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Die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO) hat am 27.09.2009 eine neue Version der deutschen CML-Therapieleitlinien veröffentlicht. Das Team um Prof. Hochhaus, Prof. Brümmendorf und Prof. Le Coutre stellte damit eine deutschsprachige Zusammenfassung bereit, die auch Neues aus der IRIS-Studie, der deutschen CML-IV-Studie und anderer Studien einbezieht. Die Leitlinien sollten für Ärzte als Referenz für die Behandlung der CML dienen.
(Zusammenfassung und Vereinfachung in Auszügen - mehr Detail im Originalartikel, siehe unten)
Die häufigsten schweren (Grad 3 oder 4) Nebenwirkungen unter Imatinib-Therapie waren Neutropenie (14%), Thrombopenie (8%), Blutarmut/Anämie (3%) sowie eine erhöhte Aktivität der Leberwerte (5%) und traten am häufigsten in den ersten beiden Jahren unter der Imatinib-Therapie auf. Leichte Nebenwirkungen wie Muskelkrämpfe oder Flüssigkeitseinlagerungen/Ödemen sollten konsequent symptomatisch behandelt werden, um die Therapietreue langfristig zu erhalten.
Die Leitlinien gehen auch auf aktuelle Erkenntnisse aus anderen Studien ein. So wird berichtet, dass klinische Studien wie die französische STIM-Studie auch nach lange bestehender molekularer Remission von Rezidiven bei Absetzen der Medikation beobachteten. Man vermute daher das Bestehen von CML-betroffener Stammzellen unter Imatinib-Therapie bei nahezu allen Patienten. Ausserhalb klinischer Studien werde deshalb ein Absetzen der Medikation nicht empfohlen.
Weiterhin wurde in Studien die Fragestellung der Wirksamkeit und Sicherheit der Imatinib-Therapie bei älteren CML-Patienten beleuchtet. Eine Studie aus dem Jahr 2003 zeigte, dass Imatinib bei CML in chronischer Phase in der Patienten-Altersgruppe über 60 Jahre vergleichbar effizient wirkt wie bei jüngeren Patienten. Die kompletten hämatologischen Remissionen waren in beiden Altersgruppen gleich (94% der Patienten), und eine komplette zytogenetische Remission trat bei 56% der älteren und 44% der jüngeren Patienten auf. Subanalysen laufender Studien der italienischen GIMEMA-Studie und der Deutschen CML Studiengruppe (CML-Studie IV) zeigen ein gutes Ansprechen bei guter Verträglichkeit auch bei älteren Patienten über 65 Jahre.
Zur frühen Identifizierung von Patienten mit suboptimalem Ansprechen und von Rückfällen wird eine konsequente hämatologische, zytogenetische und molekulare Überwachung empfohlen.
Zum Aufstellen eines klaren Therapieplans mit der Definition bestimmter Meilensteine wird vor Beginn der Therapie sowie in jährlichen Intervallen eine Vorstellung in einem hämatologischen Zentrum empfohlen. Eine optimale Therapie sei nur unter Nutzung der zytogenetischen und molekularen Überwachungsmaßnahmen möglich. Die Teilnahme an klinischen Studien ermögliche angesichts der raschen Entwicklung der medikamentösen Optionen eine Therapieoptimierung und Qualitätssicherung.
Vom Europäischen Leukämienetz (ELN) werde daher nach Therapiebeginn eine drei- bis sechsmonatliche zytogenetische Untersuchung des Knochenmarkes (durch Punktion) bis zur Erreichung einer kompletten zytogenetischen Remission empfohlen. Ist diese erreicht, sei eine Knochenmarkuntersuchung nur noch zur Beobachtung einer eventuell bestehenden Zytopenie (zu geringe Zellzahlen bei Leukos, Thrombos etc) sowie vor jedem Therapiewechsel erforderlich.
Allerdings sollte eine dreimonatliche molekulare Verlaufskontrolle (quantitative PCR-Untersuchung) unter Angabe der Resterkrankung (BCR-ABL-Last) nach dem Internationalen Standard erfolgen.
Eine BCR-ABL-Mutationsanalyse wird bei deutlichem (größer als 5-fachem) Anstieg der BCR-ABL-Last unter gleichzeitigem Verlust der guten molekularen Remission (BCR-ABL/ABL größer 0,1%) empfohlen. Bei allen Patienten mit steigenden PCR-Werten sollte die Therapietreue überprüft bzw. die Neueinnahme von Medikamenten erfragt werden, die Wechselwirkungen mit dem Abbau von Imatinib im Körper haben könnten. Die BCR-ABL-Mutationsanalyse werde jedoch nur bei klinischem Verdacht auf Imatinib-Resistenz, nicht aber als Routineverfahren empfohlen.
Eine Imatinib-Plasmatalspiegel-Messung bzw. eine daran orientierte individuelle Dosierung sei nicht immer sinnvoll, da der zelluläre Imatinib-Wirkspiegel zusätzlich von der Aktivität bestimmter Transporterproteine abhinge. Die Bestimmung der Imatinib-Spiegel sei jedoch sinnvoll bei ungeklärten Nebenwirkungen, der Einnahme Medikamente mit potentiellen Wechselwirkungen zu Imatinib, sowie zur Überprüfung der Therapietreue.
Therapieversagen liege vor, wenn nach 3 Monaten noch keine Normalisierung des Blutbilds, nach 6 Monaten noch kein zytogenetisches Ansprechen, nach 12 Monaten noch mehr als 35% noch mehr als 35% Ph-positive Zellen im Knochenmark, nach 18 Monaten noch mindestens eine Ph-positive Zelle im Knochenmark vorliege, oder wenn eine einmal erreichte hämatologische oder zytogenetische Remission, eine Mutation mit Komplettverlust der Imatinib-Wirkung, oder eine klonale Evolution vorliege. Therapieoptionen für Patienten nach Versagen der Standardtherapie beinhalten Hochdosis-Imatinib (bei Verträglichkeit der Standarddosis und fehlenden resistenten Mutationen), den Einsatz der Zweitgenerations-Hemmer Nilotinib oder Dasatinib, den Einschluss des Patienten in eine klinische Studie, oder die Durchführung einer allogenen Stammzelltransplantation.
Ziel der Therapie mit Zweitgenerationsinhibitoren ist das Erreichen eines guten zytogenetischen Ansprechens nach 12 Monaten, da die Langzeitergebnisse ohne Erreichung eines solchen Ansprechens deutlich ungünstiger sind. Nach 12 Monaten sollte bei Nichterreichen die Durchführung einer allogenen Stammzelltransplantation deshalb erneut überdacht werden
Dasatinib hemmt alle Imatinib-resistenten BCR-ABL-Mutanten ausser T315I. Die zytogenetischen Remissionen waren bei der überwiegenden Mehrzahl der Patienten stabil. Bisher nicht bekannte nichthämatologische Toxizitäten bestanden in erster Linie aus Pleuraergüssen bei einem Viertel (26%) der Patienten in chronischer Phase.
Nilotinib ist gegen fast alle Imatinib-resistenten BCR-ABL-Mutationen außer T315I wirksam. Unter Nilotinib wurde ein Ansprechen auch bei Patienten gesehen, die zuvor Resistenz oder Unverträglichkeit auf Imatinib und Dasatinib zeigten. Nebenwirkungen von Nilotinib waren in erster Linie im Blutbild zu beobachten. Nichthämatologische Nebenwirkungen bestanden in einer vorübergehenden Bilirubinerhöhung, und erhöhten Lipasewerten ohne Zeichen einer aktiven Pankreatitis. Fette Nahrung erhöht die Blutspiegel von Nilotinib -- deshalb wird 2 Std. vor und 1 Std. nach der Einnahme Fasten empfohlen. Grapefruit-Produkte und andere Stoffe, die den gleichen Stoffwechselweg verwenden (CYP3A4), sollten vermieden werden. Patienten mit vorbestehender QTc-Verlängerung im EKG sollten nicht mit Nilotinib behandelt werden. Eine Häufung von Pleura- oder Perikardergüssen wurde unter Nilotinib nicht beobachtet.
Die nicht das Blutbild betreffende Kreuzintoleranz (d.h. Auftreten gleicher Nebenwirkungen bei zwei Medikamenten) zwischen Imatinib und Nilotinib oder Dasatinib war in allen Studien gering. Bei verzögerter Erholung der Blutbildung unter Imatinib besteht jedoch eine Gefahr des Wiederauftretens unter Nilotinib oder Dasatinib.
Weitere neue Wirkstoffe wirken auf BCR-ABL durch andere Mechanismen: der Aurora-Kinase-Inhibitor MK-0457, AP24534 und Danusertib sind effektiv gegen die T315I-Mutation. Diese könnten für Patienten mit dieser Mutation eine Alternative darstellen.
Vakzinierungen (spezielle Impfstoffe) gegen verschiedene Antigene zeigten Ansprechen von Patienten mit minimaler Resterkrankung. Vielversprechende Ergebnisse wurden mit Omacetaxine, einem semisynthetischen Derivat des Alkaloids Homoharringtonin erzielt. Omacetaxin wirkt antiproliferativ und immunmodulierend, eventuell auch selektiv auf BCR-ABL-Mutanten.
Die Effektivität und Tolerabilität von Interferon wird in zahlreichen Studien in Kombination mit Imatinib untersucht. In der französischen Phase-III-Studie wurde eine Überlegenheit von Imatinib+Peg-Interferon (Pegasys) gegenüber der Imatinib-Standardtherapie bezüglich zytogenetischem und molekularem Ansprechen gezeigt. Die Daten anderer Studien, incl. der deutschen CML-Studie IV, stehen noch aus. Eine Interferon-Erhaltungstherapie nach Kombination von Imatinib mit Interferon wurde untersucht, um eine lebenslange Tyrosinkinase-Inhibition zu vermeiden. Bei 15 von 20 Patienten konnte unter sehr niedrigen IFN-Dosierungen eine stabile und z.T. verbesserte molekulare Remission erhalten werden. Ziel sei ein Absetzen auch von Interferon unter Beibehaltung der Immunantwort - und damit Langzeitansprechen ohne CML-Therapie.
Quelle: DGHO CML-Leitlinien. Zusammenfassung in Auszügen durch Jan, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit.
Originaltext unter http://www.dgho-onkopedia.de/onkopedia/leitlinien/cml
(Zusammenfassung und Vereinfachung in Auszügen - mehr Detail im Originalartikel, siehe unten)
Aktuelle Erfahrungen mit Imatinib
Das Dokument zitiert die 6-Jahres-Daten der Imatinib-Zulassungsstudie "IRIS", in der nahezu 9 von 10 Patienten (87%) innerhalb von 18 Monaten ein sehr gutes zytogenetisches Ansprechen auf die Imatinib-Therapie erreichten. 86% aller Patienten überlebten die ersten sieben Jahre der Imatinib-Therapie. Es sei davon auszugehen, dass die jährliche CML-bedingte Sterblichkeit lediglich ca. 1% betrage, und die Sterberate an CML-unabhängigen Ursachen ebenfalls 1% betrage.Die häufigsten schweren (Grad 3 oder 4) Nebenwirkungen unter Imatinib-Therapie waren Neutropenie (14%), Thrombopenie (8%), Blutarmut/Anämie (3%) sowie eine erhöhte Aktivität der Leberwerte (5%) und traten am häufigsten in den ersten beiden Jahren unter der Imatinib-Therapie auf. Leichte Nebenwirkungen wie Muskelkrämpfe oder Flüssigkeitseinlagerungen/Ödemen sollten konsequent symptomatisch behandelt werden, um die Therapietreue langfristig zu erhalten.
Die Leitlinien gehen auch auf aktuelle Erkenntnisse aus anderen Studien ein. So wird berichtet, dass klinische Studien wie die französische STIM-Studie auch nach lange bestehender molekularer Remission von Rezidiven bei Absetzen der Medikation beobachteten. Man vermute daher das Bestehen von CML-betroffener Stammzellen unter Imatinib-Therapie bei nahezu allen Patienten. Ausserhalb klinischer Studien werde deshalb ein Absetzen der Medikation nicht empfohlen.
Weiterhin wurde in Studien die Fragestellung der Wirksamkeit und Sicherheit der Imatinib-Therapie bei älteren CML-Patienten beleuchtet. Eine Studie aus dem Jahr 2003 zeigte, dass Imatinib bei CML in chronischer Phase in der Patienten-Altersgruppe über 60 Jahre vergleichbar effizient wirkt wie bei jüngeren Patienten. Die kompletten hämatologischen Remissionen waren in beiden Altersgruppen gleich (94% der Patienten), und eine komplette zytogenetische Remission trat bei 56% der älteren und 44% der jüngeren Patienten auf. Subanalysen laufender Studien der italienischen GIMEMA-Studie und der Deutschen CML Studiengruppe (CML-Studie IV) zeigen ein gutes Ansprechen bei guter Verträglichkeit auch bei älteren Patienten über 65 Jahre.
Therapieplanung
Bei BCR-ABL-positiver CML werde ein rascher Therapiebeginn mit 400mg Imatinib/Tag empfohlen. Bei suboptimalem Ansprechen auf Imatinib seien nach Ausschluss von Therapietreue-Problemen oder Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten die Fortsetzung der Therapie mit 400 mg/Tag, die Dosiserhöhung oder der Einsatz von Nilotinib oder Dasatinib möglich. Bei Therapieversagen erfolgt der Einsatz der Zweitgenerations-Medikament nach dem Ergebnis einer Mutationsanalyse und der klinischen Vorgeschichte des Patienten. Eine allogene Stammzelltransplantation sollte nach Versagen der Erstlinientherapie überdacht werden.Zur frühen Identifizierung von Patienten mit suboptimalem Ansprechen und von Rückfällen wird eine konsequente hämatologische, zytogenetische und molekulare Überwachung empfohlen.
Zum Aufstellen eines klaren Therapieplans mit der Definition bestimmter Meilensteine wird vor Beginn der Therapie sowie in jährlichen Intervallen eine Vorstellung in einem hämatologischen Zentrum empfohlen. Eine optimale Therapie sei nur unter Nutzung der zytogenetischen und molekularen Überwachungsmaßnahmen möglich. Die Teilnahme an klinischen Studien ermögliche angesichts der raschen Entwicklung der medikamentösen Optionen eine Therapieoptimierung und Qualitätssicherung.
Verlaufskontrolle
Optimale Therapieergebnisse könnten nur bei systematischer Kontrolle des Ansprechens auf die Therapie erreicht werden.Vom Europäischen Leukämienetz (ELN) werde daher nach Therapiebeginn eine drei- bis sechsmonatliche zytogenetische Untersuchung des Knochenmarkes (durch Punktion) bis zur Erreichung einer kompletten zytogenetischen Remission empfohlen. Ist diese erreicht, sei eine Knochenmarkuntersuchung nur noch zur Beobachtung einer eventuell bestehenden Zytopenie (zu geringe Zellzahlen bei Leukos, Thrombos etc) sowie vor jedem Therapiewechsel erforderlich.
Allerdings sollte eine dreimonatliche molekulare Verlaufskontrolle (quantitative PCR-Untersuchung) unter Angabe der Resterkrankung (BCR-ABL-Last) nach dem Internationalen Standard erfolgen.
Eine BCR-ABL-Mutationsanalyse wird bei deutlichem (größer als 5-fachem) Anstieg der BCR-ABL-Last unter gleichzeitigem Verlust der guten molekularen Remission (BCR-ABL/ABL größer 0,1%) empfohlen. Bei allen Patienten mit steigenden PCR-Werten sollte die Therapietreue überprüft bzw. die Neueinnahme von Medikamenten erfragt werden, die Wechselwirkungen mit dem Abbau von Imatinib im Körper haben könnten. Die BCR-ABL-Mutationsanalyse werde jedoch nur bei klinischem Verdacht auf Imatinib-Resistenz, nicht aber als Routineverfahren empfohlen.
Eine Imatinib-Plasmatalspiegel-Messung bzw. eine daran orientierte individuelle Dosierung sei nicht immer sinnvoll, da der zelluläre Imatinib-Wirkspiegel zusätzlich von der Aktivität bestimmter Transporterproteine abhinge. Die Bestimmung der Imatinib-Spiegel sei jedoch sinnvoll bei ungeklärten Nebenwirkungen, der Einnahme Medikamente mit potentiellen Wechselwirkungen zu Imatinib, sowie zur Überprüfung der Therapietreue.
Resistenzmechanismen
Die häufigste Ursache der Imatinib-Resistenz sind BCR-ABL-Punktmutationen. Mehr als 60 verschiedene Mutationen seien heute bekannt , die die Wirksamkeit von Imatinib vermindern oder aufheben können. Sehr wichtig sei das rasche Absetzen von Imatinib beim Auftreten derjenigen Mutationen, die einen komplettem Wirkverlust bewirken, z.B. Y253F/H, E255K/V, oder T315I, da dies sonst zu einem Überlebensvorteil resistenter Zellen führen könne. Es gebe jedoch noch andere Resistenzursachen als Mutationenv (Amplifikation, Überexpression, Deletion).Suboptimales Ansprechen und Therapieversagen
Von suboptimalem Ansprechen auf Imatinib wird gesprochen, wenn nach 3 Monaten kein zytogenetisches Ansprechen, nach 6 Monaten noch mehr als 35% Ph-positive Zellen im Knochenmark, nach 12 Monaten noch Ph-positive Zellen im Knochenmark, oder nach 18 noch eine PCR von über 0.1% BCR-ABL/ABL vorliegen. Ein suboptimales Ansprechen auf Imatinib könne auch durch BCR-ABL-unabhängige Faktoren oder Mangel an Therapietreue verursacht werden. Die Dosiserhöhung von Imatinib auf 600 oder 800 mg/Tag werde im Falle des suboptimalen Ansprechens empfohlen.Therapieversagen liege vor, wenn nach 3 Monaten noch keine Normalisierung des Blutbilds, nach 6 Monaten noch kein zytogenetisches Ansprechen, nach 12 Monaten noch mehr als 35% noch mehr als 35% Ph-positive Zellen im Knochenmark, nach 18 Monaten noch mindestens eine Ph-positive Zelle im Knochenmark vorliege, oder wenn eine einmal erreichte hämatologische oder zytogenetische Remission, eine Mutation mit Komplettverlust der Imatinib-Wirkung, oder eine klonale Evolution vorliege. Therapieoptionen für Patienten nach Versagen der Standardtherapie beinhalten Hochdosis-Imatinib (bei Verträglichkeit der Standarddosis und fehlenden resistenten Mutationen), den Einsatz der Zweitgenerations-Hemmer Nilotinib oder Dasatinib, den Einschluss des Patienten in eine klinische Studie, oder die Durchführung einer allogenen Stammzelltransplantation.
Hochdosis-Imatinib als Erstlinientherapie
400mg/Tag ist die Standarddosis für neudiagnostizierte CML-Patienten in chronischer Phase. Höhere Dosen als Ersttherapie werden in klinischen Studien aktuell geprüft. Im direkten Vergleich (TOPS-Studie) konnte ein schnelleres Ansprechen der Hochdosis nachgewiesen werden, nach 18 Monaten waren die kompletten zytogenetischen und guten molekularen Remissionsraten zwischen der Standardtherapie und der 800mg-Therapie jedoch nicht mehr verschieden. Die Nebenwirkungsrate war unter der 800mg/Tag deutlich höher. Mehrere nationale Studien, die Standard- und Hochdosis-Imatinib als Erstlinientherapie vergleichen, sind noch im Gange.Zweitgenerations-Medikamente
Zwei Zweitgenerations-Tyrosinkinase-Inhibitoren sind zur Zeit in Deutschland für Imatinib-Resistenz oder Imatinib-Unverträglichkeit zugelassen: Nilotinib (Tasigna) und Dasatinib (Sprycel).Ziel der Therapie mit Zweitgenerationsinhibitoren ist das Erreichen eines guten zytogenetischen Ansprechens nach 12 Monaten, da die Langzeitergebnisse ohne Erreichung eines solchen Ansprechens deutlich ungünstiger sind. Nach 12 Monaten sollte bei Nichterreichen die Durchführung einer allogenen Stammzelltransplantation deshalb erneut überdacht werden
Dasatinib hemmt alle Imatinib-resistenten BCR-ABL-Mutanten ausser T315I. Die zytogenetischen Remissionen waren bei der überwiegenden Mehrzahl der Patienten stabil. Bisher nicht bekannte nichthämatologische Toxizitäten bestanden in erster Linie aus Pleuraergüssen bei einem Viertel (26%) der Patienten in chronischer Phase.
Nilotinib ist gegen fast alle Imatinib-resistenten BCR-ABL-Mutationen außer T315I wirksam. Unter Nilotinib wurde ein Ansprechen auch bei Patienten gesehen, die zuvor Resistenz oder Unverträglichkeit auf Imatinib und Dasatinib zeigten. Nebenwirkungen von Nilotinib waren in erster Linie im Blutbild zu beobachten. Nichthämatologische Nebenwirkungen bestanden in einer vorübergehenden Bilirubinerhöhung, und erhöhten Lipasewerten ohne Zeichen einer aktiven Pankreatitis. Fette Nahrung erhöht die Blutspiegel von Nilotinib -- deshalb wird 2 Std. vor und 1 Std. nach der Einnahme Fasten empfohlen. Grapefruit-Produkte und andere Stoffe, die den gleichen Stoffwechselweg verwenden (CYP3A4), sollten vermieden werden. Patienten mit vorbestehender QTc-Verlängerung im EKG sollten nicht mit Nilotinib behandelt werden. Eine Häufung von Pleura- oder Perikardergüssen wurde unter Nilotinib nicht beobachtet.
Die nicht das Blutbild betreffende Kreuzintoleranz (d.h. Auftreten gleicher Nebenwirkungen bei zwei Medikamenten) zwischen Imatinib und Nilotinib oder Dasatinib war in allen Studien gering. Bei verzögerter Erholung der Blutbildung unter Imatinib besteht jedoch eine Gefahr des Wiederauftretens unter Nilotinib oder Dasatinib.
Zukünftige CML-Therapien
Die vielversprechendsten Daten beziehen sich auf den Erstlinieneinsatz der Zweitgenerationsmedikamente Dasatinib und Nilotinib. Andere sind in der Entwicklung: Bosutinib (Wyeth/Pfizer) ist ein dualer ABL/SRC-Inhibitor, der Aktivität nach Versagen von Imatinib und anderen ähnlichen Medikamenten in allen Phasen der Erkrankung bei guter Verträglichkeit zeigte. Die häufigsten vorübergehenden Nebenwirkungen waren überwiegend niedrig-gradige Übelkeit, Erbrechen und Durchfall.Weitere neue Wirkstoffe wirken auf BCR-ABL durch andere Mechanismen: der Aurora-Kinase-Inhibitor MK-0457, AP24534 und Danusertib sind effektiv gegen die T315I-Mutation. Diese könnten für Patienten mit dieser Mutation eine Alternative darstellen.
Vakzinierungen (spezielle Impfstoffe) gegen verschiedene Antigene zeigten Ansprechen von Patienten mit minimaler Resterkrankung. Vielversprechende Ergebnisse wurden mit Omacetaxine, einem semisynthetischen Derivat des Alkaloids Homoharringtonin erzielt. Omacetaxin wirkt antiproliferativ und immunmodulierend, eventuell auch selektiv auf BCR-ABL-Mutanten.
Die Effektivität und Tolerabilität von Interferon wird in zahlreichen Studien in Kombination mit Imatinib untersucht. In der französischen Phase-III-Studie wurde eine Überlegenheit von Imatinib+Peg-Interferon (Pegasys) gegenüber der Imatinib-Standardtherapie bezüglich zytogenetischem und molekularem Ansprechen gezeigt. Die Daten anderer Studien, incl. der deutschen CML-Studie IV, stehen noch aus. Eine Interferon-Erhaltungstherapie nach Kombination von Imatinib mit Interferon wurde untersucht, um eine lebenslange Tyrosinkinase-Inhibition zu vermeiden. Bei 15 von 20 Patienten konnte unter sehr niedrigen IFN-Dosierungen eine stabile und z.T. verbesserte molekulare Remission erhalten werden. Ziel sei ein Absetzen auch von Interferon unter Beibehaltung der Immunantwort - und damit Langzeitansprechen ohne CML-Therapie.
Quelle: DGHO CML-Leitlinien. Zusammenfassung in Auszügen durch Jan, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit.
Originaltext unter http://www.dgho-onkopedia.de/onkopedia/leitlinien/cml
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