärzte untersuchen, ob sich der Tumor verkleinert oder die Krebszellen abnehmen oder gar verschwinden. An Studien der Phase II können Gruppen von 50 bis 200 Patienten teilnehmen. Im allgemeinen werden die Gruppen nach Kriterien wie Alter, Geschlecht und Krankheitsstadium gebildet .
Phase-III-Studien
Bei den Studien der Phase III werden weitergehende, tiefgreifendere Informationen zur Sicherheit eines Medikaments und seiner Wirksamkeit im Vergleich zu bestehenden Standardbehandlungsmethoden bzw. Suggestionsmitteln gewonnen. Bei den Phase-III-Studien der Krebsforschung werden jedoch nur dann Placebos verwendet, wenn keine Standardbehandlungsmethoden existieren oder das Medikament an Patienten getestet wird, die bereits eine Standardbehandlung abgeschlossen haben bzw. bei denen die Standardbehandlung erfolglos war (Refraktärpatienten) und keine weiteren Behandlungsalternativen bestehen. Die Patienten dieser Studien werden im allgemeinen zufällig einer von mindestens zwei Gruppen zugeteilt:
- Therapiegruppe(n): Eine oder mehrere Gruppen erhalten eine neue, in Prüfung befindliche Therapie
- Kontrollgruppe: Diese Gruppe erhält entweder eine Standardbehandlung oder, falls keine andere Behandlung möglich ist (und nur dann), ein Placebo (Zuckertablette).
Beide Gruppen werden nachverfolgt und verglichen um festzustellen, ob die Behandlung der Verumgruppe (also derjenigen Patienten, die das wirkstoffhaltige Medikament bekommen) besser war (oder nicht) als die der Kontrollgruppe.
An den Studien der Phase III können Hunderte, in manchen Fällen sogar Tausende von Patienten teilnehmen, je nachdem, welche Krankheit erforscht wird und wie die Studie ausgelegt ist. Aus Phase-III-Studien müssen statistisch bedeutsame klinische Daten für ein Medikament hervorgehen, damit diese Daten dann an die weltweiten Gesundheitsorganisationen weitergeleitet und die Zulassunng zur Vermarktung des Produkts erlangt werden kann. Normalerweise werden diese Studien an mehr als nur einer Stelle gleichzeitig durchgeführt (= multizentrische Studie), sehr oft auf internationaler Basis, z. B. in Arztpraxen, Polikliniken und Krankenhäusern.
Phase IV Studien
Studien der Phase IV werden durchgeführt, wenn ein Hersteller oder selbstständiger Wissenschaftler die Wirksamkeit eines Medikaments unter einem anderen medizinischen Gesichtspunkt oder für eine andere als die von den Gesundheitsbehörden genehmigte Krebsart testen will, d. h. eine neue Anwendungsform erstellt bzw. eine andere Indikation erarbeitet werden soll, als die, für die das Medikament ursprünglich erforscht und zugelassen wurde. Diese Studien geben den Ärzten die Möglichkeit, tiefere Einblicke in die Anwendung eines Medikaments zu bekommen.
Prüfplan / Studienprotokoll
Vor der Durchführung einer Studie wird vom Leiter der Studie, oft einem Arzt, ein Studienablaufplan, ein sogenanntes Protokoll erstellt. Das Protokoll beschreibt die Ziele bzw. den Zweck der Studie, die Behandlung (Medikament, Dosierung etc.), die einzuschließende Anzahl von Patienten und die wissenschaftliche Begründung, warum die einzelnen im Protokoll aufgeführten Zielpunkte untersucht werden sollen, die Ein- und Ausschlusskriterien für Patienten, die Visitenplanung sowie die Abbruchkriterien.
Jeder an der klinischen Studie teilnehmende Arzt muss sich genau an das Protokoll halten. Das Studienprotokoll muss von Behörden genehmigt werden.
Sponsoren / Träger
Die erheblichen Kosten klinischer Studien werden von sogenannten Sponsoren als Träger der Studie übernommen, die aus unterschiedlichen Motiven Interessen mit einer Studie verbinden. Der Sponsor einer klinischen Studie ist für den organisatorischen Ablauf zuständig. Er trägt alleine und ausschließlich die Gesamtverantwortung und somit das Risiko.
Sponsoren klinischer Studien können die pharmazeutische Industrie, Universitätsinstitute und angegliederte Forschungseinrichtungen sowie staatliche, halbstaatliche und sonstige gemeinnützige Einrichtungen des Gesundheitswesens sein. Nichtkommerzielle klinische Prüfungen werden oft auch wissenschaftsinitiierte Studien (Investigator Initiated Trials) genannt. Sie unterliegen den gleichen gesetzlichen Bestimmungen wie Studien pharmazeutischer Unternehmen.
Sicherheit von Studienteilnehmern
Studien werden in einem gesetzlich und behördlich streng kontrollierten Umfeld durchgeführt. Es sind mehrere Stufen von Sicherheitsvorkehrungen vorgesehen, die das Wohlbefinden jedes einzelnen Teilnehmers von Studien gewährleisten:
Studien dürfen nur von qualifizierten Leitern einer klinischen Prüfung (Prüfarzt) durchgeführt werden. Für Arzneimittelstudien müssen eine Genehmigung der zuständigen Bundesoberbehörde (in Deutschland das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte BfArM bzw. das Paul-Ehrlich-Institut PEI) und ein positives Votum der unabhängigen Ethikkommission(en) sowie eine Probandenversicherung vorliegen.
Eine Ethikkommission ist ein unabhängiges Gremium aus im Gesundheitswesen und in nichtmedizinischen Bereichen tätigen Personen, dessen Aufgabe es ist, den Schutz der Rechte, die Sicherheit und das Wohlergehen von Studienteilnehmern sicherzustellen, indem es unter anderem zu dem Prüfplan, der Eignung der Prüfärzte, der Aufklärung potentieller Teilnehmer und dem dabei verwendeten Informationsmaterial Stellung nimmt. Hauptaugenmerk der Prüfung durch die Ethikkommission liegt auf ethischen Gesichtspunkten und dem Schutz der Studienteilnehmer.
Patienteninformation und Einverständniserklärung
Die sogenannte Patienteninformation und Einverständniserklärung vermittelt den Patienten in schriftlicher Form die wichtigsten Informationen zur Studie. Es wird vorausgesetzt, dass Ärzte den Inhalt dieser Aufklärung zusammen mit den an einer Studie teilnehmenden Patienten besprechen. In der Patientenaufklärung werden die Ziele, die zu erwartenden Vorteile, bekannte Risiken und die Verpflichtungen des Patienten im Rahmen der Studie beschrieben. Diese wird von der Ethikkommission geprüft und freigegeben. Die Patienten müssen eine Einverständniserklärung unterschreiben, wenn sie bereit sind, an der Studie teilzunehmen.
Fahrtkosten
Manchmal ist das Studienzentrum weiter entfernt oder es sind gegenüber der Standardtherapie aufgrund engmaschigerer Verlaufskontrolle häufigere Untersuchungstermine erforderlich. Bei manchen Studien gibt es daher die Möglichkeit, dass vom Träger der Studie ein Teil der Fahrtkosten, die durch die Teilnahme an einer Studie entstehen, erstattet werden können. Dies ist bei manchen, aber nicht allen Studien der Fall.
Allgemeine Begriffe in der Beschreibung von klinischen Studien
- Randomisiert: Eine Methode, bei der Studienteilnehmer zufällig einer bestimmten Behandlungsgruppe zugeordnet werden, ähnlich dem Wurf einer Münze.
- Einfachblind / Single-Blind: Studien, bei denen die Teilnehmer die Behandlungsgruppe erst am Ende der Studie erfahren, während die Ärzte schon bei Beginn der Studie in Kenntnis gesetzt werden.
- Doppelblind: Weder Patienten noch Ärzte wissen, welche Studienteilnehmer die Studientherapie bzw. einer Standardtherapie erhalten.
- Unverblindet / Open-Label: Eine Studie, bei der sowohl der Arzt als auch der Patient die Behandlungsart des Patienten kennt.
- Placebokontrolliert: Studie, bei der die eine Gruppe das experimentelle Arzneimittel, die Kontrollgruppe hingegen ein Placebopräparat (Zuckertablette) erhält, um den so genannten Placeboeffekt herauszufiltern. Darunter versteht man Veränderungen des Befindens und der messbaren körperlichen Funktionen, die unter jeder Behandlung auftreten können, also sowohl nach Gabe eines wirkstoffhaltigen Medikaments als auch bei einer Scheinbehandlung (Placebo).
- Multizentrisch: Hierbei handelt es sich um Studien, die an mehreren verschiedenen Zentren durchgeführt werden.
- Multinational: Die Studien werden in mehreren Ländern durchgeführt.
- Protokoll: Der Ablaufplan der klinischen Studie, in dem die Schlüsselpunkte der Studie definiert sind.
Mögliche Fragen an den Arzt vor der Teilnahme an klinischen Krebsstudien
Fragen zum besseren Verständnis in Frage kommender Studien
- Welche existierenden klinischen Studien könnten für mich in Frage kommen?
- Welche Studien eignen sich am besten für meine Bedürfnisse/Krankheit/Situation?
- Was ist der Zweck der Studie?
- In welcher Phase befindet sich die Studie?
- Warum halten die Prüfärzte diesen Ansatzpunkt für wirksam?
- Wie lange dauert die Studie?
- Wie werden die Studienergebnisse und die Sicherheit der Teilnehmer kontrolliert?
- Kann ich meine normale medizinische Behandlung während der Studie fortsetzen?
- Warum soll ich an der Studie teilnehmen, wenn auf dem Markt andere Medikamente zur Verfügung stehen?
- Wer entscheidet, ob mir die neue bzw. die etablierte Therapie verabreicht wird?
- Wer finanziert die Studie?
- Welche Ergebnisse sind aus früheren Studien bekannt?
Lebensqualität während der Studie
- Verlängert, verbessert oder verschlechtert sich mein Leben durch eine Teilnahme an dieser Studie?
- Welche möglichen Nebenwirkungen gibt es?
- Welchen Untersuchungen muss ich mich während der Studie unterziehen?
- Ist die Behandlung schmerzhaft, und wenn ja, wie sehr und wie lange?
- Wie kann sich die Teilnahme an der Studie auf meine normale Lebensqualität auswirken?
- Kann ich mit anderen Studienteilnehmern sprechen?
Eigene Verantwortung
- Welche Verpflichtungen übernehme ich durch meine Teilnahme?
- Entstehen für mich Kosten durch die medizinische Behandlung im Rahmen der Studie?
- Können Fahrtkosten zum Studienzentrum ersetzt werden?
- Wieviele Studienvisiten sind erforderlich?
- Was passiert, wenn ich aus der Studie austreten möchte?
Betreuung
- Wer hat das Studienprotokoll überprüft und genehmigt?
- Wer betreut mich im Rahmen der Studie?
- Werde ich weiterhin von meinem behandelnden Onkologen betreut?
- Was passiert nach Ablauf der Studie - werde ich weiterhin mit dem Medikament versorgt werden?
- Wo erfolgt die medizinische Behandlung?
Weitere Informationen
Die Broschüre „Soll ich an einer klinischen Studie teilnehmen?“ des Kompetenznetzes Akute und chronische Leukämien, des Kompetenznetzes Maligne Lymphome e.V. und der Stiftung Deutsche Leukämie- & Lymphom-Hilfe wendet sich an Patienten, die eine Studienteilnahme in Betracht ziehen und sich im Vorfeld über die Gründe, Rahmenbedingungen und Abläufe von Therapiestudien informieren möchten. Erläutert werden die Phasen klinischer Studien im Rahmen der Arzneimittelentwicklung, wie auch das Thema Patientensicherheit. Ein eigenes Kapitel widmet sich der Entscheidungsfindung. Die Broschüre ist hier als PDF verfügbar.
Dieser von Prof. Andreas Hochhaus (Universitätsklinikum Jena), Dr. Susanne Saußele (Universitätsklinikum Mannheim), Prof. Martin Müller (Universitätsklinikum Mannheim) und Jan Geißler (Leukämie-Online) erarbeitete Ratgeber bietet grundlegende Informationen über die "Chronische Myeloische Leukämie: Erkrankung, Diagnostik und Therapiemöglichkeiten". Der Ratgeber ist eine regelmäßig überarbeitete und aktualisierte Version des zuletzt im April 2012 veröffentlichten CML-Ratgebers der Deutschen Leukämie- und Lymphom-Hilfe. Letzte Aktualisierung: 16.09.2013.
Natürlich kann diese Internet-Seite den persönlichen Kontakt mit dem Arzt Ihres Vertrauens und dessen Beratung und Betreuung nicht ersetzen.
Inhaltsverzeichnis
- Was ist Chronische Myeloische Leukämie?
- Symptome
- Diagnose
- Verlauf
- Ansprechkriterien und Verlaufskontrolle der Therapie
- Behandlungsmöglichkeiten
- Selbsthilfeorganisationen
- Forschungsgruppen
Was ist Chronische Myeloische Leukämie?
Leukämie bedeutet wörtlich "weißes Blut". Bei allen Leukämien kommt es zu einer Überproduktion bestimmter weißer Blutkörperchen. Bei den lymphatischen Leukämien sind Lymphozyten entartet, während bei den myeloischen Leukämien bestimmte weiße Blutkörperchen, die myeloischen Zellen (Granulozyten, Myelozyten, Promyelozyten, Myeloblasten) betroffen sind.
Leukämien werden in vier Haupttypen unterteilt:
- Akute myeloische Leukämie (AML)
- Akute lymphatische Leukämie (ALL)
- Chronische lymphatische Leukämie (CLL)
- Chronische myeloische Leukämie (CML)
Da bei den akuten Leukämien der Krankheitsverlauf schneller fortschreitet, treten die Symptome innerhalb kurzer Zeit auf. Anders ist der Verlauf bei den chronischen Leukämien: Sie beginnen schleichend und werden oftmals zufällig entdeckt, z.B. im Rahmen einer Routine-Blutuntersuchung.
Die Chronische Myeloische Leukämie (CML) ist gekennzeichnet durch eine erhebliche Vermehrung von Granulozyten und deren Vorstufen in Knochenmark, Blut, Milz und Leber. Es handelt es sich um eine Erkrankung einer blutbildenden Stammzelle, deren Entwicklung zu reifen Zellen unkontrolliert fortschreitet. Bei fast allen CML-Patienten weisen alle Leukämiezellen das "Philadelphia-Chromosom" auf. So wird ein verkleinertes Chromosom Nr. 22 bezeichnet, das durch einen Austausch bestimmter Genabschnitte mit Chromosom Nr. 9 entsteht. In dieser sogenannten "Translokation" werden zwei Abschnitte des menschlichen Erbguts (das Gen BCR und das Gen ABL), die normalerweise nichts miteinander zu tun haben, zusammengefügt. Hierbei entsteht ein neues CML-typisches Krebs-Gen namens BCR-ABL. Gene sind Baupläne für bestimmte Eiweiße, die im Organismus vielfältige Aufgaben zu erfüllen haben.
Ausgehend von diesem "neu gebildeten" Gen BCR-ABL wird nun ein Eiweiß produziert, welches normalerweise nicht im Organismus vorkommt. Dieses Eiweiß setzt die gesunde Regulation des Wachstums und der Teilung von bestimmten Blutzellen außer Kraft. Es kommt zu einem unkontrollierten Wachstum der Blutzellen. Experten erkennen dann im Blut das typische Bild einer Chronischen Myeloischen Leukämie (CML).
Die CML tritt in allen Altersstufen bei etwa 1,5 von 100.000 Menschen auf, gilt also als seltene Erkrankung, die etwa 15% aller Leukämien bei Erwachsenen ausmacht. Jährlich erkranken also etwa 1500 Menschen in Deutschland neu an einer CML, ohne erkennbare geographische Variation. Das Durchschnittsalter der Diagnosestellung ist etwa das 65. Lebensjahr. Es gibt durchaus aber auch junge Patienten, auch wenn CML-Erkrankungen bei Kindern nur äußerst selten sind. Männer sind etwas häufiger betroffen als Frauen. Radioaktive Strahlen (wie z.B. beobachtet in Japan) oder manche Giftstoffe (z.B. Zigarettenrauch, Benzol, Lacke) erhöhen das Risiko für die Entstehung einer CML, der Grund für die Entstehung dieser Erkrankung ist aber unbekannt. Nach dem heutigen Stand der Erkenntnisse geht man nicht von einer Vererblichkeit der Leukämie aus.
Symptome
Betroffene mit CML haben bei Diagnosestellung oftmals gar keine Symptome. Die Symptome können aber auch so unspezifisch sein, dass sie zunächst nicht mit einer Erkrankung in Verbindung gebracht werden. Dabei handelt es sich z.B. manchmal um:
- Abgeschlagenheit
- Leistungsminderung
- Blässe
- Kurzatmigkeit
- Gewichtsabnahme
- Appetitverlust
- Fieber (ohne Nachweis einer Infektion)
- Nachtschweiß
- Oberbauchbeschwerden (durch eine vergrößerte Milz)
Diese Beschwerden liegen jedoch auch bei vielen anderen Erkrankungen vor und können, müssen aber nicht ein Hinweis auf eine Leukämie sein.
Diagnose
Blutbild
Um die Verdachtsdiagnose einer Leukämie zu sichern und andere Ursachen auszuschließen (z.B. Infekt oder Entzündung), wird üblicherweise zuerst Blut aus der Vene untersucht. Bei Vorliegen einer CML können im Blut folgende Veränderungen festgestellt werden:
- Erhöhung der Gesamtzahl an weißen Blutkörperchen (Leukozytose) deutlich über den Normbereich hinaus
- Auftreten unreifer Vorstufen der knochenmarkständigen weißen Blutkörperchen (Granulopoese) bis hin zu Blasten (sehr unreife weiße Blutzellen)
- Verringerung der roten Blutkörperchen (Anämie) · Erhöhung der Gesamtzahl an Blutplättchen (Thrombozytose)
- Andere Faktoren, wie z.B. ein erhöhter Harnsäure-Spiegel oder eine erhöhte LDH-Aktivität (LDH = Laktatdehydrogenase), können ebenfalls auf eine CML hinweisen.
Untersuchung des Knochenmarks (Zytogenetik)
Zur Sicherstellung der Diagnose und zur Abgrenzung gegenüber anderen Bluterkrankungen wird unter örtlicher Betäubung Knochenmarkgewebe aus dem Hüftknochen entnommen und untersucht. Bei Vorliegen einer CML lassen sich mit der Knochenmarkpunktion folgende Veränderungen nachweisen:
- Erhöhte Zelldichte des Knochenmarks
- Massive Steigerung der Anzahl von speziellen weißen Blutkörperchen (Granulozyten) und deren Vorstufen (Blasten, Promyelozyten, Myelozyten)
- Vermehrung von Vorstufen der Blutplättchen (Megakaryozyten)
Das charakteristische Merkmal der CML, das Philadelphia-Chromosom, lässt sich relativ einfach durch eine zytogenetische Untersuchung nachweisen und mengenmäßig bestimmen. Es findet sich bei 95 von 100 der Patienten, die an CML erkrankt sind. Zur Durchführung des Nachweises des Philadelphia-Chromosoms wird Knochenmark benötigt.
Molekulare Untersuchung (PCR)
In molekularen Untersuchungen wird gezielt nach mikroskopisch nicht erkennbaren Veränderungen der Gene (Erbmaterial) gesucht. Diese Genveränderungen sind meist mit den bereits erwähnten Chromosomenveränderungen verbunden.
Bei der CML werden in der Entstehung des Philadelphia-Chromosoms zwei Genabschnitte der Chromosomen 9 und 22 zusammengefügt, die nicht zueinander gehören. Das Ergebnis dieser Veränderung ist das sogenannte Fusionsgen "BCR-ABL". Hiervon ausgehend wird ein Eiweiß produziert, das ein unkontrolliertes Zellwachstum der CML auslöst. Zur vollständigen Diagnostik gehört deshalb auch der Nachweis dieses BCR-ABL-Gens. Dieser Nachweis kann aus dem Venenblut (oder auch Knochenmarkblut) erfolgen und wird mit einer sehr empfindlichen Methode, der sogenannten "Polymerasekettenreaktion" (engl. polymerase chain reaction, PCR) durchgeführt.
Die PCR kann als "qualitative" oder "quantitative" Methode durchgeführt werden:
- Die qualitative Methode dient dazu, die Diagnose CML zu stellen oder auszuschließen.
- Die quantitative Methode führt über den Nachweis der Abschriften ("Transkripte") des BCR-ABL-Gens indirekt eine mengenmäßige Bestimmung des BCR-ABL-Gens durch. Die Zahl der "Abschriften" ist ein Maß für die Krankheitsaktivität der CML und wird häufig als "Tumorlast" bezeichnet. Häufig wird diese Angabe als BCR-ABL/ABL-Quotient in % angegeben. Manchmal werden auch andere andere Gene (z.B. BCR, GUSB, G6PD) als Vergleichsgen genutzt. Die Ergebnisse verschiedener Labore sind nur miteinander vergleichbar, wenn diese "standardisiert nach Internationaler Skala (IS)" sind. In Deutschland sind über 13 Labore standardisiert.
Gegenüber der zytogenetischen Analyse lässt sich mittels der PCR eine vielfach gesteigerte Genauigkeit erreichen, da hier ein einzelnes BCR-ABL-Gen in 100.000 bis 1.000.000 Genen nachgewiesen werden kann. Somit dient die PCR u.a. dazu, bei entsprechendem Behandlungserfolg die übriggebliebene Resterkrankung festzustellen. Zum Erkennen zusätzlicher Chromosomenveränderungen, die im Krankheitsverlauf auftreten können, ist jedoch weiterhin die Zytogenetik erforderlich.
Mutationsanalyse
Bei etwa der Hälfte der Patienten mit Rückfällen unter Imatinib liegt die Ursache in sogenannten Mutationen des BCR-ABL-Gens. Mutationen sind spontan auftretende Veränderungen des Erbmaterials, die dazu führen, dass der TKI nicht mehr optimal binden kann und die mutierten Zellen einen Wachstumsvorteil haben, da sie nicht mehr so gut auf die Therapie ansprechen. Mutationen entstehen unabhängig und können theoretisch schon vor Therapiebeginn vorliegen.
Bei Patienten in chronischer Phase kann eine Mutationsanalyse im Falle eines Therapieversagens oder bei unzureichendem Ansprechen entsprechend empfohlender Kriterien des European LeukemiaNet hilfreich sein. Eine Untersuchung der Art der Mutation ist bei unzureichendem Ansprechen oder Rückfällen hilfreich, da dies eine gezieltere Auswahl der Folgetherapie (z.B. Dasatinib und Nilotinib, oder weitere in Studien verfügbare Therapien) erlaubt.
Ein regelmäßiges Mutationsmonitoring von allen Patienten in chronischer Phase ist jedoch nach heutiger Auffassung von Experten nicht zielführend. Sie weisen Mutationen üblicherweise erst nach, wenn diese ungefähr in 20% aller Ph-positiven-Zellen vorhanden sind. Zusätzlich habe sich gezeigt, dass nur in geringer Zahl auftretende mutierte Zellen sich nicht notwendigerweise durchsetzen und wieder verschwinden.
Philadelpha-Chromosom-negative/BCR-ABL-negative CML
Bei etwa 1 von 20 CML-Patienten kann weder das Philadelphia-Chromosom noch das BCR-ABL-Gen nachgewiesen werden. Der Verlauf dieser Erkrankung unterscheidet sich von der typischen CML. Um eine möglichst sinnvolle individuelle Behandlungsplanung für diese Patienten vornehmen zu können, sind bei dieser Form der CML eingehende hämatologische, zytogenetische und molekulare Untersuchungen des Blutes und des Knochenmarks erforderlich.
Krankheitsverlauf
Unbehandelt ist die CML üblicherweise eine binnen weniger Jahre tödliche Erkrankung. Ein Teil der Patienten kann durch eine Stammzelltransplantation geheilt werden. Allerdings stehen heute auch medikamentenbasierte Therapieoptionen zur Verfügung, mit denen die Krankheit unter Dauertherapie bei einem Großteil der Patienten auch langfristig bis an die Grenze der Nachweisbarkeit zurückgedrängt werden kann. Frühzeitig erkannt und konsequent therapiert ist die Lebensdauer von CML-Patienten nahe an der der deutschen Bevölkerung. Es kann dabei unter Dauertherapie eine gute Lebensqualität erreicht werden.
Die Erkrankung verläuft in der Regel in drei Phasen: Chronische Phase, Akzelerierte Phase und Blastenkrise
Chronische Phase
Die überwiegende Mehrheit der CML-Patienten wird in der chronischen Phase diagnostiziert. Die chronische Phase ist therapeutisch gut zu beeinflussen. Wenn das Blutbild unter einer medikamentösen Therapie in dieser Phase gut eingestellt ist, weisen die Patienten oft keine Symptome auf und können ihrem normalen Lebensrhythmus nachgehen.
Akzelerierte Phase
Bei einem Teil der CML-Patienten wird zwischen der chronischen Phase und der Blastenkrise eine Übergangsphase, die beschleunigte/akzelerierte Phase, beobachtet. Diese kann durch folgende Merkmale gekennzeichnet sein:
- Zunehmender Medikamentenbedarf bzw. Nachlassen der Wirksamkeit der bisherigen Therapie
- Verschlechterung des Blutbildes (Starker Anstieg der Zahl weißer Blutkörperchen, Anstieg oder Abfall der Blutplättchen, Abfall der roten Blutkörperchen)
- Zunahme der unreifen Vorstufen der weißen Blutkörperchen und Blasten im Knochenmark und im aus der Vene entnommenen Blut
- Verschlechterung des persönlichen Befindens
- Zusätzliche Chromosomenveränderungen
Durch eine Änderung der Therapie gelingt es in vielen Fällen, die CML wieder in die chronische Phase zurückzuführen.
Blastenkrise
Die dritte und schwerwiegendste Phase der CML wird Blastenkrise genannt, weil im Knochenmark sehr viele unreife weiße Blutzellen (Blasten) auftreten, die auch in das periphere Blut ausgeschwemmt werden und dort ihre normalen Aufgaben nicht mehr wahrnehmen können. Als Folge entstehen häufig bakterielle Infekte, Pilzinfektionen und Entzündungen. Weitere Symptome in diesem Krankheitsstadium können Blutungen und Blutarmut sein. Die Blastenkrise ähnelt dem Erscheinungsbild einer akuten Leukämie und ist schwer therapierbar.
Ansprechkriterien und Verlaufskontrolle der Therapie
Um das Ansprechen und somit den Therapieerfolg beurteilen zu können, gibt es verschiedene Hilfsgrößen (sog. "Parameter"). Zum besseren Verständnis werden diese Parameter nachfolgend erläutert. Unter einer "Remission" versteht man im Allgemeinen einen Rückgang der Krankheit. Eine Remission ist aber nicht mit einer Heilung gleichzusetzen.
Hämatologische Remission
Bei Leukämiepatienten wird das hämatologische Ansprechen anhand der mikroskopischen Untersuchung des Blutbildes und des Knochenmarks beurteilt. Ein komplettes hämatologisches Ansprechen (CHR = complete hematologic response) liegt vor, wenn sich das Blutbild und das Knochenmark normalisiert haben und keine Krankheitszeichen mehr vorhanden sind. Bei einer partiellen (teilweisen) hämatologischen Remission wird nur eine Verbesserung der Blutwerte, des Knochenmarks und der klinischen Symptome erreicht. Bei neu diagnostizierten CML-Patienten in chronischer Phase sollte nach 3 Monaten eine komplette hämatologische Remission erreicht sein. Die Untersuchung des Blutbildes ist allein nicht ausreichend, um eine Aussage über den Behandlungserfolg treffen zu können, da keine direkte Beurteilung der krankheitsspezifischen Faktoren (Philadelphia-Chromosom, BCR-ABL-Fusionsgen) möglich ist.
Zytogenetische Remission
Bei einer kompletten zytogenetischen Remission (CCR = complete cytogenetic remission) kann in der Chromosomenanalyse aus dem Knochenmark kein Philadelphia-Chromosom mehr nachgewiesen werden. Eine partielle zytogenetische Remission liegt vor, wenn 35% oder weniger der untersuchten Knochenmarkzellen in Teilung ein Philadelphia-Chromosom tragen. Wenn wenigstens eine der untersuchten Zellen kein Philadelphia Chromosom mehr zeigt, spricht man von einer "minimalen zytogenetischen Remission". Diese Chromosomenanalyse sollte an mindestens 20 Zellen erfolgen, um sichere Aussagen über die therapiebedingte Reduktion der Philadelphia-Chromosom-positiven Zellen machen zu können. Darüber hinaus liegt die Bedeutung der zytogenetischen Untersuchungen darin, im Verlauf der CML eventuell neben dem Philadelphia-Chromosom neu aufgetretene Chromosomenveränderungen aufzufinden ("klonale Evolution"). Dies ist häufig bei Fortschreiten der Erkrankung in die akzelerierte Phase oder Blastenkrise der Fall; so sind bei ca. 70% der Patienten kurz vor der Blastenkrise zusätzliche Chromosomenveränderungen nachweisbar.
Die Zytogenetik hat eine hohe Aussagekraft, da sie einen direkten Zusammenhang mit dem Philadelphia-Chromosom herstellt. Da die Empfindlichkeit der Methode nur 3-5% beträgt (Nachweis von 3-5 Leukämiezellen in 100 Zellen möglich), können sich aber auch bei Vorliegen einer kompletten zytogenetischen Remission noch sehr viele Leukämiezellen im Körper befinden. Bisher ist das zytogenetische Ansprechen der beste Prognose-Parameter. Daher ist eine zytogenetische Untersuchung mit Knochenmarkpunktion im Verlauf, v.a. aber zum Zeitpunkt 12 Monate nach Diagnose, zu empfehlen.
Molekulare Remission
Das Ansprechen des Patienten auf die Behandlung sowie ein drohender Krankheitsrückfall können durch die empfindlicheren molekulargenetischen Analysen (qualitative und quantitative PCR) noch genauer festgestellt werden. Das Verfahren der molekulargenetischen Untersuchungen mittels PCR ist zwischen verschiedenen Labors nur nach Standardisierung vergleichbar. Eine standardisierte und kontrollierte Form wird im Rahmen von Studien angeboten.
Ein gutes molekulares Ansprechen (major molecular remission, MMR) liegt vor, wenn die Tumorlast verglichen mit dem Ausgangswert mindestens um den Faktor 1.000 gesenkt wurde. Dies entspricht einem Verhältnis von BCR-ABL-Genen zu einem Kontrollgen von <= 0,1% nach dem Internationalen Standard. Viele Patienten sprechen noch besser an, z.B. MR4 (<0,01% BCR-ABL nach IS) oder MR4.5 (<0,0032% BCR-ABL nach IS).
Definitionen des Ansprechens auf CML-Therapien
Das Ansprechen und somit der Therapieerfolg wird anhand der oben erklärten Hilfsgrößen (sog. "Parameter") bemessen. Hierbei wurden von Experten Begriffe definiert, die üblicherweise auch auf Labor- und Arztberichten Verwendung finden. Die folgende Tabelle gibt den Grad des Ansprechens bzw. der Remissionen in einer Übersicht wieder:
|
Methode |
Abkürzung |
Parameter |
|
|
Komplett |
|
||
|
Zytogenetisch |
komplett |
keine Knochenmarkzellen im mittleren Zellteilungsstadium ("Metaphasen") mit Philadelphia-Chromosom |
|
|
partiell |
1-35% der Knochenmarkzellen mit Ph-Chromosom |
||
|
minor/gering |
mCyR |
36%-65% der Knochenmarkzellen mit Ph-Chromosom |
|
|
minimal |
minCyR |
66-95% der Knochenmarkzellen mit Ph-Chromosom |
|
|
keine |
keine CyR |
>95% der Knochenmarkzellen mit Ph-Chromosom |
|
|
Molekular |
major |
BCR-ABL-Transkripte <0,1% (nach internat. Standard IS) |
|
|
tief |
BCR-ABL-Transkripte <0,01% (nach IS) |
||
|
tief |
MR4,5 |
BCR-ABL-Transkripte <0,0032% (nach IS) |
Häufigkeit der Kontrolluntersuchungen
Üblicherweise werden von Experten für die Verlaufskontrolle durch oben genannte Methoden folgende Untersuchungszeitpunkte empfohlen:
| Untersuchungszeitpunkte | ||||||
|
Untersuchung |
bei Erst- |
innerh. der ersten 3 Monate |
nach 3 Monaten |
nach 6 Monaten |
später |
|
|
ja |
alle 2 Wochen bis zur kompletten hämatologischen Remission |
ja |
ja |
|
||
|
Zytogenetisch |
ja |
|
ja |
ja |
||
|
Molekular (Q-RT-PCR aus Blut oder Knochenmark) |
ja (Multiplex-PCR) |
|
ja |
ja |
||
Behandlungsmöglichkeiten
Imatinib
Imatinib (Handelsname Glivec®) ist ein Hemmstoff eines krankhaften, normalerweise nicht im Körper vorkommenden Schaltproteins der Zelle, einer sogenannten Tyrosinkinase. Tyrosinkinasen sind Enzyme bzw. Eiweiße, die als Schaltstellen in den Zellen dienen und deshalb wichtige Funktionen innerhalb des menschlichen Körpers übernehmen. Eine Aufgabe besteht z.B. darin, Signale von außerhalb der Zelle aufzunehmen und in den Zellkern weiterzuleiten. Aus dieser Signalübermittlung leiten sich weitere wichtige Prozesse wie z.B. die Zellteilung oder der Zelltod ab. Wenn diese Prozesse außer Kontrolle geraten, kann das Entstehen von Krankheiten, wie z.B. Leukämie, begünstigt werden.
Bei der CML ist die überaktive Tyrosinkinase BCR-ABL für das unkontrollierte Wachstum der Leukämiezellen verantwortlich. Daher wurden in den 90er Jahren Versuche unternommen, direkt gegen die Krankheit auf molekularer Ebene vorzugehen und eine Substanz zu entwickeln, die BCR-ABL spezifisch hemmt. Diese Methode stellt somit eine zielgerichtete und maßgeschneiderte Arzneimittelentwicklung dar. Durch die gezielte Hemmung von BCR-ABL durch Imatinib wird das weitere Wachstum von Leukämiezellen verhindert und führt so zum Zelltod. Gesunde Zellen, die kein BCR-ABL enthalten, werden geschont.
Der Tyrosinkinase-Hemmer Imatinib ist seit 2001 in Deutschland für die Therapie der CML zugelassen.
Bei neu diagnostizierten CML-Patienten in chronischer Phase wurde ein Vergleich mit der damaligen Standardtherapie Interferon alfa in Kombination mit Ara-C durchgeführt (sog. IRIS-Studie; O’Brien S et al., N Engl J Med. 2003; 348:994-1004).
Dabei zeigte sich Imatinib als Ersttherapie bezüglich der hämatologischen, zytogenetischen und molekulargenetischen Ansprechraten überlegen. Unter Imatinib traten zudem deutlich weniger Nebenwirkungen auf. Eine Aktualisierung dieser Studiendaten nach 5 Jahren zeigte, dass die Patienten, die Imatinib als Ersttherapie erhalten und dieses auch weiterhin eingenommen hatten, eine höhere Ansprechrate aufwiesen als Patienten im Vergleichsarm (Druker BJ et al., N Engl J Med. 2006; 355:2408-2417).
Auch wenn die Behandlung mit Imatinib im Vergleich zu den vorherigen Therapieoptionen als sehr gut verträglich gilt, können Nebenwirkungen auftreten. Die Nebenwirkungen auf das Blutbild resultieren aus dem Wirkmechanismus von Imatinib. In der chronischen Phase der CML tragen die Leukämiezellen zunächst noch zur Blutbildung bei. Wenn die Leukämiezellen durch Imatinib in ihrer Vermehrung gezielt gehemmt werden, stehen nur noch die gesunden Zellen für die Blutbildung zur Verfügung.
Dieser Mangel an blutbildenden Zellen äußert sich vor allem als Neutropenie (Mangel an speziellen weißen Blutkörperchen, den sog. neutrophilen Granulozyten), Thrombozytopenie (Mangel an Blutplättchen) oder Anämie (Mangel an roten Blutkörperchen). Sobald die gesunden Zellen durch die Behandlung mit Imatinib wieder genügend Raum zum Wachsen bekommen, erholt sich die Blutbildung wieder, meist innerhalb von vier Wochen.
Die Therapie sollte möglichst unter der vollen Dosierung von mindestens 400 mg pro Tag beibehalten werden. Bei einem ausgeprägten Mangel an blutbildenden Zellen kann eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung vorgenommen werden, bis sich die Blutbildung wieder erholt hat. Eine langfristige Dosisreduktion sollte möglichst vermieden werden, da unterhalb einer bestimmten Dosierung (300 mg pro Tag) keine Wirksamkeit mehr erzielt wird. Außerdem besteht die Gefahr, dass sich vermehrt Zellen bilden, die nicht mehr auf die Behandlung ansprechen.
Andere typische Nebenwirkungen von Imatinib sind Wassereinlagerungen (Ödeme), Hauterscheinungen, wie z.B. Rötungen oder Ausschlag, eventuell mit Juckreiz, Muskelkrämpfe, Knochenschmerzen und Leberfunktionsstörungen. In den meisten Fällen kann durch eine symptomatische Behandlung (z.B. Gabe von Magnesium oder Trinken von Tonic-Water bei Muskelkrämpfen) oder eine vorübergehende Therapieunterbrechung eine Linderung herbeigeführt werden. Falls sich eine Dosisreduktion nicht vermeiden lässt, sollte, wie oben erwähnt, die tägliche Dosis von 300 mg nicht unterschritten und schnellstmöglich versucht werden, die ursprüngliche Dosierung von mindestens 400 mg pro Tag wieder zu erreichen.
Durch die richtige Einnahme von Imatinib lassen sich Nebenwirkungen im Magen-Darm-Bereich, wie z.B. Übelkeit, oftmals vermeiden. So sollte das Medikament zu einer größeren Mahlzeit mit einem Glas Wasser eingenommen werden. Vor allem bei höheren Dosierungen, wie z.B. 800 mg pro Tag, sollte die Dosis geteilt werden (z.B. Einnahme von jeweils 400 mg morgens und abends).
Wenn Imatinib frühzeitig als Ersttherapie eingesetzt wird, sprechen nahezu alle Patienten darauf an. Nach Möglichkeit sollte bei neu diagnostizierten CML-Patienten in chronischer Phase nach 6 Monaten ein "partielles zytogenetisches Ansprechen" bzw. nach 12 Monaten ein "komplettes zytogenetisches Ansprechen" erreicht sein.
Dasatinib
Dasatinib (Handelsname Sprycel®) gehört zur Gruppe der Tyrosinkinase-Hemmer und hemmt die Aktivität der BCR-ABL-Kinase und weiterer Eiweiße der Signalübertragung in der Zelle.
Die Therapie mit Dasatinib ist zugelassen für die Behandlung von Erwachsenen mit einer CML in der chronischen oder akzelerierten Phase oder in der Blastenkrise mit Imatinib-Resistenz oder -Unverträglichkeit und seit Ende 2010 für die Erstlinientherapie. Das Medikament wird in einer Dosis von 100 mg pro Tag als Tablette - unabhängig von der Mahlzeit - eingenommen (bis 140 mg in fortgeschrittenem Stadium).
In der DASISION-Studie zeigte Dasatinib eine erhöhte Rate von kompletter zytogenetischer Remission und guter molekularer Remission (MMR-Rate) im Monat 12, wenn man mit Imatinib 400mg/Tag vergleicht. Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen sind Flüssigkeitsverhalt (einschließlich Rippenfellerguss), Durchfall, Hautausschlag, Kopfschmerzen, Blutungen, Erschöpfung, Übelkeit und Luftnot. Bei Auftreten von Nebenwirkungen kann die Dosis angepasst werden.
In mehreren Studien zeigte sich ein gutes Ansprechen bei Patienten in chronischer Phase nach Imatinib-Versagen oder Unverträglichkeit.
Nilotinib
Nilotinib (Handelsname Tasigna®) ist seit November 2007 in der EU für die Zweitlinientherapie und seit Ende 2010 auch für neu diagnostizierte Patienten zugelassen. Das Medikament wird zweimal täglich eingenommen:
- 2x400 mg/Tag für Patienten mit Imatinib-Resistenz oder -Unverträglichkeit
- 2x300 mg/Tag für neu diagnostizierte Patienten.
In der Praxis wird nach Imatinib-Unverträglichkeit häufig 2x300 mg Nilotinib verordnet.
Nilotinib ähnelt chemisch sehr dem Imatinib. Bisherige klinische Daten zeigten, dass Nilotinib selektiver und stärker auf die BCR-ABL-Kinase wirkt als Imatinib. Im Allgemeinen haben die Patienten in den bisherigen klinischen Studien Nilotinib gut vertragen, auch wenn Imatinib wegen Nebenwirkungen abgesetzt werden musste. Vor der Einnahme muss der Patient zwei Stunden nüchtern sein, danach eine Stunde.
An Nebenwirkungen können unter einer Nilotinib-Therapie Neutropenie, Mangel an Blutplättchen, Erhöhung von Leberwerten und des Blutzuckers auftreten. Nilotinib sollte mit Vorsicht bei Patienten eingesetzt werden, die EKG-Veränderungen (QT-Verlängerung) zeigen oder den Herzrhythmus beeinflussende Arzneimittel einnehmen. Im Gegensatz zu Imatinib treten Flüssigkeitsansammlungen (Ödeme) seltener auf.
Unter Nilotinib zeigen sich gute Ansprechraten bei Patienten in chronischer Phase nach Imatinib-Versagen oder Unverträglichkeit. In der ENESTnd-Studie zeigte sich im Vergleich zu Imatinib 400mg eine Überlegenheit von Nilotinib bezüglich des Erreichens einer kompletten zytogenetischen und guten molekularen Remission nach einem Jahr bei guter Verträglichkeit.
Unzureichendes Ansprechen auf Erstlinientherapie
Im Falle eines Versagens der Imatinib-Erstlinientherapie kann eine Therapie mit Dasatinib oder Nilotinib begonnen werden. Erfahrungen über drei Jahre mit diesen Substanzen zeigen, dass bei den meisten Imatinib-resistenten Patienten ein gutes und anhaltendes Ansprechen erwirkt werden kann. Eine Stammzelltransplantation sollte ebenso in Erwägung gezogen werden. Eine weitere Möglichkeit besteht darin, Imatinib mit anderen Substanzen (z. B. Interferon alfa oder Cytarabin) zu kombinieren. Dies wird derzeit in klinischen Studien überprüft. Erste Ergebnisse zeigen, dass die Kombination mit Interferon hinsichtlich molekularem Ansprechen nach 12 und 24 Monaten besser sein kann. Aufgrund der verschiedenen Ursachen einer Resistenz und der unterschiedlichen, zum Teil. altersabhängigen Therapiemöglichkeiten gibt es keine allgemeine Empfehlung in dieser Situation. Die Therapieentscheidung muss individuell getroffen und mit dem behandelnden Arzt diskutiert werden.
Vor allem in den fortgeschrittenen Krankheitsphasen kann es dazu kommen, dass die Patienten von Anfang an kein Ansprechen zeigen oder im Verlauf der Therapie der Grad des Ansprechens nachlässt. Auch in der chronischen Phase ist es möglich, dass z.B. das wichtige Therapieziel des guten molekularen Ansprechens innerhalb von 12 Monaten nicht erreicht wird. Wenn dieses Therapieziel erreicht wird, ist die Wahrscheinlichkeit sehr groß, dass die Krankheit über einen längeren Zeitraum nicht weiter fortschreitet. Wenn dieses Therapieziel nicht erreicht wird oder gar ein Krankheitsrückfall droht, sollte zunächst versucht werden, eine Dosiserhöhung von Imatinib vorzunehmen. Hierdurch wird häufig ein Ansprechen erzielt.
Die folgende Tabelle stellt die von CML-Experten empfohlenen Definitionen eines unzureichenden Ansprechens und der Resistenz auf die Therapie mit Tyrosinkinasehemmern in einer Übersicht dar:
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Zeit nach Beginn der Therapie mit Tyrosinkinasehemmern |
Kriterien für unzureichendes hämatologisches und zytogenetisches Ansprechen |
Kriterien für unzureichendes molekulargenetisches Ansprechen |
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nach 3 Monaten |
keine komplette hämatologische Remission (Normalisierung des Blutbilds), kein zytogenetisches Ansprechen |
>10% BCR-ABL-Transkripte in der PCR (IS) |
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nach 6 Monaten |
>35% Knochenmarkzellen mit Philadelphia-Chromosom, (= kein partielles zytogenetisches Ansprechen) |
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nach 12 Monaten |
Noch Knochenmarkzellen in der zytogenetischen Untersuchung mit Philadelphia-Chromosom (keine komplette zytogenetische Remission) |
>1% BCR-ABL-Transkripte in der PCR (IS)) |
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nach 18 Monaten |
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>0,1% BCR-ABL-Transkripte in der PCR (IS) |
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Ereignis zu jedem Zeitpunkt während der Therapie |
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Weitere Therapieoptionen
Therapiestopp
In ersten Studien konnte gezeigt werden, dass Patienten, die unter kontrollierten Bedingungen die Therapie pausierten weiter stabil in Remission blieben. Es handelt sich allerdings um ganz ausgesuchte Patienten. Dieses Vorgehen ist daher zum heutigen Zeitpunkt außerhalb von Studien nicht zu empfehlen. Studien hierzu werden aktuell angeboten (u.a. EURO-SKI-Studie, ENESTop) oder sind in Vorbereitung.
Bosutinib
Seit April 2013 ist Bosutinib (Handelsname Bosulif®) zur Behandlung von Erwachsenen mit CML in der chronischen Phase, akzelerierten Phase und Blastenkrise, die mit mindestens einem Tyrosinkinase-Hemmer vorbehandelt wurden und bei denen Imatinib, Nilotinib und Dasatinib vom behandelnden Arzt nicht als geeignete Behandlungsoption angesehen werden, zugelassen.
Bosutinib wird als Tablette eingenommen, die Dosis beträgt täglich 1x500 mg. Hauptnebenwirkungen sind Durchfall und Erhöhung der Leberwerte. Es zeigen sich gute Ansprechraten nach Imatinib-Versagen. Erste Daten in der Erstlinientherapie zeigen gute Ansprechraten und eine Überlegenheit hinsichtlich des molekularen Ansprechens, jedoch nicht für das zytogenetische Ansprechen. Zusätzliche Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von Bosutinib werden in laufenden Studien erhoben und an die Europäische Zulassungsbehörde EMA übermittelt.
Ponatinib
Seit Juli 2013 ist Ponatinib (Handelsname Iclusig®) zur Behandlung erwachsener Patienten mit CML in der chronischen, akzelerierten oder Blastenphase zugelassen. Hierbei muss entweder eine vorherige Resistenz gegen Dasatinib oder Nilotinib oder eine Unverträglichkeit gegenüber diesen Medikamenten bestehen, und es sollten Gründe gegen eine nachfolgende Behandlung mit Imatinib sprechen. Auch bei Vorliegen einer T315I-Mutation darf Ponatinib eingesetzt werden.
Erste Daten aus den Studien vor der Zulassung von Ponatinib zeigten vielversprechende Ergebnisse bei Patienten nach Versagen von zwei Tyrosinkinase-Hemmern oder bei Vorliegen der T315I-Mutation. Das Medikament wird in Tablettenform eingenommen, die Standarddosis ist 45mg/Tag. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Thrombozytopenie, Hautausschlag, trockene Haut und Bauchschmerzen.
Interferon Alpha
Vor Einführung von Imatinib war Interferon alpha die Standardtherapie bei CML, wenn eine Stammzelltransplantation nicht möglich war.
Interferon alpha (Handelsnamen Roferon®, Intron A®) wird aufgrund der Aktivierung des Immunsystems auch als Immunmodulator bezeichnet, wobei der genaue Wirkmechanismus jedoch bis heute nicht endgültig geklärt ist. Interferon alfa sollte täglich unter die Haut gespritzt werden. Es wird allein oder in Kombination mit Hydroxyurea oder Cytarabin angewendet. Bis zum Erreichen der optimalen Wirksamkeit können drei, manchmal auch sechs Monate vergehen. Um diese Zeit zu überbrücken, wird zur Reduktion der Zellzahlen oft parallel Hydroxyurea verabreicht. Dadurch ist es möglich, Interferon alfa niedriger zu dosieren, was die Verträglichkeit verbessert. Bei 70-80% der Patienten kann eine stabile hämatologische Remission erzielt werden. Eine dauerhafte komplette zytogenetische Remission unter Interferon alfa tritt bei 5-15% der Patienten auf. Das Erreichen einer kompletten zytogenetischen Remission unter Interferon alfa ist mit einer günstigen Prognose verbunden (10-Jahres-Überlebensrate 70-80%).
Nachteil der Interferon-Behandlung ist bei Anwendung als Haupttherapie die hohe Nebenwirkungsrate, die bei vielen Patienten zu einem Abbruch der Therapie bzw. zu einer Dosisreduktion führt. Typische Nebenwirkungen einer Interferon-Therapie sind grippeähnliche Symptome, Übelkeit, Gewichtsverlust und Depression. Interferon alfa wird nur in der chronischen Phase der CML eingesetzt.
Eine Weiterentwicklung von Interferon sind "pegylierte" Interferone (Pegasys®, PegIntron®, Sylatron®) die langsamer an den Organismus abgegeben werden und wegen dieser Langzeitwirkung nur einmal wöchentlich oder seltener gespritzt werden müssen. Die CML gehört allerdings nicht zu den zugelassenen Anwendungsgebieten der pegylierten Interferone.
In Studien wird Interferon aufgrund des immunstimulierenden Effektes gegen die CML auch in niedrigen Dosen in Kombination mit speziellen Medikamenten, wie z.B. Imatinib, erprobt.
Interferon sollte 3 Monate vor einer Stammzell-Transplantation abgesetzt werden.
Hydroxyurea
Hydroxyurea (Handelsnamen Litalir®, Syrea®) wird heute meist nur noch zu Beginn der CML-Behandlung und vor dem Vorliegen aller Untersuchungsbefunde eingesetzt, wenn z.B. sehr hohe Zahlen an weißen Blutkörperchen (Leukozyten) bzw. Blutplättchen (Thrombozyten) dringend eine Therapie erfordern. Da dieses Medikament die Zellteilung rasch und effektiv hemmt, tritt die Wirkung schnell ein. Innerhalb weniger Tage fallen die krankhaft erhöhten Leukozytenwerte in der Regel in den Normalbereich ab. Da Hydroxyurea relativ unspezifisch wirkt, wird der grundsätzliche Verlauf der CML kaum beeinflusst. Eine komplette zytogenetische Remission oder ein molekulares Ansprechen werden praktisch nie erreicht.
Hydroxyurea wird in Kapselform täglich eingenommen und ist gut verträglich. Zu den häufigsten Nebenwirkungen einer Therapie mit Hydroxyurea gehören unspezifische Symptome im Magen-Darm-Bereich und – seltener – verschiedenartige Hautveränderungen.
Knochenmark- und Stammzelltransplantation
Eine Heilung der CML kann (bisher) nur durch eine vollständige und dauerhafte Beseitigung der Philadelphia-Chromosom-positiven leukämischen Zellen erreicht werden. Die allogene Stammzelltransplantation (vom Familien- oder Fremdspender) stellt solch eine Behandlungsoption mit potentiell kurativem (heilendem) Charakter dar. Das Prinzip der allogenen Stammzelltransplantation besteht darin, dass gesunde Philadelphia-Chromosom-negative hämatopoetische (blutbildende) Stammzellen von einem geeigneten Spender auf den CML-Patienten übertragen werden. Vor dieser Übertragung wird das Knochenmark des Patienten durch eine Chemotherapie zerstört. Die Eignung eines Spenders wird anhand der Oberflächenmerkmale von Zellen bestimmt. Bei den weißen Blutkörperchen werden diese als humane Leukozytenantigene (HLA) bezeichnet. Diese Merkmale sollten zwischen Spender und Empfänger übereinstimmen.
Insbesondere bei ungünstigen Faktoren (z.B. hohes Alter, fortgeschrittene Erkrankung) kann diese Therapieoption mit einem hohen Sterblichkeitsrisiko verbunden sein. Außerdem kann die Lebensqualität durch die Folge- und Begleiterscheinungen der allogenen Stammzelltransplantation beeinträchtigt sein. Jeder Patient, bei dem eine Stammzelltransplantation geplant ist, wird über alle möglichen Komplikationen, einschließlich des Risikos, im Rahmen der Transplantation zu versterben, aufgeklärt. Diese Tatsache muss bei einer Entscheidung für oder gegen diese Behandlungsmethode berücksichtigt werden. Neuere Ergebnisse zeigen, dass die Risiken abgenommen haben.
Je mehr sich die HLA-Merkmale von Spender und Empfänger unterscheiden, desto größer ist die Gefahr, dass es zu Abstoßungsreaktionen kommt. Eine optimale HLA-Übereinstimmung liegt häufig bei Geschwistern vor, aber auch bei Fremdspender-Transplantationen sind die Resultate mittlerweile sehr gut. Heutzutage besteht die Möglichkeit, weltweit in Knochenmarkspenderregistern nach einem passenden nichtverwandten Spender zu suchen. Die Wahrscheinlichkeit, einen geeigneten Fremdspender zu finden, beträgt ca. 80%. Als Quelle für die Stammzellen des Spenders kann peripheres Blut oder Knochenmark verwendet werden. In der Mehrzahl der Fälle werden in Deutschland Stammzellen transplantiert. Da Stammzellen normalerweise im peripheren Blut nicht in ausreichender Menge vorkommen, müssen die Stammzellen des Spenders durch einen sog. Wachstumsfaktor (G-CSF) ins Blut ausgeschwemmt werden.
Vor der eigentlichen Stammzelltransplantation wird bei dem Patienten eine so genannte Konditionierungstherapie durchgeführt, die aus einer hochdosierten Chemotherapie oder aus einer Kombination von Ganzkörperbestrahlung und Chemotherapie besteht. Die klassische Konditionierungstherapie soll zwei wesentliche Zwecke erfüllen. Zum einen soll das Immunsystem des Empfängers unterdrückt werden, um das Anwachsen der Spenderzellen zu ermöglichen und eine Abstoßung zu verhindern. Zum anderen soll die erkrankte Blutbildung (Hämatopoese) des CML-Patienten unwiderruflich abgetötet werden.
Aufgrund der hohen Aggressivität kann die Konditionierungstherapie mit Nebenwirkungen, wie z.B. Übelkeit, Erbrechen und Haarausfall, einhergehen. Auch können sich die Finger- und Fußnägel ablösen. Aufgrund der Unterdrückung des körpereigenen Immunsystems besteht zudem ein stark erhöhtes Infektionsrisiko, so dass der Patient im Krankenhaus in einer Abteilung mit speziellen Sicherheitsvorkehrungen untergebracht werden muss. Nach der Übertragung der Stammzellen muss der Patient noch ungefähr vier Wochen in der Klinik bleiben, da das Immunsystem weiterhin gravierend geschwächt ist. Zur Verhinderung oder Bekämpfung möglicher Infektionen werden in dieser Zeit Antibiotika mit breitem Wirkungsspektrum verabreicht. Außerdem erhält der Patient Medikamente gegen Viren und Pilze. Aufgrund der verringerten Blutbildung sind Bluttransfusionen unerlässlich. Gegen Ende des ersten Monats dürfen die meisten Patienten die Klinik verlassen. Ihr Immunsystem ist allerdings weiterhin geschwächt und wird sich erst in der darauf folgenden Zeit, die bis zu zwei Jahren dauern kann, normalisieren.
Sollten sich nach der Behandlung noch Leukämiezellen im Körper befinden bzw. neu bilden (z.B. bei einem Rückfall), können diese durch die Abwehrzellen des Spenders erkannt und vernichtet werden (Transplantat gegen-Leukämie- oder Graft-versus-Leukemia/GvL-Effekt).
Neben diesem gewünschten Effekt besteht auf der anderen Seite die Möglichkeit, dass sich die Immunzellen des Spenders gegen gesunde Zellen des Empfängers richten und im Körper des CML-Patienten schwere Schäden anrichten (Transplantat-gegen-Empfänger-Reaktion; Graft-versus Host-Disease; GvHD). Die hieraus resultierenden Symptome können akut innerhalb von wenigen Tagen oder Wochen oder chronisch nach Monaten auftreten. Am häufigsten sind die Haut (Rötungen), der Magen-Darm-Trakt (Durchfälle) und die Leber (Funktionsstörungen) betroffen. Durch den Einsatz von Medikamenten, die das Immunsystem unterdrücken, können diese Nebenwirkungen vermindert werden. Weiterhin besteht nach einer Stammzelltransplantation grundsätzlich auch die Gefahr einer Abstoßungsreaktion des Transplantates. Hierbei kommt es zu einer Zerstörung der Stammzellen des Spenders durch die T-Lymphozyten des Empfängers. Dies kann oft mit immunsuppressiven (die Immunabwehr unterdrückenden) Substanzen verhindert werden. Eine weitere mögliche Komplikation einer Stammzelltransplantation ist das Transplantatversagen. Hiervon spricht man, wenn die Stammzellen des Spenders nicht "anwachsen" und ihre blutbildende Rolle nicht übernehmen. Dies kann z.B. durch eine ungenügende Anzahl transfundierter Spenderzellen bedingt sein oder durch die – durch Vorbehandlungen hervorgerufenen – Veränderungen im Knochenmarkmilieu.
Es wird versucht, das Nebenwirkungs- und Sterblichkeitsrisiko einer Transplantation zu minimieren, indem die Dosis der Konditionierungstherapie reduziert wird ("reduced intensity conditioning" – RIC). In diesem Fall überlässt man es den Immunzellen des Spenders, die Leukämiezellen durch den GvL-Effekt zu beseitigen. In einer Auswertung der Studienergebnisse der "CML IV"-Studie zeigte sich kein Unterschied bezüglich dieses Vorgehens.
In den 90er Jahren des letzten Jahrhunderts wurden Verfahren entwickelt, eigene gesunde Stammzellen zu aktivieren, aus dem Blut zu isolieren und nach einer höher dosierten Chemotherapie dem Patienten zurückzugeben. Diese sogenannte "autologe Stammzelltransplantation" hat ihren Stellenwert bei der CML heute verloren.
Sonstige Chemotherapeutika und Strahlentherapie
Unter dem Begriff Chemotherapie versteht man eine Behandlung mit einer Gruppe von Substanzen, die alleine oder in Kombination gegeben werden können. Bei diesen Substanzen handelt es sich um sog. Zytostatika, die allgemein die Zellteilung hemmen. Dabei sind sowohl Tumorzellen, aber auch gesunde Zellen, z.B. der Magenschleimhaut, der Haarwurzeln oder des Blutsystems, betroffen (die Vermehrung der bösartigen Zellen wird allerdings stärker gehemmt als die normale Zellteilung). Daraus resultieren auch einige der häufigsten Nebenwirkungen der Chemotherapie (Übelkeit, Schleimhautentzündung, Haarausfall, niedrige Zahl an Blutplättchen oder weißen Blutkörperchen). Zum einen gibt es Zytostatika, die als Tabletten geschluckt und deren wirksame Bestandteile von der Darmschleimhaut resorbiert werden und in das Blut gelangen. Zum anderen gibt es Substanzen, die als Injektion oder Infusion verabreicht werden müssen. Einige Beispiele von Zytostatika, die bei der CML zum Einsatz kommen, werden in den folgenden Abschnitten aufgezählt.
Busulfan (Myleran®) wird als Ersttherapie der CML nicht mehr eingesetzt, da die Wirkung verzögert eintritt und schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten können (Störungen der Knochenmarkfunktion, Lungenveränderungen). Außerdem stehen mittlerweile deutlich bessere Behandlungsoptionen zur Verfügung. Es kann ggf. Verwendung finden, wenn andere Therapieoptionen wegen Resistenz oder Unverträglichkeit ausscheiden. Aufgrund der ausgeprägten Wirkung auf das Knochenmark muss eine engmaschige Kontrolle des Blutbildes erfolgen.
Bei der hochdosierten Chemotherapie im Vorfeld der allogenen Stammzelltransplantation, der sog. "Konditionierung" (siehe unter "allogene Stammzelltransplantation") ist die Zerstörung der Stammzellen im Knochenmark sogar erwünscht. Daher wird Busulfan nach wie vor im Rahmen der Konditionierungstherapie eingesetzt.
Cytarabin (Alexan®) ist ein Zytostatikum, welches in Kombination mit Interferon alfa (siehe oben) verwendet wird, da Hinweise bestehen, dass die Kombination von Interferon alfa und Cytarabin zu einem verbesserten zytogenetischen Ansprechen und einem längeren Überleben als die alleinige Therapie mit Interferon alphfa führt.
In Studien wurde die Kombination mit Imatinib überprüft. Es konnte bisher kein Vorteil nachgewiesen werden. Eine weitere Einsatzmöglichkeit ist die fortgeschrittene Phase der CML bei Resistenz auf Tyrosinkinase-Hemmer (siehe oben).
Die Strahlentherapie wird bei CML nur selten eingesetzt, um z.B. die Beschwerden durch eine sehr stark vergrößerte Milz zu mildern.
Therapiestudien
Therapiestudien sind medizinische Forschungsprogramme, in denen neue Behandlungsformen - z.B. neue Medikamente oder Kombinationen von Medikamenten und Therapiemaßnahmen - an Patienten untersucht werden. Sie sind Teil eines langwierigen, sorgfältig geplanten und von Aufsichtsbehörden streng kontrollierten Prozesses in der Leukämieforschung. Therapiestudien verfolgen das Ziel, wissenschaftliche Fragestellungen zu beantworten und vor allem eine Verbesserung der Therapieergebnisse bei bestimmten Erkrankungen zu erreichen.
In den vergangenen Jahrzehnten haben klinische Studien zu erheblichen Fortschritten in der Diagnostik und Therapie von CML geführt. Dennoch ist die mit Medikamenten behandelte CML auch heute noch eine chronische Erkrankung, die aus aktueller Perspektive einer lebenslangen Therapie bedarf. Auch in den fortgeschrittenen Phasen der CML gibt es bisher nur wenige wirksame Therapien. Die Durchführung von Therapiestudien gewährleistet, dass neue Behandlungsformen in kontrollierter Form erprobt und ausgewertet werden, damit Vorteile überzeugend nachgewiesen und dann auch der Allgemeinheit zur Verfügung gestellt werden können.
Es ist zwar denkbar, dass einzelne Ärzte aufgrund ihrer persönlichen Erfahrung den Eindruck gewinnen, dass die eine oder andere Behandlung erfolgversprechend ist. Dies kann jedoch ohne Therapiestudien nicht überprüft werden, da es notwendig ist, die Vorteile einer Behandlung an einer ausreichend großen Zahl von Patienten im Rahmen einer exakt geplanten und ausgewerteten Studie zu zeigen. Gesetzliche Vorschriften und Kontrollmechanismen sorgen dafür, dass dabei die Sicherheit der Patienten gewährleistet wird.
Patienten sollten daher mit ihrem behandelnden Arzt diskutieren, ob eine Teilnahme an einer Klinischen Studie in Betracht kommt. Nähere Informationen, wie Therapiestudien funktionieren und wie die Patientensicherheit sichergestellt werden, sind auf der Webseite des Kompetenznetzes Leukämie verfügbar. Eine Auswahl laufender Studien ist in dessen Deutschen Leukämie-Studienregister aufgeführt.
Medikamentöse Therapie oder Stammzelltransplantation?
In der chronischen Phase der CML ist die Gabe eines TKI die Erstlinientherapie der Wahl. Eine generelle Empfehlung ist von Experten noch nicht ausgesprochen. Eine allogene Stammzelltransplantation sollte aber unbedingt nach Versagen der Standardtherapie bzw. Scheitern der Zweitlinientherapie in Erwägung gezogen werden. Bei fortgeschrittener Phase der CML ist die allogene Stammzelltransplantation bei geeigneten Patienten auch als Erstlinientherapie zu erwägen. Für ältere CML-Patienten ist eine allogene Stammzelltransplantation meist keine Option.
Eine aktuelle Analyse der CML-Studiengruppe zeigt, dass das Überleben für Patienten nach Transplantation und Patienten unter Therapie mit Tyrosinkinase-Hemmern gleich ist (Saußele et al., Blood 2010). Transplantiert wurden Patienten in erster chronischer Phase mit (34 Patienten) oder ohne (19 Patienten) Imatinibversagen. Diese Patienten wurden in einer sog. "matched-pair-Analyse" (s.u.) mit 106 nicht-transplanierten Patienten in erster chronischer Phase verglichen. Die transplantierten Patienten hatten alle vor der Transplantation Imatinib bekommen. Die nicht-transplanierten Patienten wurden alle mit Imatinib und vier bereits mit einer der Nachfolgesubstanzen behandelt. (In einer matched-pair-Analyse werden Paare gebildet, die nach bestimmten Kriterien zueinander passen. In dieser Auswertung wurden neben dem Krankheitsstadium das Alter, das Geschlecht und das Krankheitsrisiko passend gewählt.
Bedeutung der Therapietreue (Adhärenz, Compliance)
Die CML ist eine Leukämieform, die heutzutage gut behandelbar ist. Deshalb hat die Überlebenswahrscheinlichkeit nach Diagnosestellung einer CML bei dauerhafter, adäquater und kontrollierter Therapie in den letzten Jahren deutlich zugenommen. Um den Therapieerfolg nicht zu gefährden, ist es besonders wichtig, die verordneten Medikamente regelmäßig zu nehmen. Die Medikamente sollten auf keinen Fall ohne Rücksprache mit dem Arzt abgesetzt oder in einer verringerten Dosierung eingenommen werden.
In diesem Zusammenhang spricht man von Therapietreue (Adhärenz, Compliance). Gründe für eine schlechte Therapietreue können z.B. Nebenwirkungen, Urlaub, ein sehr gutes Ansprechen oder schlicht das Vergessen der Einnahme sein. Betroffene sollten mit ihrem behandelnden Arzt über Therapietreue sprechen und gemeinsam Einnahmeroutinen entwickeln, bei denen z.B. der Lebensgefährte oder ein Verwandter mit eingebunden wird.
Eine schlechte Therapietreue kann schwerwiegende Konsequenzen haben, indem es z.B. unbeabsichtigt zu einer Bildung von Resistenzen und einem Krankheitsrückfall kommt. Der direkte Zusammenhang von regelmäßiger Einnahme der Medikation und Therapieerfolg bzw. Therapieversagen konnte in verschiedenen CML-Studien zur Therapietreue nachgewiesen werden.
Auch wenn ein sehr gutes Ansprechen z.B. unter einer Therapie mit Imatinib erzielt wurde und die Krankheit selbst mit den empfindlichsten PCR-Methoden nicht mehr nachweisbar ist, sollte die Therapie unbedingt fortgesetzt werden. Auch bei einem "negativen" PCR-Befund können sich noch bis zu eine Million Leukämiezellen im Körper befinden und einen Rückfall bewirken. Eine gute Therapietreue ist somit ein entscheidender Faktor für den Therapieerfolg.
Zeugungsfähigkeit, Schwangerschaft
Imatinib und die neuen Tyrosinkinase-Hemmer Dasatinib und Nilotinib hemmen zusätzlich zum BCR-ABL weitere Tyrosinkinasen, die für die embryonale Entwicklung eine Rolle spielen, z.B. KIT. Aus diesem Grunde sollten Patientinnen unter Therapie mit diesen Substanzen keinesfalls schwanger werden, wenn die Fortführung der Therapie für sie lebenswichtig ist. Da der Einfluss der Tyrosinkinase-Hemmer auf die Bildung und Reifung von Spermien noch nicht 100%ig bekannt ist, wird männlichen Patienten empfohlen, keine Kinder zu zeugen.
Nach der hochdosierten Chemotherapie vor einer allogenen Stammzelltransplantation ist eine Zeugung bzw. Schwangerschaft in der Regel nicht mehr möglich. Aus diesen Gründen wird jungen männlichen Patienten mit noch nicht abgeschlossener Familienplanung vor Therapiebeginn eine Gefrier-Konservierung von Sperma empfohlen, das später im Rahmen einer künstlichen Befruchtung verwendet werden kann. Dies kann in der Regel in urologischen, dermatologischen oder gynäkologischen Kliniken mit andrologischen oder fertilitätsberatenden Abteilungen erfolgen. Nur in seltenen Fällen muss die Therapie wegen sehr hoher Leukozytenzahlen mit der Gefahr einer Verstopfung kleiner Blutgefäße unverzüglich beginnen, und es verbleibt keine Zeit für entsprechende vorbereitende Maßnahmen.
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
Unter Stoffwechselwegen versteht man die Auf-, Ab- und Umbauprozesse von Medikamenten im Körper, bis der Wirkstoff sein Ziel erreicht. CML-Medikamente wie Imatinib, Dasatinib, Nilotinib, Bosutinib und Ponatinib werden über den sogenannten "CYP3A4"-Stoffwechselweg abgebaut. Andere Medikamente, die ebenfalls in diesem Stoffwechselweg agieren, können kritische Wechselwirkungen mit der CML-Therapie oder unerwünschte Nebenwirkungen haben. Wechselwirkungen können in Kombination mit manchen dieser Medikamente beispielsweise dazu führen, dass die Konzentration von einem oder mehreren Medikamenten im Blut steigt oder sinkt, dass die Leber stärker belastet wird, die Blutgerinnung beeinflusst wird oder die Gefahr von Herzrhythmusstörungen steigt.
Auch pflanzliche Arzneimittel (z.B. Johanniskraut) oder manche Lebensmittel (z.B. Grapefruit) können die Blutspiegel von CML-Medikamenten auf unvorhersehbare Weise stark beeinflussen. Viele Kräuter zeigen Wechselwirkungen mit Tyrosinkinase-Hemmern. Wenn zusätzliche Medikamente neben der CML-Therapie eingenommen werden müssen, kann erwogen werden, die Dosen entsprechend anzupassen oder ein anderes, ähnliches Medikament zu verwenden, das einen anderen Stoffwechselweg benutzt.
Wegen der möglichen Wechselwirkungen ist es unbedingt notwendig, mit dem behandelnden Arzt zu sprechen, bevor neben der CML-Therapie mit der Einnahme von anderen Medikamenten, inklusive pflanzlichen Wirkstoffen, begonnen wird.
Therapieleitlinien
Medizinische Leitlinien sind wissenschaftlich fundierte, praxisorientierte Handlungsempfehlungen, um die Entscheidungen von Ärzten über die angemessene Gesundheitsversorgung in bestimmten Erkrankungen zu unterstützen. Üblicherweise einigen sich führende Experten in der jeweiligen Erkrankung unter Berücksichtigung der besten verfügbaren wissenschaftlichen Erkenntnisse aus klinischen Studien und Behandlungspraxis auf einen Konsens und empfehlen Vorgehensweisen in Diagnostik und Therapie. Sie geben Ärzten Orientierung im Sinne von Entscheidungs- und Handlungsoptionen. Die Anwendung dieser onkologischen Leitlinien bezweckt, dass Patienten auf dem aktuellen Stand des Wissens die beste verfügbare Diagnostik, Therapie und Nachsorge erhalten.
Im Bereich der Leukämien ist im deutschsprachigen Raum die "Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie" (DGHO) für die Erstellung der Leitlinien zuständig, unter anderem auch für die CML. Eine Aufstellung der in Deutschland verfügbaren Leitlinien und Expertenempfehlungen ist auf Leukämie-Online einsehbar.
Selbsthilfeorganisationen
Deutsche Leukämie- & Lymphom-Hilfe e.V. (DLH)
Die Deutsche Leukämie- & Lymphom-Hilfe e.V. (DLH) ist der Bundesverband der Selbsthilfeorganisationen zur Unterstützung von Erwachsenen mit Leukämien und Lymphomen. Sie wurde im Mai 1995 gegründet und steht unter der Schirmherrschaft der Deutschen Krebshilfe, d.h. sie wird von ihr finanziell und ideell unterstützt. Die Geschäftsstelle befindet sich in Bonn.
Ein Arbeitsschwerpunkt liegt bei der Förderung lokaler und regionaler Selbsthilfeinitiativen für Leukämie- und Lymphombetroffene. Die DLH unterstützt die Initiativen bei speziellen Fragen, die in der Betreuung von Betroffenen und Angehörigen auftreten, durch Seminare und Foren zur Fortbildung und zum Erfahrungsaustausch sowie bei organisatorischen Fragen. Ziel ist, das Netz an örtlichen Initiativen so eng wie möglich zu knüpfen. Inzwischen gibt es ca.130 Leukämie-/Lymphom-Selbsthilfeinitiativen in Deutschland und dem angrenzenden deutschsprachigen Ausland. Es wird eine Liste geführt, die monatlich aktualisiert wird. Der jeweils aktuelle Stand ist unter www.leukaemie-hilfe.de einsehbar, ebenso wie andere relevante Informationen.
In der DLH-Geschäftsstelle steht ein Patientenbeistand-Team Betroffenen und Angehörigen bei Fragen und Problemen hilfreich zur Seite. Das Angebot umfasst die Erstellung und den Versand von Informationsmaterial sowie die Weitergabe von Anschriften von örtlichen Selbsthilfeinitiativen, Studiengruppen, Fachärzten, Kliniken und Beratungsstellen. Die DLH steht außerdem auch Ärzten, Journalisten und anderen Interessenten als Ansprechpartner zur Verfügung. Darüber hinaus vertritt die DLH auf übergeordneter Ebene gebündelt die Interessen von Leukämie- und Lymphomkranken gegenüber der Politik, den Krankenkassen, ärztlichen Organisationen und anderen Institutionen.
Leukämie-Online/ LeukaNET e.V.
leukaemie-online.de richtet sich seit 2002 an Betroffene, Angehörige und Interessierte und möchte als Wissensdrehscheibe und Austauschplatz zu einer höheren Transparenz von Entwicklungen in der Behandlung von Leukämie beitragen. Leukaemie-Online.de wird von LeukaNET e.V., einem gemeinnützigen Verein ohne kommerzielles Interesse für Patienten und Angehörife betrieben. Die Betreiber und Moderatoren sind selbst gut informierte Leukämiepatienten.
Das Angebot fördert aktive, informierte und selbstbestimmte Patienten durch umfangreiche Informationen über die neuen Möglichkeiten in der Behandlung von Leukämie. Die Plattform ist sehr interaktiv: Bei Leukämie-Online kann jeder in Foren (u.a. zu CML) Fragen stellen und Antworten geben. Seit dem Jahr 2002 wurden über 900 deutschsprachige Artikel in 19 Themengebieten veröffentlicht. Darin wurden unter anderem patientenfreundliche Zusammenfassungen von klinischen Studien und Therapieleitlinien sowie andere für die bestmögliche Patientenversorgung relevante Themen veröffentlicht. Die Online-Foren werden von Patienten mit chronischen und akuten Leukämien sowie deren Angehörigen sehr intensiv genutzt und bieten einen schnellen und effektiven Austausch. Über 18.000 Onlineforen-Beiträge trugen seit dem Start der Plattform zu einem intensiven Austausch bei und stellen zudem eine wertvolle Wissensbasis dar
Elternverein für Kinder mit CML e.V.
Der Elternverein für Kinder mit chronisch myeloischer Leukämie e.V. wurde gegründet, um die betroffenen Familien aufzufangen und zu unterstützen. Er wird betrieben von Eltern mit Kindern, die von dieser extrem seltenen Form von Leukämie betroffen sind. Der Verein bietet allen Eltern und Kindern Hilfe und Informationen an, damit sie wissen, dass sie nicht alleine sind.
CML Advocates Network
Das CML Advocates Network ist ein Verbund von über 70 CML-Patientengruppen auf allen Kontinenten. Ziel ist der weltweite Austausch von Erfahrungen und Informationen in der Unterstützung von Patienten mit CML sowie deren Angehörigen. Die Webseite www.cmladvocates.net beinhaltet unter anderem ein weltweites Verzeichnis von CML-Patientengruppen.
Forschungsgruppen
Deutsche CML-Studiengruppe
Dieser Ratgeber wendet sich an Betroffene und ihre Familien. Er soll über die klinischen Symptome aufklären und Hinweise zu diagnostischen und therapeutischen Maßnahmen geben. In allen Fällen ist es wichtig, den individuellen Therapieplan am Beginn der Erkrankung aufzustellen und nichts "auf die lange Bank" zu schieben. Häufig gibt es mehrere Therapieoptionen. Bedingt durch die rasche Entwicklung der medikamentösen Therapie und der Transplantationsmedizin ist nicht immer bekannt, welches die beste Option in einer bestimmten Situation ist.
Aus diesem Grunde gibt es in den deutschsprachigen Ländern Studiengruppen zu den einzelnen Leukämieformen. In der Deutschen CML-Studiengruppe kooperieren Ärzte, die sich intensiv mit dieser Erkrankung und ihren Behandlungs möglichkeiten beschäftigen. Sie konzipieren klinische Studien, in denen die möglichen Therapieverfahren verglichen werden. Diese Studien bieten Gewähr, dass neue Konzepte rasch allen Patienten durch eine bundesweite Zusammenarbeit der CML-Studienzentralen in Mannheim und Jena mit ärztlichen Kollegen aus Universitätskliniken, Krankenhäusern und mit niedergelassenen Hämatologen/Onkologen zugänglich gemacht werden.
Durch die Teilnahme an diesen Studien können Sie sicher sein, eine optimale Diagnostik und eine dem Stand der medizinischen Wissenschaften angepasste Therapie zu erhalten. Sie, als Patient, tragen außerdem dazu bei, neue Erkenntnisse zu gewinnen, die zukünftigen Patienten mit CML zugute kommen.
Ein Forum zum raschen Austausch der diagnostischen und therapeutischen Erfahrungen und zur Bündelung des Expertenwissens für Ärzte und Pati enten ist das Kompetenznetz "Akute und chronische Leukämien", das sich mit allen Leukämietypen, d.h. natürlich auch der CML, beschäftigt. Die Geschäftsstelle des Kompetenznetzes befindet sich in der III. Medizinischen Klinik Mannheim der Universität Heidelberg. Das Kompetenznetz erreichen Sie unter www.kompetenznetz-leukaemie.de
Hier können Sie weitere Informationen erhalten. Natürlich kann diese Internet-Seite den persönlichen Kontakt mit dem Arzt Ihres Vertrauens nicht ersetzen.
European LeukemiaNet
Das Konzept des deutschen Kompetenznetzes "Akute und chronische Leukämien" wurde seit 2004 auch auf europäische Ebene ausgedehnt. Seitdem gibt es das "European LeukemiaNet" mit Unterstützung der Europäischen Union, in dem mehr als 1000 ausgewiesene Wissenschaftler in 24 Ländern europaweit zusammenarbeiten im Kampf gegen Leukämie. Die Internetseite ist unter www.leukemia-net.org abrufbar:
Die Zentrale des "European LeukemiaNet" befindet sich ebenfalls in Mannheim. Als Ansprechpartner der CML-Studienzentrale, des Kompetenznetzes "Akute und chronische Leukämien" sowie des "European LeukemiaNet" stehen Ihnen kompetente Ärzte unter den auf der folgenden Seite angegebenen Adressen zur Verfügung.
Kontaktadressen der Forschergruppen
CML-Studienzentrale Kompetenznetz "Akute und chronische Leukämien", European LeukemiaNet, III. Medizinische Klinik, Medizinische Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg, Pettenkoferstr. 22, 68169 Mannheim, Tel.: 0621 383-6952, Fax: 0621 383-6969, E-Mail:
Studienzentrale und Konsultationszentrum CML Abteilung Hämatologie/Onkologie Klinik für Innere Medizin II Universitätsklinikum Jena, Erlanger Allee 101, 07740 Jena, Tel.: 03641 932-4201, Fax: 03641 932-4202, E-Mail:
Die Zahlen 9 und 22 sind charakteristisch für die genetische Veränderungen der Chromosomen 9 und 22, die für Chronische Myeloische Leukämie (CML) ursächlich sind. Am diesjährigen 22. September (22/9) bündeln Patientenorganisationen rund um die Welt die Kräfte, um die Aufmerksamkeit auf Patienten zu lenken, die an Leukämie leiden. Sie rufen damit alle Akteure auf, das Leben und die Behandlung von Leukämiepatienten zu verbessern.
Weiterführende Informationen und Dateien zum Welt-CML-Tag
Offizielle Logos des Welt-CML-Tags (ZIP-Datei mit Logo in verschiedenen Auflösungen)
Logos von Leukämie-Online (ZIP-Datei mit Logo in verschiedenen Auflösungen)
Fotos "Facetten von CML" (von CML-Patienten eingereichte Fotos zum Welt-CML-Tag, mit Hintergrundgeschichten)
Pressemitteilung im PDF-Format - Pressemitteilung im Word-Format (12.09.2011)
Pressekontakt
LeukaNET e.V / Leukaemie-Online
Jan Geißler (1. Vorsitzender)
Am Rothenanger 1b
85521 Riemerling
Tel (089) 62836807
http://www.leukaemie-online.de
Email:
Fachinformationen über verschreibungspflichtige Arzneimittel (EU)
Die Fachinformation bezeichnet ein detailliertes Dokument über ein zugelassenes Arzneimittel, das Daten über Darreichungsform und Stärke, Indikationen (Anwendungsgebiete), Dosierung, Wirkung, Nebenwirkungen, Arzneimittelwechselwirkungen und Kontraindikationen (Gegenanzeigen) des Präparats enthält. Inhaltlich entspricht die Fachinformation der "Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels" gemäß dem Zulassungsbescheid. Die Fachinformation wendet sich vorwiegend an die Fachkreise (Ärzte, Apotheker).
Die Fachinformation für in Europa zugelassene Arzneimittel findet man auf der Seite der Europäischen Medikamentenzulassungsbehörde EMA auf Deutsch zum freien Download:
EMA - Human Medicines (Humane Arzneimittel)
Die Benutzeroberfläche der Seite ist zwar auf Englisch, die Fachinformation ist dort jedoch auf deutscher Sprache als PDF-Datei verfügbar:
- Das Medikament unter seinem Handelsnamen (nicht dem Wirkstoffnamen) erst über den 1. Buchstaben und dann den Medikamentennamen auswählen (z.B. wenn das Medikament in der Apotheke "Gruanutuluol " mit dem Wirkstoff "Klepnatinib" heißt, erst "G" anklicken, dann "Gruanutuluol")
- dann den Reiter "Product Information" (Produktinformation) auswählen
- dann im Punkt "EPAR - Product Information " (Produktinformation) die Sprache unter "Language" als "DE = Deutsch" auswählen
- dann kann man mit dem "Go>" Knopf die deutschsprachige Fachinformation als PDF runterladen.
Unter dem Reiter "About" findet man unter "EPAR - Summary for the public" die für Patienten gedachte öffentliche Information über das Arzneimittel, ähnlich dem Beipackzettel.
EPAR bedeutet "European Public Assessment Reports" (Öffentlicher Beurteilungsbericht). Auf Englisch findet man auf dieser EMA-Webseite übrigens unter dem Reiter "Assessment History" (Bewertungshistorie) alle wissenschaftlichen Dokumente, die zur Zulassung des Medikaments bei der Zulassungsbehörde eingereicht bzw nachgereicht wurden - diese gibt es leider nur in Englisch und nicht in übersetzter Form.
Die EMA-Webseite, wenn auch etwas unübersichtlich, ist eine der besten Quellen z.B. für die Zulassungsstudien, die pharmakologischen Studien (wie wird das Medikament im Körper aufgenommen) und Tierstudien. Diese Informationen werden allerdings nur bei zulassungsrelevanten neuen Erkenntnissen aktualisiert (z.B. schwerwiegende Nebenwirkungen, Erweiterungen der Zulassung für andere Anwendungsgebiete etc).
Arzneimittelinformationen durch deutsche Zulassungsbehörden
Innerhalb Deutschlands ist die Abgabe dieser unter regulativer Aufsicht geschaffenen offiziellen Dokumente für Patienten leider eingeschränkt. Dies gilt jedoch nach EU-Recht nicht für die in London sitzende EU-Arzneimittelzulassungsbehörde EMA, wodurch die öffentliche Bereitstellung dieser Informationen über das oben beschriebene EMA-Portal möglich wird.
Die deutschen Zulassungsbehörden betreiben ebenfalls ein "Portal Für Arzneimittelinformationen des Bundes und der Länder". Fach- und Gebrauchsinformationen sind im Laienportal jedoch noch nicht verfügbar, Fachkreise erhalten diese offensichtlich nur gegen Zahlung einer Gebühr. Daher ist dieses Portal nach aktuellem Stand für Patienten weitgehend nutzlos - und bietet gegenüber der EMA keinen zusätzlichen Nutzwert.
Arzneimittel in der EMA-Datenbank nicht gefunden?
Das EU-Portal der EMA enthält nur Medikamente, die über die zentrale Zulassung durch die EU-Behörde EMA zugelassen wurden. Arzneimittel, die lediglich in Deutschland (durch das BfArM), Österreich oder Schweiz auf nationaler Ebene zugelassen wurden, sind in dieser Datenbank nicht enthalten. Dies betrifft bezüglich Krebstherapien vor allem ältere Chemotherapeutika, die noch vor der Einführung der zentralen EU-Zulassung national zugelassen wurden (alle modernen Krebsmedikamente werden durch die EMA zugelassen). Ebenfalls nicht in dieser Datenbank enthalten sind Arzneimittel, die noch nicht zugelassen sind und sich z.B. noch in klinischen Studien befinden.
Medizinische Leitlinien sind wissenschaftlich fundierte, praxisorientierte Handlungsempfehlungen, um die Entscheidungen von Ärzten über die angemessene Gesundheitsversorgung in bestimmten Erkrankungen zu unterstützen. Sie geben Ärzten Orientierung im Sinne von Entscheidungs- und Handlungsoptionen. Sie sind - anders als Richtlinien - nicht bindend und können an den Einzelfall angepasst werden.
Üblicherweise handelt es sich dabei um evidenzbasierte und konsensbasierte Leitlinien. Dies bedeutet, dass führende Experten in der jeweiligen Erkrankung unter Berücksichtigung der besten verfügbaren wissenschaftlichen Erkenntnissen aus klinischen Studien und Behandlungspraxis einen Konsens erarbeiten und Vorgehensweisen empfehlen.
Die Anwendung von Standards, also dieser onkologischen Leitlinien, bezweckt, dass Patienten auf dem aktuellen Stand des Wissens die beste verfügbare Diagnostik, Therapie und Nachsorge erhalten.
Im Bereich der Leukämien ist im deutschsprachigen Raum die "Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie" (DGHO) für die Erstellung der Leitlinien zuständig. Die DGHO stellt daher Leitlinien für die verschiedensten Leukämien wie AML, CML, CLL und andere in aktuellster Form bereit.
Therapieempfehlungen des European Leukemia Net (ELN)
Englischsprachige Leitlinien
- CML-Therapieempfehlungen des European Leukemia NET (2020)
- I-BFM-Leitlinien für die Behandlung von Kindern und Heranwachsenden mit CML (Juni 2014)
Deutschsprachige Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO)
- Akute Myeloische Leukämie (AML)
- Akute Promyelozytäre Leukämie (APL)
- Chronische Lymphatische Leukämie (CLL)
- Chronische Myeloische Leukämie (CML)
- Chronische Myeloproliferative Erkrankungen (CMPE)
- Essentielle (oder primäre) Thrombozythämie (ET)
- Haarzell-Leukämie (HZL)
- Hämatopoetische Wachstumsfaktoren
- Immunthrombozytopenie (ITP)
- Infektiöse Komplikationen nach Hochdosistherapie und autologer Stammzelltransplantation
- Invasive Pilzinfektionen-Primärprophylaxe
- Invasive Pilzinfektionen-Therapie
- Komplementäre Therapie
- Morbus Waldenström
- Myelodysplastische Syndrome (MDS)
- Polycythaemia Vera (PV)
- Thrombozytopenien
Andere Leitlinien: siehe DGHO-Leitlinien auf Onkopedia
Das Team von Leukämie-Online veröffentlicht auf der Webseite regelmäßig Nachrichten über neue Forschungs- und Therapieansätze aus dem Bereich der Leukämie. Die neuesten Nachrichten werden immer auf der Homepage von Leukämie-Online angezeigt. Zusätzlich ist hier ein Archiv der bisher erschienenen Nachrichten verfügbar, das nach den jeweiligen Themen geordnet ist:
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Akute Myeloische Leukämie
Link zur Nachrichtenübersicht zum Thema AML -
Chronische Myeloische Leukämie
Link zur Nachrichtenübersicht zum Thema CML -
Akute Lymphatische Leukämie
Link zur Nachrichtenübersicht zum Thema ALL -
Chronische Lymphatische Leukämie
Link zur Nachrichtenübersicht zum Thema ALL -
Transplantation
Link zur Nachrichtenübersicht zum Thema Transplantation -
Nachrichten zu anderen Themenschwerpunkten
Link zu anderen Nachrichtenthemen auf Leukämie-Online, z.B. Forschung, Diagnostik, Therapie, Veranstaltungen
Unter Stoffwechselwegen versteht man die Auf-, Ab- und Umbauprozesse von Medikamenten im Körper, bis der Wirkstoff sein Ziel erreicht. Beispielsweise werden CML-Medikamente wie Imatinib, Dasatinib, Nilotinib und Bosutinib über den sogenannten "CYP3A4"-Stoffwechselweg abgebaut. Andere Medikamente, die ebenfalls in diesem Stoffwechselweg agieren, können kritische Wechselwirkungen mit der Leukämietherapie oder unerwünschte Nebenwirkungen haben.
Wechselwirkungen können in Kombination mit manchen dieser Medikamente beispielsweise dazu führen, dass die Konzentration von einem oder mehreren Medikamente im Blut steigt oder sinkt, dass die Leber stärker belastet wird, die Blutgerinnung beeinflusst wird, oder die Gefahr von Herzrhythmusstörungen steigt.
Auch pflanzliche Arzneimittel (z.B. Johanniskraut) oder manche Lebensmittel (z.B. Grapefruit) können die Blutspiegel von CML-Medikamenten auf unvorhersehbare Weise stark beeinflussen. Viele Kräuter zeigen unerwünsche Wechselwirkungen mit Krebsmedikamenten wie den genannten.
Wenn zusätzliche Medikamente neben der CML-Therapie eingenommen werden müssen, kann erwägt werden, die Dosen entsprechend anzupassen, oder ein anderes, ähnliches Medikament zu verwenden, das einen anderen Stoffwechselweg verwendet.
Wegen der möglichen Wechselwirkungen ist es unbedingt notwendig, mit dem behandelnden Arzt zu sprechen, bevor neben der Leukämietherapie mit der Einnahme von anderen Medikamenten, inklusive pflanzlichen Wirkstoffen, begonnen wird.
Im Falle von Wechselwirkungen bei Imatinib siehe auch die Liste der Wechselwirkungen
Wechselwirkungen können in Kombination mit manchen dieser Medikamente beispielsweise dazu führen, dass die Konzentration von einem oder mehreren Medikamente im Blut steigt oder sinkt, dass die Leber stärker belastet wird, die Blutgerinnung beeinflusst wird, oder die Gefahr von Herzrhythmusstörungen steigt.
Auch pflanzliche Arzneimittel (z.B. Johanniskraut) oder manche Lebensmittel (z.B. Grapefruit) können die Blutspiegel von CML-Medikamenten auf unvorhersehbare Weise stark beeinflussen. Viele Kräuter zeigen unerwünsche Wechselwirkungen mit Krebsmedikamenten wie den genannten.
Wenn zusätzliche Medikamente neben der CML-Therapie eingenommen werden müssen, kann erwägt werden, die Dosen entsprechend anzupassen, oder ein anderes, ähnliches Medikament zu verwenden, das einen anderen Stoffwechselweg verwendet.
Wegen der möglichen Wechselwirkungen ist es unbedingt notwendig, mit dem behandelnden Arzt zu sprechen, bevor neben der Leukämietherapie mit der Einnahme von anderen Medikamenten, inklusive pflanzlichen Wirkstoffen, begonnen wird.
Im Falle von Wechselwirkungen bei Imatinib siehe auch die Liste der Wechselwirkungen
Funktionsweise
Stammzellen des Knochenmarks haben die Fähigkeit, sich in alle Zellen des Blutes zu entwickeln (auszureifen). Diese Eigenschaft macht man sich bei der Stammzelltransplantation zunutze. Voraussetzung ist, dass zunächst die Zahl der Leukämiezellen durch eine konventionelle Chemotherapie reduziert und eine Remission erreicht wird.Die Transplantation von aus dem Knochenmark oder Blut gewonnenen Stammzellen zielt darauf ab, krankes, nicht mehr funktionsfähiges Knochenmark durch gesundes zu ersetzen. Anders als der Name es vermuten lässt, handelt es sich hierbei nicht um eine Operation.
Nach der Vernichtung der Knochenmarkzellen durch intensive Bestrahung oder Chemotherapie werden die Spenderzellen, aus Fremd- oder Eigenspende, in den Körper eingebracht. Sie sollen sich in den Knochen wieder ansiedeln und sich vermehren. Bis das Knochenmark sich wieder vollständig bildet, dauert es mehrere Monate.
Arten der Transplantation
Die Stammzellenübertragung von einem Menschen auf den anderen nennt man "allogen", erhält der Patient seine eigenen Stammzellen zurück, nennt man sie "autolog". Bei der Leukämie wird, da auch die während einer Remission konservierten Stammzellen eines Patienten noch einige kranken Zellen enthalten können, bei Verfügbarkeit eines kompatiblen Fremdspenders bevorzugt eine allogene Transplantation durchgeführt.Allogene Transplantation
Bei der allogenen Knochenmarktransplantation wird dem Patienten im Anschluss an eine Hochdosistherapie das Knochenmark von einem geeigneten Spender durch eine Infusion übertragen. Die Stammzellen der Blutbildung beginnen, neue funktionstüchtige Blutzellen zu bilden.Die Stammzellspende kann hierbei von einem Familienmitglied oder einem Fremdspender bereitgestellt werden. Bei Geschwistern ist die Wahrscheinlichkeit, dass unter ihnen ein passender Spender gefunden wird, etwa 25%. Kann ein hochgradig kompatibler Familienspender unter ihnen gefunden werden, ist die Transplantation mit einer Geschwisterspende Therapie der Wahl.
Gibt es in der Familie des Patienten keinen geeigneten Spender, wird in den nationalen und internationalen Knochenmarkspenderregistern gesucht. Diese weltweite Suche führt in über 50% der Fälle zum Erfolg.
Entscheidend für den Erfolg der allogenen Transplantation ist die Gewebeverträglichkeit zwischen Spender und Empfänger. Denn wenn die mit übertragenen Abwehrzellen des Spenders die Gewebemerkmale des Empfängers als "fremd" erkennen, bekämpfen sie den Organismus des Empfängers, und es kommt nach der Transplantation zu immunologischen Abwehrreaktionen (Graft versus Host Reaktion). Im geringen Maße ist diese Reaktion gewünscht, da das vom Spender neugebildete Immunsystem die restlicher Leukämiezellen des Transplantationsempfängers bekämpft.
Bei starker Graft versus Host Reaktion kann jedoch eine chronische Krankheit (Graft versus Host Disease) entstehen, die durch die ständige Immunreaktion gegen den eigenen Körper Schädigungen hervorruft, neben der Haut vor allem in Leber und Darm. Das Abwehrsystem ist zudem geschwächt und resultiert in einer Zunahme von Infektionen.
Autologe Transplantation
Bei der autologen Transplantation ist der Patient sein eigener Spender. Mit einer ersten Chemotherapie werden die Leukämiezellen im Körper vernichtet. Dem Patienten werden Stammzellen aus Blut oder Knochenmark entnommen und nach einer zweiten hochdosierten Chemotherapie, die das restliche Knochenmark im Körper zerstört, zurück übertragen. Ein Vorteil dieser Methode liegt darin, dass keine Abwehrreaktionen gegen den Empfänger auftreten können und die Blutbildung schneller wieder in Gang kommt. Ein Nachteil ist die mögliche Mitübertragung restlicher Leukämiezellen mit der Rückgabe der Stammzellen. Um dieses Risiko möglichst gering zu halten, versucht man, die entnommenen Zellen vorher mit verschiedenen Methoden zu "reinigen".Periphere Blutstammzell- vs. Knochenmarkstransplantation
Die Stammzellen können entweder aus dem Knochenmark, dem Ort ihrer Entstehung, oder aus der Blutbahn gewonnen werden. Im ersten Fall nennt man das Verfahren ihrer Übertragung Knochenmarktransplantation, im zweiten periphere Stammzellentransplantation.Die Übertragung von Knochenmark-Stammzellen eines passenden Spenders ist das ältere der beiden Verfahren, das bereits in den 80er Jahren entwickelt und zunächst bei Leukämien eingesetzt wurde. Zur Gewinnung von Stammzellen aus dem Knochenmark wird dem Patienten selbst oder einem anderen Spender unter Narkose durch mehrere Einstiche in beide Beckenknochen etwa ein Liter Knochenmarkblut entnommen. Diese Menge ist notwendig, um eine ausreichende Zahl von blutbildenden Stammzellen für den Wiederaufbau der Blutbildung zu erhalten. Abgesehen vom allgemeinen Narkoserisiko ist die Knochenmarkentnahme ungefährlich.
Periphere Blutstammzellen werden nicht aus dem Knochenmark, sondern aus dem Blut des Körperkreislaufs gewonnen, wo sie in geringerer Zahl ebenfalls vorhanden sind. Durch Gabe des hämatopoetischen Wachstumsfaktors (Wachstumsfaktoren der Blutbildung) G-CSF können sie zum vermehrten Übertritt aus dem Knochenmark in die Blutbahn angeregt werden. Ist der Patient sein eigener Spender (autologe Stammzellentransplantation), nutzt man zusätzlich den Effekt, daß in der Erholungszeit unmittelbar nach einer Chemotherapie Stammzellen in größerer Zahl in der Blutbahn auftreten. Nach dieser "Mobilisierungsphase" können durch spezielle Zellauftrennungsverfahren gezielt weiße Blutzellen aus dem Blut entnommen werden. Unter ihnen sind auch die gesuchten Stammzellen. Nach Entnahme der Blutstammzellen, egal ob aus dem Knochenmark oder aus der Blutbahn, werden sie bis zu ihrer Rückgabe nach der intensiven Chemotherapie bei minus 196°C tiefgefroren. Es hat sich gezeigt, daß die Blutbildung, speziell die Bildung von Blutplättchen, nach Übertragung einer ausreichenden Zahl peripherer Blutstammzellen schneller wieder in Gang kommt als bei der Knochenmarkstransplantation. Es kann daher schneller zu einer Erholung des Patienten aus der kritischen Phase nach der Transplantation kommen.
Chancen und Risiken
Stammzelltransplantationen werden nur in spezialisierten Kliniken mit besonderer Ausstattung durchgeführt. Die Ergebnisse der allogenen Knochenmarktransplantation bzw. Stammzelltransplantation sind in den letzten Jahren kontinuierlich verbessert worden. Die Stammzell- oder Knochenmarktransplantation ist trotz der, in den letzten Jahren erreichten, signifikanten Fortschritte der konservativen Therapie für die meisten Leukämiearten die bisher einzige Therapieoption mit der Chance auf Heilung. Für die Heilungschancen gilt hierbei: Je früher der Krebs erkannt wird, desto besser. Der Krankheitsverlauf und die Heilungsaussichten hängen jedoch zusätzlich von verschiedensten Faktoren ab, z.B.- Art der Leukämie
- Stadium der Erkrankung
- Alter und Gesundheitszustand des Patienten
- Vor- und Begleiterkrankungen (z.B. CMV Cytomegaloviren)
- Prognosefaktoren, z.B.
- Chromosomenveränderungen der Leukämiezellen (die für das Rückfallrisiko eine wichtige Rolle spielen)
- Qualität der Behandlung
Trotzdem befinden sich Arzt und Patient bei der Entscheidungsfindung weiterhin in einem großen Dilemma, denn der Chance der Heilung steht ein substantielles Risiko an transplantationsbedingter Mortalität (Sterblichkeit) und Folgeerkrankungen gegenüber. Die Entscheidung ob - und wenn ja in welcher Art - eine Stammzelltransplantation in Frage kommt, ist daher für beide Seiten eine sehr schwierige.
Eine transplantationsbedingte Sterblichkeit ist durch die völlige Abwesenheit des Immunsystems und dadurch lebensbedrohlichen Gefahr von Infektionen in der kritischen Phase der Transplantation verhältnismäßig hoch. Neben dem behandlungsbedingten Sterblichkeitsrisiko birgt die Transplantation auch bei erfolgreichem Verlauf Risiken. Nach einer Transplantation ist das Infektionsrisiko aufgrund des sich nur langsam erholenden Immunsystems groß. Zur Vorbeugung können jedoch Antimykotika (gegen Pilze) und Antbiotika (gegen Bakterien) verabreicht werden. Aber auch lange Zeit nach einer Transplantation kann es - insbesondere bei einer Fremdspender-Transplantation - zu immer wiederkehrenden Problemen oder chronischen Erkrankungen wie der Spender-gegen-Wirt-Krankheit (Graft-versus-Host-Disease, GvHD) mit Schäden bei Haut, Leber, Darm und Augen kommen.
Ausblick
In den letzten Jahren wurden neue Verfahren zur allogenen Stammzelltransplantation in klinischen Studien getestet. Dies betrifft insbesondere die der Verminderung der übertragenen T-Leukozyten (T-Zell-Depletion) und die Modifikation der Konditionierungstherapie. Entstanden sind so Transplantationskonzepte mit dosisreduzierter Vorbehandlung ("Konditionierung"), die häufig (fälschlicherweise) als Minitransplantation bezeichnet werden. Der Stellenwert dieser Transplantationstechniken im Vergleich zur konventionellen Technik ist zur Zeit Gegenstand einer Reihe von klinischen Studien.Die Strahlentherapie kann bei einer akuten myelotischen (AML) oder lymphatischen Leukämie (ALL) auf verschiedene Art und Weise eingesetzt werden.
Eine Ganzkörpertherapie kann im Rahmen der Stammzelltransplantation benutzt werden, um das Knochenmark und damit die Tumorzellen abzutöten. Diese Behandlung kann durch Chemotherapeutika ersetzt werden.
Auch Hirn und Rückenmark können bestrahlt werden, wenn diese befallen sind. Die Strahlentherapie aber bei der ALL auch zur Vorbeugung eines Befall eingesetzt werden.
Bevor diese Behandlung eingesetzt wurde, mussten bis zur Hälfte aller Patienten damit rechnen, dass ein Krebs im Gehirn oder Rückenmark auftrat. Heute entsteht Krebs im Gehirn oder Rückenmark nur noch bei jedem 20. Patienten.
Die Strahlentherapie erfolgt von außen und kann im Rahmen einer Tagesklinik durchgeführt werden. Die Behandlung erfolgt einige Wochen lang mehrmals pro Woche.
Die Nebenwirkungen der Strahlentherapie hängen von der verwendeten Dosis und vom Bereich ab, der bestrahlt wird. In Krankenhäusern, die auf die Strahlentherapie spezialisiert sind, gibt es auch Zusatzangebote, um die Nebenwirkungen der Therapie möglichst gering zu halten.
Eine Ganzkörpertherapie kann im Rahmen der Stammzelltransplantation benutzt werden, um das Knochenmark und damit die Tumorzellen abzutöten. Diese Behandlung kann durch Chemotherapeutika ersetzt werden.
Auch Hirn und Rückenmark können bestrahlt werden, wenn diese befallen sind. Die Strahlentherapie aber bei der ALL auch zur Vorbeugung eines Befall eingesetzt werden.
Bevor diese Behandlung eingesetzt wurde, mussten bis zur Hälfte aller Patienten damit rechnen, dass ein Krebs im Gehirn oder Rückenmark auftrat. Heute entsteht Krebs im Gehirn oder Rückenmark nur noch bei jedem 20. Patienten.
Die Strahlentherapie erfolgt von außen und kann im Rahmen einer Tagesklinik durchgeführt werden. Die Behandlung erfolgt einige Wochen lang mehrmals pro Woche.
Die Nebenwirkungen der Strahlentherapie hängen von der verwendeten Dosis und vom Bereich ab, der bestrahlt wird. In Krankenhäusern, die auf die Strahlentherapie spezialisiert sind, gibt es auch Zusatzangebote, um die Nebenwirkungen der Therapie möglichst gering zu halten.
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Imatinib (Handelsname Glivec, vor der Zulassung als Medikament auch unter der Bezeichnung STI-571/CGP57148 bekannt) ist der erste klinisch erprobte, zugelassene und auf dem Markt erhältliche, Tyrosinkinasehemmer. Imatinib ist unter anderem für die Behandlung von CML-Patienten in allen Phasen der Krankheit zugelassen. In klinischen Studien und der praktischen Anwendung hat sich Imatinib als allgemein gut verträglich, d.h. mit meist nur geringen Nebenwirkungen, erwiesen. Unbehandelt verläuft eine Chronisch-Myeloische Leukämie (CML) meist tödlich. Die allogene Stammzelltransplantation (SZT) ist bisher die einzige Behandlungsoption mit Aussicht auf eine Heilung, doch steht nicht allen Patienten ein passender Spender zur Verfügung, und die Therapie ist mit einem beträchtlichen Sterblichkeits- und Zweitkrankheitsrisiko verbunden. Unter Imatinib können die meisten Patienten, die in chronischer Phase behandelt werden, eine gute Remission und ein langfristiges Stoppen des Erkrankungsfortschritts erreichen. |
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NebenwirkungenImatinib wird im allgemeinen gut toleriert. Nebenwirkungen sind meist gering ausgeprägt und gut tolerabel. Häufig sind milde Übelkeit, Flüssigkeitsansammlungen (Ödeme) Muskelkrämpfe und Hautreizungen. Die Verträglichkeit von Imatinib wird verbessert durch Einnahme zu oder nach einer Mahlzeit. Höhere Dosen über 400mg/Tag können auf zwei Einnahmezeitpunkte verteilt werden. Symptomatisch können bei Flüssigkeitsansammlungen Entwässerungsmedikamente (Diuretika) eingesetzt werden. Beu Muskelkrämpfen helfen manchmal bereits kleine Dosen von Chinin, z.B. durch Trinken von Tonic-Water oder Bitter Lemon mehrmals täglich. Juckende Hautreizungen können durch Kortikosteroide eingedämmt werden. Eine kurzfristige Therapieunterbrechung kann bei nicht tolerierbaren Nebenwirkungen erforderlich sein.Zum Management von Imatinib-Nebenwirkungen können folgende Arzneimittel eingesetzt werden:
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WechselwirkungenImatinib (Glivec) wird über die Leber in andere Stoffe umgewandelt (metabolisiert) und aus dem Körper ausgeschieden. Dabei sind verschiedene Abbauwege / Enzyme in der Leber beteiligt (Cytochrom P450-Enzyme, CYP2C9, SYP2D6 und CYP3A4/5). Zu beachten ist, dass zahlreiche Medikamente den Abbau von Imatinib stören können oder dass Glivec den Abbau anderer Medikamente beeinflußt. Daher ist streng darauf zu achten, dass alle anderen Medikamente sehr sorgfältig zu prüfen sind, die mit gleichzeitiger Imatinib-Einnahme von Ihren Ärzten verordnet werden. Dazu gehören Marcumar, Paracetamol, das z.B. in Grippe-Medikamenten enthalten sein kann, Beruhigungsmittel, Antibiotika, Fettstoffwechsel-Medikamente, u.a. Auch Grapefruit-Saft oder Johanniskraut kann die Ausscheidung von Glivec beeinflussen und sollte vermieden werden. Die folgende Tabelle stellt Arzneimittel dar, von denen eine Interaktion mit Imatinib bekannt ist. |
| Arzneimittel, die den Plasmaspiegel von Imatinib evtl. erhöhen | Kommentar und mögliche Anwendungsbereiche |
|---|---|
| Clarithromycin | Chemotherapeutikum zur Behandlung der atypischen Mykobakteriose u.a. bakterieller Infektionen |
| Erythromycin | Makrolid-Antibiotikum, das gegen zahlreiche Bakterienarten wirksam ist. |
| Itraconazol | Antimykotikum, das u.a. bei Candida-Mykosen, Aspergillose und Histoplasmose angewendet wird |
| Ketoconazol | Antimykotikum, das z.B. bei Candida-Mykosen angewendet wird. |
| Grapefruit-Saft | Grapefruit-Saft kann die Ausscheidung von Glivec beeinflussen und sollte vermieden werden |
| Arzneimittel, die den Plasmaspiegel von Imatinib evtl. verringern | Kommentar und mögliche Anwendungsbereiche |
|---|---|
| Carbamazepin | Medikament gegen Anfälle (Antiepileptikum), das z.B. bei zerebralen Krampfanfällen und bei Neuropathie angewendet wird |
| Dexamethason | Medikament (Cortison), das u.a. bei lebensbedrohlichem Hirnödem (z.B. in der akuten Phase einer Toxoplasmose-Enzephalitis) angewendet wird. |
| Johanniskraut | Johanniskraut beschleunigt den Abbau von Glivec, wodurch letzteres unwirksam werden könnte |
| Phenobarbital | Eines der ältesten, günstigsten und weltweit am häufigsten verwendeten Medikamente zur Behandlung von Epilepsie |
| Phenytoin | Gegen Krampfanfälle eingesetztes Medikament (Antiepileptikum) |
| Rifampicin | Medikament gegen Tuberkulose (Tuberkulostatikum), das auch gegen Mycobacterium-avium-Komplex angewendet wird |
| Arzneimittel, deren Plasmaspiegel durch Imatinib evtl. erhöht werden | Kommentar und mögliche Anwendungsbereiche |
|---|---|
| Cyclosporin | Cyclosporin A (= Ciclosporin A) ist ein Medikament, das vor allem zur Unterdrückung des Immunsystems nach Transplantationen eingesetzt wird. Es verhindert Abstoßungsreaktionen |
| Dihydropyridin | |
| HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (z.B. Simvastatin) | |
| Paracetamol | |
| Pimozid | Neuroleptikum, hat ausgeprägte antipsychotische und psychomotorisch dämpfende Wirkung |
| Triazol-Benzodiazepine | Gegen Epilepsie wirksame Medikamente |
| Warfarin, Phenprocoumon | Blutverdünnende Medikamente |
Informieren Sie bitte Ihren Arzt, wenn Sie andere Arzneimittel nehmen oder vor kurzem genommen haben. Dies gilt auch für solche Arzneimittel, die Ihnen nicht von einem Arzt verschrieben wurden. Das schließt Schmerzmittel oder Erkältungspräparate sowie pflanzliche Arzneimittel ein. Bitte besprechen Sie mit Ihrem Onkologen alle möglichen Begleitmedikamente und lesen Sie sorgfältig die Packungsbeilage zu Glivec, die wichtige Informationen enthält.
Weiterführende Artikel
| Im Jahre 1957 wurde von der Entdeckung einer Substanz berichtet, die von einem mit Viren befallenen Gewebe freigesetzt wurde und ihrerseits anderes Gewebe vor dem Virenbefall schützen konnte. Diese Substanz wurde von den Wissenschaftlern mit Interferon (IFN) bezeichnet. Heute kennt man den chemischen Aufbau der verschiedenen Interferone. Das für die Leukämiebehandlung relevante IFN-alpha wird von Leukozyten gebildet und kann heute mit Hilfe gentechnologischer Herstellungsverfahren in ausreichenden Mengen bereitgestellt werden. Die überzeugensten Behandlungsergebnisse mit IFN-alpha werden bei Erkrankungen des blutbildenden Systems erzielt. Bei der sehr seltenen Haarzell-Leukämie ist die langfristige Behandlung mit IFN-alpha Standard. Auch bei einer neudiagnostizierten chronischen myeloischen Leukämie gilt ein Therapieversuch mit Interferonen als etablierte Behandlungsform, wenn keine Knochenmarktransplantation (Blutstammzelltransplantation) in Frage kommt. Daneben wird IFN-alpha in bestimmten Krankheitsfällen auch beim multiplen Myelom und bei niedrigmalignen Non-Hodgkin-Lymphomen eingesetzt. |
NebenwirkungenInterferone sind durchaus nicht frei von Nebenwirkungen, obwohl es sich um körpereigene Substanzen handelt. Sie sind für alle drei Interferongruppen sehr ähnlich. Ihr Auftreten und der Ausprägungsgrad ist von der Dosis abhängig. Die Beschwerden können grippeartig sein, also z.B. Fieber, Appetitlosigkeit, Abgeschlagenheit, Übelkeit, gelegentlich auch Erbrechen. Eine Verminderung von Leukozyten und Blutplättchen kann vorkommen. Andererseits können Interferone bei langfristiger Gabe auch das Nervensystem beeinflussen, so daß sie psychische Veränderungen, z.B. Antriebslosigkeit, hervorrufen. Die Nebenwirkungen der Interferone waren bisher nicht dauerhaft, nach dem Absetzen der Medikamente verschwanden sie wieder. Bei Interferon-alpha geht man heute davon aus, dass es nicht teratogen wirkt und die Plazenta nicht erreicht, so dass es im Gegensatz zu vielen anderen Leukämie-Wirkstoffen wie Hydroxyura oder Busulfan unter Umständen auch im Falle einer Schwangerschaft in Erwägung gezogen werden kann. |
KombinationstherapienInterferon wird u.a. in der aktuell in Deutschland durchgeführten Studie "CML-Studie IV" in Kombination mit dem Medikament "Glivec" für die Behandlung von Chronischer Myeloischer Leukämie (CML) erprobt. In der Kombinationstherapie erhofft man sich u.a. eine höhere Wirksamkeit im Vergleich zur Monotherapie mit einem der jeweiligen Medikamente. |
Was ist Chemotherapie?
Eine Chemotherapie bei der Behandlung von Leukämie stellt die Gabe von Medikamenten, die Leukämiezellen abtöten, dar. Diese speziellen Zellgifte werden auch Zytostatika genannt. Sie werden als Infusion, Spritze oder in Form von Tabletten gegeben.Die Dauer einer Chemotherapie und die Zusammensetzung unterscheidet sich für die einzelnen Leukämieformen.
Kombinationstherapien
Da oftmals einzelne Medikamente nicht zur Vernichtung aller Leukämiezellen ausreichen oder mehrstufige Ansätze hierfür nötig sind, werden teilweise mehrere Medikamente kombiniert. Auf diese Weise werden verschiedenartige Angriffspunkte auf die Leukämiezellen gleichzeitig ausgenutzt und vielleicht höhere Erfolge als mit Mono-Therapien mit nur einem Wirkstoff erzielt.Nebenwirkungen von Chemotherapien
Leider greifen die Zytostatika meist nicht nur die Leukämiezellen an, sondern wirken auch auf normale Zellen des Körpers. Sie treffen besonders Zellen, die sich stark vermehren. Das sind neben den Leukämiezellen auch Zellen des Magen-Darm-Traktes, der Haut, der Haare und der normalen Blutbildung. Die häufigsten Nebenwirkungen treten daher in diesen Bereichen auf.Zu den Nebenwirkungen gehören Übelkeit, Erbrechen, Entzündungen der Mund- und Darmschleimhaut, Reizung der Blase und Haarausfall, wobei die Intensität je nach Medikament und individuellen Faktoren des Patienten sehr unterschiedlich sein kann.
Eine Chemotherapie kann zunächst zu einer Verschlechterung der Blutwerte führen, die ohnehin schon durch die Leukämie beeinträchtigt sind. Erst wenn die Zahl der Leukämiezellen im Knochenmark reduziert ist, kann die normale, gesunde Blutbildung wieder einsetzen. Unter Chemotherapie kann es daher zu Anämie (Blutarmut), Leukopenie (zu geringe Zahl von weißen Blutkörperchen) oder Thrombopenie (zu geringe Zahl an Blutplättchen) kommen. Durch die Thrombopenie erhöht sich das Blutungsrisiko.
Anämie und Thrombopenie können durch Transfusionen bekämpft, Leukopenien durch die Gabe von Wachstumsfaktoren überwunden werden. Gleichzeitig werden Antibiotika sowie Medikamente gegen Pilzinfektionen eingesetzt, um Infektionen vorzubeugen oder diese zu bekämpfen.
Gängige Chemotherapien
Die in den verschiedenen Leukämiearten verwendeten Chemotherapien sind sehr unterschiedlich.Für die Chronische Myeloische Leukämie (CML) gehören Hydroxyurea (Litalir/Syrea), Imatinib (Glivec), Interferon-Alpha (Roferon-Alpha) zu den gebräuchlichsten Therapien. Sie sind in eigenen Dokumenten (vgl. Navigation auf der linken Seite) näher erläutert. Zudem befinden sich verschiedenste andere Wirkstoffe sowie Kombinationen der oben genannten Medikamente momentan in der Erprobung.
Für die Therapie der Chronische Lymphatische Leukämie (CLL) sind momentan hauptsächlich die Wirkstoffe Fludarabin, Leukaran, Bendamustin, Cyclophosphamid sowie Antikörpertherapien (Campath, Rituximab) im Gespräch. Viele dieser Wirkstoffe werden im Rahmen von Studien geprüft.
Akute Leukämien (AML und ALL) bedürfen einer sofortigen, sehr intensiven Therapie. Um eine größtmögliche Wirksamkeit auf die Leukämiezellen zu erreichen, werden Kombinationen verschiedenartig wirkender Medikamente eingesetzt. Ziel der Behandlung ist zunächst eine komplette Krankheitsrückbildung (Remission).
Bei der Akuten Myeloischen Leukämie (AML) erfolgt meist eine Einleitungstherapie (Induktionstherapie) mit ein bis zwei Kursen intensiver Chemotherapie, dann eine ebenso intensive Festigungstherapie (Konsolidierungstherapie). Darauf folgt eine Erhaltungstherapie über mindestens ein Jahr zur Stabilisierung des Behandlungserfolgs.
Die Therapie der Akuten Lymphatischen Leukämie (ALL) beinhaltet vier Blöcke von intensiver Chemotherapie und im Anschluß daran eine Erhaltungstherapie über ein bis zwei Jahre, so daß die gesamte Behandlung etwa zwei Jahre dauert. Weil die Leukämiezellen bei der ALL häufig das Gehirn befallen, wird zusätzlich der Schädel bestrahlt und eines oder mehrere Medikamente direkt in den Flüssigkeitsraum, der Gehirn und Rückenmark umgibt, gespritzt.
Die Behandlung von Leukämie kann mit Chemotherapien, d.h. zytostatischen Medikamenten, erfolgen. Die besten Erfolge bis hin zu völliger Ausheilung werden mit der Chemotherapie bei der ALL im Kindesalter erzielt. Neue Medikamente wie Glivec haben zudem in den letzten Jahren enorme Erfolge vorzuweisen, auch wenn langfristige Ergebnisse nicht bekannt sind. Leider gelingt es jedoch bis heute noch nicht, chronische Leukämien allein durch Medikamente zu heilen.
Bei der Chronischen Myeloischen Leukämie (CML) oder bei akuten Formen der Leukämie kann eine Stammzelltransplantation (in Form einer Knochenmarks- oder Blutstammzelltransplantation) Heilung bringen. Die Transplantationsmethode selbst bringt jedoch auch erhebliche Risiken mit sich.
Die Wahl der geeigneten Therapie hängt sehr stark von individuellen Faktoren wie Alter, körperlicher Konstitution, Stadium der Krankheit sowie vom Vorhandensein eines kompatiblen Spenders ab.
(Klicken Sie bitte links im Menü auf die entsprechenden Therapieformen, um mehr über sie zu erfahren)
Bei der Chronischen Myeloischen Leukämie (CML) oder bei akuten Formen der Leukämie kann eine Stammzelltransplantation (in Form einer Knochenmarks- oder Blutstammzelltransplantation) Heilung bringen. Die Transplantationsmethode selbst bringt jedoch auch erhebliche Risiken mit sich.
Die Wahl der geeigneten Therapie hängt sehr stark von individuellen Faktoren wie Alter, körperlicher Konstitution, Stadium der Krankheit sowie vom Vorhandensein eines kompatiblen Spenders ab.
(Klicken Sie bitte links im Menü auf die entsprechenden Therapieformen, um mehr über sie zu erfahren)
Normales Blutbild von Erwachsenen
Normale Werte von Blutzellen gesunder Erwachsener sind wie folgt:| Rote Blutkörperchen (Erythrozyten) | 4,4 - 6,0 /pl (Frauen: 4,2 - 5,5 /pl, Männer: 4,5 - 6,3 /pl). |
| Weisse Blutkörperchen (Leukozyten) | 4,4 - 11,3 /nl |
| Blutplättchen (Thrombozyten) | 136 - 423 /nl (altersabhängig) |
| Hämatokrit (Anteil aller roten Blutkörperchen am Gesamtblut in %) | Frauen 36,8 - 45,4%; Männer: 43,2 - 49,2% |
| Hämoglobin / Hb (roter Blutfarbstoff in den roten Blutkörperchen) | Frauen: 12,3 - 15,3 g/dl; Männer: 14 - 17,5 g/dl |
Häufig werden die Werte auch in µl angegeben. Das entspricht den hier gemachten Angaben in Nanolitern (nl) mal 1.000)
Eine Überschreitung z.B. der Leukozytenwerte auf das Doppelte bis Dreifache des normalen Mittelwerts ist nicht zwangsläufig ein Zeichen für Leukämie, sondern kann auch auf alltägliche entzündliche Vorgänge im Körper hindeuten. In den seltensten Fällen steckt dahinter eine ernste Bluterkrankung.
Differentialblutbild
Die weißen Blutkörperchen gliedern sich noch einmal in drei Untergruppen auf. In einem Differentialblutbild werden die Anteile der einzelnen Gruppen von Blutkörperchen bestimmt. Neben der Anzahl der Zellen, kann auch eine Aussage über das Aussehen der Zellen getroffen werden.Mittlere Werte des Differentialblutbildes von gesunden Erwachsenen lauten wie folgt:
| Neutrophile Granulozyten | 55-70% |
| Eosinophile Granulozyten | 2-4% |
| Basophile Granulozyten | 0-1% |
| Monozyten | 2-6% |
| Lymphozyten | 25-40% |
Krebs ist das Resultat einer Serie von Veränderungen der Erbsubstanz (Gene/Chromosomen). Diese Veränderungen werden von der anfangs betroffenen Vorläuferzelle an die Tochterzellen weitergegeben, die einen Tumor bilden. Die durch Genveränderungen hervorgerufene abnormale Funktion führt letztlich zum unkontrollierten Wachstum.
Die genaue Diagnose dient dazu festzustellen, ob überhaupt eine Leukämie vorliegt. Falls diese Erkrankung festgestellt wird, kann oft erst durch die Komplikation unterschiedlicher Untersuchungen die genaue Art der Leukämie diagnostiziert werden. Die Untersuchungen sollten von einem darauf spezialisierten Arzt durchgeführt werden.
Wenn aufgrund der Krankheitsgeschichte und der körperlichen Untersuchungen Hinweise auf eine Leukämie bestehen, wird zunächst eine Blutuntersuchung durchgeführt. Dabei wird in einem sogenannten Blutbild die mengenmäßige Zusammensetzung des Blutes bzw. seiner festen Bestandteile überprüft. Das Blutbild eines Patienten wird dabei mit Mittelwerten von Menschen in allen Altersklassen verglichen (vgl. "normales Blutbild"). Wenn die Zellzahl höher oder niedriger ist als dieser Mittelwert, muss eine Ursache für diese Abweichung gesucht werden.
Bestätigt sich bei der Blutuntersuchung der Verdacht z.B. bei Vorhandensein unreifer Blasten und/oder Anämie (Blutarmut), Thrombopenie (Verminderung von Thrombozyten bzw. Blutplättchen), Leukozytose oder Leukopenie (Vermehrung oder Verminderung der Leukozyten bzw. weissen Blutkörperchen, wird der Arzt eine Knochenmarkentnahme (Biopsie) durchführen.
Die Knochenmark-Biopsie kann am Beckenknochen oder am Brustbein durchgeführt werden. Mit den dabei entnommenen Zellen werden im Labor verschiedene Spezialuntersuchungen durchgeführt, die sich für die einzelnen Leukämieformen unterscheiden können. Die Untersuchungen werden durchführt, um die Diagnose einer Leukämie zu sichern und Merkmale festzustellen, die Auswirkungen auf die Behandlung und die Heilungschancen haben können.
Am häufigsten ist hierbei ein Austausch von Material zwischen zwei Chromosomen. Dies wird als Translokation bezeichnet. In der Abkürzung werden die beiden Chromosomen angegeben zwischen denen Material ausgetauscht wurde z.B. t(9;22) als Austausch zwischen den Chromosomen 9 und 22.
Bei der chronischen myeloischen Leukämie (CML) gelang erstmals mit Hilfe molekulargenetischer Techniken der Nachweis einer tumorspezifischen Chromosomenveränderung in Form des "Philadelphia-Chromosoms" BCR-ABL. Dabei konnte z.B. gezeigt werden, daß die Verkürzung des Chromosoms 22 durch eine Translokation zwischen dem langen Arm von Chromosom 9 und dem langen Arm von Chromosom 22 zustande kommt. Hierbei entstehen auf molekularer Ebene zwei leukämie-spezifische hybride Gene: BCR-ABL auf dem Chromosom 22 und ABL-BCR auf dem Chromosom 9.
Zu den moderneren Methoden, die auf dem molekularbiologischen Nachweis des BCR-ABL- Gens basieren und die auf ca. 95% der CML-Patienten anwendbar sind, zählen die Floureszenz- in-situ-Hybridisierung (FISH), der Western-blot, der Southern-Blot und die Polymerase-Kettenreaktion (PCR). Für diese Techniken genügt Blut aus der Vene (peripheres Blut) als Untersuchungsmaterial.
Mit Hilfe der FISH können bestimmte Chromosomenabschnitte mit Fluoreszenzfarbstoffen sichtbar gemacht werden. Dazu wird die DNA zunächst in zwei Einzelstränge geteilt ("Denaturierung"). Dann können sich spezifische DNA-Sonden, die mit einem Hapten markiert sind, an die Einzelstränge anlagern ("Hybridisierung"). Die hybridisierten Sonden werden über immunzytochemische Verfahren mit Fluoreszenzfarbstoff-markierten Antikörpern, die an die Haptene binden können, sichtbar gemacht (Detektion). Im Mikroskop können dann die entsprechenden Signale im Zellkern ausgewertet werden, wobei in normalen Zellen immer zwei Signale erwartet werden (außer X oder Y Chromosom bei Männern). Die sogenannte Hypermetaphasen-FISH-Methode, wurde eingeführt, um einerseits weiterhin Metaphasen auszuwerten und andererseits durch Auswertung mittels FISH eine Erhöhung der Genauigkeit zu erreichen.
Charakteristika der Techniken zum Nachweis des Philadelphia-Chromosoms/BCR-ABL:
(Quelle der Tabelle: Oncoscreen.de)
Die genaue Diagnose dient dazu festzustellen, ob überhaupt eine Leukämie vorliegt. Falls diese Erkrankung festgestellt wird, kann oft erst durch die Komplikation unterschiedlicher Untersuchungen die genaue Art der Leukämie diagnostiziert werden. Die Untersuchungen sollten von einem darauf spezialisierten Arzt durchgeführt werden.
Wenn aufgrund der Krankheitsgeschichte und der körperlichen Untersuchungen Hinweise auf eine Leukämie bestehen, wird zunächst eine Blutuntersuchung durchgeführt. Dabei wird in einem sogenannten Blutbild die mengenmäßige Zusammensetzung des Blutes bzw. seiner festen Bestandteile überprüft. Das Blutbild eines Patienten wird dabei mit Mittelwerten von Menschen in allen Altersklassen verglichen (vgl. "normales Blutbild"). Wenn die Zellzahl höher oder niedriger ist als dieser Mittelwert, muss eine Ursache für diese Abweichung gesucht werden.
Bestätigt sich bei der Blutuntersuchung der Verdacht z.B. bei Vorhandensein unreifer Blasten und/oder Anämie (Blutarmut), Thrombopenie (Verminderung von Thrombozyten bzw. Blutplättchen), Leukozytose oder Leukopenie (Vermehrung oder Verminderung der Leukozyten bzw. weissen Blutkörperchen, wird der Arzt eine Knochenmarkentnahme (Biopsie) durchführen.
Die Knochenmark-Biopsie kann am Beckenknochen oder am Brustbein durchgeführt werden. Mit den dabei entnommenen Zellen werden im Labor verschiedene Spezialuntersuchungen durchgeführt, die sich für die einzelnen Leukämieformen unterscheiden können. Die Untersuchungen werden durchführt, um die Diagnose einer Leukämie zu sichern und Merkmale festzustellen, die Auswirkungen auf die Behandlung und die Heilungschancen haben können.
Morphologie und Zytochemie
Für diese Untersuchung wird eine Probe des Knochenmarks auf einem Objektträger ausgestrichen und mit Spezialfarbstoffen gefärbt. Dieser Ausstrich wird dann mikroskopisch untersucht und die Zellen werden im Hinblick auf ihr Aussehen und ihre Anzahl beurteilt.Zytogenetik
Bei der Zytogenetik werden Veränderungen von Chromosomen in normalen und krankhaften Zellen mit mikroskopischen Methoden untersucht. Auf diese Weise können Chromosomenanomalien (z.B. Mutationen oder Gen-Rearrangements) nachgewiesen werden.Am häufigsten ist hierbei ein Austausch von Material zwischen zwei Chromosomen. Dies wird als Translokation bezeichnet. In der Abkürzung werden die beiden Chromosomen angegeben zwischen denen Material ausgetauscht wurde z.B. t(9;22) als Austausch zwischen den Chromosomen 9 und 22.
Molekulargenetische Techniken bei der CML
Bei der Molekulargenetik wird gezielt nach mikroskopisch nicht erkennbaren Veränderungen der Gene (Erbmaterial) gesucht. Diese Genveränderungen sind meist mit den bereits erwähnten Chromosomenveränderungen verbunden.Bei der chronischen myeloischen Leukämie (CML) gelang erstmals mit Hilfe molekulargenetischer Techniken der Nachweis einer tumorspezifischen Chromosomenveränderung in Form des "Philadelphia-Chromosoms" BCR-ABL. Dabei konnte z.B. gezeigt werden, daß die Verkürzung des Chromosoms 22 durch eine Translokation zwischen dem langen Arm von Chromosom 9 und dem langen Arm von Chromosom 22 zustande kommt. Hierbei entstehen auf molekularer Ebene zwei leukämie-spezifische hybride Gene: BCR-ABL auf dem Chromosom 22 und ABL-BCR auf dem Chromosom 9.
Zu den moderneren Methoden, die auf dem molekularbiologischen Nachweis des BCR-ABL- Gens basieren und die auf ca. 95% der CML-Patienten anwendbar sind, zählen die Floureszenz- in-situ-Hybridisierung (FISH), der Western-blot, der Southern-Blot und die Polymerase-Kettenreaktion (PCR). Für diese Techniken genügt Blut aus der Vene (peripheres Blut) als Untersuchungsmaterial.
Zytogenetik
Mittels der Zytogenetik, der klassischen Chromosomenanalyse, werden in der Regel 25 Zellen in einer bestimmten Phase der Zellteilung (der Metaphase) ausgewertet. Hierbei können mit Hilfe mikroskopischer Untersuchungen Chromosomen-Anomalien nachgewiesen werden.FISH (Fluoreszenz In Situ Hybridisierung)
Bei der FISH-Untersuchung (Fluoreszenz In Situ Hybridisierung) ist je nach Art der verwendeten Sonden der Nachweis von einer BCR-ABL-positiven Zelle unter 100 bzw. 1.000 Zellen möglich.Mit Hilfe der FISH können bestimmte Chromosomenabschnitte mit Fluoreszenzfarbstoffen sichtbar gemacht werden. Dazu wird die DNA zunächst in zwei Einzelstränge geteilt ("Denaturierung"). Dann können sich spezifische DNA-Sonden, die mit einem Hapten markiert sind, an die Einzelstränge anlagern ("Hybridisierung"). Die hybridisierten Sonden werden über immunzytochemische Verfahren mit Fluoreszenzfarbstoff-markierten Antikörpern, die an die Haptene binden können, sichtbar gemacht (Detektion). Im Mikroskop können dann die entsprechenden Signale im Zellkern ausgewertet werden, wobei in normalen Zellen immer zwei Signale erwartet werden (außer X oder Y Chromosom bei Männern). Die sogenannte Hypermetaphasen-FISH-Methode, wurde eingeführt, um einerseits weiterhin Metaphasen auszuwerten und andererseits durch Auswertung mittels FISH eine Erhöhung der Genauigkeit zu erreichen.
PCR (Polymerase-Kettenreaktion)
Gegenüber der konventionellen zytogenetischen Analyse läßt sich mittels der PCR eine vielfach gesteigerte Genauigkeit erreichen, da hier ein BCR/ABL-Gen-Rearrangement in 100.000 bis 1.000.000 Zellen nachgewiesen werden kann. Somit dient die PCR u.a. dazu, bei entsprechendem Behandlungserfolg (kompletter zytogenetischer Remission) die minimale Resterkrankung festzustellen. Dies wird durch die millionenfache Vermehrung der rekombinierten BCR/ABL-Region des Philadelphia-Chromosoms im Verlauf der PCR-Reaktion ermöglicht. Zum Nachweis des BCR/ABL-Gen-Rearrangements wird zunächst die RNA aus den Leukozyten des Probenmaterials isoliert, enzymatisch in komplementäre cDNA umgeschrieben, und anschließend unter Verwendung von sequenzspezifischen BCR-und ABL-Oligonukleotiden als Startermolekülen (Primer) in zwei aufeinanderfolgenden PCR-Reaktionen (nested PCR) selektiv vervielfältigt. Auf diese Weise können Zellen mit einem BCR/ABL-Genrearrangement im Verhältnis von 1:100.000 bis 1:1.000.000 nachgewiesen werden. Zusätzliche Chromosomenanomalien (z.B. Mutationen), die im Krankheitsverlauf auftreten können, sind durch die PCR allerdings nicht nachzuweisen.Vergleich der Methoden
Paralleluntersuchungen an 350 CML-Patienten mit klassischer Chromosomenanalyse, Interphase-, Hypermetaphasen-FISH und quantitativer PCR zeigen eine sehr gute Korrelation der Ergebnisse aller vier Methoden. Da die verschiedenen Methoden unterschiedliche Vor- und Nachteile aufweisen, wird sich in Zukunft wahrscheinlich ein gestaffeltes Konzept durchsetzen, welches in den unterschiedlichen Phasen der Erkrankung und unter den verschiedenen Therapiemodalitäten, die jeweils informativste und effektivste Methode verwendet. Von Experten wird jedoch empfohlen, auch bei Erreichen eines sehr geringen Levels der Resterkrankung (molekulare Remission) nicht auf die Zytogenetik zu verzichten und nur z.B. auf die PCR zu setzen, da nur in der Zytogenetik neu entstehende Mutationen bzw. klonale Veränderungen auch ausserhalb des Philadelphia-Chromosoms erkannt werden können.Charakteristika der Techniken zum Nachweis des Philadelphia-Chromosoms/BCR-ABL:
| Methode | Nachweisgrenze | besonderer Vorteil | besonderer Nachteil |
|---|---|---|---|
| Zytogenetik | klonale Evolution erkennbar | nur Knochenmark, ungenau | |
| FISH | 1-5% BCR-ABL | semi-quantitiv | falsch-Positive |
| Southern Blot | 1-5% BCR-ABL | semi-quantitiv | |
| Western Blot | 0,5-1% BCR-ABL | semi-quantitiv | |
| nested RT-PCR | >0,001% BCR-ABL | sehr sensitiv | nicht quantitiv, falsch-Positive |
| real-time RT-PCR | 0,001% BCR-ABL | quantitiv, hohe Präzision |
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