Bei Kombinationstherapien wurden bisher praktisch keine Resistenzen beobachtet, weil Zellen, bei denen aufgrund einer Mutation das eine Medikament nicht mehr wirkt, sehr wahrscheinlich vom anderen Medikament beseitigt werden, bevor diese die Möglichkeit haben, sich zu vermehren. Außerdem sind die üblichen Kombinationstherapien zeitlich befristet, was den Selektionsdruck insgesamt verringert. Direkt mit Pirtobrutinib einzusteigen könnte außerdem den Vorteil haben, die üblichen Mutationen gegen kovalente BTK-Inhibitoren zu verhindern.

Hallo Alan,
herzlichen Dank für die ausführlichen Informationen. Es ist und bleibt also in der Tat eine ambivalente Frage, ob man sich als Erstlinientherapie für eine Pirtobrutinib-Venetoclax-Kombination entscheiden soll, gerade wenn man eine halbwegs günstige genetische Ausgangslage (IGHV mutiert) hat. Auf jeden Fall fühle ich mich jetzt deutlich besser informiert!
Alles Gute
Silvester

Teil II

Kerry Rogers MD ( USA )

Meine andere Frage ist: Würden Sie Jaypirca (Pirtobrutinib) off-label vor kovalenten BTK-Inhibitoren einsetzen, bevor Sie einen dieser Inhibitoren ausprobiert haben? Und warum? Weil das Sicherheitsprofil besser oder sicherer als bei kovalenten BTK-Inhibitoren zu sein scheint. Warum… oder: Ich setze es aufgrund der Datenlage nicht vor kovalenten BTK-Inhibitoren ein, würde aber gerne Ihre Meinung dazu hören.

Catherine Coombs, MD: Ja, ich würde es erst einsetzen, wenn ausgereiftere Studien vorliegen. Es wird in diesem Zusammenhang untersucht, aber ich wäre zurückhaltend und rate derzeit von der Anwendung vor kovalenten Inhibitoren ab, da wir nicht wirklich wissen, ob es dabei ein größeres Problem gibt, nämlich einen gemeinsamen Resistenzpfad mit den kovalenten Inhibitoren. Das heißt: Wenn Sie Jaypirca (Pirtobrutinib) vorher anwenden, würden die kovalenten Inhibitoren danach nicht mehr wirken? Wir wissen, dass das Gegenteil der Fall ist. Anschließend wird Jaypirca (Pirtobrutinib) kovalent verabreicht, um die Krankheit über viele, viele Jahre zu kontrollieren. Wir wissen nicht, ob das Gegenteil der Fall ist. Es könnte sein. Und wir müssen das einfach wissen, bevor wir eine potenziell sehr wirksame Klasse verschwenden.

Kerry Rogers, MD: Ich stimme Ihnen voll und ganz zu. Meinen Sie das auch?

Paul Hampel, MD: Ja. Generell möchte ich den Vorbehalt hinzufügen, dass dies in einem kontinuierlichen Setting geschieht, sodass ich eigentlich nicht … Ich meine, das ist eine Frage, die Patienten häufig stellen – selbst bei der Kombination aus BTKi und VENCLEXTA (Venetoclax): „Nutzen Sie alle meine Optionen gleichzeitig?“ Und jetzt geht das noch einen Schritt weiter: Okay, wir verwenden das, was man nach beiden anwenden könnte, und zwar in Kombination. Wir haben Kombinationsstudien mit Jaypirca (Pirtobrutinib) und VENCLEXTA (Venetoclax) durchgeführt. Und ich habe keine wirklichen Bedenken hinsichtlich einer Kombinationseinstellung. Natürlich müssen wir warten, aber…

Kerry Rogers, MD: Wie Kombinationen mit fester Wirkdauer.

Paul Hampel, MD: Feste Wirkdauer. Ich denke, bei praktisch allen Patienten entwickelt sich innerhalb einer begrenzten Zeitspanne keine Resistenz. Was die kontinuierliche Therapie betrifft, stimme ich zu. Ich habe es noch niemandem vor der kovalenten Therapie verschrieben, aber ich denke, die Studien laufen, und ich bin weiterhin gespannt, sie zu verfolgen, da es dem Verlauf anderer maligner Erkrankungen folgen könnte, bei denen die Überwindung einer Hauptmechanismusresistenz zu einer insgesamt längeren Wirkdauer führt, die bei CLL nur schwer nachweisbar sein wird. Jaypirca (Pirtobrutinib) bietet jedoch die mit Abstand beste Behandlungsoption, die Patienten in diesem Krankheitsbild zuvor nicht hatten, die sowohl gegen den kovalenten BTKi als auch gegen VENCLEXTA (Venetoclax) resistent waren. Es ist jedoch nicht so erfolgreich wie der erste BTKi … Patienten mit einem doppelten Schub profitieren nicht neun Jahre lang von Jaypirca (Pirtobrutinib). Wenn man die Anfangsphase um etwa zwei Jahre verlängern könnte, wäre es durchaus möglich, dass dies sogar besser wäre, aber ich mache das nicht off-label.

Kerry Rogers, MD: Die mediane Progression vor dem Überleben, also die durchschnittliche Zeit, die Patienten in Remission bleiben und gesund und munter sind, beträgt unter Jaypirca (Pirtobrutinib) nach der Behandlung mit einem kovalenten BTK-Inhibitor wie IMBRUVICA (Ibrutinib), CALQUENCE® (Acalabrutinib) oder BRUKINSA® (Zanubrutinib) und VENCLEXTA (Venetoclax), etwa anderthalb Jahre. Das ist kein Selbstläufer, denn wir gehen davon aus, dass die meisten Patienten, denen wir das Medikament verschrieben haben, länger als anderthalb Jahre leben, sodass man etwas anderes tun muss.

Deshalb halte ich das für bedenklich. Ich stimme voll und ganz zu. Die Untersuchung von Jaypirca (Pirtobrutinib) als Dauertherapie, als Erstbehandlung, ist sehr wichtig, um Erkenntnisse zu gewinnen. Ich hätte aber auch Bedenken, dies einfach off-label ohne Daten durchzuführen. Und wir haben – um es noch einmal zu wiederholen, weil ich das für einen so wichtigen Punkt halte, insbesondere weil wir über A plus B als Therapieschema sprechen – gesehen, dass Patienten, die einen BTK-Inhibitor mit fester Dauer erhalten, wie beispielsweise eine Kombination aus CALQUENCE® (Acalabrutinib) und VENCLEXTA (Venetoclax), anhand der begrenzten Daten, die uns vorliegen, problemlos wieder auf eines dieser Medikamente ansprechen, wenn sie an CLL erkrankt waren und danach eine Behandlung benötigten. Und es treten auch keine der Mutationen auf, die wir bei Resistenzen gegen diese Medikamente beobachten.

Deshalb sage ich meinen Patienten gerne, es sei wie ein Absetzen, solange man noch im Vorteil ist. Bei einer Behandlung mit fester Dauer … wie ein Absetzen, solange man noch im Vorteil ist. Ich denke, das wird eine interessante Anwendung von Jaypirca (Pirtobrutinib) sein, um zu sehen, ob diese Kombinationen mit einer von vornherein festgelegten Dauer gut sind.

Gruß Alan

Hallo Silvester,
CLL – Pat. erwarben eine Resistenz gegen Pirtobrutinib so die Ergebnisse einer gnomischen Analyse. Forscher fanden heraus, das Pirtobrutinib die Mutation an der Bindestelle C481 bei cBTK i überwinden konnte ,aber bei der nachgeschalteten Funktionsmutation PLCy2 nur eine Ansprechrate von 56 % hat.

Neue erworbene Mutationen die Resistenz verleihen sowohl gegen Pirtobrutinib als auch jeweils gegen bestimmte kovalente BTKi wurden identifiziert.

Diese sind : V416L , A428D, M437R und T474I sowie L528W häufiger.

Die genaue Mutation bestimmt gegen welchen cBTKi die Pat. resistent werden.


Wenn vorbehandelte CLL – Pat. mit Pirtobrutinib behandelt werden reagieren sie , Pat. entwickeln jedoch eine fortschreitende CLL ( 12 – 20 Mon. ) auf Grund neuer Klone für sie sind dann neue Ansätze erforderlich. Pirtobrutnib wurde speziell für Pat. entwickelt deren CLL gegen kovalente BTKi resistent geworden ist.

Die wichtigste Frage ist : Verursacht Pirtobrutinib ,bei unbehandelten CLL – Pat. in der gleichen kurzen Zeitspanne von ca. 12 Monaten eine Resistenz wie bei vorbehandelter CLL. Ob sich ähnliche Resistenzmuster manifestieren wenn Pirtobrutinib in Erstlinie eingesetzt wird war 2024 noch nicht geklärt.

Bei einer Mono- Pirtobrutinib Therapie in Erstlinie in Studien zeitlich unbegrenzt gibt es Erfahrungen seit 2,5 Jahren in den USA und sie sind sehr gut .

Teil I

Gruß Alan

Hallo Alan,
vorab danke für deine vielen hilfreichen Ausführungen in diesem Forum. Ich habe eine Rückfrage zu deinem Beitrag vom 17.4. bzgl. Pirtobrutinib. Wenn ich es richtig verstanden habe, schreibst du, dass nach Pirtobrutinib ein Wechsel zu kovalenten BTKi wegen Kreuzresistenzen nicht möglich ist. Gilt das nur für die "Rückkehr" zu kovalenten BTKi, also wenn Ibrutinib/Acalabrutinib/Zanubrutinib vor Pirtobrutinib bereits bis zur Resistenzbildung genommen wurden, oder ganz generell? Ich frage deswegen, weil die geplante CLL18-Studie eine zeitlich befristete Einnahme von Pirtobrutinik + Venetoclax in der Erstlinie vorsieht. Würden dadurch kovalente BTKi in der Zweitlinie ausgeschlossen? Das wäre natürlich ein relevanter Punkt, den man vor einer Studienteilnahme wissen müsste. Ich frage deswegen, weil ich ggfs. an der Studien teilnehmen würde.
Vielen Dank und alles Gute, Silvester

Hallo Klaus,
Pirtobrutinib ein nicht kovalenter BTKi , ist nach einem Rückfall unter Ibrutinib , Acala – und Zanubrutinib sowie Venetoclax seit 02.12.2023 von der FDA zugelassen. Die mittlere Zeit bis zur Progression beträgt ca. 15 bis 19,6 Monate.

Pirtobrutinib überwindet die C481 Mutation an der Bindestelle für cBTKi , entwickelt jedoch seine eigenen Mutationen , 5 sind bekannt, wodurch nachfolgende BTK i kovalent ( Rückkehr ) weitestgehend verhindert werden. Kreuzresistenzen vor allem mit Zanubrutinib sind bekannt.

Pirtobrutinib gilt als Rettungstherapie , wenn Pat. Obtionen ausgehen, sowie Überbrückung für CAR– T und Transplantation. Da in Wien viel von Pirtobrutinib die Rede war, dürfte daran liegen, dass die Zulassung von Pirtobrutinib in Europa kurz bevor steht.

Eine Beantragung der Zulassung von BTK – Degradern dürfte Anfang 2026 bei der FDA erfolgen.
In Europa müssen wir uns noch gedulden.

Gruß Alan

Servus Alan, danke für die Infos, Du hast genau Recht. Kernschatten liegen bei 43. Du bist wohl Arzt und selbst bei dem CLL Kampf dabei.
Letzte Woche war eine große DCLLSG,ä in Wien, interessant war, dass von den Degradern kaum die Rede war. Viel von Pirtobrutinib usw. Was ist wohl der Grund?
Dir einen schönen Tag.
Grüße Klaus

Hallo Klaus,
deine Leukozyten von 60800 sind am 08.02.2025 auf 34500 gesunken und jetzt bei 22300 angekommen, dieser Trend ist sehr erfreulich. Die Lymphozyten Anzahl von
37 % , ergibt eine Anzahl von 8251 . wenn ich von 22300 Leukozyten die 8251 Lymphozyten abrechne , komme ich auf 14049 weiße Blutzellen.

Zu diesen weißen Blutzellen gehören Basophile Norm 0 – 200 , Eosinophile Norm 50 – 400 , Monozyten Norm 300 – 900 und Neutrophile Norm 1800 – 7300 jeweils absolut. . Wenn die oben genannten Blutzellen sich im Normbereich befinden, dann ist die Lymphozytenanzahl von 8251 nicht die absolute Lymphozytenanzahl ( ALC ) , es muss also verschmierte Lymphozyten ( Kernschatten ) im Blutbild in % angegeben sein.
Ich gehe von ca. 40 bis 43 % Kernschatten aus, diese sind den 37 % Lymphozyten hinzu zu rechnen.

Dein Hämoglobin mit 13,4 ist jetzt an der unteren Norm angekommen. HGB von 13,4 mal 3 sollte wie bekannt einen HCT von min. 40,2 ergeben. Der zu niedrige Hämatokrit von 38,9 spiegelt sich auch in einer zu verringerten Anzahl der Erythrozyten wieder. Normwert Erythrozyten männlich 4,5 – 6,0 auf Grund deines Alters könnte man 10 % abziehen. Dein Wert von 3,74 ist jedoch deutlich zu niedig , und sollte beobachtet werden und wenn nicht ansteigend nach der Ursache gesucht werden.
Weiterhin viel Erfolg in der Studie.

Gruß Alan

Servus Alan, ich melde mich wieder einmal. Am 02.04.wurde ich in Großhadern durchgecheckt, Ergebnisse ok und vor allem die Werte:
Leukozyten 22,3
Hämoglobin 13,4
Erythrozyten 3,74
Hämatokrit 0,389
Lymphozyten 37
Thrombozyten 176
Lipase 74

Ich fühle mich gut, gehe ins Fitness & Sauna und freue mich auf das Frühjahr.
Viele Grüße Klaus

Servus Alan, vielen Dank für die Informationen.
Am 05.03 habe ich wieder einen Termin in Großhadern für eine ausführliche Untersuchung, jetzt monatlich.
Ich denke, der Degrader tut mir gut und ich fühle mich ausgezeichnet. So soll es bleiben!
Herzlichen Gruß Klaus

Hallo Klaus,

deine Kälteempfindlichkeit : Ich gehe als Ursache von einer Autoimmun - hämolytischen – Anämie ( AIHA ) aus.
Ich denke nicht an eine primäre AIHA, sondern sekundär erworbene durch die Immunschwäche der CLL. AIHA vom Wärmetyp wird ausgelöst , weil klonales IgM , das polyklonale IgG nicht kontrollieren kann und ganz normales IgG die roten Blutzellen markiert und überwiegend bei der Passage durch die Milz von Makrophagen abgetötet werden.

Eine AIHA vom Kältetyp wird durch Kälteantikörper ( IgM ) verursacht , die im Labor nachgewiesen werden können und sich bei niedrigen Temperaturen von 0 bis 5 Grad Celsius an die roten Blutzellen binden. Die Temperaturschwelle bei der sich IgM an rote Blutzellen bindet variiert jedoch .( Thermische Amplitude )

Zu den bekannten Symptomen bei AIHA sind kalte Hände , Finger, Füße sowie Nase , Kinn und Ohren häufig.
Klimatisierte Räume, Tiefkühlabteilung im Lebensmittel Markt, griff in den Kühlschrank und ein Glas Eiswasser halten sollte man möglichst vermeiden.
Bei einer leichten kalten AIHA reicht es aus, sich warm zu halten, Hand und Fuß-wärmer oder Aufenthalt in einem wärmeren Klima. Eine geringere Tumormasse ( Therapie ) verbessert die AIHA .
Kalte AIHA reagiert nicht auf Cortison wie warme AIHA.
Bei Kurzatmigkeit kurzfristig einen Termin beim Arzt nehmen.

Alles Gute
Gruß Alan

Hallo Alan. Danke für Deine Infos, ich werde dem nachgehen. Ich friere auch leichter, das liegt daran.
Dir einen schönen Abend!
Klaus

Hallo Klaus,
wenn man bedenkt, das du stark vor therapiert bist, ist es besonders erfreulich , dass die Thrombozyten weiter ansteigen. Der Trend der Lymphozyten ( ALC ) bewegt sich in Richtung Normalwerte was sehr wichtig ist. Das Hämoglobin ( HGB ) ist von 11,8 auf 13,0 angestiegen und knapp unterhalb der Norm von 13,4 bis 17,5 ( männlich ) .

Was mir auffällt ist das Verhältnis zwischen HGB jetzt 13,0 und Hämatokrit ( HCT ) von 36 % .
HGB 13,0 x 3 ergibt einen HCT von 39 % ein normaler Schätzwert .
HCT Normwert männlich 40,5 bis 50 % .
Der HCT in % ist ein Maß für den Anteil des Blutes , dass aus roten Blutzellen besteht. Ein HCT von 36 % bedeutet, dass 100 ml Blut , 36 ml rote Blutzellen enthält.
Die Verabreichung intravenöser Flüssigkeiten, in den Blutkreislauf, führt zu einem verringerten HCT , einer Blutverdünnung durch Erhöhung des Gesamtvolumens.
Ein Mangel an Eisen , Vitamin B 12 oder Folsäure B 9 kann zu einem niedrigen HCT führen. ( testen ) .
Liegen die Erythrozytenindizes in der Norm ? Erythrozytenindizes können Aufschluss geben , warum ein Pat. Anämie hat.
MCV : Wie groß ist ein rotes Blutkörperchen ?
MCH : Wie viel Hämoglobin ist in einem roten Blutkörperschen ?

MCHC : Wie konzentriert ist das Hämoglobin im Blutkörperchen ?
RDW : Sind die Blutkörperchen gleich groß ?
Ich wünsche dir weiterhin eine erfolgreiche Therapie. !

Gruß Alan

Servus Alan,
Gerade habe ich den Arztbrief von Prof. Wendtner vom letzten Donnerstag bekommen.Die Werte sind erfreulich:
Lipase 80
Hämoglobin 13,0
Thrombozyten 203
Hämatokrit 36
Lymphozyten 23,0
So solls weitergehen!
Ciao Klaus

Hallo Alan, ich danke Dir für die Info. Es läuft ordentlich mit dem Degrader, war im Fitness, konnte gut arbeiten, Hämoglobin ist vielleicht wieder gestiegen.
Ciao Klaus