Ponatinib, der erste Tyrosinkinasehemmer der 3. Generation und möglicherweise das wirksamste CML-Medikament auf dem Markt, hat während der vergangenen drei Jahre eine Achterbahnfahrt erfahren.

Die Patientengemeinschaft hat die Entwicklung von Ponatinib verfolgt, seit die ersten Daten einer Phase-I-Studie mit dem so genannten AP24534, heute Ponatinib / Iclusig, beimASH-Kongress 2009 erstmals vorgestellt wurden. Als einziges gegen die T315I- und andere multiresistente Mutationen wirksames Medikament, das auch bei vielen Patienten als Drittlinientherapie wirksam ist, hat Ponatinib diese Aufmerksamkeit verdient. Neue Bedenken wegen des Nebenwirkungsprofils führten zu Schwierigkeiten mit der Zulassung des Medikaments. Die CML-Gemeinschaft war daher jetzt sehr gespannt auf die beim ASH 2014 gezeigten Daten. Von besonderem Interesse waren neue Erkenntnisse zu Nebenwirkungen, Risikofaktoren, und ob Studienteilnehmer mit reduzierter Dosis immer noch gutes Ansprechen mit gleichzeitig verbesserter Verträglichkeit zeigten.

Hintergrund

Ponatinib, der einzige gegen die multiresistente T315I-Mutation wirksame CML-Tyrosinkinasehemmer, wurde im Dezember 2012 in den USA zugelassen. Die US-Arzneimittelbehörde FDA (Food and Drug Administration) schlug ARIAD am 31. Oktober 2013 eine freiwillige Aussetzung der Vermarktung und aller laufenden Studien mit Ponatinib vor. Diese Bitte ergab sich aus der Beobachtung einer deutlich gestiegenen Anzahl lebensbedrohlicher Blutgerinnsel und schwerwiegender Gefäßverengungen im Rahmen der Beobachtungen des Sicherheitsprofils des Medikaments in den laufenden Studien. Nach weiterer Auswertung der Daten wurde die Vermarktung im Januar 2014 mit deutlich eingeschränkterer Zulassung, aktualisierten Sicherheitsinformationen für die Ärzte und mit der Auflage der Durchführung von Studien zur Untersuchung des Ansprechens und der Nebenwirkungen mit reduzierter Dosis in den USA wieder aufgenommen.

Parallel dazu hat der EMA-Ausschuss zur Risikobewertung von Arzneimitteln (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, PRAC) der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) die verfügbaren Daten ausgewertet und den Schluss daraus gezogen, dass das Risiko einer Blutgefässverstopfung unter Ponatinib-Behandlung wahrscheinlich dosisabhängig sei, aber gleichzeitig die Datenlage für die Empfehlung einer geringeren Dosis formal unzureichend sei, wobei die geringeren Dosen möglicherweise nicht für alle Patienten und für die Langzeitbehandlung der CML ausreichend sein könnten. Im Gegensatz zur FDA und wahrscheinlich, weil die EMA Ponatinib nur für die Therapie in Drittlinie nach Versagen oder Unverträglichkeit gegenüber Dasatinib oder Nilotinib zugelassen hatte, blieb Ponatinib in der gleichen Dosis (45mg/Tag) in Europa ohne Unterbrechung zugelassen, obwohl auch hier zusätzliche klinische Studien verlangt wurden.

Neue beim ASH 2014 gezeigte Daten zu Ponatinib

Ponatinib wurde beim diesjährigen ASH-Kongress in sechs Vorträgen und Postern abgedeckt.

Der erste Vortrag von Prof. Martin Müller aus Mannheim gab eine Aktualisierung über die PACE-Phase II-Studie, und untersuchte das erreichte Ansprechen auf das Medikament zu frühen Zeitpunkten. Man muss beachten, dass die Teilnehmer dieser Studie bereits ein Versagen von Dasatinib, Nilotinib oder die Entwicklung einer T315I-Mutation erfahren hatten, bevor sie sich in diese Studie einschrieben. 80% der Patienten hatten die Behandlung mit mindestens drei anderen TKI versucht, bevor sie Ponatinib erhielten. 80% der Patienten waren gegenüber Dasatinib oder Nilotinib resistent, nur 15% litten an einer Unverträglichkeit gegenüber beiden Medikamenten. Die mediane Dauer seit Diagnose war 7 Jahre, der Median der Beobachtungszeit der Patienten dieser Studie war 38 Monate.

Nach 12 Monaten der Behandlung mit Ponatinib erreichten 56% der Patienten ein vollständiges zytogenetisches Ansprechen, und 39% ein gutes molekulares Ansprechen (MMR, BCR-ABL <0.1%). Nach zwei Jahren waren noch mehr als 90% derjenigen am Leben, die <1% BCR-ABL innerhalb von 3 Monaten nach Beginn der Behandlung mit Ponatinib erreicht hatten, und 84% derjenigen, deren BCR-ABL noch höher als 1% drei Monate nach Therapiebeginn mit Ponatinib war. Das Erreichen eines guten molekularen Ansprechens (MMR) zu einem frühen Zeitpunkt der Behandlung mit Ponatinib scheint also das Therapieergebnis selbst bei diesen bereits vielfach vorbehandelten Patienten zu verbessern. Das bedeutet, dass sogar nach Versagen der Tyrosinkinasehemmer der zweiten Generation ein beträchtlicher Teil der Patienten mit Ponatinib ein gutes Ansprechen erreicht. Eine frühzeitige Beobachtung des Ansprechens auf Ponatinib könnte die Entscheidung erleichtern, ob die Behandlung fortgesetzt oder eine Knochenmarkstransplantation für den individuellen Patienten den Vorzug erhalten sollte. Nutzen und Risiken unter Berücksichtigung von Begleiterkrankungen sind jedoch bei der Behandlung mit Ponatinib für jeden einzelnen Patienten abzuwägen.

Ein zweiter Vortrag von Dr. Jeff Lipton beschrieb die Phase III-EPIC-Studie, in der Ponatinib als Erstlinientherapie für CML nach der Diagnose im Vergleich mit Imatinib untersucht wurde. Obwohl die Studie wegen der bereits erwähnten Sicherheitsbedenken im Oktober 2013 ausgesetzt werden musste, wurden die Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit bis zum Abbruch der Studie, innerhalb derer die Patienten im Median 5 Monate mit Ponatinib behandelt wurden, jetzt beim ASH 2014 vorgestellt. 36% der mit Ponatinib behandelten Patienten mussten die Dosis (ausgehend von 45mg/Tag) wegen Nebenwirkungen reduzieren, und 57% mussten die Behandlung unterbrechen. Trotzdem erreichten 94% der Ponatinib-Patienten und nur 68% der Imatinib-Patienten <10% BCR-ABL nach 3 Monaten Therapie, und 15% der Ponatinib-Patienten, und im Vergleich kein einziger Imatinib-Patient, erreichten innerhalb dieser kurzen Zeit sogar eine MR4.5.

Jedoch traten schwerwiegende Nebenwirkungen unter Ponatinib deutlich häufiger auf. Am kritischsten waren Vorfälle mit Blutgerinnseln, unter denen 7% der Ponatinib-Patienten und weniger als 1% der Imatinib-Patienten litten. Von den 12 Patienten, die derartige Gefässprobleme erlitten, wiesen 11 wenigstens einen Herzkreislauf-Risikofaktor oder relevante medizinische Vorfälle in der Vergangenheit auf.

War die Dosis von 45mg/Tag für alle Studien also möglicherweise zu hoch angesetzt worden? Eine festgesetzte Anfangsdosis von 45mg Ponatinib am Tag wurde in allen neueren Ponatinib-Studien verwendet, aber die studienprotokollbedingte Möglichkeit in diesen Studien, die Behandlung zu unterbrechen oder die Dosis zu reduzieren, hat zusammen mit engmaschiger Bestimmung des molekularen Ansprechens der Patienten nun die Untersuchung des Ansprechens in Abhängigkeit von der individuellen Dosis ermöglicht.

Eine auf ASH-Poster #4546 gezeigte Analyse zeigte, dass die durchschnittliche Zeit zur Reduktion des BCR-ABL auf ein Zehntel des Ausgangswerts 47.5 Tage mit Ponatinib betrug, während mit Imatinib behandelte Patienten dafür eine etwa doppelt so lange Zeit benötigten. Bei neu diagnostizierten Patienten haben selbst niedrige Ponatinib-Dosen wie 15mg/Tag schnellere Abnahmen des BCR-ABL erzeugt als 400mg Imatinib täglich.

Die Daten stützen Forschungsansätze zur Verringerung der durchschnittlichen Dosis, wie z.B. ein Behandlungsbeginn mit geringerer Dosis, und/oder eine Dosisreduktion bei Erreichen des gewünschten Ansprechens, um die Nebenwirkungen zu reduzieren und gleichzeitig die gute Wirksamkeit der Behandlung zu erhalten. Die entsprechenden klinischen Studien zur Bestimmung der Dosisbandbreite zur Bewertung des Risikos und des Nutzens verschiedener Dosierungsschemata befinden sich momentan in Vorbereitung.

Einige Gedanken

Viele der beim ASH 2014 vorgestellten Daten spiegeln die Bedeutung von Ponatinib bezüglich Wirksamkeit besonders in Drittlinie wieder. Die Daten unterstrichen aber auch die Bedenken wegen der Toxizität, die bei der derzeit zugelassenen täglichen Dosis von 45 mg viel stärker als bei irgendeinem anderen TKI in der jeweiligen Standarddosierung zu sein scheint. Für Patienten mit Resistenzen oder Unverträglichkeiten gegenüber Imatinib, Dasatinib und Nilotinib, und für Patienten mit der T315I-Mutation, ist Ponatinib ein wichtiges Medikament, möglicherweise sogar die einzige Möglichkeit.

Trotz allem scheint es so, dass bei den Studien, die zur Zulassung von Ponatinib führten, zu sehr auf die Wirksamkeit gegen die CML und damit auf eine zu hohe Standarddosis abzielten, während zu wenig Zeit auf die Untersuchung der Toxizität verwendet wurde. Das führte dann zu der unglücklichen regulatorischen Achterbahnfahrt für Patienten, Behörden und den Hersteller, als sich herausstellte, dass ein bedeutender Anteil der Patienten unter schweren Nebenwirkungen litt. Bis jetzt fehlt das Verständnis bzw. eine Erklärung der zu diesen Nebenwirkungen führenden Mechanismen (was nicht nur für Ponatinib gilt, sondern auch für vergleichsweise seltenere, aber trotzdem existente Herzkreislauf-Probleme unter Nilotinib, Dasatinib und Imatinib). Viele Abstracts beim ASH 2014 zeigen, dass die Forschungsgemeinschaft viel Forschungsaufwand dazu bei allen Medikamenten, nicht nur bei Ponatinib, betreibt - was wiederum ein Vorteil für an Studien teilnehmende Patienten darstellt, weil viele dieser Studien bei Risikopatienten eine Herzkreislaufüberwachung durchführen, seitdem diese Bedenken bei Experten aufgetaucht sind.

Beim ASH wurde klar, dass Ärzte die Herzkreislauf-Risikofaktoren jedes Patienten genauer beobachten werden, z.B. Blutdruck, Diabetes und frühere Herzkreislaufprobleme. Die beim ASH 2014 zu Ponatinib vorgestellten Daten spiegeln diese Nutzen-Risikoabwägungen sehr gut wieder. Sie stellen eine gute Grundlage für Dosisbereichsuntersuchungen dar, die dynamische Dosierungsschemata für eine noch verträgliche Behandlung mit reduzierten Nebenwirkungen betrachten.

Als Beispiel dient die von Dr. Stephen O'Brien koordinierte kommende SPIRIT3-Studie im Vereinigten Königreich, mittels derer die selektive dosisoptimierte Nutzung von Ponatinib für Patienten, die nicht optimal auf die Erstlinientherapie ansprechen, evaluiert werden soll. Diese Studie wird auch den QRISK2-Score nutzen, um das Herzkreislaufrisiko der CML-Patienten zu bewerten. Der Schwerpunkt der Untersuchung liegt darauf, die richtige Balance zwischen Wirksamkeit und Risiko für jeden individuellen Patienten zu finden.

Innovative Studiendesigns (wie SPIRIT3), und die Patienten, die sich zur Teilnahme an klinischen Studien entscheiden, werden der Gemeinschaft sicherlich zu einem besseren Verständnis von Nutzen und Probleme verhelfen.

Zusatzinformationen

• Die beschleunigte Zulassung von Onkologie-Arzneimitteln: Lehren aus dem Ponatinib-Fall, Leukämie-Online vom 26.01.2014
• (englisch) European Medicines Agency recommends further measures to minimise risk of blood vessel blockage with Iclusig, EMA 24 Oct 2014
• (enlgisch) FDA Drug Safety Communication: FDA requires multiple new safety measures for leukemia drug Iclusig; company expected to resume marketing

Thematisch passende ASH-Abstracts

Siehe die ASH-Abstracts-Datenbank (englisch):

• 4546 Impact of Dose Intensity of Ponatinib on Selected Adverse Events: Multivariate Analyses from a Pooled Population of Clinical Trial Patients
• 3135 Long-Term Follow-up of Ponatinib Efficacy and Safety in the Phase 2 PACE Trial
• 3153 High-Resolution Analysis of the Relationship Between Dose and Molecular Response in CP-CML Patients Treated with Ponatinib or Imatinib
• 4558 Long-Term Follow-up of a Phase 1 Study of Ponatinib in Patients with Chronic-Phase Chronic Myeloid Leukemia (CP-CML)
• 4552 Ponatinib Efficacy and Safety in Patients with the T315I Mutation: Long-Term Follow-up of Phase 1 and Phase 2 (PACE) Trials
• 4535 Ponatinib As Frontline Therapy for Patients with Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CML-CP)

Unsere weiteren Berichte vom ASH-Kongress 2014

• ASH 2014-Einleitung: Optimierung der CML-Therapie
• ASH-Bericht 1: CML-Behandlungsstop für eine behandlungsfreie Remission
• ASH-Bericht 2: Neue Daten zu Ponatinib – am Wirksamsten, aber überdosiert?

 Von: Giora Sharf und Jan Geissler, 26.12.2014. Übersetzt ins Deutsche von Niko/NL.