Hallo "Gast",

zum Thema "Die von Jan zitierten Therapieleitlinien sind leider schon etwas älteren Datums und wie vielleicht auffällt, ist dort die quantitative PCR noch gar nicht erwähnt...": Bist Du Dir sicher, dass Du die Therapieleitlinien wirklich im Volltext gelesen hast? Darin ist die real-time quantitative PCR (RQ-PCR) natürlich, da sie seit Jahren zu den Standard-Diagnosetools der CML-Forschung gehört, mehrfach erwähnt. Inhaltlich sind die im Mai/September 2006 erschienenen Leitlinien der 19 weltweit führenden CML-Experten immer noch sehr aktuell und nicht "etwas älteren Datums", denn sowas ändert sich nicht im Monatstakt. Die Leitlinien empfehlen z.B. sehr genau, in welchen Intervallen RQ-PCR mit peripherem Blut durchgeführt werden sollte. Ich bin mir nicht sicher, ob wir hier in der Lage sind, die Leitlinien von Dr. Druker, Hochhaus, Kantarjian, Deininger & Co so leicht als veraltet zu verwerfen.

Vielleicht erhellt manchem die Lektüre dieser 52 Seiten Leitlinien auch die in einem anderen Thread mit viel Überzeugung vorgetragene Diskussion zur PCR. In den Leitlinien wird unter anderem detailliert dargelegt, wie die molekulare Resterkrankung zu quantifizieren ist. Ich zitiere nun ohne Kommentierung aus dieser Publikation und hoffe, dass sich die Spekulationen hierzu nun etwas abkühlen. Zusätzlich möchte ich wiederholen, dass eine Therapiewahl sich nicht nur aus einem PCR-Wert, sondern aus der Summe von Faktoren <!-- BBCode Start --><B>im Verlauf</B><!-- BBCode End --> wie Blutbild, Milzgröße, Morphologie, Zytogenetik, FISH, PCR, Zustand und Alter des Patienten herleiten und einen erfahrenen CML-Arzt zur Interpretation erfordert - und genau diesen. Kein Patient, kein Laborant, kein Hämatopathologe, kein Hausarzt, kein Forum kann dies besser leisten als ein auf CML spezialisierter Arzt.

Zitat aus "Die Entwicklungen in der behandlung der CML: im Auftrag des LeukemiaNet erarbeitete Empfehlungen eines Expertengremiums". Blood Band 108, Nummer 6, 15. September 2006:
<!-- BBCode Quote Start --><TABLE BORDER=0 CELLPADDING=3 CELLSPACING=1 ALIGN=CENTER WIDTH=85%><TR><TD><font class="pn-sub">Zitat:</font><HR noshade height=1></TD></TR><TR><TD><FONT class="pn-sub"><BLOCKQUOTE>
Die Notwendigkeit einer quantitativen Definition der molekularen Remission ergab sich im Zuge der Einführung von Imatinib (IM), da die Mehrzahl der mit IM behandelten Patienten eine CCgR erreichen, so dass molekulargenetische Methoden zur Messung der MRD erforderlich wurden. In der IRIS-Studie konnten erstmals Belege dafür erarbeitet werden, dass eine Reduktion der BCR-ABL-Transkripte um mindestens 3 log-Stufen unterhalb eines Standardausgangswerts mit dem progressionsfreien Überleben korrelierte. Die Verwendung des Begriffs "Log-Reduktion" hat allerdings zu einer gewissen Verunsicherung geführt, da sich dieser Terminus auf einen relativen Wert zu beziehen scheint. Daher wurde auf der in Bethesda im amerikanischen Bundesstaat Maryland unter der Schirmherrschaft der National Institutes of Health (NIH) durchgeführten Konsensuskonferenz vorgeschlagen, anstelle des Terminus "Log-Reduktion" eine standardisierte numerische internationale Skala (IS) einzuführen, mit Hilfe derer die BCR-ABL-Last als Prozentsatz eines Kontrollgenwerts ausgedrückt wird und die in zwei "absoluten" Werten - basierend auf validierten Referenzmaterialien (Plasmide, lyophilisierte Zellen oder Zellextrakte) mit bekanntem Wert - verankert ist.

Der erste Referenzwert wird auf der vorgeschlagenen IS dabei als 100% festgelegt, während der zweite für eine Reduktion um 3 log-Stufen, also 0,1 %, steht. Von einem Labor wird das validierte Referenzmaterial zur Bestimmung desjenigen lokalen Werts verwendet, der der in der IRIS-Studie bestimmten MMolR (major molecular response) entspricht. Durch Vergleich des für eine Reduktion um 3 log-Stufen erhaltenen Werts mit dem entsprechenden Wert auf der international vereinbarten Skala kann dann jedes Labor einen Umrechnungsfaktor herleiten, mit dem das Ergebnis für jeden Patienten auf der IS ausgedrückt werden kann.

Bei Patienten in der frühen chronischen Phase sind für die Bestimmung der minimalen Resterkrankung (MRD) mittels der quantitativen Polymerase-kettenreaktion in Echtzeit ("real-time quantitative polymerase chain reaction", RQ-PCR) keine Knochenmarkzellen erforderlich. Für diese Untersuchung wird eine Blutprobe (z. B. 10 ml) abgenommen, die eine für die RNA-Extraktion aus dem aus Vollblut gewonnenen Buffy-Coat ausreichende Menge an Leukozyten enthält. Wir schlagen vor, die RQ-PCR regelmäßig alle drei Monate an peripheren Blutzellen durchzuführen, und zwar auch nach erfolgter Negativisierung der RQ-PCR.

Die Erhebung des molekulargenetischen Status beschränkt sich aber nicht nur auf die Bestimmung der BCR-ABL-Transkriptkonzentration. Bei jedem Therapieversagen oder suboptimalen Ansprechen, auch bei einem bestätigten Anstieg des BCR-ASL-Transkriptspiegels, empfehlen wir die unverzügliche Durchführung einer Mutationsanalyse. Wir verkennen aber auch nicht, dass gegenwärtig kein Konsens dahingehend besteht, was für ein Anstieg als bedenklich einzustufen ist, und dass diese Untersuchungen z.Zt. nur von wenigen Labors weltweit durchgeführt werden.

<!-- BBCode Start --><B>Therapieversagen und suboptimales Ansprechen</B><!-- BBCode End -->

Vom zeitlichen Ablauf her und der Wichtigkeit nach sieht die Reihenfolge der anzustrebenden Therapieziele folgendermaßen aus: CHR, CCgR, MMolR, "komplette" molekulare Remission. Die bis zum Erreichen eines bestimmten Ansprechens im Sinne einer Remission vergehende Zeit muss zwar nicht zwangsläufig einen Einfluss auf die Gesamtprognose des Patienten haben, doch bietet es sich im Sinne einer praktischen Therapieplanung an, festzulegen, (bis) zu welchem Zeitpunkt ein bestimmtes Ansprechen (Grad der Remission) als zufriedenstellend bzw. zielführend gelten kann. Denn nur bei einem zielführenden Verlauf der Therapie ist eine Fortsetzung sinnvoll.

Im gegenteiligen Fall ist eher eine Änderung des therapeutischen Vorgehens sinnvoll bzw. angezeigt. Auf der Grundlage des in den vorangehenden Abschnitten zusammenfassend dargestellten aktuellen Erkenntnisstands schlagen wir vor, das zu bestimmten Zeitpunkten objektivierte Ansprechen auf die Behandlung bei Erfüllung bestimmter Kriterien als "Therapieversagen" bzw. "suboptimales Ansprechen" einzustufen.

In diesem Zusammenhang bedeutet das Vorliegen eines "Therapieversagens", dass eine Fortsetzung der IM-Therapie mit der aktuellen Dosierung für den Patienten nicht mehr zielführend ist, d. h. er würde von anderen Behandlungsmodalitäten wahrscheinlich mehr profitieren. Unter einem "suboptimalen Ansprechen" ist zu verstehen, dass der Patient zwar unter Umständen von einer Fortsetzung der IM-Therapie immer noch in nicht unerheblichem Umfang profitieren kann, dass das langfristige Ergebnis der Behandlung aber eher ungünstig ausfallen dürfte. Ferner regen wir an, dass beim Vorliegen bestimmter "Warnsignale" davon ausgegangen werden sollte, dass die Therapie mit IM in der Standarddosis für den betreffenden Patienten möglicherweise nicht die optimale Behandlungsform darstellt und dass er gegebenenfalls engmaschiger kontrolliert werden muss. (...) </BLOCKQUOTE></FONT></TD></TR><TR><TD><HR noshade height=1></TD></TR></TABLE><!-- BBCode Quote End -->

Den Teilnehmern des diesjährigen Leukämie-Online-Treffens habe ich übrigens einen offiziellen Nachdruck der vollständigen deutschen Übersetzung der Therapieleitlinien an die Teilnehmer verteilt - ich empfehle dringend die Lektüre, wer sich so im Detail damit beschäftigen mag - auch wenn dies einem Laien weiterhin nicht genügend Wissen vermitteln kann, medizinische Ratschläge im Einzelfall zu erteilen, sondern vielleicht die Zusammenhänge und Hintergründe etwas klarer macht.

Eine Bitte noch in anderer Sache: Bitte benutzt im Forum bei Euren Forenbeiträgen IMMER einen Namen oder Pseudonym, oder registriert Euch. Es ist unheimlich schwierig nachzuvollziehen, welche Beiträge von wem stammen und mit welchen Aussagen im Zusammenhang stehen, wenn "Gast" auf "Gast" antwortet und sich dabei auf "Gast" bezieht. Die Verwendung eines Namens oder Pseudonyms erleichtert es uns allen unheimlich, Euch zu folgen. Ich halte dieses Forum mit Absicht offen für anonyme Beiträge - aber eine Kennzeichnung von Artikeln hilft sehr.

Viele Grüße
Jan

Hallo,

der "bisherige" Erfolg stammt mit Sicherheit nicht nur vom Litalir.
Das Litalir wird i.d.R. nur anfangs gegeben um kontrolliert die Leukos nach unter zu bekommen.
Glivec würde meinen Informationen (auf Lesen im Forum basierend) die Leukos zu heftig nach unten
treiben.

Den wirklichen Erfolg wird erst Glivec bringen, dafür sind aber nicht nur die Anzahl der Leukos im Blut, sondern vor allem die zytogenetische bzw. molekurlargenetische Antwort wichtig.

Gruss

Marc
[addsig]

Ich habe gerade mal nachgesehen. Er hat die ersten 24 Tage Litalir bekommen. Die Leukos sind von 240.000 auf 22.000 gesunken in dieser Zeit. Dann wurde auf Glivec umgestellt. Die Blutwerte sind immer besser geworden und waren nach ca. 3 Monaten praktisch normal.

Kann mir jemand sagen, ob der bisherige "Erfolg" nur vom Litalir stammen kann?

Oder ist das unwahrscheinlich?

<!-- BBCode Quote Start --><TABLE BORDER=0 CELLPADDING=3 CELLSPACING=1 ALIGN=CENTER WIDTH=85%><TR><TD><font class="pn-sub">Zitat:</font><HR noshade height=1></TD></TR><TR><TD><FONT class="pn-sub"><BLOCKQUOTE>Nach weiteren Nachfragen stellte sich folgendes heraus: Eine CML bei Diagnose mit 9 bzw. 13% positiven Zellen ist praktisch noch nie vorgekommen - sowas merkt man als patient gar nicht. Wahrscheinlich waren das also wie üblich keine Prozentangaben sondern ratio - werte. Dh.: ratio 9,1 entspricht ca. 90% pos. Zellen, ratio 19 (nach 3 Mon) entspricht ca. 95% pos. Zellen (solche Werte sind absolut üblich bei initialer CML). Also keine Verdoppelung der positiven Zellen sondern ein leichter Anstieg. Die Entscheidung, das zu ignorieren, kann man trotzdem kritisch sehen. Die von jan zitierten Therapieleitlinien sind leider schon etwas älteren Datums und wie vielleicht auffällt, ist dort die quantitative PCR noch gar nicht erwähnt...
Wie gesagt, mein Chef hätte immer noch eine Änderung der therapie empfohlen, da die CML-positiven Zellen üblicherweise innerhalb von Wochen meßbar absinken, aber verschiedene Ärzte haben ja verschiedene Ansichten.</BLOCKQUOTE></FONT></TD></TR><TR><TD><HR noshade height=1></TD></TR></TABLE><!-- BBCode Quote End -->

Also erstmal DANKE für die Antworten! Wir haben die Ergebnisse mit Essen und Dresden (mit dem Leiter der CML paed II-Studie) besprochen und beide meinten "abwarten".

Was ich nicht verstehe: die mikroskopischen Befunde sprechen alle von einer andauernden Remission, auch aus den Texten läßt sich entnehmen, das sich das Blutbild normalisiert hat,
die Werte im peripheren Blut sind ja auch etwas besser geworden <IMG SRC="modules/phpBB_14/images/smiles/icon_confused.gif"> <IMG SRC="modules/phpBB_14/images/smiles/icon_confused.gif"> .

Wie kann das denn sein, wenn er gg. Glivec resistent wäre? Er bekommt Glivec-Monotherapie.
Nur am Anfang hat er was gg. die Leukos bekommen (240.000). Das waren etwa 10 Tage.

Nach weiteren Nachfragen stellte sich folgendes heraus: Eine CML bei Diagnose mit 9 bzw. 13% positiven Zellen ist praktisch noch nie vorgekommen - sowas merkt man als patient gar nicht. Wahrscheinlich waren das also wie üblich keine Prozentangaben sondern ratio - werte. Dh.: ratio 9,1 entspricht ca. 90% pos. Zellen, ratio 19 (nach 3 Mon) entspricht ca. 95% pos. Zellen (solche Werte sind absolut üblich bei initialer CML). Also keine Verdoppelung der positiven Zellen sondern ein leichter Anstieg. Die Entscheidung, das zu ignorieren, kann man trotzdem kritisch sehen. Die von jan zitierten Therapieleitlinien sind leider schon etwas älteren Datums und wie vielleicht auffällt, ist dort die quantitative PCR noch gar nicht erwähnt...
Wie gesagt, mein Chef hätte immer noch eine Änderung der therapie empfohlen, da die CML-positiven Zellen üblicherweise innerhalb von Wochen meßbar absinken, aber verschiedene Ärzte haben ja verschiedene Ansichten.

Nach Angaben meines Chefs (bekannter deutscher Hämatopathologe, d.h. Dr. med mit spezialisierung auf Leukämien und Lymphome) spricht eine Verdoppelung der CML-Zellen im Knochenmark nach 3 Monaten definitiv für eine primäre Resistenz gegen Glivec. Er hätte eine sofortige Änderung der Therapie empfohlen.

Stimmt schon alles, aber eine derartige Verschlechterung des Knochenmarkbefundes unter glivec (=Verdoppelung der CML-Zellen) finde ich doch etwas suspekt. Warum macht man denn eine Folgeuntersuchung nach drei Monaten, wenn eh egal ist, was rauskommt?

Hallo Gast,

ohne selbst Arzt zu sein oder medizinischen Rat geben zu können, würde ich nach allem bisher Gelesenen vermuten, dass es schon Sinn machen könnte, erstmal zwei Folgeuntersuchungen abzuwarten, um wirklich den Verlauf der Therapie zu sehen. Die <!-- BBCode Start --><A HREF="http://www.leukaemie-online.de/modules. ... le&sid=355" TARGET="_blank">Therapieleitlinien</A><!-- BBCode End -->
geben ja relativ klare Kriterien, und nach drei Monaten scheint demnach allenfalls die Normalisierung des Blutbilds relevant.

Wenn die Diagnose im Oktober 2006 war, dürfte der 6-Monats-Zeitraum ja nun um sein, d.h. die nächste Quartalsuntersuchung sollte in Kürze anstehen. Wenn dann kein deutliches Ansprechen zu verzeichnen ist, wird der Arzt sich sicher auf die Ursachensuche begeben...

Viele Grüße
Jan

[addsig]

<!-- BBCode Quote Start --><TABLE BORDER=0 CELLPADDING=3 CELLSPACING=1 ALIGN=CENTER WIDTH=85%><TR><TD><font class="pn-sub">Zitat:</font><HR noshade height=1></TD></TR><TR><TD><FONT class="pn-sub"><BLOCKQUOTE>unser Sohn wurde im Okt. 2006 mit CML diagnostiziert. Der erste Molekularbiologische Befund ergab:

peripheres Blut: 13,8%
Knochenmark 9,1 %

Nachgewiesen werden konnte das Transkript b2a2


Nach drei Monaten Glivec sind die Werte im Knochenmark deutlich gestiegen:

peripheres Blut 10,3%
Knochenmark 19%

Nachgewiesen werden konnten die Transkripte b2a2 UND b3a2

b2 und b3 liegen hintereinander auf dem Chromosom, d.h. bei einer b3a2 Translokation kann man immer auch ein - allerdings verlängertes - b2a2 Transkript nachweisen. Möglicherweise hat bein ersten Mal jemand nicht so genau hingeguckt.

Kann mir das jemand erklären? Der Prof meinte die Werte wären ersteinmal belanglos.
Erst nach 6 Monaten Glivec entscheiden sich Änderungen in der Medikation.
</BLOCKQUOTE></FONT></TD></TR><TR><TD><HR noshade height=1></TD></TR></TABLE><!-- BBCode Quote End -->
Ich kenne mich mit CML bei Kindern nicht gut aus, aber Glivec sollte eigentlich innerhalb von wenigen Wochen wirken. Ich würde da auf alle Fälle noch eine zweite Meinung einholen und auf Mutationsanalyse drängen. Klinikärzte machen das oft nicht gern, weil es 1. teuer ist und die Klinikverwaltung teure Analysen einzuschränken versucht, 2. im empfohlenen Diagnostik-Katalog (noch) nicht vorgesehen ist, 3. nur wenige Labors es machen und 4. sie gegebenenfalls keine Ahnung davon haben (ich will hier niemandem was unterstellen).

In welcher Region von Deutschland wohnen sie denn? Es gibt einen ausgewiesenen Spezialisten für CML bei Kindern (die ist anders als bei Erwachsenen) in deutschland, ich glaube in Leipzig, ich kann da noch mal nachfragen. Ein mir persönlich bekannter, sehr engagierter Kinderonkologe, der bei dem erwähnten Spezialisten gelernt hat, sitzt in Kiel.

Wenn es mein Kind wäre, würde ich nicht abwarten.

Gruß, Foxi

Hallo,

unser Sohn wurde im Okt. 2006 mit CML diagnostiziert. Der erste Molekularbiologische Befund ergab:

peripheres Blut: 13,8%
Knochenmark 9,1 %

Nachgewiesen werden konnte das Transkript b2a2


Nach drei Monaten Glivec sind die Werte im Knochenmark deutlich gestiegen:

peripheres Blut 10,3%
Knochenmark 19%

Nachgewiesen werden konnten die Transkripte b2a2 UND b3a2

Kann mir das jemand erklären? Der Prof meinte die Werte wären ersteinmal belanglos.
Erst nach 6 Monaten Glivec entscheiden sich Änderungen in der Medikation.

P.S. Unser Sohn ist erst neun Jahre alt.