Mutationen der BCR-ABL-Kinasedomäne können die Ursache von Resistenzen gegen Tyrosinkinasehemmer in Patienten mit chronisch-myeloischer Leukämie sein oder zu solchen Resistenzen beitragen. Empfehlungen zur Begründung der Durchführung von BCR-ABL-Mutationsuntersuchungen bei CML wurden von einer Gruppe von Experten des European LeukemiaNet (ELN) und der "European Treatment and Outcome Study" (EUTOS) zusammengestellt.
Zusammenfassung des Fachartikels im Journal "Blood": Therapieempfehlungen eines Expertengremiums des European LeukemiaNet zur Mutationsanalyse bei CML unter Therapie mit Tyrosinkinasehemmern
Basierend auf einem kritischen Literaturrückblick und, wo immer nötig, den Erfahrungen der Experten wurden folgende Schlüsselfragen identifiziert und diskutiert:
- Wann soll eine Mutationsanalyse durchgeführt werden?
- Wie ist die Mutationsanalyse durchzuführen?
- Wie sind die Ergebnisse in die klinische Praxis zu übertragen?
Bei Patienten in
chronischer Phase, die mit
Imatinib als
Erstlinientherapie behandelt werden, ist eine Mutationsanalyse nur im Falle eines Therapieversagens oder bei (entsprechend
ELN-Kriterien) suboptimalem Ansprechen erforderlich. In
Imatinib-
resistenten Patienten, die mit einem alternativen Tyrosinkinasehemmern behandelt werden, ist die Mutationsanalyse im Fall von hämatologischem oder zytogenetischem Therapieversagen, wie bereits provisorisch von der
ELN definiert, erforderlich.
Die empfohlene Methode ist die direkte
Sequenzierung, obwohl im Vorfeld Screenings mit anderen Techniken wie "Denaturing HPLC" angewandt werden können. In allen Fällen, die in dieser Zusammenfassung beschrieben werden, ist eine nachgewiesene
Mutation ein Hinweis für einen Therapiewechsel. Einzelne spezifische
Mutationen wirken sich auf die Auswahl des Tyrosinkinasehemmers aus.
Wann sollte nach BCR-ABL-Mutationen gesucht werden?
Die routinemäßige Analyse der
BCR-ABL-Kinasedomäne (
BCR-ABL-
KD) durch eine Mutationsanalyse ist bei neu diagnostizierten Patienten in
chronischer Phase nicht angebracht. Umgekehrt kann sie aber in den seltenen Fällen, die sich in der
akzelerierten Phase oder in der
Blastenkrise befinden, durchgeführt werden.
BCR-ABL-
KD-
Mutationen werden nicht von den Tyrosinkinasehemmern ausgelöst, sondern durch sie selektiert (d.h. nur alle nicht mutierten Zellen werden durch die Therapie verdrängt). Sie entstehen unabhängig und können theoretisch schon vor Therapiebeginn vorliegen. In wie vielen Fällen so etwas tatsächlich vorkommt, muss erst an grossen, nicht durch bestimmte
Einschlusskriterien selektierten CML-Patientengruppen untersucht werden.
Bisher ist über Nachweise von
Mutationen vor Beginn der
Imatinib-Therapie nur in wenigen Fällen mit Patienten in fortgeschrittenen Stadien der Erkrankung berichtet worden, in denen eine hohe genetische Instabilität bekannt ist und die Entwicklung zusätzlicher genetischer Abnormalitäten wahrscheinlicher ist. Ein erster Bericht hat das durch
Sequenzierung von 4 Patienten in
Blastenkrise untersucht, die keinerlei hämatologisches Ansprechen auf
Imatinib erreichen konnten. Dort wurde festgestellt, dass
Imatinib-
resistente Mutationen (T315I und E255K) in zwei Fällen bereits vor Beginn der
Imatinib-Therapie nachweisbar waren. Eine andere Studie untersuchte die Häufigkeit der 8 häufigsten
BCR-ABL-
KD-
Mutationen in 66 unselektierten, "
Imatinib-naiven" (=von Behandlungsbeginn an mit
Imatinib behandelten) Patienten mittels einer hochempfindlichen Technik (allele-specific
PCR). Bei keinem der in
chronischer Phase befindlichen Patienten wurde eine
Mutation festgestellt, während 10 von 27 Patienten in
akzelerierter Phase und 5 von 19 Patienten in
Blastenkrise positiv auf
Mutationen untersucht wurden (obwohl in mehreren Fällen der mutierte
Klon nur auf sehr niedrigen Niveau vorhanden war).
Sollten alle mit Imatinib behandelten Patienten unabhängig vom Ansprechen regelmäßig auf BCR-ABL-KD-Mutationen untersucht werden?
Ein regelmäßiges Mutationsmonitoring von Patienten in
chronischer Phase ist nicht empfohlen. Das 6-Jahres-Update der
IRIS-Studie mit
Interferon und
Imatinib zeigt, dass 84% der Patienten, die einmal ein vollständiges zytogenetisches Ansprechen erreichen, dieses nicht wieder verlieren. In Übereinstimmung damit wurden sehr seltene Fälle dokumentiert, bei denen Patienten in vollständiger zytogenetischer
Remission eine
BCR-ABL-
KD-
Mutation aufwiesen. Die umfangreichste Studie konnte
KD-
Mutationen in 6 von 214 (<3%) Patienten in
chronischer Phase nachweisen, die vorausschauend
sequenziert wurden.
Die Entwicklung einer
Mutation sagt den Verlust der vollständigen zytogenetischen
Remission voraus; allerdings hatten nur 63% der untersuchten Patienten
Imatinib als
Erstlinientherapie erhaltenes wurde nicht aufgeschlüsselt, ob und wie viele der Patienten in dieser speziellen Untergruppe
Mutationen aufwiesen und am Ende einen Rückfall erlitten. Jedenfalls ist angesichts der geringen Häufigkeit von solchen Ereignissen bei Patienten in
chronischer Phase mit stabilem Ansprechen auf
Imatinib eine regelmäßige Mutationsanalyse während der Therapie wertlos.
Sollten Mutationsanalysen nur im Falle des Therapieversagens oder auch bei suboptimalem Ansprechen auf Imatinib durchgeführt werden?
Die Mutationsanalyse ist sowohl im Fall des Therapieversagens als auch im Fall suboptimalen Ansprechens angeraten.
Vom klinischen Standpunkt her bedeutet ein "Therapieversagen", dass die Fortsetzung einer spezifischen Therapie nicht länger angebracht ist, weil ein positiver Ausgang der fortgesetzten Therapie unwahrscheinlich ist. Es wurde geschätzt, dass insgesamt 29% der Patienten in chronischer Phase mit strenggenommenen Therapieversagen unter Imatinib eine BCR-ABL-KD-Mutation aufwiesen, auch wenn Unterschiede in der Häufigkeit von Mutationen über verschiedene Untergruppen des Therapieversagens existieren, in Übereinstimmung mit der Tatsache, dass Mutationen häufiger bei "erworbener" Resistenz als bei Therapiebeginn vorhandener Resistenz sind.
Suboptimales Ansprechen bedeutet, dass der Patient immer noch einen substantiellen Langzeitnutzen aus der Fortsetzung der Therapie ziehen kann, aber die Chancen eines optimalen Therapieergebnisses reduziert sind. Aus diesem Grund können Patienten mit suboptimalem Ansprechen die Therapie entweder fortsetzen oder für alternative Ansätze einschließlich einer erhöhten Imatinib-Dosis in Frage kommen. Die Autoren sind sich darüber bewusst, dass der Begriff "suboptimales Ansprechen" heterogene Verhältnisse mit unterschiedlichen Ergebnissen einschließt. Dabei haben Patienten mit suboptimalem zytogenetischen Ansprechen markant schlechtere Aussichten als Patienten mit suboptimalem molekularen Ansprechen.
Insgesamt wurde über BCR-ABL-KD-Mutationen bei 16% der Patienten mit suboptimalem Ansprechen berichtet, wobei es verschiedene Unterkategorien mit unterschiedlichen Mutationshäufigkeiten gibt. Tatsächlich scheinen Mutationen bei Patienten, die keine gute molekulare Remission innerhalb von 18 Monaten erreichen, selten zu sein, obwohl in dieser Hinsicht sehr wenige Daten vorliegen. Trotzdem glauben die Autoren, dass bei jeder Datenlage, bei der über eine alternative Therapie nachgedacht werden muss (wie das bei "suboptimalem Ansprechen" der Fall ist), die Kenntnis des BCR-ABL-KD-Mutationsstatus ein wichtiger Informationsbaustein ist, weil ein positiver Mutationstest entscheidend für die weitere therapeutische Strategie sein kann.
In der Praxis werden Therapieversagen und suboptimales Ansprechen durch Nichterreichen bestimmter Therapiemeilensteine zu spezifischen Zeitpunkten oder durch den Verlust eines bereits vorher erreichten Therapiemeilensteines identifiziert. Basierend auf den aktuellen ELN-Definitionen kann die folgende Grafik dabei helfen, solche Fälle auf der Grundlage des jeweils erreichten Ansprechens zu ermitteln.

Sollte eine Mutationsanalyse in Fällen ansteigender BCR-ABL-Transskriptlevels durchgeführt werden? Wenn ja, welcher Anstieg rechtfertigt eine Mutationsanalyse?
Die Expertengruppe befürwortet die Durchführung einer Mutationsanalyse nur, wenn der
BCR-ABL-Transskriptanstieg zu einem Verlust der guten molekularen
Remission (
MMR) geführt hat. Bei Patienten, die sich unter
Imatinib in guter molekularer
Remission befinden, kann ein Anstieg des mit (RT)-
PCR bestimmten
BCR-ABL-Transskriptlevels auf eine biologische Veränderung der Empfindlichkeit des Philadelpha-positiven Zellklons gegen
Imatinib und damit auf eine sich anbahnende
Resistenz hinweisen.
Als Solche betrachten die
ELN-Therapieempfehlungen jeden Anstieg des
BCR-ABL-Transskriptniveaus als Warnzeichen, das eine strengere und sorgfältigere Überwachung notwendig macht. Andererseits kommen Schwankungen des
BCR-ABL-Transskriptlevels ohne klinische Bedeutung, die nichts mit einem Verlust des Ansprechens zu tun haben, nicht selten vor. Bei sehr tiefen Transskriptniveaus können sie auch ein Effekt der Probenentnahme sein.
In letzter Zeit wurden Untersuchungen veröffentlicht, die sich mit der Frage beschäftigen, ob ein Anstieg des
BCR-ABL-Transskriptlevels den Verlust der vollständigen zytogenetischen
Remission vorhersagen können und auf diese Weise zu früheren und wirksameren therapeutischen Interventionen führen können. Die Ergebnisse waren weit von einer Übereinstimmung mit der klinischen Signifikanz leichter
RT-PCR-Anstiege entfernt.
Trotz allem haben sich die zwei folgenden Gemeinsamkeiten herausgestellt:
- Die Notwendigkeit, wenigstens eine Bestätigung der RT-PCR-Ergebnisse an einer unabhängigen Probe einzuholen, oder besser noch, ein Trend des Ansteigens, der aus zwei aufeinander folgenden Anstiegen resultiert; und
- Die Beobachtung, dass für diese Fälle, die gleichzeitig die MMR verlieren, eine recht gut reproduzierbare Vorhersage des Verlustes der zytogenetischen Remission möglich ist. Dementsprechend hat die ELN den bestätigten Verlust des guten molekularen Ansprechens (MMR) als Ereignis für ein suboptimales Ansprechen definiert.
Die Autoren erwarten, dass BCR-ABL-KD-Mutationen in einem Teil der Fälle nachweisbar sind, die einen Anstieg des BCR-ABL-Transskriptes aufzeigen. Eine erste Studie zeigte, dass bei einem mehr als zweifachen Anstieg der BCR-ABL-Transskripte bei allen Patienten eine KD-Mutation zu dem Zeitpunkt, oder innerhalb von drei Monaten nach dem ersten Anstieg, vorhanden war. Allerdings konnte diese Beobachtung von einer folgenden unabhängigen Untersuchung nicht bestätigt werden, in der vorgeschlagen wurde, dass ein Anstieg des BCR-ABL-Transskriptlevels auf mindestens den doppelten Wert oder höher bei mindestens zwei aufeinanderfolgenden Messungen ein verlässlicherer Indikator als ein einzelner Anstieg sei.
Es ist wichtig, festzustellen, dass die Schwankungen der Leistung der in den jeweiligen Labors verwendeten RT-PCR-Assays die generelle Verwendbarkeit dieser Werte begrenzen. Aus allen diesen Gründen ist es vernünftiger, Patienten, die einen Anstieg des BCR-ABL-Transskriptlevels aufzeigen, nur im Falle des Verlustes der MMR zu einer Mutationsanalyse zu raten.
Dasatinib oder Nilotinib in Zweitlinientherapie
Die Tyrosinkinasehemmer der zweiten Generation Dasatinib und Nilotinib sind für die Behandlung von Patienten, die gegen Imatinib resistent sind oder es nicht vertragen, zugelassen. Bei diesen Patienten ist die Gegenwart oder Entstehung von Mutationen, die dafür bekannt sind, weniger sensitiv auf Dasatinib (V299L, T315A, F317L,/V/I/C) oder Nilotinib (E255K/V, Y253H, F359V/C/I) zu reagieren, ein häufiger Grund für Therapieversagen. Insbesondere zeigten in mehreren voneinander unabhängigen Studien Imatinib - resistente Patienten, die bereits eine BCR-ABL-KD-Mutation beherbergen, eine höhere Wahrscheinlichkeit, unter dem Selektionsdruck der neuen Tyrosinkinasehemmer weitere Mutationen zu entwickeln, sei es unter Dasatinib oder unter Nilotinib.
Daten zum klinischen Wert des Mutationsnachweises während der Behandlung mit Tyrosinkinasehemmer der zweiten Generation sind noch nicht ausreichend, um sichere Empfehlungen abgeben zu können. Trotzdem können die Vorschläge der ELN als provisorische Basis dienen, im Falle von hämatologischen oder zytogenetischen Versagen, einschließlich fehlenden zytogenetischen Ansprechens nach 3 Monaten, minimalen zytogenetischen Ansprechens (66%-95% Ph+) nach 6 Monaten oder weniger als partiellen zytogenetischen Ansprechens (>35% Ph+) nach 12 Monaten, eine Mutationsanalyse zu empfehlen. Hämatologisches oder zytogenetisches Versagen kann sowohl durch BCR-ABL-KD-Mutationen verursacht werden als auch von solchen begleitet werden; die Unterscheidung ist von Bedeutung für die Entscheidung, auf einen anderen Tyrosinkinasehemmer zu wechseln oder zur allogenen Stammzelltransplantation zu schreiten.
Dasatinib oder Nilotinib in Erstlinientherapie
Die Nutzung von Dasatinib oder Nilotinib in der Erstlinientherapie der CML ist bisher auf den Kontext von Phase II und Phase III-Studien begrenzt gewesen. In den Phase II-Studien von Nilotinib der GIMEMA CML-Arbeitsgruppe und dem M.D. Anderson Cancer Center (Houston, Texas) haben nur zwei Patienten einen Rückfall und eine Progression in die Blastenkrise erlitten, bei ihnen wurde eine T315I bzw. eine E255K-Mutation gefunden. Die anderen Untersuchungen haben nicht aufgeschlüsselt, ob die wenigen Patienten mit Rückfall positiv auf irgendeine BCR-ABL-KD-Mutation hin untersucht wurden. Tatsächlich, die beiden randomisierten Phase III-Studien haben das bestätigt, ist sowohl mit Dasatinib als auch mit Nilotinib die Dynamik des Ansprechens höher. Eine bessere Einschätzung des Wertes der Mutationsanalyse in dieser Umgebung erfordert mehr Daten und einen längeren Beobachtungszeitraum.
Wie nach BCR-ABL-KD-Mutationen gesucht wird
Die üblichen Methoden zur Mutationsanalyse (Direktsequenzierung und D-HPLC) sind relativ unempfindlich. Sie weisen Mutationen erst nach, wenn diese ungefähr in 20% der Ph-positiven-Zellen vorhanden sind. Die relative Unempfindlichkeit dieser Methoden stellt keine Einschränkung das, weil sich bisher der Nutzen von hochsensiblen Mutationsuntersuchungen sich in der klinischen Praxis als zweifelhaft erwiesen hat. Retrospektive Untersuchungen von Patienten zum Diagnosezeitpunkt und in vollständiger zytogenetischer Remission haben gezeigt, dass nur in geringer Zahl auftretende mutierte Zellen sich nicht notwendigerweise durchsetzen und wieder verschwinden.Deren Entdeckung ist nicht immer mit einem anschliessenden Therapieversagen verbunden, weil unklar ist, ob diese mutierten Zellen repräsentativ für einen langfristig überlebensfähigemn Zellklon ist, der die unmutierten Zellen aus dem Feld schlagen kann.
Sollten BCR-ABL-KD-Mutationsergebnisse genutzt werden, um einen Therapiewechsel auszulösen? Wenn ja, immer oder in ausgewählten Fällen?
Wenn eine Mutationsanalyse entsprechend eines der in "Wann soll nach BCR-ABL-KD-Mutationen gesucht werden" spezifizierten Fälle mit den in "Wie nach BCR-ABL-KD-Mutationen gesucht wird" empfohlenen Methoden durchgeführt wurde, repräsentiert ein positives Ergebnis einen Hinweis für einen Wechsel der therapeutischen Strategie, wobei die Art der Mutation von Bedeutung ist.
Immer längere Listen, die das volle Repertoire der BCR-ABL-KD-Mutationen aufzählen, sind über die Jahre auf der Grundlage aller publizierten Untersuchungen Imatinib-resistenter Patienten zusammengestellt worden. Für die häufigsten Mutationen (M244V, G250E, Y253F/H, E255K/V, T315I, F317L, M351T, E355G, F359V und H369/R/P) wurden die IC50-Daten (mittlere hemmende Konzentration eines Wirkstoffs auf eine Zelllinie im Reagenzglas) veröffentlicht, und die verfügbare klinische Erfahrung lässt wenig Zweifel an einer ursächlichen Rolle in der Imatinib-Resistenz zu.
Wenn eine solche Mutation nachgewiesen wird, ist die Therapie mit Imatinib, zumindest mit der Standarddosis, nicht mehr ratsam. Viele andere Mutationen in diesen Listen sind ziemlich bis sehr selten, IC50-Daten sind nicht verfügbar, und ihre Unempfindlichkeit gegenüber Imatinib bleibt ohne weitere Daten nur Spekulation; die Autoren können die Möglichkeit, dass sie nur neben einem anderen unbekannten Resistenzmechanismus der Ph+-Klone entstehen, nicht ausschließen. Es ist außerdem zu berücksichtigen, dass konstitutionelle Polymorphismen einzelner Nukleotide (K247R, Y320C) in der Kinasedomäne gefunden wurden, die nicht für eine erworbene Resistenz verantwortlich gemacht werden können.
Deshalb sollte in Fällen seltener oder unbekannter Mutationen mit unbekannten IC50-Werten ein Therapiewechsel nur dann ausgelöst werden, wenn gleichzeitig suboptimales Ansprechen oder Therapieversagen nachgewiesen ist.
Sollten BCR-ABL-KD-Mutationsergebnisse verwendet werden, um den Zweitlinien-TKI oder das Folgemedikament auszuwählen? Wenn ja, immer oder in ausgewählten Fällen?
Die Detektion einiger spezifischer Mutationen beeinflusst die Auswahl der Zweitlinien- oder nachfolgenden Tyrosinkinasehemmern:
Offensichtlich zeigen Dasatinib und Nilotinib wegen ihrer unterschiedlichen chemischen Strukturen und Bindungsmechanismen unterschiedliche IC50-Werte (und unterschiedliche Vielfache des IC50 im Vergleich zu unmutiertem BCR-ABL) für jede einzelne mutierte BCR-ABL-Form. Wenn eine bestimmte Mutation nachgewiesen wurde, ist die Versuchung gross, den Tyrosinkinasehemmer gezielt nach den IC50- Werten für diese Mutation auszuwählen; wenn möglich, wird der Tyrosinkinasehemmer mit dem tieferen IC50 ausgewählt.
Trotzdem empfehlen die Autoren den Ärzten, sich daran zu erinnern, dass die IC50-Tabellen kein perfektes Werkzeug für eine optimale Auswahl der Tyrosinkinasehemmer in Zweitlinie bzw. Folgemedikamente sind. Einerseits gibt es einen gewissen Zusammenhang zwischen den IC50-Werten für Dasatinib und Nilotinib für eine spezifische Mutation im Reagenzglas und im Patienten mit dem selben Mutanten. Die mit Mutationen mit höheren IC50-Werten zeigten geringeres hämatologisches und zytogenetisches Ansprechen als solche Mutationen mit tieferen IC50-Werten. Andererseits gibt es Mutationen, für die nur geringe Übereinstimmungen zwischen den IC50-Werten und den Ergebnissen bei Patienten in den Studien gefunden wurden.
Wenn man die IC50-Werte für ein und dieselbe Mutation über verschiedene Berichte vergleicht, findet man Unterschiede bis zum 10fachen eines Wertes, was höchstwahrscheinlich an den unterschiedlichen experimentellen Methoden und Bedingungen zur Bestimmung der IC50-Werte liegt. Diese Unterschiede machen es aber für viele Mutationen schwierig, Vorhersagen über ihre Sensitivität gegenüber einem bestimmten Tyrosinkinasehemmer zu treffen. Außerdem werden IC50-Werte durch die Nutzung einer Modell-Zellinie abgeleitet. Das erlaubt nicht, das ganze Spektrum von Faktoren, die für die effektiv im Menschen erreichbare Wirkstoffkonzentration in der Zelle wie Absorption, Metabolismus, Verteilung in den Zellabteilen, Transport und Ausscheidung zu berücksichtigen. Diese Faktoren sind auch bis zu einem gewissen Grad von individuellen Unterschieden geprägt. Deshalb müssen sich Ärzte bewusst sein, dass die auf den IC50-Daten basierte Vorhersage, welcher Tyrosinkinasehemmer (Dasatinib oder Nilotinib) wirksamer sein wird, nicht immer zu den erwarteten Ergebnissen führen wird.
Schlussfolgerungen
In diesem Bericht haben die Autoren versucht, Empfehlungen für Ärzte bereitzustellen, wie BCR-ABL-KD-Mutationsanalysen am besten in die Behandlungsroutine von CML-Patienten integriert werden kann. Die Autoren erkennen an, dass die verfügbare Literatur noch nicht umfangreich genug ist, um alle Empfehlungen auf sichere Nachweise zu gründen. Der Leser muss deshalb darauf hingewiesen werden, dass die Empfehlungen hauptsächlich auf der Expertenmeinung der Mitglieder dieser Gruppe basieren.
Die Wahl der Zweitlinientherapie oder Folgemedikation muss aus einem Entscheidungsprozess resultieren, der verschiedene Faktoren wie die Krankengeschichte, Risikofaktoren und Begleiterkrankungen einschließt. Der Nachweis einiger spezifischer Mutationen (vor allem T315I) sollte Teil dieses Prozesses sein.
BCR-ABL-Mutationen stellen den am besten untersuchten Resistenzmechanismus bei Imatinib dar, sie sind aber nicht die einzige Resistenzursache. Tatsächlich ist die Häufigkeit, mit der Mutationen die Ursache der Imatinibresistenz ist, unterschiedlich in den verschiedenen Phasen der CML, von 25%-30% bei mit Imatinib als Erstlinientherapie behandelten Patienten in der frühen chronischen Phase bis hin zu 70%-80% der Patienten in Blastenkrise. Außerdem werden Mutationen häufiger bei Patienten mit erworbenen Resistenzen (d.h. Verlust des anfänglichen Ansprechens) als in Fällen primärer Resistenzen (d.h. unzureichendes Ansprechen nach Therapiebeginn) festgestellt. Bei Patienten ohne nachweisbare Mutationen werden andere Resistenzmechanismen festgestellt oder vermutet. Es ist außerdem vorstellbar, das bei einem Teil der Fälle mehrere Faktoren zusammengenommen zur Resistenz führen. Die Autoren können nicht ausschließen, dass Mutationen bei einigen Patienten an der Resistenz unbeteiligt sein können und nur zufällig auch auftreten.
Allerdings ist dies in Gegenwart von gegen Imatinib hochresistenten Mutationen unwahrscheinlich, für die ein molekularer Resistenzmechanismus postuliert wurde (z.B. T315I, P-Loop-Mutationen, F359V), aber es könnte der Fall bei selteneren Mutationen sein, über die weniger Informationen vorliegen. Deshalb empfehlen die Autoren, eine Änderung der Therapie nur auf Grund von Beweisen für das Therapieversagen oder suboptimales Ansprechen auf Imatinib vorzunehmen. Es ist wichtig, was auch immer der Beitrag der Mutation zur Resistenz eines Phänotyps sei, die Gegenwart der Mutation nicht zu übersehen: Mutationen können ein Zeichen genetischer Instabilität sein, und diese genetische Instabilität ist der Antrieb für das Fortschreiten der Krankheit in Richtung einer aggressiveren Form.
Quelle: BCR-ABL kinase domain
mutation analysis in chronic myeloid leukemia patients treated with tyrosine kinase inhibitors: recommendations from an expert panel on behalf of European LeukemiaNet. Simona Soverini, Andreas Hochhaus, Franck E. Nicolini, Franz Gruber, Thoralf Lange, Giuseppe Saglio, Fabrizio Pane, Martin C. Müller, Thomas Ernst, Gianantonio Rosti, Kimmo Porkka, Michele Baccarani, Nicholas C. P. Cross and Giovanni Martinelli. Blood 2011 118: 1208-1215, Vorab online veröffentlicht am 11. Mai 2011, doi:10.1182/blood-2010-12-326405.
Übersetzung in Auszügen durch Niko und Jan, ohne Gewähr für Richtigkeit und VollständigkeitZweitlinientherapie
Erstlinientherapie ist die erste Therapie, die nach der Diagnosestellung bei einem Patienten eingeleitet wird. Wenn diese nicht anschlägt oder nicht vertragen wird, folgt die Zweitlinientherapie
Einschlusskriterien
Einschlusskriterien bestimmen, wer an einer klinischen Studie teilnehmen darf. Teilnehmer müssen diese Kriterien erfüllen (z.B. Geschlecht, Alter, Vorerkrankungen), damit das Risiko verfälschender Einflüsse auf das Studienergebnis gering gehalten wird.
Erstlinientherapie
Erstlinientherapie ist die erste Therapie, die nach der Diagnosestellung bei einem Patienten eingeleitet wird. Wenn diese nicht anschlägt oder nicht vertragen wird, folgt die Zweitlinientherapie
Begleiterkrankung
Beschwerden oder Erkrankung(en), die zusätzlich und gleichzeitig zur Haupterkrankung auftreten, oder die Auswirkung solcher zusätzlichen Beschwerden oder Erkrankungen.
Transplantation
Übertragung von Gewebe. Für die Transplantation können eigene Zellen autologe T. oder fremde Zellen allogene T. verwandt werden.
hämatologisch
das Blut bzw. die Blutbildung betreffend
Sensitivität
Analytische Nachweisgrenze einer Untersuchung
Tyrosinkinase
Enzym, das das Wachstum von Leukämiezellen anregt und therapeutisch durch Tyrosinkinase-Hemmer (Tyrosinkinase-Inhibitoren) gehemmt werden kann.
Risikofaktor
Umstand, der eine besondere Gesundheitsgefährdung begründet
Blastenkrise
Die dritte Phase der Entwicklung von CML; sie entsteht nach der chronischen und akzelerierten Phase. Ihr Merkmal ist das Vorkommen einer zunehmenden Anzahl von unreifen Blutkörperchen („Blasten") im Blut oder Knochenmark.
retrospektiv
Studie aus der Hauptgruppe der Beobachtungsstudien und der dortigen Untergruppe der Längsschnittstudien. Hier wird eine Studie dann als retrospektiv bezeichnet, wenn die Datenerhebung schon vor Beginn der Studie stattgefunden hat.
Progression
Das Fortschreiten einer Krebserkrankung
IRIS-Studie
Phase-III, in der Imatinib mit Interferon+AraC verglichen wurde, und die zur Marktzulassung von Imatinib führte. Viele der 1106 Patienten werden bis heute weiter in der Studie betreut, wodurch Langzeit-Sicherheitsdaten gesammelt werden. IRIS steht für International Randomized trial of Interferon/Ara-C versus STI571.
Absorption
Aufnahme von Medikamenten in die Blutbahn
Interferon
Im Zusammenhang mit Leukämien üblicherweise Interferon-Alpha gemeint. Interferon (von engl. to interfere eingreifen, sich einmischen) ist ein Protein, das eine immunstimulierende und Tumorzellen angreifende Wirkung entfaltet. Es wird als körpereigenes Gewebshormon gebildet, v.a. von Leukozyten, Monozyten und Fibroblasten, kann aber auch als Medikament in körperunüblich hohen Dosen gegen Leukämien eingesetzt werden.
Absorption
= die Aufnahme von Substanzen (z.B. Medikamenten) in eine Zelle oder ein Gewebe. Synonym zu Resorption.
Remission
Vorübergehende oder dauerhafte Rückbildung von Krankheitszeichen. Bei Krebs: Partielle Remission = teilweises Verschwinden oder Verkleinerung von Krebszellen, komplette Remission = keine Krebszellen nachweisbar
chronisch
langanhaltend, sich langsam entwickelnd
myeloisch
das Knochenmark betreffend. Im engeren Sinne die Bildung von bestimmten weißen Blutzellen, den Granulozyten, im Knochenmark betreffend
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Phänotyp
Die genabhängige körperliche Ausprägung von Merkmalen (= äusseres Erscheinungsbild). Siehe auch: Karyotyp.
Phase III
In der letzten Phase wird das Medikament bei Gruppen von vielen hundert Menschen (oft über einen längeren Zeitraum) erprobt. Die Wirksamkeit wird genauer und statistisch zuverlässiger erfasst, seltene unerwünschte Nebenwirkungen werden exakt untersucht. Um eine ausreichende Zahl von Teilnehmenden zu erhalten, werden diese Studien meist international oder als so genannte Multizenterstudien, d.h. an verschiedenen Orten, durchgeführt. In der Regel erhält ein Medikament erst dann eine offizielle Zulassung, wenn diese Phase erfolgreich abgeschlossen ist. Wenn jedoch ein öffentliches Interesse besteht, kann die Zulassung in einem beschleunigten Verfahren (Fast-track- Verfahren) auch frühzeitig erfolgen, wie dies beispielsweise bei dem Medikament Glivec geschehen ist.
Dasatinib
Handelsname Sprycel, Laborname BMS-354825, hemmt u.a. die BCR-ABL- und SRC-Tyrosinkinasen. Zugelassen in der EU seit 2006 für die Behandlung von CML und Ph+ALL.
Nilotinib
Nilotinib, Handelsname Tasigna, Laborname AMN107, hemmt u.a. die BCR-ABL-Tyrosinkinase. Zugelassen in der EU seit 2007 für die Behandlung der CML und Ph+ALL.
Screening
in Zusammenhang mit klinischen Studien: Voruntersuchung
Mutation
Veränderung der Abfolge von Bausteinen im Erbgut (DNS). Mutationen können zu Änderung oder Verlust der Funktion von Genen führen und damit das Verhalten von Zellen beeinflussen (lat. mutatio Veränderung, Wechsel)
Phase II
Hat das Medikament die Prüfung in Phase I bestanden, wird es bei einer kleinen Patientengruppe bezüglich der Wirksamkeit untersucht. Ziele der Studie können dabei beinhalten: Sinkt die Restleukämie? Bei welchem Prozentsatz der Testpersonen sinkt die Resterkrankung ab? Wird das Fortschreiten der Krankheit verzögert? Üblicherweise beteiligen sich einige hundert Menschen an einer solchen Studie, um möglichst genaue Zahlen zu erhalten. Um zu klären, ob es sich bei der Wirkung um zufällige Effekte oder um tatsächliche Medikamentenwirkungen handelt, werden die Teilnehmenden in eine Untersuchungsgruppe und eine Kontrollgruppe eingeteilt.
Imatinib
Imatinib, Handelsname Glivec/Gleevec, Laborname STI-571, ein BCR-ABL-Tyrosinkinasehemmer der ersten Generation. Zugelassen seit Jahr 2002 für die Behandlung der CML und Ph-positiven ALL.
allogen
von einem anderen Menschen stammend, z.B. Fremdspende.
Blasten
Unreife Zellen, z. B. Blutzellvorläufer im Blut oder Knochenmark
Phase I
Die klinische Erprobung eines Medikaments erfolgt in der Regel in drei Phasen, um Menschen vor noch unbekannten gefährlichen und unerwünschten Nebenwirkungen zu schützen und um die finanziellen Mittel möglichst effizient einzusetzen. In einer Phase-I-Studie wird ein Medikament von wenigen Testpersonen eingenommen. Dabei wird untersucht, ob das Medikament gut verträglich ist, welche Nebenwirkungen auftreten und welche Dosierungsart optimal ist. Diese Studien werden ohne Kontrollgruppe durchgeführt.
BCR-ABL
BCR-ABL ist ein Fusionsgen auf Chromosom 22. Das Chromosom mit diesem Gen wird als Philadelphia-Chromosom bezeichnet. Es kommt bei fast 95 Prozent der Patienten mit CML (Chronisch Myeloischer Leukämie) vor. Das Gen ABLim Fusionsgen enthält den Bauplan für ein Enzym, eine Tyrosinkinase. Dieses Enzym ist wesentlich an der Übertragung von Signalen beteiligt, die für die Regulation des Zellwachstums und der Zelldifferenzierung erforderlich sind. Durch die Fusion der beiden Gene wird das Tyrosinkinase-Gen aktiviert. Die Folge: Zellen mit diesem Gen vermehren sich unkontrolliert. Das molekulare Ereignis wird als Hauptursache für die Entstehung der CML angesehen.
RT-PCR
Reverse Transcriptase-PCR (RT-PCR). Isolierte mRNA wird zunächst mit der reversen Transkriptase in cDNA umgeschrieben, die dann als Ausgangspunkt für die Amplifikation dient.
T315I
Die T315I-Mutation ist eine Punktmutation, bei der an Position 944 des ABL-Gens Cytosin gegen Thymin ersetzt wird. Dadurch wird im kodierten Protein die Aminosäure Threonin gegen Isoleucin ausgetauscht.
oral
Den Mund betreffend, am Mund gelegen, durch den Mund
Klon
Meist Zellklon gemeint. Gruppe von genetisch identischen Zellen, die alle durch Teilung aus einer einzigen Mutterzelle hervorgegangen sind und identische Merkmale haben
Port
Zuführendes System, meist eine unter die Haut eingepflanzte Kunststoffkammer mit Venenkatheter, um eine kontinuierliche Medikamentengabe zu ermöglichen.
IC50
Der IC50-Wert gibt die Konzentration (Inhibitory Concentration) eines
Enzymhemmers/Inhibitors (wie Imatinib, Dasatinib, Nilotinib) an, die nötig ist, um ein bestimmtes Enzym (wie BCR-ABL) in vitro (im Reagenzglas) zu blockieren. Dabei wird die Konzentration des Wirkstoffs gemessen, bei der die Aktivität des Enzyms auf die Hälfte (= 50%) abgenommen hat.
Gen
Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.
RNA
Die Ribonukleinsäure (RNA) ist der kleine Bruder der DNA . Sie ist ein einzelsträngiges kettenförmiges Molekül, das aus DNA umgeschriebene Erbinformation eines einzigen Genes enthält, und im Plasma der Zellen in das Genprodukt (= Eiweißmolekül, Protein) umgeschrieben wird (Biosynthese).
PCR
Polymerase-Kettenreaktion (polymerase chain reaction: Untersuchungsverfahren zur schnellen Vervielfältigung (Amplifikation) bestimmter Abschnitte der RNA oder DNA.
DLI
Gabe von Spenderlymphozyten nach rezidivierter allogener Stammzelltransplantation (DLI = Donor Lymphocyte Infusion)
TKI
Tyrosinkinaseinhibitor / Tyrosinkinasehemmer sind neuartige Medikamenten-Wirkstoffe, die bisher vor allem bei Tumorerkrankungen zum Einsatz kommen. Tyrosinkinasen spielen eine Schlüsselrolle bei der Entstehung von Tumorerkrankungen, da sie daueraktiviert zu einer ungebremsten Zellteilung und damit zu einem unkontrollierten Tumorwachstum führen. Die neuartigen Hemmstoffe blockieren diesen Mechanismus.
CHR
Komplette hämatologische Remission (complete haematologic response).
MMR
Gutes molekulares Ansprechen, bei der die BCR-ABL-Transkripte weniger als 0,1% (nach Internationaler Skala IS) der insgesamt untersuchten Gentranskripte ausmachen
ELN
Das Europäische Leukämie Netz ist eine von der EU finanzierte Organisation bestehend aus Medizinern, Wissenschaftlern und Patienten aus dem Leukämie-Bereich, das zum Ziel hat, die Behandlung von Leukämie-Erkrankungen zu verbessern, Wissen zu generieren und dieses Wissen in Europa zu verbreiten.
Arm
= Behandlungsgruppe. Eine klinische Studie ist einarmig, wenn es nur eine Behandlungsgruppe und keine Kontrollgruppe gibt. In den meisten Studien gibt es zwei oder mehr Arme.
MR
Molekulares Ansprechen (= molecular response (engl.). Es wird ausgedrückt durch die Anzahl der CML-spezifischen Gene im Blut
Philadelphia-Chromosom
Charakteristisches Merkmal der chronisch myeloischen Leukämie. Die Chromosomenmutation entsteht durch Transfer des Hauptteils des langen Arms von Chromosom 9 nach Chromosom 22 (= Translokation).
Tyrosinkinase-Domäne
Die Tyrosinkinase-Domäne liegt auf der intrazellulären Seite und wird, im Gegensatz zu anderen Proteinkinasen, in dieser Familie durch eine eingeschobene Sequenz zweigeteilt.
Chronische Phase
Die früheste Phase in der Entwicklung von CML
Chronische Phase
Die früheste Phase in der Entwicklung von CML
Chronische Phase
Die früheste Phase in der Entwicklung von CML
Randomisierung
Patienten mit einem oder mehreren gleichen Charakteristika (z.B. gleiche Erkrankung, Krankheitsstadium, Geschlecht, Alter) werden nach einem Zufallsverfahren in verschiedene Behandlungsgruppen (Arme der Studie) eingeteilt. Jede Gruppe erhält eine unterschiedliche Behandlung. Das Zufallsverfahren ist erforderlich, um die Ergebnisse bzw. Ansprechraten möglichst objektiv zwischen mehreren gleichartigen Gruppen vergleichen zu können.
Randomisierung
Patienten mit einem oder mehreren gleichen Charakteristika (z.B. gleiche Erkrankung, Krankheitsstadium, Geschlecht, Alter) werden nach einem Zufallsverfahren in verschiedene Behandlungsgruppen (Arme der Studie) eingeteilt. Jede Gruppe erhält eine unterschiedliche Behandlung. Das Zufallsverfahren ist erforderlich, um die Ergebnisse bzw. Ansprechraten möglichst objektiv zwischen mehreren gleichartigen Gruppen vergleichen zu können.
Randomisierung
Patienten mit einem oder mehreren gleichen Charakteristika (z.B. gleiche Erkrankung, Krankheitsstadium, Geschlecht, Alter) werden nach einem Zufallsverfahren in verschiedene Behandlungsgruppen (Arme der Studie) eingeteilt. Jede Gruppe erhält eine unterschiedliche Behandlung. Das Zufallsverfahren ist erforderlich, um die Ergebnisse bzw. Ansprechraten möglichst objektiv zwischen mehreren gleichartigen Gruppen vergleichen zu können.
sequenzieren
Bestimmen der Reihenfolge von Nucleotiden.
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Bestimmen der Reihenfolge von Nucleotiden.
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Bestimmen der Reihenfolge von Nucleotiden.
retrospektiv
Studie aus der Hauptgruppe der Beobachtungsstudien und der dortigen Untergruppe der Längsschnittstudien. Hier wird eine Studie dann als retrospektiv bezeichnet, wenn die Datenerhebung schon vor Beginn der Studie stattgefunden hat.
chronisch
langanhaltend, sich langsam entwickelnd
chronisch
langanhaltend, sich langsam entwickelnd
myeloisch
das Knochenmark betreffend. Im engeren Sinne die Bildung von bestimmten weißen Blutzellen, den Granulozyten, im Knochenmark betreffend
myeloisch
das Knochenmark betreffend. Im engeren Sinne die Bildung von bestimmten weißen Blutzellen, den Granulozyten, im Knochenmark betreffend
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Phänotyp
Die genabhängige körperliche Ausprägung von Merkmalen (= äusseres Erscheinungsbild). Siehe auch: Karyotyp.
Mutation
Veränderung der Abfolge von Bausteinen im Erbgut (DNS). Mutationen können zu Änderung oder Verlust der Funktion von Genen führen und damit das Verhalten von Zellen beeinflussen (lat. mutatio Veränderung, Wechsel)
Mutation
Veränderung der Abfolge von Bausteinen im Erbgut (DNS). Mutationen können zu Änderung oder Verlust der Funktion von Genen führen und damit das Verhalten von Zellen beeinflussen (lat. mutatio Veränderung, Wechsel)
allogen
von einem anderen Menschen stammend, z.B. Fremdspende.
allogen
von einem anderen Menschen stammend, z.B. Fremdspende.
T315I
Die T315I-Mutation ist eine Punktmutation, bei der an Position 944 des ABL-Gens Cytosin gegen Thymin ersetzt wird. Dadurch wird im kodierten Protein die Aminosäure Threonin gegen Isoleucin ausgetauscht.
Klon
Meist Zellklon gemeint. Gruppe von genetisch identischen Zellen, die alle durch Teilung aus einer einzigen Mutterzelle hervorgegangen sind und identische Merkmale haben
Klon
Meist Zellklon gemeint. Gruppe von genetisch identischen Zellen, die alle durch Teilung aus einer einzigen Mutterzelle hervorgegangen sind und identische Merkmale haben
Gen
Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.
Gen
Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.
Gen
Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.
TKI
Tyrosinkinaseinhibitor / Tyrosinkinasehemmer sind neuartige Medikamenten-Wirkstoffe, die bisher vor allem bei Tumorerkrankungen zum Einsatz kommen. Tyrosinkinasen spielen eine Schlüsselrolle bei der Entstehung von Tumorerkrankungen, da sie daueraktiviert zu einer ungebremsten Zellteilung und damit zu einem unkontrollierten Tumorwachstum führen. Die neuartigen Hemmstoffe blockieren diesen Mechanismus.
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